JPH1112191A

JPH1112191A - エタノール吸収阻害剤

Info

Publication number: JPH1112191A
Application number: JP9184480A
Authority: JP
Inventors: Hajime Fujimura; 一藤村; Masakatsu Nozaki; 正勝野崎; Reiko Natsuki; 令子夏木; Michiichi Sawada; 道一沢田; Masahiro Takatani; 昌弘高谷
Original assignee: Hamari Chemicals Ltd
Current assignee: Hamari Chemicals Ltd
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 1999-01-19

Abstract

(57)【要約】【課題】消化管から血中へのエタノールの吸収を阻害
する効果を有する薬剤を提供すること。【解決手段】結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を薬理活
性成分として含有することを特徴とする、エタノール吸
収阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、消化管からのエタ
ノールの吸収を阻害する薬剤に関し、より詳しくは、消
化管からのエタノールの吸収を阻害する、結晶性Ｌ−カ
ルノシン亜鉛錯体含有の薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、例えば特開
昭59─33270 に記載されているように、粘膜を保護し、
組織を修復させ、かつ副作用の少ない消化性潰瘍治療薬
として優れていることが知られている。しかしながら、
Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を同公報や、Weitzel ら（G. W
eitzel et al., Hoppe-S-Z. Physiol. Chem., 307, 23
(1957).)によって開示されている方法によって水を溶媒
として合成したとき、得られる生成物は通常、IR、遠赤
外、NMR 等のスペクトルが非常に幅広く、明らかに各種
の亜鉛キレート化合物の混合物と考えられる。このもの
はＸ線粉末法において回折パターンを示さない不定型
（アモルファス）物質であり、安定性の低さ及び製造時
の濾過困難性という問題がある。これに対して、異なっ
た特定の条件下に反応を行って得られる結晶性Ｌ−カル
ノシン亜鉛錯体が知られており（特開平1-42471 ）、こ
のものは、２個の水素がとれたＬ−カルノシンが亜鉛と
結合した形の、１：１の組成を有する錯体であり、安定
性及び作業性の双方において優れ、また不定型Ｌ−カル
ノシン亜鉛錯体よりも強い抗潰瘍作用を有することも知
られている（特開平1-42471 ）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、安定性
・作業性等に優れる上記の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯
体を用いてその薬理作用について更に検討を行った結
果、後述の薬理試験例に明らかなように、¹⁴Ｃ標識した
エタノールの経口投与後の血中¹⁴Ｃレベルが、結晶性Ｌ
−カルノシン亜鉛錯体の経口投与によって用量依存的に
顕著に低下することを見出し、本物質が消化管から血中
へのエタノールの吸収を阻害するという予想外の効果を
有することを発見し、更に検討を加えて本発明を完成さ
せた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、結
晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を薬理活性成分として含有
することを特徴とする、エタノール吸収阻害剤を提供す
る。また本発明は、エタノール吸収阻害剤を製造するた
めの結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の使用をも提供す
る。

【０００５】本発明の薬剤を投与すると、飲用したアル
コール飲料中のエタノールの吸収が阻害されることか
ら、本発明の薬剤は、例えば、事情により飲酒を避ける
ことの困難な状況にあるヒトにおいて、過度の飲酒によ
る身体への悪影響の発生を予防するために使用すること
ができる。また、エタノールの吸収に伴うカロリー摂取
を抑制することができるため、カロリー摂取量を制限す
べきヒト、例えば肥満者ないし糖尿病患者において、飲
酒によるカロリーの余分な摂取を最小限に止めるために
も使用することができる。

【０００６】本発明の薬剤は、内用製剤の形態で提供す
るのが好ましい。その場合、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、懸濁剤その他内服に適した製剤形態で提供す
ることができる。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は安定
性が高いため、これを含有するエタノール吸収阻害のた
めの内用製剤の製造においては、通常用いられる賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、分散剤、懸
濁化剤等を用いて通常の仕方で製剤化することができ
る。

【０００７】本薬剤は、例えば約１時間前等、飲酒開始
に先立って服用することが最も好ましいが、飲酒開始後
速やかに服用してもよい。服用量は、結晶性Ｌ−カルノ
シン亜鉛錯体として、１回当たり通常５〜500 ｍｇ／成
人、より好ましくは50〜200ｍｇ／成人である。

【０００８】本発明の薬剤における薬理活性物質である
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、特開平1-42471 に記
載されているところに従って次のようにして得ることが
できる。すなわち、無水又は含水極性有機溶媒中で、Ｌ
−カルノシン１モルに対し、亜鉛塩及びアルカリ金属化
合物それぞれ0.8 〜1.2 モル及び1.6 〜2.4 モルを作用
させる。

【０００９】製造に用いられる極性有機溶媒の例として
は、メタノール、アセトニトリル等が特に好適なものと
して挙げられる。

【００１０】また製造に用いられるアルカリ金属化合物
の特に好適な例としては、水酸化ナトリウムが挙げられ
る。使用される亜鉛塩の特に好適な例としては、酢酸亜
鉛二水和物等が挙げられる。

【００１１】反応は、アルカリ金属化合物及びＬ−カル
ノシンを極性有機溶媒に溶かした溶液に、酢酸亜鉛を極
性有機溶媒に溶かした溶液を滴下し、通常、室温下にて
攪拌することにより、十分速やかに進行する。反応完了
後、析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥させることに
より、目的とする結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が得ら
れる。

【００１２】これにより得られる結晶性Ｌ−カルノシン
亜鉛錯体は、式Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃Ｚｎに対応する元素分
析値を示し、粉末Ｘ線回折法においては、ニッケルフィ
ルターを通したＣｕ−Ｋα線を用いたとき、少なくとも
格子面間隔5.97，4.52，3.96Åに特徴的な回折パターン
を与える。

【００１３】またこうして得られる結晶性Ｌ−カルノシ
ン亜鉛錯体は、以下の性質の何れかによっても更に特徴
づけることができる。

【００１４】（１）IRスペクトル（ＫＢｒ法）におい
て、吸収波数（ｃｍ^-1）：3292，1626，1563，1389，12
62，1230，1117，1060，1030，999 ，982 ，883 ，787
に吸収を示すこと。

【００１５】（２）遠赤外線スペクトルにおいて、吸収
波数（ｃｍ^-1）：694 ，678 ，658 ，614 ，579 ，568
，448 ，429 ，403 ，375 ，340 ，291 ，231 ，214
，183 ，150 に吸収を示すこと。

【００１６】（３）固体¹³Ｃ−NMR スペクトルにおい
て、177.19，172.52，149.41，135.81，128.04，57.34
，38.69 ，32.28 ppm （ＴＭＳ標準）に吸収を与える
こと。

【００１７】（４）固体¹⁵Ｎ−NMR スペクトルにおい
て、177.11，106.83，0.18 ppm（ＮＨ₄ＮＯ₃標準）に
吸収を与えること。

【００１８】

【発明の実施の形態】

【００１９】次に本発明の薬剤の薬効成分である結晶性
Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の合成例を示す。

【００２０】〔合成例１〕メタノール100 ｍＬに3.15ｇ
の水酸化ナトリウムを溶解させ、Ｌ−カルノシン9.96ｇ
を加えて、均一な溶液とした。これに酢酸亜鉛二水和物
9.67ｇをメタノール145 ｍＬに溶解させた溶液を、攪拌
下に30分かけて滴下した。次第に白色沈殿が生じた。滴
下終了後、２時間攪拌し、一夜放置後、濾過し、140 ｍ
Ｌの水で洗浄し、80℃にて５時間風乾して白色粉末状結
晶12.4ｇを得た。この結晶の物性は次の通りであった。

【００２１】（１）外観（色）：白色乃至帯微黄白
色。

【００２２】（２）形状：一万倍の電子顕微鏡写真に
おいて粒子状。

【００２３】（３）溶解性：通常の有機溶媒及び水に
不溶。

【００２４】（４）元素分析：ＣＨＮについては柳本製
作所製ＣＨＮコーダーＭＴ−３を用い、Ｚｎについて
は、原子吸光法で測定を行った。結果は次の通りであ
る。Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃Ｚｎとして：理論値：Ｃ；37.33 ，Ｈ；4.18，Ｎ；19.35 ，Ｚｎ；22.58 実測値：Ｃ；37.07 ，Ｈ；4.27，Ｎ；19.06 ，Ｚｎ；22.50 この結果は、該錯体が、Ｌ−カルノシンから水素が２個
とれたものに亜鉛が結合した、１：１の組成を有する錯
体であることを示す。

【００２５】（５）赤外線吸収スペクトル：ニコレッ
ト（Nicolet)製5ZDX FT-IRを用い、ＫＢｒ法で測定した
とき、次の主要な吸収を示した。吸収波数（ｃｍ^-1）：3292，1626，1563，1389，1262，
1230，1117，1060，1030，999 ，982 ，883 ，787

【００２６】（６）遠赤外線吸収スペクトル：ブルカ
ー（Bruker) 製IFS-113V FT-IRを用い、ヌジョール法で
測定したとき、次の主要な吸収を示した。吸収波数（ｃｍ^-1）：694 ，678 ，658 ，614 ，579 ，
568 ，448 ，429 ，403，375 ，340 ，291 ，231 ，214
，183 ，150

【００２７】（７）粉末Ｘ線回折：理学電機製RU-200
B の装置で、ニッケルフィルターを通したＣｕ−Ｋαの
Ｘ線を用いて測定したとき、次の回折パターンを与え
た。

【００２８】

【表１】

【００２９】（８）固体高分解能¹³Ｃ−NMR スペクト
ル：日本電子製JNM-GX270 及びNM-GSH27M を用いて得
た¹³Ｃ−CP/MAS-NMRスペクトルにおいて、次の吸収を認
めた。 177.19，172.52，149.41，135.81，128.04，57.34 ，3
8.69 ，32.28 ppm （ＴＭＳ標準）。

【００３０】（９）固体高分解能¹⁵Ｎ−NMR スペクト
ル：日本電子製JNM-GX270 及びNM-GSH27M を用いて得
た¹⁵Ｎ−CP/MAS-NMRスペクトルにおいて、次の吸収を認
めた。 177.11，106.83，0.18 ppm（ＮＨ₄ＮＯ₃標準）。

【００３１】〔合成例２〕Ｌ−カルノシン9.96ｇをアセ
トニトリル70ｍＬに懸濁させ、3.52ｇの水酸化ナトリウ
ムを加えた。攪拌して均一な溶液としてから、酢酸亜鉛
二水和物9.67ｇをアセトニトリル145 ｍＬに溶解させた
溶液を30分かけて滴下した。次第に白色沈殿が生じた。
滴下終了後、２時間攪拌し、一夜放置後、濾過し、140
ｍＬの水で洗浄し、80℃にて５時間風乾して白色粉末状
結晶12.1ｇを得た。このものの諸物性値は、合成例１で
得たものと一致した。

【００３２】以下の薬理試験例に、マウスのエタノール
吸収に対する結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の阻害効果
を示す。

【００３３】〔薬理試験例〕エタノールの吸収に及ぼ
す亜鉛錯体の影響（方法）一夜絶食させたｄｄＹマウス（雄性、25〜30
ｇ）に被検物質を経口投与した。被検物質は、0.5 ％カ
ルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させて投与し、投
与液量は、１ｍＬ／100 ｇ体重とした。この投与液量で
被検物質の投与量が100 ｍｇ／ｋｇ又は200 ｍｇ／ｋｇ
となるように、濃度を調節しておいた。被検物質投与の
１時間後、¹⁴Ｃ−エタノール（1000Ｂｑ、20Ｖ／Ｖ％、
10ｍＬ／ｋｇ）を投与し、経時的に無麻酔拘束下（採血
時のみ約30秒）に、尾静脈より10μＬずつ採血し、バイ
アルに入れ、10ｍＬのシンチレーションカクテル、ＡＣ
ＳII（Amersham，Arlington Heights, IL,アメリカ合衆
国）を加えた後、液体シンチレーションカウンターで¹⁴
Ｃ−放射活性を測定した。なお10μＬの血液によるクエ
ンチングは約20％であった。¹⁴Ｃ−エタノールの標識部
位は次の通りである。

【００３４】

【化１】

【００３５】（比活性：0.17ＧＢｑ／mmol）

【００３６】（結果）経時的に採取した血液10μＬ中の
¹⁴Ｃ放射活性（DPM)の測定の結果を表２及び３に示す。
表中、Ｚ−103 は結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を示
す。また時間は、エタノール経口投与後の時間を示す。
放射活性の数値は、平均±標準誤差（ＳＥ）として示さ
れている。

【００３７】

【表２】ｎ＝５、^*ｐ＜0.05、^**ｐ＜0.01

【００３８】

【表３】ｎ＝５、^*ｐ＜0.05、^**ｐ＜0.01

【００３９】上記表２及び３及びこれらに基づく図１及
び２に示すように、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の投
与により、¹⁴Ｃ−エタノール投与後の血中の¹⁴Ｃ放射活
性のレベルが顕著に抑制されているのが分かる。このこ
とは、投与した¹⁴Ｃ−エタノールの第１位の炭素の血中
への移行が抑制されていることを意味し、従って投与し
たエタノールの吸収が抑制されていることを明らかに示
している。

【００４０】

【実施例】以下に典型的な実施例を挙げて本発明をより
詳細に説明する。

【００４１】〔実施例１〕次の処方比率に従って各成分
をとり、常法により散剤を製造した。（処方）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・・・・ 50 ｍｇ乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・ 940 ｍｇヒドロキシプロピルセルロース・・・・ 5 ｍｇ無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・ 5 ｍｇ全量 1000 ｍｇ

【００４２】〔実施例２〕次の処方比率に従って各成分
をとり、常法により顆粒剤を製造した。（処方）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・・・・ 200 ｍｇ乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・ 540 ｍｇトウモロコシデンプン・・・・・・・・ 250 ｍｇヒドロキシプロピルセルロース・・・・ 10 ｍｇ全量 1000 ｍｇ

【００４３】〔実施例３〕内服錠剤次の処方比率に従って各成分をとり、常法により顆粒と
し、打錠して錠剤を製造した。（処方）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・・・・・・・ 100 ｍｇ乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 50.0 ｍｇトウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・ 23.5 ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム・・・ 4.0 ｍｇメチルセルロース・・・・・・・・・・・・・ 2.0 ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・ 0.5 ｍｇ全量 180 ｍｇ

【００４４】〔実施例４〕硬カプセル剤次の処方比率に従って各成分をとり、常法により顆粒と
し、２号カプセルに充填して硬カプセル剤を製造した。（処方）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・・・・ 250 ｍｇトウモロコシデンプン・・・・・・・・ 33.5 ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・・・・ 1.5 ｍｇ全量 285 ｍｇ

【００４５】〔実施例５〕懸濁剤次の処方比率に従って各成分をとり、常法により懸濁剤
とした。（処方）結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体・・・・・・・ 5000 ｍｇ白糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10000 ｍｇ 70％Ｄ−ソルビット液・・・・・・・・・・・ 20000 ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム・・・ 300 ｍｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 ・・・・・ 300 ｍｇ安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・ 500 ｍｇパラオキシ安息香酸ナトリウム・・・・・・・ 200 ｍｇシリコン樹脂・・・・・・・・・・・・・・・微量精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量全量 100 ｍＬ

【図面の簡単な説明】

【図１】エタノール吸収に対する被検薬物100 ｍｇ／
ｋｇ経口投与の効果

【図２】エタノール吸収に対する被検薬物200 ｍｇ／
ｋｇ経口投与の効果

フロントページの続き (72)発明者高谷昌弘滋賀県野洲郡野洲町大字行畑121の11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を薬理活性
成分として含有することを特徴とする、エタノール吸収
阻害剤。
【請求項２】内用製剤の形態である、請求項１のエタノ
ール阻害剤。
【請求項３】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、式Ｃ
₉Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃Ｚｎに対応する元素分析値を示すもので
ある、請求項１のエタノール吸収阻害剤。
【請求項４】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、粉末
Ｘ線回折法において、ニッケルフィルターを通したＣｕ
−Ｋα線を用いたとき、少なくとも格子面間隔5.97，4.
52，3.96Åに特徴的な回折パターンを与えるものであ
る、請求項１のエタノール吸収阻害剤。
【請求項５】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、IRス
ペクトル（ＫＢｒ法）において、吸収波数（ｃｍ^-1）：
3292，1626，1563，1389，1262，1230，1117，1060，10
30，999 ，982 ，883 ，787 に吸収を示すものである、
請求項１のエタノール吸収阻害剤。
【請求項６】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、遠赤
外線スペクトルにおいて、吸収波数（ｃｍ^-1）：649 ，
678 ，658 ，614 ，579 ，568 ，448 ，429 ，403 ，37
5 ，340 ，291 ，231 ，214 ，183 ，150 に吸収を示す
ものである、請求項１のエタノール吸収阻害剤。
【請求項７】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、固体
¹³Ｃ−NMR スペクトルにおいて、177.19，172.52，149.
41，135.81，128.04，57.34 ，38.69 ，32.28 ppm （Ｔ
ＭＳ標準）に吸収を与えるものである、請求項１のエタ
ノール吸収阻害剤。
【請求項８】該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体が、固体
¹⁵Ｎ−NMR スペクトルにおいて、177.11，106.83，0.18
ppm（ＮＨ₄ＮＯ₃標準）に吸収を与えるものである、
請求項１のエタノール吸収阻害剤。
【請求項９】エタノール吸収阻害剤の製造のための、結
晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の使用。