WO2004064866A1 - カルノシナーゼ阻害剤とl−カルノシン類との併用および組成物 - Google Patents

カルノシナーゼ阻害剤とl−カルノシン類との併用および組成物 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a combination with a carnosinase inhibitor and an L-Lunosine and a composition therefor.
  • the combination and composition of the carnosinase inhibitor and L-carnosine according to the present invention are useful in the fields of pharmaceutical fields, cosmetics, foods, and beverages. Background art
  • Free radicals and the process of peroxidation caused by them are thought to be one of the causes of the decline in the structure and function of human and other mammalian tissues with age.
  • natural antioxidants in various body tissues and in cells or in body fluids including plasma and bloodstream
  • L-Lunosine (j3-alanyl-L-histidine) (I) is a non-protein fraction of vertebrate skeletal muscle (eg, Non-Patent Documents 1 and 2), other tissues such as olfactory epithelium and olfactory bulb (eg, It has been found to be one of the most abundant (112 mM) nitrogen compounds present in non-patent document 3) and lens (eg, non-patent document 4).
  • L-Lunosine related natural products such as N-Acetyl-L-Lunosine, L-Anserine (/ 3-alanyl-L-3-Methylhistidine) and its N-Acetyl derivative, L-Valenine (J3—Aranil-L—1-Methyl His Titidine), L-homocarnosine (r-aminobutylyl L-histidine) and its N-acetyl derivative, and carcinine (/ 3-aralanylhistamine) (for example, Non-Patent Documents 5, 6, and 7)
  • interesting differences in its distribution, activity, and metabolic transformation eg, Ref. 8
  • millimolar concentrations in tissues such as skeletal muscle, heart, and brain of several mammals
  • L-Lunosine and its related natural substances are the most important natural antioxidants in the lipid layer of cell membranes or biological membranes and in aqueous environments, lipids and proteins (including enzymes), DNA and other essential substances. It is known that a water-soluble molecule such as a molecule has an action of protecting an active oxygen species and a lipid peroxide from being damaged (for example, Non-Patent Documents 9, 10, 11, and 12).
  • L-Lunosine and its naturally occurring related compounds include commercially available antioxidant enzymes such as SOD from cells and tissues, and dallastion and cellulopla It protects antioxidant systems like sumin from inactivation.
  • Water-soluble L-Lunosine enhances the antioxidant action of lipid-soluble ⁇ -tocopherol during lipid peroxidation in liver microsomes. Therefore, L-Lunosine is a major protector of the liver cytochrome IV-450 system.
  • L-Lunosine is the only antioxidant known to clearly protect cellular chromosomes from oxidative damage.
  • antioxidant effects include atherosclerosis, ischemic disease (eg, cerebral infarction, transient ischemic attack, stroke, angina, myocardial infarction, etc.), the onset and progression of cataract, and aging of muscle and skin. It is considered useful for prevention.
  • L-Linosine is also known to improve neurodegenerative diseases of the brain (eg, Alzheimer's disease, dementia, epilepsy, etc.).
  • Non-Patent Document 15 L-carnosine supplementation is considered a useful method for prevention and treatment of such diseases.
  • L-carnosine is the best anti-glycation agent discovered so far, and is known to inhibit the so-called Maillard reaction, that is, the advanced glycation reaction such as direct dilution of proteins and cross-linking of proteins. ing. Therefore, L-Lunosine is used not only for diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and dysuria, but also for vascular tissue aging (eg, arteriosclerosis, retinopathy, etc.), skin aging (eg, It can be expected to prevent aging of various tissues such as wrinkles) or aging of the lens (for example, cataract).
  • Maillard reaction that is, the advanced glycation reaction such as direct dilution of proteins and cross-linking of proteins. ing. Therefore, L-Lunosine is used not only for diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and dysuria, but also for vascular tissue aging (eg, arteriosclerosis, retinopathy, etc.), skin
  • Non-Patent Documents 16 and 17 Very recently, it has been reported that acrylamide, a carcinogenic and toxic substance, is formed in various foods by the Maillard reaction during cooking (eg, Non-Patent Documents 16 and 17). .
  • L-carnosine has membrane stabilizing and tissue repairing effects, and is effective in preventing and treating gastrointestinal ulcer disease (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer) or skin ulcer disease. It is also effective in treating wounds and burns.
  • L-Lunosine and its related natural products have an anti-ischemic effect not only on the brain but also on the heart.
  • L-Lunosine has been shown to increase the contractile power of the heart by increasing the cardiac cell's calcium response.
  • L-Linosine injection has been shown to be effective in the emergency treatment of ischemic stroke.
  • L-carnosine plays an important role in regulating acid-base balance in muscle when a large amount of H + is produced in conjunction with the accumulation of lactic acid due to intense exercise. Therefore, L-strength Lunosine plays a role in preventing muscle fatigue, which leads to improved exercise performance. L-Lunosine prevents muscle cell membranes from being oxidized under the acidic conditions of muscle movement. According to a recent report, the concentration of L-carnosine in muscle greatly correlates with average physical fitness (for example, Non-Patent Document 18).
  • Lunosine L-strength Lunosine has been shown to dramatically improve the recovery from exercise-induced fatigue (however, it does not imply increased athletic performance, i.e., to enhance motility, but rather to facilitate anabolic responses to exercise) Is to close). Carnosine has been shown to rapidly restore muscle contractility following fatigue.
  • L-Lunosine appears to be a real substrate for nitric oxide synthase (NOS).
  • NOS nitric oxide synthase
  • L-Lunosine supplementation stimulates the synthesis of the endogenous vasorelaxant nitric oxide (NO), which lowers blood pressure, prevents ischemic diseases such as angina, It is expected to improve erectile dysfunction in children.
  • L-carnosine is effective as a scavenger for acetoaldehyde, a major product of ethanol metabolism when consuming alcoholic beverages (eg, whiskey, cognac, vodka, beer, liquor, wine, etc.) Patent Document 19). Therefore, L-carnosine can cause liver, brain or muscle to lose acetoaldehyde. Protects against toxicity. L-carnosine is also effective in treating and preventing gastrointestinal ulcers, which are aggravated by alcohol consumption, due to its wound healing properties.
  • alcoholic beverages eg, whiskey, cognac, vodka, beer, liquor, wine, etc.
  • L-Lunosine protects the brain not only from lipid peroxidation but also from the damage caused by excessive alcohol consumption.
  • L-Lunosine has an immunostimulatory effect and protects the immune system from immunosuppression by hydrid cortisone, antitumor agents and many other immunosuppressants.
  • L-carnosine has the following advantages to maintain health and youth.
  • L-Lunosine and its related compounds may increase the number of cell divisions (the limit of Heyflick) and may be useful for prolonging survival or longevity (for example, Non-Patent Document 20).
  • L-Lunosine has a rejuvenating effect on connective tissue cells and a wound healing effect. It has been reported that rejuvenation of cells approaching senescence can be achieved by maintaining cell division at a frequency that symbolizes youth and extending cell life. In tissue culture supplemented with L-carnosine, cells remained young and their survival was extended. This ability of L-Lunosine to increase cell survival also applies to senescent cells.
  • exogenous carnosine is a typical example even when administered topically to the eye. Since it is easily excreted in urine or decomposed by an enzyme called carnosinase, it does not accumulate in tissues. This carnosine synthase is present in plasma, aqueous humor of the anterior chamber of the eye, liver, kidney and other tissues, and not in muscle (for example, Non-Patent Documents 21 and 22). Exists (for example, Non-Patent Documents 23 and 24).
  • L-Lunosine-related natural substances such as N-Acetyl-L-Lunosine, L-Anserine, N-Acetyl-L-Anserine, L-Valenin, L-Homocarnosine, N-Acetyl-L-phomocarnosine or Carcinine are hydrolyzed Although the dissolution rate is slower than that of L-lunosine, it can be a substrate that is more or less hydrolyzed or inactivated by carnosinase (eg, Non-Patent Document 25).
  • L-carnosine and Z or its related natural substances in the body due to aging or malnutrition causes various dysfunctions of the body in humans and other mammals. Supplementation with L-Lunosine or its related natural substances may therefore be useful in the treatment or prevention of such dysfunctions or diseases derived therefrom.
  • oversupplementing L-Lunosine and Z or its related natural substances can help treat these diseases, improve athletic performance, prevent aging, treat skin, and improve quality of life (QOL). It is considered significant.
  • L-Lunosine is already used in several countries as a dietary supplement or as a cosmetic, as mentioned above, L-Lunosine is facilitated by the enzyme so-called carnosinase (in two forms, serotype and tissue type). These products are not considered to be very effective as they are hydrolyzed to) 3-alanine and L-histidine, completely losing the physiological activity of L-l-Lunosine.
  • Carnosine synthase is widely distributed in the lumen of the small intestine, plasma and other tissues of humans and other mammals, and, regardless of the method of oral, parenteral or topical administration, Treatment of diseases, improvement of motor skills, prevention of aging, skin care (skin care), improvement of QOL To achieve this, it is recommended that a large excess of L-Lunosine be administered to saturate the enzyme to prevent the administered L-Lunosine from being completely hydrolyzed.
  • treatment with large excesses of L-Lunosine should be avoided not only from a practical and economic standpoint, but also from a safety standpoint, particularly due to the risk of histamine release in tissues and plasma.
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  • Non-Patent Document 26 SC Peppers, JF Lenney, Biol. Chem. Hoppe Seyler, Vol. 369, 1281, 1988 DISCLOSURE OF THE INVENTION-The present invention relates to a combination and a composition of a potent lunosinase inhibitor and an L-potency lunosine. It is useful for treating or preventing carnosine-related diseases, improving health, improving athletic performance, preventing aging, improving skin health, and preventing the side effects of alcoholic beverages.
  • the present inventors have found that the combined use of L-carnosine and a carnosinase inhibitor is useful for treating or preventing carnosine-related diseases in mammals, and completed the present invention. It has also been found that such a combination or composition is useful for improving the health of mammals, improving athletic performance, preventing aging, improving skin health, and preventing the side effects of alcoholic beverages.
  • a carnosinase inhibitor when a carnosinase inhibitor is simultaneously administered by the same route as the administration of L-potency lunosine, it is orally, parenterally or topically administered (skin, eye, oral mucosa, nasal mucosa, L-carnosine is effectively delivered to the plasma or target organ with very high bioavailability.
  • parenterally or topically administered skin, eye, oral mucosa, nasal mucosa, L-carnosine is effectively delivered to the plasma or target organ with very high bioavailability.
  • Any combination of administration routes and combination of each compound is possible. Such a combination can reduce the amount of L-Lunosine to be applied and significantly enhance the physiological effects of L-Lunosine.
  • At least one of cellulose derivatives, gelatin and polyvinylpyrrolidone is added to these preparations.
  • the present invention relates to such a new and effective method.
  • the present invention relates to a novel chemotherapy for cancer, which comprises administering a tissue strength lunosinase inhibitor bestatin together with L-carnosine.
  • a tissue strength lunosinase inhibitor bestatin it is known that Vesutin itself has an anticancer effect, but the present inventors have found that simultaneous administration with L-potency luminosine further improves the anticancer effect.
  • increasing L-carnosine concentration in cancer cells prevents the division of malignant cancer cells without affecting normal cells.
  • the precise molecular basis of L-carnosine's anticancer activity is correlated with the L-carnosine's phenic oxidase activity in malignant cancer cells.
  • the blockade of the iron ion concentration in malignant cancer cells occurs, which induces apoptosis, that is, rapid death of the malignant cancer cells.
  • bestatin (V) or an ester derivative thereof represented by the following formula is a carnosinase inhibitor useful not only for cancer chemotherapy but also for achieving the object of the present invention.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the carnosynidase inhibitor is represented by the following formula: / 3-alanine (11), N-alkanoyl- / 3-alanine derivative (111), N-alkanoyl-L_carnosine derivative (IV) And at least one selected from the group consisting of vestibine and (V), and the combination according to any one of (1) to (4) above,
  • R 2 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 represents an alkyl group having 2 or more carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the L-carnosine is L-carnosine, N-acetyl-L-l-lucinine, L-anserin, N-acetyl-L_anserin, L-parenin, L-homocarnosine, N-acetyl-L-
  • (10) at least one selected from the group consisting of one amino acid derivative, one amino acid derivative, a thiol type reducing agent, a metal chelating agent, a hydrophobic vitamin having a branched hydrocarbon chain, manganese ion and zinc ion.
  • a method for increasing the concentration of L-carnosine in plasma and cells which comprises using at least one carnosinase inhibitor selected from manganese ions and zinc ions.
  • the L-Lunosine is L-Lunosine, ⁇ -acetyl-L-carnosine, ⁇ -acetyl-L-anserin, L-anserin, L-valenin, L-homocarnosine, ⁇ _acetyl-L_homo
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • L-carnosine
  • a health food composition or a dietary supplement composition characterized by containing
  • a cosmetic or skin care composition comprising: a hydrophobic vitamin having a chain; and at least one carnosinase inhibitor selected from manganese ions and zinc ions.
  • L-Lynosines;; 3-alanine (11), N-alkanoyl]] 3-alanine derivative (111), N-alkanoyl-L-carnosine derivative (IV), base ⁇ Contains at least one carnosinase inhibitor selected from human amino acid derivatives, amino acid derivatives, thiol-type reducing agents, metal chelating agents, hydrophobic vitamins having a branched hydrocarbon chain, manganese ion and zinc ion Alcoholic beverage composition, characterized by that
  • the L-larnosines are L-carnosine, N-acetyl-L-carnosine, L-anserin, N-acetyl-L-anserin, L-valenin, L-homocarnosine, N-acetyl-L-
  • R 2 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched lower alkyl group, preferably a methyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched lower alkyl group, preferably a methyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is a linear or branched alkyl group having 2 or more carbon atoms, preferably 2 to 20 carbon atoms, that is, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendecyl, hexadecyl, Examples are heptane decyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl and the like.
  • N-alkanoyl / 3-alanine derivatives (III) include N-formyl_] 3-alanine, N-acetyl-i3-alanine, N-propionyl-iS-alanine, N-butyryl-1- / 3-alanine, N- (2-methylpropionyl) -jS-alanine, N-pentanoyl i3-alanine, N-hexanoyl-1] 3-alanine, N-heptanoyl) 3-alanine, and their esters (eg, methyl ester, ethyl ester, etc.) A lower alkyl ester having 1 to 6 carbon atoms).
  • N-acetyl-3 / 3-alanine is most preferable.
  • the above N-alkanoyl] 3-alanine derivative ( ⁇ ⁇ ⁇ ) is a known compound or is prepared from) 3-alanine (II) by a known method using a known acylating agent or esterifying agent. be able to.
  • N-alkanoyl-L-l-lunasine derivatives (IV) include N-l-pioneol L-l-lunosine, N- (2-methylpropionyl) -L-l-lunosine, N-butyryl-L-carnosine , N- (2-methylpropionyl) -L-L-carnosine, N-pentanoyl-L-carnosine, N-hexanoyl-L-carnosine, N-hepnoyl-L-carnosine and their esters (eg, methyl ester, ethyl ester And lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms).
  • esters eg, methyl ester, ethyl ester And lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms.
  • the above N-alkanoyl L-carnosine derivative (IV) is a known compound or uses a known acylating agent or esterifying agent. Can be produced from L-l-lunosin (I) in a manner known per se.
  • Examples of the bestatins represented by the above formula (V) include bestatin and its ester.
  • Examples of the ester include lower alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl ester, ethyl ester, and propyl ester. These esters of vestin are known compounds or can be produced from vestatin in a manner known per se using known esterifying agents.
  • Such compounds include monoamino acids and their derivatives (eg, L-alanine, L-mouth isine, L-isoleucine, L-parin, L-methionine, L-phenylalanine, N-acetyl-L-cysteine, N- Aminoacyl-L-histidine (eg G 1 yLH is, L-A la-L-His, L-Val-L-His, L-Leu-L-His, L-I1 e uLHis, L N-hydroxy-one amino acid; A-amino acid derivative (eg, amino-butyrylhistamine); Thiol-type reducing agent (eg, unitiol, dithiothreitol, 2-mercaptoethanol); manganese ion Zinc ion; prolinase substrate (eg, L-alanine, L-mouth isine, L-isoleucine, L-parin, L-methionine, L-phenylalanine
  • hydrophobic vitamins having a branched hydrocarbon chain such as vitamin A and vitamin E, can be used as carnosinase inhibitors.
  • L-active lunosine which is one of the active ingredients according to the combination of the present invention
  • the acyl derivative is a known acylating agent using a known acylating agent. It can be manufactured by a method.
  • L-carnosine is the major source of jS-alanine in the human body, its hydrolytic degradation is metabolically important. In humans, this hydrolysis reaction is catalyzed by two isozymes: tissue (cytoplasmic) carnosinase and serum carnosinase.
  • tissue (cytoplasmic) carnosinase is a zinc-dependent meta-mouth protein, which is interestingly stabilized by other divalent metal cations. Therefore, when zinc (II) in the enzyme is replaced by another divalent metal cation, the enzyme activity in vitro is maintained or increased.
  • the order of apparent activity effects of these divalent metal cations is Cd (II)> Mn (II) »Zn (II)> Co (II).
  • enzymes activated by Mn (II) are inhibited by cations that originally function as activators (for example, Zn (11), Co (ID), and are inhibited by cations such as Be (II) and Fe (II).
  • Cu (II) does not inhibit the enzyme due to the stability of the copper complex of the substrate, and therefore, for nutritional purposes, oral L-carnosine and Zn Combination with (II) or Mn (II) may be the easiest way to prevent L-Lunosine from being hydrolyzed by tissue or serum carnosinase.
  • oral doses of about 40 Omg per day of L-Lunosine or other related natural derivatives (eg, anserine or varenin) mixed with about 5 mg of Zn (II) or Mn (II) can generally be given to adults.
  • Vita Min E (40-100 I U) can be added to the oral formulation to increase the bioavailability of L-Lunosine.
  • the carnosinase inhibitor II, II, IV, V or other compound can be administered at the same time as the L-carnosine or immediately before or immediately after the administration of the L-carnosine. Also, these compounds can be administered as a combined composition.
  • the carnosinase inhibitor and L-l-Lunosine or compositions containing them may be used in the form of powders, granules, capsules, tablets, injections, infusions, troches, solutions, ointments, cataplasms It can be administered in appropriate dosage forms, such as mouthwashes, creams, sprays, nasal sprays, nasal drops, eye drops, suppositories and the like. These preparations can be produced according to a method known per se by appropriately adding selected additives and diluents.
  • sugars such as water, sucrose, sorbitol, and fructose
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • oils such as sesame oil, olive oil, and soybean oil
  • Pharmaceutical additives such as preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters can be used.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol
  • disintegrants such as starch and sodium alginate
  • magnesium stearate Lubricants such as talc
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin
  • surfactants such as fatty acid esters
  • plasticizers such as glycerin.
  • preparations suitable for parenteral administration such as injections and drops can be prepared preferably using an aqueous medium isotonic with a body fluid.
  • the injection can be prepared as a solution, suspension or dispersion using an aqueous medium selected from a salt solution, a glucose solution or a mixture of a salt solution and a glucose solution together with a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • eye drops can be prepared using a water-soluble solvent such as sterilized purified water or physiological saline, or a water-insoluble solvent such as vegetable oil.
  • Suppositories for enteral administration can be prepared using carriers such as, for example, cocoa butter, hydrogenated fats or hydrogenated rugonic acid.
  • Sprays can be prepared using a carrier which does not irritate the oral cavity and respiratory tract mucosa and which can promote absorption by dispersing the compound of the present invention as an active ingredient as fine particles.
  • a carrier for example, lactose or dalyserin can be used.
  • it can be prepared as a preparation in the form of an air sol / dry powder.
  • parenteral preparations for example, one or more selected from diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc.
  • Pharmaceutical additives can be used for example, one or more selected from diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc.
  • Pharmaceutical additives can be used.
  • the medicament according to the present invention can also be made into an ointment by mixing the above compound with a suitable base material.
  • a suitable base material examples include oil-based bases such as petrolatum, liquid paraffin, silicon, and vegetable oil; bases such as hydrophilic baseline and purified lanolin; and emulsion bases such as macrogol. No.
  • the ointment may contain an emulsifier such as an anionic or nonionic surfactant or a preservative such as paraoxybenzoic acid esters.
  • the medicament according to the present invention includes, for example, transdermal patches, cataplasms, creams, plasters, tapes, lotions, solutions, suspensions, emulsions, sprays, etc. It can also be a preparation for administration.
  • At least one type of composition selected from a cellulose derivative (for example, hydroxypropylcellulose), gelatin, and polyvinylpyrrolidone according to the present invention is used.
  • a cellulose derivative for example, hydroxypropylcellulose
  • gelatin for example, gelatin
  • polyvinylpyrrolidone a cellulose derivative selected from a cellulose derivative (for example, hydroxypropylcellulose), gelatin, and polyvinylpyrrolidone according to the present invention.
  • L-carnosine and carnosinase inhibitors can be added to alcoholic beverages (eg, whiskey, cognac, vodka, beer, liquor, wine, etc.), and alcoholic beverages can be added to the intestinal tract, liver, muscle, brain, etc. Can be protected from various obstacles.
  • alcoholic beverages eg, whiskey, cognac, vodka, beer, liquor, wine, etc.
  • alcoholic beverages can be added to the intestinal tract, liver, muscle, brain, etc. Can be protected from various obstacles.
  • the daily dose of L_carnosine varies depending on the purpose of use and the method of administration, but the oral dose is generally about 0.1 l O OmgZkg, preferably about 0.5 ⁇ : LO OmgZkg, more preferably 1 l O OmgZkg. It is in the range of ⁇ 50 mg gZ kg. The dose can be divided into several times a day if necessary. Dosage for injection or infusion is usually 1Z5 to 1Z20 of oral dose. In the case of topical formulations, L-Lunosine is about 0.1-20% (w / w), preferably about 0.5-10% (w / w), more preferably about 1-5%. (w / w) Included in drug product.
  • the amount of the carnosinase inhibitor used at the same time is about 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 0.5 to 10 molar equivalents, more preferably about 1 to 5 molar equivalents, per mol of L-carnosine.
  • the dosages of L-Lunosines and carnosinase inhibitors for mammals other than humans are the same as the dosages for humans described above.
  • L-Lunosines administered to humans and other mammals can be effectively delivered to plasma, target organs or other organs without undergoing carnosinase degradation.
  • a partially purified 0.1 M phosphate buffer of tissue carnosinase (pH 7.0) was prepared by a known method from a crude extract of male hairless rat brain (see: Y. Cour bebaisse, G.). Langrand, JF. Nicolay and MA Babizhayev, Proceeding of 19th IFSCC Congress, Australia, Vol. 3, 1996, p. 12; MA Babizhayev et al., Letters in Peptide Science, Vol. 5, 163, 1998). Incubate with substrate solution (450 M 1) in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0) with enzyme solution (501) diluted in the presence or absence of carnosinidase inhibitor at 37 ° C for 120 minutes did.
  • the rate of hydrolysis is as follows.
  • the concentration of / 3-alanine and L-carnosine in plasma and muscle can be determined by known methods (see: IJ0, Dowd et al., Biochim. Biophys. Acta, Vol. 967, 241, 1988; M. Dunne tt). and RC Harris, J. Chromatography B, Vol. 688, 47, 1997). ) The area under the blood concentration-time curve (AU C) for S-alanine and t -carnosine was calculated as an indicator of absorbed dose.
  • Carnosine concentration in muscle fiber was 60.5-105.5 mmo 1 e / kg (weight of freeze-dried muscle sample of horses fed L-carnosine [mean value SD (corresponding to mean value of 46%)) ] To 88.9-125.5 mmo 1 e / kg (] 3-weight of freeze-dried muscle sample of horses fed alanine + L-carnosin) [Average soil SD (corresponding to an average of 4-6%) In each group, four out of five animals had a statistically significant difference (P ⁇ 0.05) in each of the four animals.
  • the imidazole-containing dipeptide (pK a 6.8-7.1) acts like an important H + buffer over a range of physiological pH values (see RC Harris et al., Comp. Biochem. Physiol., Vo 1.97A, 249, 1990). Therefore, the higher the concentration of L-Lunosine in muscle fibers, the higher the H + tolerance, ie, the greater the buffering effect (see: M. Dunnett and RC Harris, J. Chromatography B, Vol. 688). : 47, 1997). Oral administration of L-Lunosine in combination with the carnosinase inhibitor / 3-alanine is a suitable method for increasing the concentration of imidazole-containing dipeptide, L-Lunosine, in muscle tissue.
  • Example 3 Induction of Apoptosis in Cancer Cells by Combination of Carnosinase Inhibitor and L-Lunosine
  • Vodka Extra Vodka Corn
  • i3-alanine was added to the vodka with vigorous stirring so that the concentration of each became 70 mg / 200 g.
  • the taste and euphoria of wok power remain unchanged and have been relished for 20 days by managers of this factory who regularly taste vodka, but have observed side effects such as headaches and liver toxicity Was not done.
  • Five subjects drank 200 g of the mixed vodka daily.
  • Urinary acetoaldehyde or malonaldehyde concentration 1 hour after drinking the drink in the morning on the last day of the test on day 20 of the test, as compared to the pre-test values of the test subjects I didn't.
  • L-Ichi-Lunosine and /3.-alanine were administered as a mixture to seven gingivitis patients.
  • the combination of L-Lunosine and / 3-alanine was found to promote gingival tissue healing and complete hemostasis, and reduced the gingival inflammatory response.
  • the carnosin (5 mg / ml) +] 3-alanine (7 mg Zml) composition significantly increased granulation in gingival tissues.
  • Use of L-Lunosine alone for gingival tissue Wound healing data has already been reported (see: K. Nagai, Langenbecks Arch. Chir., Vol. 351, 39, 1980; T. Yamane et al., J. Nihon Univ. School. Dent., Vol. 19, 70, 1977) 0
  • Example 6 Mixture application of L-Lunosine and L-Lunosinase inhibitor 0-alanin as tan pigment product in cosmetic composition
  • This composition can induce pigment compatibility on dark brown hair, blond hair and dyed hair, or on the skin.
  • the cosmetic composition of L-Lunosine and 3-alanine was heated with the phospholipid lecithin to produce a pigment that tanned the skin to a tan color.
  • Alanine is not colored in solution by itself, but develops color on reaction with tyrosine and cinnamate mono-oxidized cinnamate, dopa or dopamine.
  • lecithin derived from egg yolk phosphatidylcholine
  • lecithin derived from egg yolk phosphatidylcholine
  • the ribosome was prepared from an emulsion of phospholipids in a phosphate buffer loaded with the compound by a slightly modified method comprising simultaneously two steps of a step of mixing heptane and buffer and a step of removing an organic solvent.
  • 100 mg of phosphatidylcholine was dissolved in 15 ml of heptane in a round-bottom flask and 0.1 mol (or lower concentration) of PBS buffer (pH 7.4; 5 ml) was added.
  • the lipophilic spots associated with aging disappear from the skin, and the color of the skin is smoothened to tan.
  • Such dye compatibility was demonstrated.
  • the spots were initially seen in the subject, but the treatment turned a smooth tan.
  • Skin fluorescence in the blue-green region was reduced, and the nice and crisp skin appearance was increased.
  • the excitation and emission spectra of the fluorescence at an excitation wavelength of 365 nm were monitored together, the fluorescence intensity of the pigment with lipogen decreased.
  • Subjects who received the treatment reported that they had reduced senile lipogenous spots previously seen on the skin.
  • the following ingredients are contained in one gelatin or rice capsule.
  • Ophthalmic preparations treatment of eye disorders due to oxidative stress
  • An object of the present invention is to provide a combination of a carnosinase inhibitor and L-carnosine and a composition therefor, which are useful for preventing disease and improving health. Further, the present invention provides a method for treating or preventing a carnosine-related disease in mammals, a method for improving health, a method for improving athletic performance, a method for improving skin health, and an alcohol beverage comprising a combination of a carnosinase inhibitor and an L-potency lunosine. It provides a way to prevent side effects and is useful in the fields of pharmaceuticals, cosmetics, health foods, foods and beverages.

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Abstract

本発明は、ヒトを含む哺乳類の各種疾患治療/予防、健康改善、運動能力改善、皮膚健康状態の改善、アルコール飲料による副作用の防止等に有用である、カルノシナーゼ阻害剤とL-カルノシン類との併用および組成物を提供することを目的とする。

Description

カルノシナ一ゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用および組成物 技術分野
本発明は、 カルノシナーゼ阻害剤および L一力ルノシン類との併用およびそ のための組成物に関する。 本発明明に係るカルノシナーゼ阻害剤および L—カル ノシン類との併用および組成物は医薬品田、 化粧品、 食品、 飲料品の分野で有用 である。 背景技術
フリーラジカル及びそれによつて引き起こされる過酸化の過程は、 ヒ卜およ び他の哺乳動物組織の構造および機能が加齢と共に低下する原因の一つと考え られている。 老化およびそれに関連する病状の発症を予防する、 またはできる だけ少なくするためには、 すなわち長寿のためには、 種々の体組織及び細胞内 あるいは血漿および血流を含む体液において、 天然抗酸化剤 (フリーラジカル 捕捉剤) を高濃度に維持して、 該抗酸化剤分子を器官、 組織および細胞に供給 することが重要である。
L一力ルノシン (j3—ァラニルー L—ヒスチジン) (I )は、 脊椎動物の骨格筋 の非蛋白画分 (例えば、 非特許文献 1、 2 )、 嗅覚上皮および嗅覚球のような他 組織 (例えば、 非特許文献 3 ) および水晶体 (例えば、 非特許文献 4 ) に存在 し、 最も豊富 (1一 2 0 mM) な窒素系化合物の一つであることが分かってい る。
いくつかの他の L一力ルノシン関連天然物、 例えば、 N—ァセチル— L一力 ルノシン、 L一アンセリン (/3—ァラニル一 L— 3—メチルヒスチジン) 及び その N—ァセチル誘導体、 L—バレニン (j3—ァラニルー L— 1—メチルヒス チジン)、 L—ホモカルノシン (r—アミノブチリルー L一ヒスチジン) 及びそ の N—ァセチル誘導体、 カルシニン (/3—ァラニルヒスタミン) (例えば、 非特 許文献 5、 6、 7) などは、 その分布、 活性および代謝性変換に興味ある違い があるけれども (例えば、 非特許文献 8)、 数種の哺乳動物の骨格筋、 心臓、 お よび脳などの組織にミリモル濃度で存在していることが報告されている (例え ば、 非特許文献 9)。
上記した L一力ルノシン及びその関連天然物質は、 最も重要な天然抗酸化剤 として、 細胞膜あるいは生体膜の脂質層及び水性環境において、 脂質及び蛋白 質 (酵素を含む)、 DNA及びその他の必須高分子などの水溶性分子が、 活性酸 素種および脂質過酸化物により損傷を受けるのを保護する作用を有することが 知られている (例えば、 非特許文献 9, 10, 11, 12)。
SOD (スーパ一オキサイドジスムタ一ゼ) あるいは力タラ一ゼなどの種々 の抗酸化酵素は、 水性環境下のみでその基質と反応する。 一方、 先に公表され たデータによれば、 L一力ルノシン及びその関連天然物質が優れた潜在力を有 し、 水酸基ラジカル、 スーパ一オキサイド及び一重項酸素を捕捉し、 脂質の過 酸化を抑制する作用を有することを示している (例えば、 非特許文献 13, 1 4)。
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L一力ルノシン類の生理学的な性質について以下に更に詳細に説明する。 1) L一力ルノシン及びその天然に存在する関連化合物は、 市販されている 細胞及び組織由来の S ODのような抗酸化酵素及びダル夕チオンやセルロプラ スミンのような抗酸化システムを不活性化から保護している。 水溶性の L一力 ルノシンは、 肝臓ミクロゾームにおいて脂質過酸化の際、 脂質可溶性の α—ト コフエロールの抗酸化作用を増強させる。 それ故、 L一力ルノシンは肝臓チト クロ一ム Ρ— 4 5 0の系の主要な保護物質である。 L一力ルノシンは細胞染色 体を酸化による障害から明らかに保護することが知られている唯一の抗酸化剤 である。 こうした抗酸化効果は、 動脈硬化、 虚血性疾患 (例えば脳梗塞、 一過 性脳虚血発作、 脳卒中、 狭心症、 心筋梗塞など)、 白内障の発症と進行、 及び筋 肉及び皮膚の老化の予防に有用であると考えられている。 また、 L一力ルノシ ンは脳の神経変性疾患 (例えば、 アルツハイマー病、 痴呆、 てんかんなど) を 改善することも知られている。 最近、 L一力ルノシン、 ダルタチオン、 スパ一 オキサイドジスム夕ーゼ (S O D) のような抗酸化系における機能不全は、 後 シナプスのグルタミン酸受容体(NMD Aおよび AM P A)の過剰刺激を齎し、 精神分裂病、 パーキンソン氏病、 ハンチントン舞踏病、 筋萎縮性側索硬化症な どの発症及び進行に繋がると推測されている (例えば、 非特許文献 1 5 )。 L - カルノシンの補填は、 こうした疾患の予防及び治療に有用な方法と考えられる。
2 ) L—カルノシンはこれまでに発見された最も優れた抗グリケーシヨン剤 であって、 所謂メイラード反応、 すなわち蛋白質の直接的ダリケーシヨン及び 蛋白質の架橋といったアドバンスドグリケ一ション反応を阻害することが知ら れている。 そのため、 L一力ルノシンは、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖 尿病性神経症のみならず、 脈管系組織の老化 (例えば動脈硬化症、 網膜症など )、 皮膚の老化 (例えばしわ) あるいは水晶体の老化 (例えば白内障) などの種 々の組織の老化を防止することが期待できる。 極く最近、 発癌性および毒性物 質であるアクリルアミドが、 調理中にメイラ一ド反応により種々の食品の中に 形成されることが報告されている (例えば、 非特許文献 1 6, 1 7 )。 L一カル ノシンを調理前の食品あるいは食料に添加することは、 そのようなアクリルァ ミドの生成を抑制する有力な手段となると考えられる。 3 ) L—カルノシンは膜安定化および組織修復効果を有しており、 胃腸管の 潰瘍性疾患 (例えば、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍) あるいは皮膚の潰瘍性疾患の予 防及び治療に効果的である。 また、 傷や火傷の治療にも効果がある。
4 ) L一力ルノシンおよびその関連天然物は、 脳のみならず心臓に対して抗 虚血効果を有している。 L一力ルノシンは、 心臓細胞のカルシウム応答を高め ることにより、 心臓の収縮力を増大させることが判明している。 L一力ルノシ ン注射は、 虚血性発作の緊急治療に効果的であることが証明されている。
5 ) 激しい運動による乳酸の蓄積と連動して大量の H+が生成されるとき、 L —カルノシンは筋肉中の酸一塩基バランスを調節する重要な役割を果たしてい る。 従って、 L一力ルノシンは運動実行能力の改善に繋がる筋肉疲労の防止と いう役割を果たしている。 L一力ルノシンは、 筋肉細胞膜が筋肉運動の酸性条 件下、 酸化されるのを防止している。 最近の報告によると、 筋肉中の L—カル ノシン濃度は、 平均体力と大いに相関している (例えば、 非特許文献 1 8 )。 L 一力ルノシンは運動による疲労回復を劇的に改善することが証明されている ( しかしながら、 運動能力の増大、 即ち、 動作性の助長を意味するのではなく、 むしろ運動に対する同化応答を容易ならしめるものである)。 カルノシンは疲労 後の筋肉収縮能力を迅速に回復させることが証明されている。
6 ) 最近、 L一力ルノシンが一酸化窒素合成酵素 (N O S ) の本当の基質の ようであると言われている。 L一力ルノシンの補給は、 内因性の血管緊張緩和 物質である一酸化窒素 (N O) の合成を刺激して、 血圧を下げたり、 狭心症の ような虚血性疾患を予防したり、 ペニスの勃起不全を改良したりすることが期 待されている。
7 ) L—カルノシンは、 アルコール飲料 (例えばウィスキー、 コニャック、 ウォッカ、 ビール、 酒、 ワインなど) を消費したときのエタノール代謝の主要 産物であるァセトアルデヒドの捕捉剤として有効である (例えば、 非特許文献 1 9 )。 従って、 L—カルノシンは肝臓、 脳あるいは筋肉をァセトアルデヒドの 毒性から保護している。 L—カルノシンは、 傷を治癒させる性質があるため、 アルコール消費によって憎悪する胃腸管潰瘍の治療および予防に、 これまた有 効である。
8 ) 慢性のアルコール性骨格筋障害は、 I I型繊維の選択的萎縮に特徴があ り、 全アルコール濫用者の 2ノ 3までが影響を受けている。 L—カルノシンは
、 繊維の萎縮を予防する。 すなわち L一力ルノシンは脂質過酸化のみならず過 度のアルコール摂取によって起こる障害からも脳を保護している。
9 ) L一力ルノシンは、 免疫賦活作用を有し、 ハイド口コーチゾン、 抗腫瘍 剤あるいはその他の多くの免疫抑制剤による免疫抑制から免疫系を保護してい る。
1 0 ) 健康と若さを保っために L—カルノシンは次のような利点を有してい る。 L一力ルノシンおよびその関連化合物は、 細胞分裂回数 (ヘイフリックの 限界) を増やし、 生存期間の延長あるいは長寿に有用かも知れない (例えば、 非特許文献 20)。 L一力ルノシンは、 結合組織細胞の若返り効果および傷の治 療効果を有している。 老化に近づきつつある細胞の若返りは、 若さを象徴する ような頻度で細胞分裂を継続させ、 細胞の寿命を延長することにより達成され ることが報告されている。 L—カルノシンを補給した組織培養において、 細胞 は若い外観を保ち、 その生存期間が延長した。 この L一力ルノシンが有する細 胞生存期間を増大させるという能力は、 老化細胞に対しても当てはまる。 ある 実験では L一力ルノシン補給により細胞の生存期間が 6 7 %延長され、 こうし た性質はマウスを使用して in vivoで証明された。 L一力ルノシンを補給された マウスは、 コントロールのマウスに比べ期間にして平均 2 0 %長く生存し、 年 を取ってもコント口一ルのマウスよりも 2倍以上健康な状態を保っていた。 ヒ トにおいては、 L一力ルノシン血中濃度は加齢と共に下がり、 筋肉中の L一力 ルノシン濃度は、 1 0歳から 7 0歳までの間に 6 3 %減少する。
一方、 外因性のカルノシンは、 代表的な例として眼に局所投与した場合でも 、 尿中に容易に排泄されるかまたはカルノシナーゼと呼ばれる酵素で分解され るので、 組織には蓄積されない。 このカルノシナ一ゼは、 血漿、 前方眼房の房 水、 肝臓、 腎臓あるいは他の組織中に存在し、 筋肉中には存在しないが (例え ば、 非特許文献 2 1、 2 2 )、 水晶体には存在している (例えば、 非特許文献 2 3、 2 4 )。 N—ァセチルー L一力ルノシン、 L—アンセリン、 N—ァセチルー L—アンセリン、 L—バレニン、 L—ホモカルノシン、 N—ァセチルー Lーホ モカルノシンまたはカルシニンなどの L一力ルノシン関連天然物質は、 加水分 解速度が L一力ルノシンよりも遅いけれども、 多かれ少なかれカルノシナ一ゼ により加水分解または不活化される基質となり得る (例えば、 非特許文献 2 5 )。
上述したように、 老化あるいは栄養失調などで体の中に L—カルノシンおよ び Zまたはその関連天然物質が不足すると、 ヒトおよびその他の哺乳動物にお いて、 体の様々な機能不全が起きる。 L一力ルノシンまたはその関連天然物質 の補給は、 それ故、 こうした機能不全あるいはそれから派生する疾患の治療ま たは予防に有用であると考えられる。 また、 L一力ルノシンおよび Zまたはそ の関連天然物質を過剰に補給することにより、 こうした疾患の治療、 運動能力 の改善、 老化の防止、 皮膚の治療、 生活の質 (Q O L) の向上などに意義があ るものと考えられる。 L一力ルノシンは栄養補助食品として、 あるいは化粧品 として数ケ国においてすでに使用されているけれども、 上述したように L一力 ルノシンはいわゆるカルノシナーゼという酵素 (血清型および組織型の二形態 がある) により容易に加水分解されて )3—ァラニンおよび L一ヒスチジンにな り、 L一力ルノシンの生理的活性を完全に失うので、 これらの製品は非常に有 効であるとは考えられない。 カルノシナ一ゼはヒトおよびその他の哺乳動物の 小腸の内腔、 血漿およびその他の組織中に広く分布しているので、 経口的、 非 経口的あるいは局所的な投与方法に関係なく、 上記した目的、 即ち疾患の治療 、 運動能力の改善、 老化の防止、 皮膚の手入れ (スキンケア)、 Q O Lの改善な どを達成するためには、 大過剰の L一力ルノシンを投与して該酵素を飽和させ 、 投与した L一力ルノシンが完全に加水分解されるのを防止することが推奨さ れている。 しかしながら、 大過剰の L一力ルノシンによる治療は、 実際的また 経済的な見地からのみならず、 特に組織および血漿中におけるヒスタミン放出 の危険性による安全性の見地から避けるべきである。 なぜなら大過剰の L一力 ルノシンが投与されたときには、 カルノシナ一ゼにより体の中に過剰のヒスチ ジンが放出され、 それは別のヒスチジン脱炭酸酵素によつて過剰のヒスタミン に変換される。 従って、 L一力ルノシンまたはその関連天然物質を分解するこ となく目標器官へ効果的に送達させる別の安全な方法が長い間待ち望まれてい た。
一方、 加水分解あるいは不活化を起こすことなく、 L一力ルノシン類 (その 関連天然物質を含む) を血漿または標的器官または別の器官への送達を増大さ せる目的でカルノシナーゼ阻害剤を使用することに関する文献は、 これまで全 く知られていなかった。 べス夕チンが強力な組織力ルノシナーゼ阻害剤 (例え ば、 非特許文献 26) であること、 および内因性組織 L一力ルノシンの蓄積は べスタチン処理により増大することは公知である。 しかしながら、 L一力ルノ シンとべスタチンとを in vivoで同時に投与したとき、べス夕チンが L一力ルノ シンの標的器官への効果的な送達を支援することができるかどうかについては 、 これまで全く知られていなかった。
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【非特許文献 25】 A. Pegova et al., Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol., Vol.127(4), 443, 2000
【非特許文献 26】 S.C. Peppers, J.F. Lenney, Biol. Chem. Hoppe Seyler, Vol.369, 1281, 1988 発明の開示 - 本発明は力ルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用および組成物に 関し、 カルノシン関連疾患の治療または予防、 健康改善、 運動能力改善、 老化 防止、 皮膚健康状態の改善およびアルコール飲料による副作用の予防に有用で ある。
本発明者らは、 L—カルノシン類とカルノシナーゼ阻害剤を併用することに より、 哺乳類のカルノシン関連疾患の治療または予防に有用であることを見い 出し、 本発明を完成した。 また、 そのような併用あるいは組成物は、 哺乳類の 健康改善、 運動能力改善、 老化防止、 皮膚健康状態の改善、 アルコール飲料に よる副作用の防止などにも有用であることを見出した。
本発明によれば、 カルノシナーゼ阻害剤を L一力ルノシン類の投与と同様の 経路で、 同時に投与したとき、 経口的、 非経口的あるいは局所的に投与 (皮膚 、 眼、 口腔粘膜、 鼻粘膜、 呼吸器官) された L—カルノシン類は、 血漿または 標的器官へ非常に高い生物学的利用率を持って効果的に送達される。 各化合物 の如何なる投与経路の組み合わせ、 併用が可能である。 そうした併用により、 適用する L一力ルノシン類の投与量を減らすことができ、 L一力ルノシンの生 理的効果を著しく高めることができる。 さらに、 これら L一力ルノシン類ある いはカルノシナーゼ阻害剤の吸収を上げるために、 これらの製剤中にセルロー ス誘導体、 ゼラチンおよびポリビニルピロリドンから選ばれる少なくとも 1種 を混合することが有用であることを見出した。 本発明はこのような新規かつ効 果的な方法に関するものである。
さらに、 本発明は L—カルノシンと共に組織力ルノシナーゼ阻害剤べスタチ ンを投与することを特徴とする癌の新規化学療法に関する。 べス夕チン自身は 抗癌作用を有することは知られているが、 本発明者等は L一力ルノシンとの同 時投与により、 抗癌作用がより改善されることを見出した。 これは、 L一カル ノシン濃度を癌細胞中で増加させることにより、 正常細胞に影響を与えること なく悪性癌細胞の分裂を阻止するという、 これまで知られていなかった予想外 の知見である。 本発明者のデータによれば、 正確な分子レベルでの L—カルノ シンの抗癌作用の根拠は、 悪性癌細胞における L—カルノシンのフエ口キシダ ーゼ活性と関連づけられる。 それによると、 悪性癌細胞中の鉄イオン濃度の遮 断が起きて、 アポトーシス、 すなわち悪性癌細胞の急速な死を誘導しているの である。
本発明者らは、 カルノシナーゼ阻害剤について精力的な研究を続けた結果、 下記式で表される iS—ァラニン (11)、 N—アルカノィル—i3—ァラニン誘導体 (1 11)、 および N—アルカノィルー L—カルノシン誘導体 (IV) が安全かつ安 価であって、 L一力ルノシン類との併用において実用的なカルノシナ一ゼ阻害 剤であることを知見した。
また、 下記式で表されるべスタチン (V) またはそのエステル誘導体は、 癌 の化学療法のみならず、 本発明の目的達成のために有用なカルノシナ一ゼ阻害 剤であることが知見された。
Figure imgf000011_0001
( Π )
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
(V)
(式中、 R 2は水素原子または低級アルキル基を表す。)
すなわち、 本発明は、
( 1 ) ヒ卜およびその他の哺乳類のカルノシン関連疾患の治療または予防をす るための、 カルノシナ一ゼ阻害剤と L—カルノシン類との併用、
(2) ヒトおよびその他の哺乳類の健康状態を改善するための、 カルノシナ一 ゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用、
(3) 化粧品またはスキンケア製品としてヒトおよびその他の皮膚の健康状態 を改善するための、 カルノシナーゼ阻害剤と L—カルノシン類との併用、
(4) アルコール飲料による副作用を予防するための、 カルノシナーゼ阻害剤 と L—カルノシン類との併用、
(5) 前記カルノシナ一ゼ阻害剤が、 下記式で表される /3—ァラニン (11)、 N —アルカノィル— /3—ァラニン誘導体 (111)、 N—アルカノィル— L_カルノ シン誘導体 (IV) およびべス夕チン類 (V) から選ばれる少なくとも 1種であ ることを特徴とする上記 (1) 〜 (4) のいずれかにに記載の併用、
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
(式中、 および R2は独立して水素原子または低級アルキル基を表す。)
Figure imgf000013_0003
(IV) (式中、 R2は水素原子または低級アルキル基を表し、 R3は炭素数 2以上のァ ルキル基を表す。)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 2は水素原子または低級アルキル基を表す。)
(6) カルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシン類とを、 ヒトまたはその他の哺 乳動物の血漿または組織中での生理学的に有効な濃度を維持するように投与す ることを特徴とする上記 (1) 〜 (4) のいずれかに記載の併用、
(7) 前記 L—カルノシン類が、 L—カルノシン、 N—ァセチル— L一力ルノ シン、 L—アンセリン、 N—ァセチル— L _アンセリン、 L一パレニン、 L- ホモカルノシン、 N—ァセチルー L—ホモカルノシンまたはカルシニンである ことを特徴とする上記 (1) 〜 (4) のいずれかに記載の併用、
(8) 前記カルノシナーゼ阻害剤が /3—ァラニン (II) であることを特徴とす る上記 (5) に記載の併用、
(9) 前記 N—アルカノィルー |3—ァラニン誘導体 (III) が、 低級アルキル基 でエステル化されていてもよい N—ァセチル _i3—ァラニンであることを特徴 とする上記 (5) に記載の併用、
(10) 前記カルノシナーゼ阻害剤が、 一アミノ酸誘導体、 ァ一アミノ酸誘 導体、 チオール型還元剤、 金属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水 性ビタミン、 マンガンイオンおよび亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種で あることを特徴とする上記 (1) 〜 (4) のいずれかに記載の併用、
(1 1) β—了ラニン (Π)、 Ν—アルカノィル一 iS—ァラニン誘導体 (111)、 N—アルカノィルー L—カルノシン誘導体 (IV)、 べスタチン類 (V)、 α—ァ ミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオンおよび亜鉛イオン から選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤を使用することを特徴と する血漿および細胞中の L—カルノシン類の濃度を増大させる方法、
(12) 前記 L一力ルノシン類が、 L一力ルノシン、 Ν—ァセチルー L—カル ノシン、 Ν—ァセチルー L—アンセリン、 L—アンセリン、 L一バレニン、 L 一ホモカルノシン、 Ν_ァセチルー L _ホモカルノシンまたはカルシニンであ ることを特徴とする上記 (11) に記載の方法、
(13) 前記カルノシナ一ゼ阻害剤が^ーァラニン (II) であることを特徴と する上記 (11) に記載の方法、
(14) L—カルノシン類と、 β—ァラニン (11)、 Ν—アルカノィルー /3—ァ ラニン誘導体 (ΠΙ)、 Ν—アルカノィルー L一力ルノシン誘導体 (IV)、 べス夕 チン類 (V)、 ひ一アミノ酸誘導体、 ァ—アミノ酸誘導体、 チォ一ル型還元剤、 金属キレ一卜化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンィォ ンおよび亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナ一ゼ阻害剤とを 含有することを特徴とする医薬組成物、
(15) L—カルノシン類と、 |3—ァラニン (Π)、 Ν—アルカノィルー /3—ァ ラニン誘導体 (ΠΙ)、 Ν—アルカノィルー L—カルノシン誘導体 (IV)、 べス夕 チン類 (V)、 α—アミノ酸誘導体、 ァ—アミノ酸誘導体、 チォ一ル型還元剤、 金属キレー卜化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンィォ ンおよび亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤とを 含有することを特徴とする健康食品組成物または栄養補助食品組成物、
(16) 前記カルノシナーゼ阻害剤が /3—ァラニン (II) であることを特徴と する上記 (15) に記載の健康食品組成物または栄養補助食品組成物、
(17) L—カルノシン類と、 β—了ラニン (Π)、 Ν—アルカノィルー/ 3—ァ ラニン誘導体 (ΙΠ)、 N—アルカノィルー L一力ルノシン誘導体 (IV)、 べス夕 チン (V)、 α—アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金 属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオン および亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤とを含 有することを特徴とする化粧品組成物またはスキンケア組成物、
(18) L—力ルノシン類と、 ;3—ァラニン (11)、 N—アルカノィル一 ]3—ァ ラニン誘導体 (111)、 N—アルカノィルー L—カルノシン誘導体 (IV)、 べス夕. チン類 、ヽ ひ—アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンィォ ンおよび亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤とを 含有することを特徴とするアルコール性飲料組成物、
(19) L_カルノシン類および Zまたはカルノシナ一ゼ阻害剤の吸収を上げ るために、 さらにセルロース誘導体、 ゼラチンおよびポリビニルピロリドンか ら選ばれる少なくとも 1種を更に含むことを特徴とする上記 (14) 〜 (17) のいずれかに記載の組成物、
(20) 前記 L一力ルノシン類が、 L—カルノシン、 N—ァセチルー L—カル ノシン、 L—アンセリン、 N—ァセチル一 L—アンセリン、 L一バレニン、 L 一ホモカルノシン、 N—ァセチル— L—ホモカルノシンまたはカルシニンであ ることを特徴とする上記 (14) 〜 (18) のいずれかに記載の組成物、
(21) 前記カルノシナーゼ阻害剤が /3—ァラニン (II) であることを特徴と する上記 (14) 〜 (18) に記載の組成物、
(22) L—カルノシン類とべス夕チン類 (V) との併用により癌患者を治療 することを特徴とする癌の化学療法、
に関する。
上記式 (III) および (IV) において、 および R2は独立して水素原子また は直鎖状または分岐状の低級アルキル基を、 好ましくは炭素数 1〜 6のメチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ヘプチル基、 へキシル基等を表す。 上記 ( IV) 式において、 R 3は炭素数 2以上の、 好ましくは炭素数 2〜 2 0の直鎖状ま たは分岐状のアルキル基、 すなわちェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t一ブチル基、 へキシル基 、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノエル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基 、 トリデシル基、 テトラデシル基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基、 ヘプ夕 デシル基、 ォクタデシル基、 ノナデシル基、 エイコシル基などが例示される。 好ましい N—アルカノィルー /3—ァラニン誘導体 (I I I) としては、 N -ホル ミル _ ]3—ァラニン、 N—ァセチルー i3—ァラニン、 N—プロピオ二ルー iS— ァラニン、 N—ブチリル一 /3—ァラニン、 N— ( 2—メチルプロピオニル) 一 jS—ァラニン、 N—ペンタノィルー i3—ァラニン、 N—へキサノィル一 ]3—ァ ラニン、 N—ヘプタノィルー )3—ァラニン、 およびそれらのエステル (例えば メチルエステル、 ェチルエステルなどの炭素数 1〜 6の低級アルキルエステル ) が例示される。 中でも N—ァセチルー /3—ァラニンが最も好ましい。 上記 N 一アルカノィルー ]3—ァラニン誘導体 (Ι Π) は、 公知化合物であるか、 公知の ァシル化剤あるいはエステル化剤を使用するそれ自体公知の方法で )3—ァラニ ン (I I) から製造することができる。
好ましい N—アルカノィル— L一力ルノシン誘導体 (IV) としては、 N—プ 口ピオ二ルー L一力ルノシン、 N— ( 2—メチルプロピオニル) — L一力ルノ シン、 N—プチリル— L—カルノシン、 N— ( 2—メチルプロピオニル) 一 L 一力ルノシン、 N—ペンタノィルー L—カルノシン、 N—へキサノィル一L— カルノシン、 N—ヘプ夕ノィルー L—カルノシンおよびそれらのエステル (例 えばメチルエステル、 ェチルエステルなどの炭素数 1〜 6の低級アルキルエス テル) などが例示される。 上記 N—アルカノィルー L—カルノシン誘導体 (IV ) は、 公知化合物であるか、 公知のァシル化剤あるいはエステル化剤を使用す るそれ自体公知の方法で L一力ルノシン (I ) から製造することができる。 上記式 (V) で表されるべスタチン類としては、 べスタチンおよびそのエス テルが例示される。 エステルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 プ 口ピルエステル等の炭素数 1〜 6の低級アルキルエステルが挙げられる。 これ らのべス夕チンのエステルは、 公知化合物であるか、 公知のエステル化剤を使 用してそれ自体公知の方法でべスタチンから製造することができる。
上記カルノシナ一ゼ阻害剤 (11、 III、 IV、 V) の他に、 以下に記載する化合 物なども本発明の目的達成のために使用できる。 そのような化合物としては、 一アミノ酸およびそれらの誘導体 (例えば、 Lーァラニン、 L一口イシン、 L一イソロイシン、 L—パリン、 L—メチォニン、 L一フエ二ルァラニン、 N 一ァセチルー L—システィン、 N—アミノアシルー L—ヒスチジン (例えば G 1 y-L-H i s , L一 A l a— L— H i s、 L一 Va l — L一 H i s、 L— L e u -L -H i s、 L - I 1 e u-L-H i s、 L一 Me t _L_H i sな 」 ど)、 N—ヒドロキシー 一アミノ酸; ァ—アミノ酸誘導体 (例えばァーァミノ プチリルヒスタミン);チォ一ル型還元剤 (例えば、 ュニチオール、 ジチオスレ ィトール、 2—メルカプトエタノール);マンガンイオン;亜鉛イオン;プロリ ナ一ゼ基質 (例えば、 L一 P r 0— L一 H i sなどの L一プロリン含有べプチ ドおよびその誘導体) ;金属キレート化剤 (例えば EDTA) ; 1, 1 0—フエ ナンスロリン;およびマロン酸ブチルなどが挙げられる。
さらに、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン類、 例えばビタミン A, ビタミン Eなどをカルノシナーゼ阻害剤として使用することができる。
本発明併用に係る一方の有効成分である L一力ルノシン類としては L一カル ノシン、 L—アンセリン、 L一バレニン、 L—ホモカルノシン、 カルシニンま たはそれらのァシル誘導体 (例えば N—ァセチル— L—カルノシン、 N—ァセ チル— L一アンセリン、 N—ァセチルー L一ホモカルノシン) を例示すること ができる。 当該ァシル誘導体は、 公知のァシル化剤を使用してそれ自体公知の 方法で製造することができる。
L—カルノシンはヒトの体の中で主要な jS—ァラニン源であるので、 その加 水分解は代謝上、 重要である。 ヒトにおいてこの加水分解反応は二つのァイソ ザィム、 即ち、 組織 (細胞質) カルノシナ一ゼおよび血清カルノシナーゼによ つて触媒される。 この細胞質酵素は、 亜鉛依存性のメタ口プロテインであり、 興味深いことにそれは他の二価金属カチオンによって安定化されている。 従つ て、 酵素中の亜鉛 (II) が他の二価金属カチオンと置換されると、 in vitroでの 酵素活性が維持されたり、 増大したりする。 これら二価金属カチオンの見かけ の活性効果の順序は、 Cd (II) >Mn (II) »Zn (II) >C o (II) で ある。 一方、 Mn (II) によって活性化された酵素は、 本来活性化剤として機 能するカチオン (例えば Zn (11)、 Co (ID) によって阻害され、 B e (II ) および Fe (II) のような活性化をしないイオンによっても阻害される。 C u (II) は基質の銅複合体の安定性により該酵素を阻害しない。 従って、 栄養 目的のためには、 経口による L—カルノシンと Z n (II) または Mn (II) と の併用が、 L一力ルノシン類が組織または血清カルノシナーゼによって加水分 解されるのを防止する最も容易な方法となろう。 投与量は使用目的によって適 宜変わりうるけれども、 約 5mgの Zn (II) または Mn (II) と混合した L 一力ルノシンまたは他の関連天然誘導体 (例えばアンセリンやバレニン) の一 日当たり約 40 Omgの経口投与量が、 一般に成人に対して推奨される。 さら に、 ビタミン E (40 - 100 I U) を L一力ルノシンの生物学的利用能を高 めるために、 前記の経口用製剤に添加することができる。
血清カルノシナーゼの特異的な特徴には注目すべきである。 該酵素は高等霊 長類 (ヒトおよび大型の猿) にだけ存在し、 殆どの他の哺乳動物には存在しな い (参照: M.C. Jackson et al., Clin. Chim. Acta, Vol.196, 193, 1991)。 そのため、 L一力ルノシン類とカルノシナーゼ阻害剤とを馬、 犬などに併用す る目的は、 これらの種における組織カルノシナ一ゼを阻害することにより、 組 織における L一力ルノシン類の生物学的利用能を増大させることにある。
前記カルノシナーゼ阻害剤 I I、 I I I、 IV、 Vまたは他の化合物は、 L一力ルノ シン類と同時に、 あるいは L—カルノシン類を投与する直前あるいは直後に投 与することができる。 また、 これらの化合物を組み合わせた組成物として投与 することもできる。
カルノシナ一ゼ阻害剤および L一力ルノシン類あるいはそれらを含む組成物 は、 使用目的に応じて、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤、 注射剤、 点滴、 ト ローチ剤、 液剤、 軟膏、 パップ剤、 口一シヨン、 クリーム、 噴霧剤、 点鼻スプ レイ、 点鼻液、 点眼剤、 座剤等の適当な剤型で投与することができる。 これら の製剤は、 適宜、 選択された添加剤および希釈剤を加えることによりそれ自体 公知の方法に従って製造することができる。
経口投与に適する液体製剤の製造には、 例えば、 水、 ショ糖、 ソルビット、 果糖などの糖類;ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ一ルなどのグリ コール類; ごま油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類; P—ヒドロキシ安息香酸 エステル類などの防腐剤などの製剤用添加物を用いることができる。
また、 カプセル剤、 錠剤、 散剤または顆粒剤などの固形製剤の製造には、 例 えば、 乳糖、 ブドウ糖、 ショ糖、 マンニットなどの賦形剤;澱粉、 アルギン酸 ソーダなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤;ポリ ビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、ゼラチンなどの結合剤; 脂肪酸エステルなどの界面活性剤;グリセリンなどの可塑剤を用いることがで きる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤や点滴剤などの血管内投与用製剤は、 好ましくは体液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。 例えば、 注 射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物から選ば れる水性媒体を用い、 常法に従って適当な助剤とともに溶液、 懸濁液または分 散液として調製することができる。 また、 点眼剤は、 滅菌精製水や生理食塩水などの水溶性溶剤、 または植物油 などの非水溶性溶剤を用いて調製することができる。
腸内投与のための坐剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪または水素化力ルポ ン酸などの担体を用いて調製することができる。
噴霧剤は、 口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ有効成分である本発明に係 る化合物を微細な粒子として分散させて吸収を促進することのできる担体を用 いて調製することができる。 このような担体として、 例えば、 乳糖またはダリ セリンなどを用いることができる。 本発明に係る化合物の性質などにより、 ェ ァ口ゾルゃドライパウダーなどの形態の製剤として調製することができる。 非経口用の製剤の製造には、 例えば、 希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊 剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1または 2以上 の製剤用添加物を用いることができる。
本発明に係る医薬は、 上記化合物を適当な基材と混合して軟膏剤とすること もできる。 基材としては、 例えば、 ワセリン、 流動パラフィン、 シリコン、 植 物油などの油脂性基材;例えば、 親水ヮセリン、 精製ラノリンなどの乳剤性基 剤;例えば、 マクロゴールなどの水溶性基材などが挙げられる。 また、 上記軟 膏剤には、 陰イオン型もしくは非イオン型界面活性剤などの乳化剤やパラォキ シ安息香酸エステル類などの保存剤が含有されていてもよい。
また、 本発明に係る医薬は、 軟膏剤の他にも、 例えば、 パッチ剤、 パップ剤、 クリーム剤、 硬膏剤、 テープ剤、 ローション剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 噴霧剤 などの経皮投与製剤とすることもできる。
なお、 本発明に係る上記各種形態の組成物は、 L—カルノシン類及びカルノ シナーゼ阻害剤の吸収を上げるために、 セルロース誘導体 (例えばヒドロキシ プロピルセルロース)、 ゼラチン及びポリビニルピロリドンから選ばれる少なく とも 1種を含んでいるのが好ましい。
また、 本発明の医薬の形態およびその製造方法は、 上記に具体的に説明した ものに限定されることはない。
L—カルノシン類およびカルノシナーゼ阻害剤は、 アルコール含有飲料 (例 えばウイスキー、 コニャック、 ウォッカ、 ビール、 酒、 ワインなど) に添加す ることができ、 アルコール類飲料者が腸管、 肝臓、 筋肉、 脳などの種々の障害 を受けることから保護することができる。
L_カルノシン類の一日当たりの投与量は、 その使用目的、 投与方法により 変わるが、 その経口投与量は一般に約 0. l S O OmgZkg, 好ましくは 約 0. 5〜: L O OmgZkg, さらに好ましくは 1〜 50 m gZ k gの範囲で ある。 投与量は必要ならば一日当たり、 数回に分けて投与することができる。 注射用または点滴用の投与量は、 経口投与量の通常 1Z5〜1Z20である。 外用製剤の場合、 L一力ルノシン類は約 0. 1〜20% (w/w), 好ましくは 約 0. 5〜10% (w/w)、 より好まし.くは約 1〜5% (w/w) 製剤中に含 まれている。 同時に使用するカルノシナーゼ阻害剤の量は、 L—カルノシン 1 モル当たり、 約 0. 1〜20モル当量、 好ましくは 0. 5〜 10モル当量、 よ り好ましくは約 1〜 5モル当量である。 L一力ルノシン類およびカルノシナ一 ゼ阻害剤のヒト以外の哺乳動物に対する投与量は上記したヒ卜の場合における 投与量と同様である。
本発明に従えば、 ヒトおよびその他の哺乳動物に投与した L一力ルノシン類 は、 カルノシナーゼによる分解を受けることなく、 血漿、 標的器官あるいはそ の他の器官に効果的に送達させることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下の実施例は本発明の技術的範囲を具体的に説明する。
実施例 1 カルノシナーゼ阻害剤の存在下または非存在下における組織力ルノ シナ一ゼによる L一力ルノシンおよび関連物質の加水分解
試料および方法: 部分的に精製した組織カルノシナ一ゼの 0. 1Mリン酸緩衝液 (pH7. 0 ) は、 雄無毛ラットの脳の粗抽出液から公知の方法で調製した (参照: Y. Cour bebaisse, G. Langrand, J-F. Nicolay and M. A. Babizhayev, Proceeding of 19th IFSCC Congress, Australia, Vol. 3, 1996, p.卜 12 ; M.A. Babizhayev et al. , Letters in Peptide Science, Vol.5, 163, 1998)。 基質 (450 M 1) の 0. 1Mリン酸緩衝液 (pH7. 0) を希釈した酵素溶液 (50 1) と共にカルノシナ一ゼ阻害剤の存在下または非存在下に、 37°Cで 120分間 インキュベーションした。 反応液の一部を 0、 2、 3、 4、 5、 10、 20、 40、 60分後に取り出し、 ダンシルク口ライド (5mgZ 1のダンシルク口 ライドーァセトニトリル溶液) で 50° (:、 15分間ダンシル化した。 各溶液を 、 カラム C 18 DBを用いたグラジェント法 (A=0. 02 N酢酸/ァセトニ トリル、 90/10 ; B=ァセトニトリル) による H PLC分析に付した。 ぺ プチド加水分解速度は、 ダンシル化された基質の血中濃度時間曲線下面積 (A UC) の減少を測定することにより求めた。
結果:
加水分解の速度は以下のとおりである。
L一力ルノシン (0. 3mM) : 78X 10—6 モル Z分 (ブランクテスト) L一力ルノシン (0. 3mM) +)3—ァラニン (0. 5mM) : 54X l O一6 モルノ分
L—カルノシン (0. 08mM) : 34 X 10-6 モルノ分 (ブランクテスト )
L一力ルノシン (0. 08mM) +L—力ルノシン (0. 3mM) : 78X l 0 -6 モル Z分 (ブランクテス卜)
L一力ルノシン (0. 08mM) +j8—ァラニン (0. 5mM) : 5X 10-6 モル/分
L—カルノシン (0. 08mM) +G 1 y-L-H i s (0. 5mM): 6 X 10— 6モルノ分
L—カルノシン (0. 08mM) +ァ一アミノブチリルヒスタミン (0. 5 mM) : 4. 5X 10—6モル/分
L—カルノシン (0. 08mM) +L— P r o— L— H i s (0. 5mM) : 9 X 10— 6 モル Z分
L—カルノシン (0. 08mM) +N—ァセチル一 /3—ァラニン (0. 5m M) : 3X 10-6 モル/分
N—ァセチル— L—カルノシン (0. 08mM) : l X 10— 6 モル 分 (ブ ランクテスト)
N—ァセチルー L一力ルノシン (0. 08mM) +N—ァセチルー )3—ァラ ニン (0. 5mM) : 0. 35X 10— 6 モル Z分
L一力ルノシン(0. 08mM) +べス夕チン (0. 5mM): 2 X 10— 6 モ ル Z分
結論:
上記結果から分かるように、 L—カルノシンまたはその関連物質は組織力ル ノシナーゼ阻害剤の存在下ではよりゆっくりと代謝 (加水分解) されたと考え られる。 この実験結果は、 L一力ルノシンまたはその関連物質を請求の範囲に 記載された阻害剤と組み合わせて in vivoで投与した場合にも、組織力ルノシナ ーゼ活性が阻害され、 少なくともこれら天然ヒスチジン含有ジペプチドの細胞 内代謝の遅延と蓄積を引き起こすことを示唆している。 実施例 2 馬における L一力ルノシンと /3—ァラニンの併用
5頭のサラブレッドに、 一日 3回、 β—了ラニン (l O OmgZkg) およ び L—カルノシン (80mgZkg) を 25日間給餌した。 別の実験では、 別 の 5頭のサラブレッドに L—カルノシン (8 OmgZk g) を 25日間同様に 給餌した。 6. 2 cmの深さで中殿筋の経皮的生検を給餌期間の直前および直 後に実施した。 給餌の最初の日と最後の日に 1時間毎に、 および 5日毎の給餌 後 2. 5時間に、 へパリン化した血液サンプルを集めた。 個々の筋肉サンプル は、 凍結乾燥生検材料を切開し、 重量を測り、 特性を調べた。 血漿および筋肉 中の /3—ァラニンおよび L—カルノシンの濃度は、 公知の方法 (参照:; I.J. 0 , Dowd et al., Biochim. Biophys. Acta, Vol.967, 241, 1988; M. Dunne tt a nd R.C. Harris, J. Chromatography B, Vol.688, 47, 1997) に従い測定した 。 )S—ァラニンおよ tび L—カルノシンに対する血中濃度時間曲線下面積 (AU C) が、 吸収された服用量の指標として計算された。 筋肉繊維中のカルノシン 濃度は、 60. 5 - 105. 5mmo 1 e/k g (L—カルノシンを給餌した 馬の凍結乾燥筋肉サンプルの重重 [平均値士 S. D. (4一 6%の平均値に相当 )] から 88. 9 - 125. 5mmo 1 e/k g (]3—ァラニン +L—カルノシ ンを給餌した馬の凍結乾燥筋肉サンプルの重量) [平均値土 S. D. (4- 6 % の平均値に相当)] に増加した。 そのような数値の増加は、 各グループにおいて 、 5頭の内 4頭は平均値が、 統計学的に有意差 (Pく 0. 05) を有していた 。 筋肉内 L一力ルノシン濃度の変化は、 —ァラニンの生物学的利用能に影響 を受けているように思われる。 筋肉内 L—カルノシン濃度の増加は、 β—ァラ ニンの血中濃度時間曲線下面積 AUC (r = 0. 895、 P<0. 05) にお ける個々の変化と有意な相関関係があった。
考察:
高速走行あるいは長い無酸素状態に適合させた馬の毎日の筋肉活動の増加と 筋肉内 L一力ルノシン濃度の増加とは、 相関していることが報告された (参照 : M. Donne tt and R.C. Harris, J. Chromatography B, Vol.688, 47, 1997) 。 こうした状況下における筋肉収縮は、 急激な AT Pの代謝回転による無酸素 解糖に基づくこと、 および筋肉内乳酸濃度の大幅な増加と関連することが知ら れている。 乳酸解離による H +の骨格筋内蓄積は、 内因性 H+緩衝物質の非存在 下では、 細胞内 PH値の大きな降下をもたらす。 進行性の細胞内アシドーシス は、 局所的な筋肉疲労の主要な原因と思われる。 イミダゾ一ル含有ジペプチド (pKa6. 8-7. 1) は、 生理的な pH値の範囲に渡って重要な H+緩衝液 のように作用する (参照: R.C. Harris et al., Comp. Biochem. Physiol., Vo 1.97A, 249, 1990)。 従って、 筋肉繊維中における L一力ルノシン濃度が高いほ ど、 高い H+許容能、 すなわち大きな緩衝作用を持っていることになる (参照: M. Dunnett and R.C. Harris, J. Chromatography B, Vol.688: 47, 1997) 。 L一力ルノシンとカルノシナーゼ阻害剤である /3—ァラニンとの併用による 経口投与は、 イミダゾール含有ジペプチド、 即ち L一力ルノシン濃度を筋肉組 織中で増加させるのに適当な方法である。 実施例 3 カルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシンとの併用による癌細胞にお けるアポト—シス誘導
実験計画、 実験手法の詳細およびヒト白血球細胞株は関根等により報告され ている方法と本質的に同じであった (参考: Sekine et al. Int. J. Cancer, Vol .94, 485, 2001)。 カルノシナーゼ阻害剤であるべス夕チンは、 5— 15 gZ m 1濃度の範囲内で使用し、 使用 L一力ルノシン濃度は 5 mMから 2 OmMの 範囲であった。 L一力ルノシン (10mM) と組織力ルノシナーゼ阻害剤べス 夕チン (10 gZml) とを併用すると、 数種のヒト白血球細胞株において アポトーシスを誘導した。 また、 べスタチン + L—力ルノシンの併用実験で固 形癌細胞株においてもアポトーシスを誘導しうるかどうかを調べた。 上記濃度 のべス夕チン単独では、 直接的な癌細胞株の成長阻害を示さず、 またアポトー シスの誘導も示さなかった。 しかしながら、 L一力ルノシン +べス夕チン組成 物では、 有意に成長阻害効果を増大させ、 使用した癌細胞株のアポト一シスを 誘導した。 細胞質組織力ルノシナーゼに対する同様の阻害活性を有し、 より細 胞透過性に優れたべス夕チン誘導体であるべスタチンメチルエステルを L一力 ルノシンと一緒に使用すると、 L—カルノシン単独で使用した場合に比べ癌細 胞成長がより明らかに阻害された。 上記実験においては、 1 0 gノ m 1のべ ス夕チンと 1 O mMの L一力ルノシンとの併用が固形癌細胞および数種のヒト 白血球細胞株におけるカスパーゼ 3の活性型 p 1 7への変化過程と、 ミトコン ドリアチ卜クローム Cの細胞質への排出を促進した。
考察: これらの結果は、 L一力ルノシン +カルノシナ一ゼ阻害剤の細胞内投与 が、 固形癌および他の細胞株のアポトーシスにおいて重要な役割を果たしてい ることを示唆している。 実施例 4 アルコール飲料への L一力ルノシンおよびカルノシナーゼ阻害剤の 添加
L—カルノシンおよび i3—ァラニン含有のウォッカ (Extra Vodka Corn) は 、 それぞれの濃度が 7 O m g / 2 0 0 gになるようにウォッカ中に激しく撹拌 しながら加えることによりロシアのプラント Corn & Co.で新しく調製した。ゥ ォッ力の味および陶酔感は不変であり、 定期的にウォッカを嗜むこの工場の管 理者達によって 2 0日間に渡って賞味されたが、 頭痛とか肝臓毒性のような副 作用は観察されなかった。 5人の被験者は、 混合ウォッカを毎日 2 0 0 g飲用 した。 被験者の実験前の測定値と比較して、 試験最終日の 2 0日目午前中にゥ ォッカを飲んだ 1時間後の尿中ァセトアルデヒドまたはマロンアルデヒド濃度 は試験開始以前と比較して増加していなかった。 実施例 5 L—カルノシンとカルノシナ一ゼ阻害剤との口腔適用
L一力ルノシンと /3 .—ァラニンとを 7人の歯肉炎患者に、 混合液剤として投 与した。 L一力ルノシンと /3—ァラニンの混合剤は、 歯肉組織の治癒および完 全な止血を促進することが分かり、 また歯肉の炎症反応は減少した。 カルノシ ン (5 m g /m l ) + ]3—ァラニン (7 m g Zm l ) 組成物は、 歯肉組織にお ける肉芽形成を有意に増加させた。 L一力ルノシン単独使用による歯肉組織の 傷の治療データは、 既に報告されている (参照: K. Nagai, Langenbecks Arch. Chir., Vol.351, 39, 1980; T. Yamane et al., J. Nihon Univ. School. Den t., Vol.19, 70, 1977)0 実施例 6 化粧品組成物における日焼け色素製品としての L一力ルノシンと力 ルノシナーゼ阻害剤 0—ァラニンとの混合適用
この組成物は、 暗褐色毛髪、 金髪および染色した毛髪、 あるいは皮膚に対す る色素適合を誘導することができる。
L一力ルノシンと 3—ァラニンとの化粧品組成物を、 リン脂質レシチンと加 熱して皮膚を小麦色に日焼けさせる色素を生成させた。 /3—ァラニンは溶液そ れ自体では色がついていないが、 チロシンおよびチ口シナ一ゼ一酸化型チ口シ ン、 ドーパまたはドパミンとの反応で呈色する。
化粧品製剤の調製: (参照: M.A.Babizhayev, Biochim. Biophys. Acta. 1004 (1989) 363-371)。
1 %L—力ルノシンと 2%/3—ァラニンとの混合物を、 逆相蒸発法により調 製したレシチン (卵黄ホスファチジルコリン由来) のリボゾーム中に配合した 。 該リボゾームは、 前記化合物を負荷したリン酸緩衝液中、 ヘプタンと緩衝液 の混合工程および有機溶媒の除去工程からなる 2工程を同時に含む若干の変法 により、 リン脂質の乳化液から調製した。 標準的な調製においては、 100m gのホスファチジルコリンを丸底フラスコ中で 15mlのヘプタンに溶解し、 0. ImolZl (あるいはより低濃度) の PBS緩衝液 (pH7. 4 ; 5ml) を加えた。 フラスコを 50°Cの水浴中に浸し、 よくかき混ぜた後、 窒素ガスを ガラス毛細管からサンプルに導入した。 ヘプタンは通常、 0. 5— 1. 0ml /mi nの割合で除去した。 混合物の粘度がペースト状にまで上昇したのが観 察された。 その後、 ゲルは比較的速やかに崩壊し、 濁った粘り気のないリポゾ ーム懸濁液が形成され、 単純ゲル滴は窒素ガスをさらに導入すると消失した。 調製された化粧品組成物中の小胞の流体力学的な平均直径は、 2 7 %の多分散 性を示す 3 5 0 nmであった。
該組成物を 1 0人の老人の皮膚に一日 2回、 1 5日間塗布することにより、 加齢に伴う脂褐素様斑点が皮膚から消失し、 皮膚の色を小麦色に平滑化させる ような色素適合性を示した。 斑点は当初、 被験者に見られたが、 処置により滑 らかな小麦色に変化した。 青緑域 (遠隔ォプトファイバープローブを備えた分 光蛍光光度計で測定) の皮膚の蛍光は減少し、 素敵なかつ水々しい皮膚外観が 増加した。 励起波長 3 6 5 nmにおける蛍光の励起および放出スぺクトルを共 にモニターしたところ、 脂褐素を伴う色素の蛍光強度は減少した。 前記処置を 受けた被験者は、 前から皮膚上に見られた老人性の脂褐素様斑点が減少したと 報告した。 L—カルノシンだけを投与した場合には、 実験の間、 少し色が白く なっただけであった。 皮膚から脂褐素様斑点が消失することは、 /3—ァラニン のきれいに着色させる作用と共に、 皮膚蛋白の架橋を脱架橋する L—カルノシ ンの作用に関連づけることができる。 実施例 7 自閉症の治療
自閉症の児童に対しては、 4 0 O m gの L—アンセリンと 5 0— I Uのビ夕 ミン Eおよび 5 m gの亜鉛とを混合し 1日 2回、 毎日経口投与するのが最も効 果的であった。 一部の児童では、 あまり容量を高くすると脳前頭葉の過剰刺激 を引き起こし、 過活動型自閉症児によく見られる興奮性、 過活動性、 不眠など の原因になることがある。 実施例 8 脳神経障害の治療
てんかん、 中枢性歩行障害、 脳損傷など、 中枢神経系に障害を持つ児童は 1 日 2 0 0〜 2 0 0 O m gの L—カルノシンと 4 0— I I;〜 1 5 0— I Uのビタ ミン Eおよび 4〜1 5 m gの亜鉛の混合物を毎日経口投与することにより治療 することができた。 実施例 9
以下の製剤がそれ自体公知の方法で製造された c
1. 化粧品製剤
水性ダリコール液の分析組成:
L一力ルノシン 10 000 g
β—ァラニン 15 000 g
1, 3 _ブタンジオール 8 180 g
0 145 g
水を加えて 100. 000 gとする。
本製剤は、 透明液であり、 無色、 軽いブタンジオール臭を有し、 水、 グリコ ール類およびアルコールに可溶であるが、 へキサン、 鉱物および植物性油には 不溶である。
2. 栄養補助食品用経口カプセル化製剤:
1個のゼラチンまたはライスカプセル中に下記成分を含む。
L—カルノシン 80mg
β—ァラニン l O Omg
3. 眼科用製剤 (酸化ストレスによる眼障害の治療)
L—カルノシン コ 00 g
β -了ラニン 00 g
二塩基性リン酸ナトリウム 0 80 g
一塩基性リン酸ナトリウム 0 15 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 010 g
精製水を加えて 100 gとする。
4. アルコール性飲料 40%ウォッカ 500ml
L一力ルノシン 400mg
β—ァラニン ' 600mg
水を加えて 1000mlとする。 産業上の利用可能性
本発明は疾患治療ノ予防、 健康改善に有用な、 カルノシナーゼ阻害剤と L一 カルノシン類との併用およびそのための組成物を提供することを目的とする。 また、 本発明はカルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用からなる、 哺乳類のカルノシン関連疾患の治療または予防法、 健康改善法、 運動能力の改 善法、 皮膚健康改善法およびァルコール飲料による副作用の予防法を提供し、 医薬品、 化粧品、 健康食品、 食品、 飲料品の分野で有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ヒトおよびその他の哺乳類のカルノシン関連疾患の治療または予防をする ための、 カルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用。
2 . ヒトおよびその他の哺乳類の健康状態を改善するための、 カルノシナ一ゼ 阻害剤と L一力ルノシン類との併用。
3 . 化粧品またはスキンケア製品としてヒトおよびその他の哺乳類の皮膚の健 康状態を改善するための、 カルノシナ一ゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用。
4 . アルコール飲料による副作用を予防するための、 カルノシナーゼ阻害剤と L一力ルノシン類との併用。
5 . 前記カルノシナーゼ阻害剤が、 下記式で表される ーァラニン (11)、 N - アルカノィルー) 3—ァラニン誘導体 (Ι Π)、 N—アルカノィル— L一力ルノシ ン誘導体 (IV) およびべス夕チン類 (V) から選ばれる少なくとも 1種である ことを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の併用。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
および R 2は独立して水素原子または低級アルキル基を表す。)
Figure imgf000033_0001
(式中、 R 2は水素原子または低級アルキル基を表し、 R 3は炭素数 2以上のァ ルキル基を表す。)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R 2は水素原子または低級アルキル基を表す。)
6 . カルノシナ一ゼ阻害剤と L一力ルノシン類とを、 ヒトまたはその他の哺乳 動物の血漿または組織中での生理学的に有効な濃度を維持するように投与する ことを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の併用。
7 . 前記 L—カルノシン類が、 L一力ルノシン、 N—ァセチルー L一力ルノシ ン、 L—アンセリン、 N—ァセチルー L一アンセリン、 L一バレニン、 L—ホ モカルノシン、 N _ァセチルー L—ホモカルノシンまたはカルシニンであるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の併用。
8 . 前記カルノシナーゼ阻害剤が |8—ァラニン (Π) であることを特徴とする 請求の範囲第 5項に記載の併用。
9 . 前記 Ν—アルカノィルー /3—ァラニン誘導体 (I I I) が、 低級アルキル基で エステル化されていてもよい Ν—ァセチル— βーァラニンであることを特徴と する請求の範囲第 5項に記載の併用。
1 0 . 前記カルノシナ一ゼ阻害剤が、 一アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導 体、 チオール型還元剤、 金属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性 ビタミン、 マンガンイオンおよび亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種であ ることを特徴とする請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の併用。
1 1 . β—了ラニン (11)、 Ν—アルカノィルー β—ァラニン誘導体 (Ι Π)、 Ν 一アルカノィル— L一力ルノシン誘導体 (IV)、 べスタチン類 (V;)、 ひ一アミ ノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金属キレート化剤、 分 岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオンおよび亜鉛イオンか ら選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤を使用することを特徴とす る血漿および細胞中の L一力ルノシン類の濃度を増大させる方法。
1 2 . 前記 L一力ルノシン類が、 L一力ルノシン、 N—ァセチルー L一力ルノ シン、 N—ァセチルー L—アンセリン、 L—アンセリン、 L—バレニン、 L一 ホモカルノシン、 N—ァセチルー L一ホモカルノシンまたはカルシニンである ことを特徴とする請求の範囲第 1 1項に記載の方法。
1 3 . 前記カルノシナ一ゼ阻害剤が /3—ァラニン (I I) であることを特徴とす る請求の範囲第 1 1項に記載の方法。
1 4. L一力ルノシン類と、 β -了ラニン (11)、 Ν—アルカノィル一 —ァラ ニン誘導体 (111)、 Ν—アルカノィル— L—カルノシン誘導体 (IV)、 ベスタチ ン類 (V)、 一アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チォ一ル型還元剤、 金 属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオン および亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナ一ゼ阻害剤とを含 有することを特徴とする医薬組成物。
1 5 . L一力ルノシン類と、 β—ァラニン (11)、 Ν—アルカノィルー iS—ァラ ニン誘導体 (111)、 N—アルカノィル— L—カルノシン誘導体 (IV)、 ベスタチ ン類 (V)、 —アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金 属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオン および亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤とを含 有することを特徴とする健康食品組成物または栄養補助食品組成物。
1 6 . 前記カルノシナーゼ阻害剤が ]3—ァラニン (I I) であることを特徴とす る請求の範囲第 1 5項に記載の健康食品組成物または栄養補助食品組成物。
1 7 . L—力ルノシン類と、 /3—ァラニン (11)、 N—アルカノィルー ーァラ ニン誘導体 (111)、 N—アルカノィルー L一力ルノシン誘導体 (IV)、 ベス夕チ ン類 (V)、 α—アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金 属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオン および亜鉛ィオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナ一ゼ阻害剤とを含 有することを特徴とする化粧品組成物またはスキンケア組成物。
1 8 . L—カルノシン類と、 β—了ラニン (11)、 Ν—アルカノィル _ )3—ァラ ニン誘導体 (Ι Π)、 Ν—アルカノィルー L一力ルノシン誘導体 (IV:)、 ベス夕チ ン類 (V)、 α—アミノ酸誘導体、 ァーアミノ酸誘導体、 チオール型還元剤、 金 属キレート化剤、 分岐状炭化水素鎖を有する疎水性ビタミン、 マンガンイオン および亜鉛イオンから選ばれる少なくとも 1種のカルノシナーゼ阻害剤とを含 有することを特徴とするアルコール性飲料組成物。
1 9 . L一力ルノシン類および Ζまたはカルノシナーゼ阻害剤の吸収を上げる ために、 さらにセルロース誘導体、 ゼラチンおよびポリビニルピロリドンから 選ばれる少なくとも 1種を更に含むことを特徴とする請求の範囲第 1 4項〜第 1 7項のいずれかに記載の組成物。
2 0 . 前記 L—カルノシン類が、 L一力ルノシン、 Ν—ァセチルー L一力ルノ シン、 L一アンセリン、 Ν—ァセチルー L—アンセリン、 L—バレニン、 L一 ホモカルノシン、 Ν—ァセチルー L一ホモカルノシンまたはカルシニンである ことを特徴とする請求の範囲第 1 4項〜第 1 8項のいずれかに記載の組成物。
2 1 . 前記カルノシナ一ゼ阻害剤が 3—ァラニン (I I) であることを特徴とす る請求の範囲第 1 4項〜第 1 8項に記載の組成物。
2 2 . L一力ルノシン類とべスタチン類 (V) との併用により癌患者を治療す ることを特徴とする癌の化学療法。
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