WO2004039760A1 - フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸の製造方法 - Google Patents

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WO2004039760A1
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trifluoromethyl
fluoro
benzaldehyde
cinnamic acid
reaction
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Takeo Komata
Yoshiki Hirotsu
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Central Glass Company, Limited
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
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    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid, which is useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and as a reagent for introducing a fluorine-containing group.
  • 3- (trifluoromethyl) bromobenzene is used as a starting material, and palladium acetate, phosphines and bases are used.
  • the desired (trifluoromethyl) cinnamic acid can be efficiently synthesized.
  • (trifluoromethyl) bromobenzene used as a raw material in these methods has a plurality of isomers due to differences in the positions of substituents on the aromatic ring.
  • (Trifluoromethyl) bromobenzene is a compound whose isomers are difficult to separate, and it is difficult to isolate a specific isomer with high purity and use it as a raw material.
  • the reactivity of the positional isomers of (trifluoromethyl) bromobenzene is similar to each other. Therefore, when (trifluoromethyl) cinnamic acid is produced by the methods of the above two references, the obtained (trifluoromethyl) cinnamic acid is also a mixture of a plurality of isomers corresponding to the raw material. From the resulting reaction mixture, a specific (Rolomethyl) If you try to isolate only the isomer of cinnamic acid, the purification procedure will be overloaded.
  • the present invention provides a process for producing fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid which comprises the following steps (b) or two steps (a) to (b). is there.
  • high-purity chloro mouth (trifluoromethyl) benzaldehyde containing no regioisomer can be easily obtained. Furthermore, according to the present production method, the reaction proceeds smoothly in each step, and fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid is obtained in high yield and does not produce impurities that are difficult to separate, so purification after the reaction is completed. Is also easy. Therefore, according to the present invention, high purity fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid can be easily and efficiently produced.
  • the present invention provides a process for producing fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid, which comprises mixing acetic anhydride and a metal acetate with fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde and reacting the mixture.
  • the present invention also provides a method for producing fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid, which comprises at least the following two steps.
  • the catalyst used in the reaction between the chloro (trifluoromethyl) benzaldehyde and the metal fluoride is at least selected from the group consisting of quaternary phosphonium salts and quaternary ammonium salts alone.
  • One kind and the claws Preferably, at least one selected from the group consisting of ethers and polyalkylene glycols alone is combined.
  • the starting materials fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde and chloro (trifluoromethyl) benzaldehyde, are 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde and 2-chloro-4, respectively.
  • it is mono (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • chloro mouth (trifluoromethyl) benzaldehyde which is a starting material of the present invention
  • examples of the chloro mouth (trifluoromethyl) benzaldehyde include 2-chloro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2_chloro mouth-4_ (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2—Chloro-5— (trifluoromethyl) benzaldehyde, 2—chloro-6— (trifluoromethyl) benzaldehyde, 3 _clo—4— (trifluoromethyl) benzaldehyde, 3-chloro—5— (trifluoro (Chloromethyl) benzaldehyde and 3-chloro-6- (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • 2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzaldehyde is obtained by fluorinating 4-trichloromethylbenzal chloride obtained by side-chain chlorination of para-xylene with hydrogen fluoride, and then obtaining 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • 3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzaldehyde and 4-chloro-6- (trifluoromethyl) benzaldehyde can also be easily produced by the same method using metaxylene and orthoxylene as raw materials.
  • step (a) of deriving black (trifluoromethyl) benzaldehyde into fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde which is the first step of the present invention, will be described.
  • chloro mouth (trifluoromethyl) benzaldehyde is produced by subjecting a metal fluoride to a chlorine-fluorine exchange reaction in the presence of a catalyst to give fluor mouth (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • the metal fluoride used in this reaction is, for example, an alkali metal fluoride, and is not particularly limited. Examples thereof include lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, and rubidium fluoride. Preferred are compounds such as potassium fluoride and cesium fluoride.
  • the amount of the metal fluoride to be used is generally 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol, and more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the starting material (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • the reaction is usually carried out without solvent, but a reaction solvent can also be used.
  • acid amides such as formamide, acetoamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, and N-methylpyrrolidone
  • sulphoxides such as dimethylsulphoxide (DMSO) and getylsulphoxide.
  • reaction temperature is usually from 0 to 300 ° C, preferably from 60 to 250 ° C, more preferably from 150 to 250 ° C, and the reaction time is set to the metal fluoride used. Depending on the type of compound, it is usually selected within 24 hours.
  • the catalyst used in this reaction it is preferable to use at least one selected from quaternary phosphonium salts and quaternary ammonium salts. Also, at this time, further selected from crown ethers and polyalkylene glycols It is particularly preferable that at least one compound is present in the system as a catalyst, since the reaction proceeds particularly smoothly.
  • the quaternary phosphonium salt and the quaternary ammonium salt each have the general formula [4]
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, which may be the same or different from each other.
  • Y is a halogen atom (Fluorine, chlorine, bromine or iodine.)
  • the compound represented by) can be used. Specific examples include tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, tetramethylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, and tetramethylammonium bromide.
  • crown ethers examples include 18-crown-16, dibenzo-18-crown-16, dicyclohexanol 18-crown-16, 12-crown-14, 15-crown-5 and dibenzo-24- Crown One 8 and the like.
  • R 6 is an alkylene group
  • R 5 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, which may be the same or different
  • m is 2 or more.
  • the compound represented by the following formula can be used.
  • glycols such as diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene dalicol, pentaethylene dalicol, hexaethylene glycol, diisopropylene glycol, dipropylene glycol, 1, propylene glycol, tetrapropylene glycol, and tetramethylene glycol; Monoalkyl ethers such as monomethyl, monoethyl, monopropyl, monobutyl ether, etc .; dialkyl ethers such as tetraethylene glycol dimethyl ether and pentaethylene dalicol dimethyl ether; and phenyl ethers. , Benzyl ethers, polyethylene glycol dimethyl ether And polyalkylene glycols such as polyethylene glycol dibutyl ether.
  • crown ethers and polyalkylene glycols when used as a catalyst in combination with the above-mentioned quaternary phosphonium salt and quaternary ammonium salt, 1 mole of the quaternary phosphonium salt and quaternary ammonium salt are used. It is desirable that the amount of the crown ether or polyalkylene glycol be used in a range not exceeding 4 mol.
  • the catalyst is used in an amount of usually 5 to 5 mol%, preferably 10 to 40 mol%, based on the amount of trifluoromethyl (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • Examples of the metal acetate used in the present invention include general-purpose metal acetates such as sodium acetate, potassium acetate, magnesium acetate, and calcium acetate. Among them, acetic acid lime is particularly preferable because it is inexpensive and easy to handle.
  • acetic anhydride and metal acetate are inexpensive.
  • acetic anhydride and metal acetate are used in a slight excess with respect to (trifluoromethyl) benzaldehyde to increase the reaction conversion of (trifluoromethyl) benzaldehyde.
  • the reaction can be performed without a solvent.
  • the raw material fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde
  • Fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid is a solid below 10 ° C, so in this reaction system solid components increase in the reaction system as the reaction progresses. Therefore, the reaction of the present invention is preferably performed in a solvent.
  • the present inventors use a non-water-soluble aprotic organic solvent and a polar solvent as a solvent, when each reagent is appropriately dissolved in the solvent, the reaction proceeds quickly and smoothly, I found something favorable.
  • Solvents that do not decompose under the reaction conditions of the present invention and have a boiling point of about 70 ° C to 200 ° C are easy to handle.
  • xylene refers to o-xylene, m-xylene, p-xylene, or industrial xylene (a mixture of o-xylene, m-xylene, P-xylene and ethylbenzene at a ratio of about 20: 45: 20: 15).
  • any of these can be suitably used.
  • ⁇ -xylene, m-xylene, and industrial xylene do not solidify even at around 0 ° C, and are easy to handle.
  • the amount of fluorene is trifluoromethyl.
  • the amount is preferably from 0.4 kg to 5.0 kg, particularly preferably from 0.5 kg to 1.5 kg. If the weight is less than 0.4 kg, fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde difluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid is not sufficiently dissolved in xylene, and the effect of using a solvent is not sufficiently obtained. It is not preferable to use more than 5.0 kg, because the reactivity hardly increases and it is economically disadvantageous.
  • the reaction temperature (the temperature of the internal liquid) is in the range of 60 ° C.
  • the reaction mixture is liable to be colored and by-products are easily formed, which is not preferable.
  • This step can be achieved by mixing the above-mentioned fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde, acetic anhydride and metal acetate in the presence or absence of a solvent and continuing stirring at a predetermined temperature.
  • Each reagent may be mixed at a time, but the remaining one reagent is mixed with a premix of any two reagents of fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde, acetic anhydride or metal acetate. It is preferable to add the compounds continuously or sequentially because the reaction temperature is easily controlled.
  • reaction time There is no particular limitation on the reaction time, and the optimal reaction time varies depending on the conditions.
  • the reaction is performed while measuring the composition of the reaction mixture by a method such as thin-phase chromatography, gas chromatography, and the like. (Omethyl) After confirming that benzaldehyde has been sufficiently reduced, it is desirable to end the procedure. If the reaction is carried out at 100-150 ° C using xylene and the reaction is continued until the fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde is reduced to the original 5%, the time typically required Is 2 to 8 hours.
  • This reaction can be performed in air or in an inert gas such as nitrogen, helium, or argon. Due to the coexistence of these gases, there is almost no difference in behavior such as reactivity and coloring, so it is usually sufficient to carry out in air.
  • the purification procedure after the completion of the reaction is not particularly limited as in conventional methods. However, since acetic anhydride, metal acetate, and acetic acid as a by-product coexist in this reaction system, washing the reaction mixture with water is effective. This water washing operation can be carried out as a water / solid heterogeneous system after cooling to around room temperature to precipitate fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid. It is effective to wash with water at least three times.
  • the aqueous phase may be removed by two-phase separation
  • the solid containing fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid is removed by filtration using a suction filter or a centrifugal separator. You only have to collect it.
  • fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid precipitates and a slurry is obtained.
  • (Trifluoromethyl) Can collect solids mainly composed of cinnamic acid.
  • the solid obtained above contains fluoro (trifluoromethyl) benzaldehyde and other organic impurities.
  • washing with an organic solvent such as xylene or recrystallization may be performed.
  • fluorinated (trifluoromethyl) cinnamic acid with a purity of more than 99% can be obtained simply by washing with a solvent such as xylene on a funnel while performing suction filtration without performing recrystallization.
  • fluoro (trifluoromethyl) cinnamic acid obtained by this method, specifically, 2-fluoro-3_ (trifluoromethyl) cinnamic acid, 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) cinnamic acid, 2—Fluoro_5— (Trifluoromethyl) cinnamic acid, 2-Fluoro-6_ (Trifluoromethyl) cinnamic acid, 3-Fluoro-4 1- (trifluoromethyl) cinnamic acid, 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) cinnamic acid, 3-fluoro-6- (trifluoromethyl) 'cinnamic acid.
  • 2-fluoro-41- (trifluoromethyl) cinnamic acid is a particularly preferred example because of its remarkable usefulness.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 300 g of toluene was added, and the mixture was stirred well. Then, the solid content was separated by filtration to obtain a toluene solution containing 2-fluoro-41- (trifluoromethyl) benzaldehyde. This was purified by distillation to obtain 153.4 g of a fraction having a boiling point of 57.5 to 60.0 ° C / 2930 Pa composed of 99.7% of 2_fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde. .
  • this two-phase mixture with xylene was filtered to collect a solid, and the mixture was washed with 5 g of xylene solvent on a funnel while performing suction filtration.
  • the obtained solid was added with 55 ml of warm water (80 ° C), stirred for 1 hour, and then filtered to collect the solid.
  • the collected solid was dried under vacuum at 60 ° C. and 130 OPa for 20 hours to obtain 17.0 g of a white powder.
  • the purity of 2-fluoro-4_ (trifluoromethyl) cinnamic acid was 99.9% by both analytical methods.

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Abstract

本発明は、（ａ）クロロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを触媒の存在下、金属フッ化物と反応させ、フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得る工程；及び（ｂ）フルオロ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、目的物フルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を得る工程を含むフルオロ（トリフルオロメチル）桂皮酸を製造するための方法に関する。本発明によれば、工業的に入手の容易な物質を原料として使用できる。さらに、本発明によれば、分離の難しい副生物が生成しないため、反応後の精製操作に負荷がかからず、純度の高い目的物を効率良く得ることができる。

Description

フルォロ (トリフルォロメチル) 桂皮酸の製造方法
発明の背景
本発明は、 医薬，農薬の中間体として、 また含フッ素基導入試薬として有用な フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の製造方法に関する。
トリフルォロメチル桂皮酸の製造明方法として、 3— （トリフルォロメチル） ブ ロモベンゼンを原料として、 これに酢酸パラジウム、 ホスフィン類ならびに塩基 書
の存在下、 アクリル酸を作用させ、 3_ (トリフルォロメチル） 桂皮酸を得る方 法が知られている （Me t a l l oo r g. Kh i m. , (ロシア） ， 1989 年， 第 2巻， 第 4号， p. 911〜914のケミカルアブストラクト） 。 また、 活性の向上した含フッ素パラジウム錯ィヒ合物を触媒として （トリフルォロメチル) ブロモベンゼンを、 塩基およびアクリル酸と混合し、 反応させる方法が知られて いる （特開 2000— 229912号公報） 。
上記 2つの文献記載の方法によれば、 目的とする （トリフルォロメチル） 桂皮 酸を効率よく合成できる。
しかしながら、 これらの方法で原料に用いられる （トリフルォロメチル） プロ モベンゼンには、 芳香環上の置換基の位置の違いによる複数の異性体が存在する。 (トリフルォロメチル）プロモベンゼンは、異性体の分離が難しい化合物であり、 特定の異性体を高い純度で単離し、 原料に供することは困難である。
ここで、 （トリフルォロメチル） ブロモベンゼンの位置異性体の反応性はお互 いに類似している。 このため、 上記 2つの文献の方法で （トリフルォロメチル） 桂皮酸を製造すると、 得られる （トリフルォロメチル） 桂皮酸も、 原料に対応す る複数の異性体の混合物となる。 得られた反応混合物の中から、 特定の （トリフ ルォロメチル） 桂皮酸の異性体のみを単離しようとすると、 精製操作に過大な負 荷がかかる。
すなわち、 純度の高いフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を工業的に製造 するためには、 入手の容易な化合物を出発原料として、 より効率良く製造する手 段を見いだすことが必要課題であった。
発明の要約
本発明者らはかかる課題を解決するために、 高い純度のフルォロ （トリフルォ ロメチル） 桂皮酸を工業的に容易に合成する方法につき、 鋭意、 検討を行った。 この結果、 工業的に容易に入手可能なクロ口 （トリフルォロメチル） ベンズァ ルデヒドを原料として、 収率よくフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の得ら れる方法を見いだした。
本発明は、 次の （b ) に示される工程によりなる、 または （a ) — ( b ) で示 される 2工程によりなる、 フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の製造方法を 提供するものである。
( a ) —般式 [ 3 ] ：
Figure imgf000003_0001
で表されるクロ口 （トリフルォロメチル) を触媒の存在下、 金 属フッ化物と反応させ、 一般式 [ 1 ] ：
Figure imgf000004_0001
で表されるフルォロ (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドを得る工程。
( b ) 一般式 [ 1 ] で表されるフルォロ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒ ドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、 一般式 [ 2 ] ：
Figure imgf000004_0002
で表されるフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を得る工程。
本発明の原料であるクロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドは、 位置 異性体を含有しない、 純度の高いものが容易に入手できる。 さらに本製造法によ れば、 各工程とも反応が円滑に進行し、 フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸 は高収率で得られ、 分離の難しい不純物も生成しないため、 反応終了後の精製も 容易である。 従って、 本発明によれば、 純度の高いフルォロ （トリフルォロメチ ル） 桂皮酸を簡便に効率良く製造できる。
好適な実施例の説明
本発明者らは更に、 この反応をキシレンを溶媒として行うと特に円滑に実施で きることを見いだしたものである。 本発明の方法によれば、 通常に入手できる化合物を出発原料として、 9 9 %を 超える純度のフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸をもごく容易に得ることが でき、 高純度のフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を製造するためには特に 好適である。
本発明の反応をスキーム 1に示す。
スキーム 1
Figure imgf000005_0001
[1] [2]
すなわち、 本発明はフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドに無水 酢酸と金属酢酸塩とを混合し、 反応させることを特徴とする、 フルォロ （トリフ ルォロメチル） 桂皮酸の製造方法を提供する。
また本発明は、 下記の 2工程を少なくとも含んでなるフルォロ （トリフルォロ メチル） 桂皮酸の製造方法を提供する。
( a ) 一般式 [ 3 ] で表されるクロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ドを触媒の存在下、 金属フッ化物と反応させ、 一般式 [ 1 ] で表されるフルォロ (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドを得る工程。
( b ) 一般式 [ 1 ] で表されるフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデ ヒドに無水酢酸と金属酢酸塩とを反応させ、 一般式 [ 2 ]で表されるフルォロ (ト リフルォロメチル） 桂皮酸を得る工程。
さらに本発明に依れば、 前記クロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド と金属フッ化物との反応において用いる触媒が、 第四級ホスホニゥム塩及び第四 級アンモニゥム塩のみから成る群から選ばれた少なくとも 1種のものと、 クラウ ンェ一テル及びポリアルキレングリコールのみから成る群から選ばれる少なくと も 1種のものを組み合わせたものであることが好ましい。
さらに本発明に依れば、 原料のフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズァルデ ヒド及びクロ口 (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドがそれぞれ、 2 -フル オロー 4— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド及び 2—クロロー 4一 (ト リフルォロメチル) ベンズアルデヒドであることが好ましい。
以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明の出発原料となるクロ口 （トリフルォ ロメチル） ベンズアルデヒドとしては、 具体的には 2—クロロー 3— （トリフル 才ロメチル) ベンズアルデヒド、 2 _クロ口— 4 _ (トリフルォロメチル) ベン ズアルデヒド、 2—クロロー 5— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド、 2 —クロ口—6— (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒド、 3 _クロ口— 4— (ト リフルォロメチル） ベンズアルデヒド、 3—クロ口— 5— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド、 3—クロロー 6― (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド が挙げられる。
これらは何れも既知化合物で、 既知の方法を組み合わせることで製造できる。 例えば 2 _クロ口一 4— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドは、 パラキシ レンを側鎖塩素化して得られた 4 _トリクロロメチルべンザルクロリドをフッ化 水素でフッ素化し、 次いで得られた 4一 (トリフルォロメチル) ベンザルクロリ ドを塩素化し 2—クロ口 _ 4一 (トリフルォロメチル) ベンザルクロリドとし、 次いでこの 2—クロ口一 4一 (トリフルォロメチル) ベンザルクロリドを更に加 水分解して得られる。 3—クロ口— 5— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒ ド、 4—クロ口—6— (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドも、 メタキシレ ン、 オルトキシレンを原料として同様の手段により容易に製造できる。 まず本発明の第一番自の工程である、 クロ口 (トリフルォロメチル) ベンズァ ルデヒドをフルォロ（トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドに誘導する工程（a ) にっき、 説明する。 本工程は、 クロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド を触媒の存在下、 金属フッ化物により塩素一フッ素交換反応を生じさせてフルォ 口 (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドとすることからなっている。
この反応で用いる金属フッ化物は、 アルカリ金属フッ化物などであり、 特に限 定されないが、 例えばフッ化リチウム、 フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フ ッ化セシウム、フッ化ルビジウムなどが挙げられる。好ましくはフッ化カリウム、 フッ化セシウムなどの化合物である。
金属フッ化物の使用量としては、 通常、 原料であるクロ口 （トリフルォロメチ ル） ベンズアルデヒド 1モルに対して 1モル以上、 好ましくは 1〜1 0モル、 さ らに好ましくは 1〜5モルである。 反応は、 通常無溶媒で行うが、 反応溶媒を使 用することもでき、 例えばホルムアミド、 ァセトアミド、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどの酸アミ ド類、 ジメチルスルホキシド (D M S O) 、 ジェチルスルホキシドなどのスルホ キシド類などを挙げることができる。 また、 必要に応じて上記の酸アミド類、 ス ルホキシド類などの反応溶媒と相溶性のある炭化水素類 （キシレンなど） を加え ることができる。反応温度は、通常 0〜3 0 0 °C、好ましくは 6 0〜2 5 0 °C で、 さらに好ましくは 1 5 0〜2 5 0 °Cの範囲であり、 反応時間は使用する金 属フッ化物の種類により適宜選択されるが、 通常は 2 4時間以内である。
この反応で用いる触媒としては、 第四級ホスホニゥム塩及び第四級アンモニゥ ム塩の中から選ばれた少なくとも 1種のものを用いるのが好ましい。 また、 この 際、 さらにクラウンエーテル及びポリアルキレングリコール類の中から選ばれた 少なくとも 1種の化合物を触媒として系内に共存させると特に反応が円滑に進行 するため特に好ましい。
第四級ホスホニゥム塩及び第四級アンモニゥム塩としては、 それぞれ一般式 [ 4 ]
Figure imgf000008_0001
及び、 一般式 [ 5 ]
R ' R2R3R4N+Y' [ 5 ]
(式中の Rl、 R2、 R3及び R4は、 それぞれアルキル基、 ァリール基またはァラル キル基であり、 それらは同一であっても、 互いに異なっていても良い。 Yはハロ ゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素） である。 ） で表される化合物を使 用することができる。 具体例としては、 テトラメチルアンモニゥムクロリド、 テ トラメチルアンモニゥムブロミド、 テトラェチルアンモニゥムブロミド、 テ卜ラ プチルアンモニゥムクロリド、 テトラプチルアンモニゥムブロミド、 テトラプチ ルアンモニゥムョ一ジド、 テトラへキシルアンモニゥムブロミド、 テトラオクチ ルアンモニゥムクロリド、 ェチルトリメチルアンモニゥムクロリド、 ブチルトリ ェチルアンモニゥムクロリド、 ラウリルトリェチルアンモニゥムブロミド、 ェチ ルトリプチルアンモニゥムブロミド、 イソブチルトリプチルアンモニゥムブロミ ド、 へキシルトリプチルアンモニゥムブロミド、 ォクチルトリプチルァンモニゥ ムブロミド、 ラウリルトリプチルアンモニゥムブロミド、 メチルトリオクチルァ ンモニゥムブ口ミド、 テトラフエ二ルアンモニゥムブロミド、 テトラフエニルァ ンモニゥムクロリド、 ベンジル卜リメチルアンモニゥムブロミド、 ベンジルトリ ェチルアンモニゥムクロリド、 ベンジルトリェチルアンモニゥムブロミド、 ベン 口リド、 ベンジルトリオクチルアンモニゥムクロリド、 テトラブチルホスホニゥ ムブロミド、 トリブチルへキシルホスホニゥムブロミド、 テトラフェニルホスホ 二ゥムブ口ミド、 テトラフェニルホスホニゥムクロリド、 ベンジルトリブチルホ スホニゥムブ口ミド、 ベンジルトリフエニルホスホニゥムクロリド、 トリフエ二 ルメチルホスホニゥムブロミドなどが挙げられる。
クラウンエーテルとしては、 例えば 1 8—クラウン一 6、 ジベンゾー 1 8—ク ラウン一 6、 ジシクロへキサノー 1 8—クラウン一 6、 1 2—クラウン一 4、 1 5—クラウン一 5及びジベンゾー 2 4—クラウン一 8などが挙げられる。
また、 ポリアルキレングリコール類としては、 一般式 [ 6 ] ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R6はアルキレン基、 R5及び R7はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、 ァリール基またはァラルキル基であって、 それらは同一でも互いに異なっていて も良く、 mは 2以上の整数である。 ） で表される化合物を用いることができる。 例えば、 ジエチレングリコール、 トリエチレングリコール、 テトラエチレンダリ コール、 ペン夕エチレンダリコール、 へキサエチレングリコール、 ジイソプロピ レングリコール、 ジプロピエングリコール、 1、リプロピレングリコール、 テトラ プロピレングリコール、 テトラメチレングリコールなどのグリコール類、 及びこ れらグリコ一ル類のモノメチル、 モノェチル、 モノプロピル、 モノブチルエーテ ルなどのモノアルキルエーテル類、 テトラエチレングリコールジメチルエーテル、 ペン夕エチレンダリコールジメチルェ一テルなどのジアルキルエーテル類、 フエ ニルエーテル類、 ベンジルェ一テル類、 ポリエチレングリコールジメチルエーテ ル、 ポリェチレングリコ一ルジブチルエーテルなどのポリアルキレングリコール 類が挙げられる。
本発明では、 触媒としてこれらのクラウンエーテルやポリアルキレングリコー ル類を前述の第四級ホスホニゥム塩及び第四級アンモニゥム塩と組み合わせて用 いる場合、 第四級ホスホニゥム塩及び第四級アンモニゥム塩 1モルに対してクラ ゥンエーテルまたはポリアルキレングリコール類が 4モルを超えない範囲で用い ることが望ましい。 また、 触媒の使用量としては、 クロ口 （トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドに対して、 通常 5〜5 O m o 1 %、 好ましくは 1 0〜4 0 m o 1 %が用いられる。
本発明に使用する金属酢酸塩としては酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム、 酢酸マ グネシゥム、 酢酸カルシウムなどの汎用の金属酢酸塩が挙げられる。 中でも酢酸 力リゥムは安価であり、 取り扱いやすいことから特に好ましい。
次に、 本発明の第二番目の工程である、 フルォロ （トリフルォロメチル） ベン ズアルデヒドをフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸に誘導する工程 （b ) に ついて説明する。
本工程における各試薬の混合比に特別な制限はないが、 各試薬の中ではフルォ 口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドが相対的に高価で、 無水酢酸と金属 酢酸塩は安価なことから、 フルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドに 対して無水酢酸と金属酢酸塩をやや過剰に用い、 （トリフルォロメチル） ベンズ アルデヒドの反応転化率を高めるのが好ましい。 具体的にはフルォロ （トリフル ォロメチル） ベンズアルデヒド 1モルに対し、 無水酢酸と金属酢酸塩をそれぞれ 1〜 2モル用いることが好ましい。
溶媒には格段の制限はなく、 無溶媒でも行うこともできる。 しかし原料のフル ォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドが液体であるのに対し、 目的物の フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸は 10 o°c以下では固体であるから、 本 反応系では反応の経過と共に系内に固体成分が増大する。 したがって本発明の反 応は溶媒中で実施する方が好ましい。 ここで本発明者らは溶媒として、 非水溶性 の非プロトン性有機溶媒であって、 かつ極性をもつものを用いると、 各試薬が溶 媒に適度に溶解し、 反応が速く円滑に進み、 好ましいことを見いだした。 具体的 にはトルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 トリメチルベンゼン類、 ジェチルべ ンゼン類、 メチルシクロへキサン、 1ーメチルシクロへキセン、 クロ口ベンゼン、 ブロモベンゼン、 塩化ベンジル、 ベンゾトリフルオリド、 ビス (トリフルォロメ チル） ベンゼン類など、 本発明の反応条件で分解せず、 沸点が概ね 70 °C以上 2 00 °c以下の溶媒が取扱いやすい。
特にキシレン中で反応を行うと、 反応混合物が着色しにくいため、 キシレンを 溶媒として使用することが特に好ましい。 キシレンとは、 o—キシレン、 m—キ シレン、 p—キシレン、 または工業用キシレン (o—キシレン、 m—キシレン、 P—キシレンおよびェチルベンゼンの約 20 : 45 : 20 : 15の混合物) のこ とで、 これらの何れも好適に用いることができる。 このうち ο—キシレン、 m— キシレン、 および工業用キシレンは 0°C付近でも固結することがなく、 取扱いや すいので特に好ましレ^キシレンを溶媒として用いる場合、その量はフルォロ （ト リフルォロメチル) ベンズアルデヒド 1 k gに対して、 0. 4 k g〜5. 0 kg が好ましく、 0. 5 kg〜l. 5 kgが特に好ましい。 0. 4kg未満であると、 キシレン中にフルォロ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドゃフルォロ (ト リフルォロメチル） 桂皮酸が十分に溶解せず、 敢えて溶媒を使用する効果が十分 に得られないので好ましくない。 また 5. 0 k gより多く用いても反応性はほと んど向上せず、 経済的に不利であるから好ましくない。 反応温度 （内部の液体の温度） は 6 0 °C〜2 0 0 °Cの範囲であるが、 1 0 0 °C 〜1 5 0 °Cが特に好ましい。 6 0 °C未満であると反応が遅く、 また溶媒を用いた 場合、 原料や生成物が十分な溶解性を示さず、 取扱いにくく'、 また溶媒を使用す る利点も十分得られないことから好ましくない。 一方、 2 0 0 °Cを超えると反応 混合物が着色しやすく、 副生物も生じやすいから好ましくない。
本工程は、 溶媒の存在下または非存在下で、 上記フルォロ （トリフルォロメチ ル） ベンズアルデヒド、 無水酢酸および金属酢酸塩を混合し、 所定の温度で撹拌 を継続することにより達せられる。 各試薬は一時に混合してもよいが、 フルォロ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド、 無水酢酸または金属酢酸塩のうちの 何れか 2種の試薬を予め混合した混合物に、 残りの 1種類の試薬を連続的、 ある いは逐次的に添加する方が反応温度の制御がしゃすく、 好ましい。 例えば、 反応 器にキシレン、 無水酢酸、 酢酸カリウムの所定量を予め投入し、 撹拌しながら所 定温度まで加熱した後に、 フルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドを 逐次的あるいは連続的に導入するのは好ましい方法である。
反応時間には特別な制限はなく、 条件によって最適の反応時間は異なるので、 薄相クロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィーなどの方法で反応混合物の組 成を測定しながら反応を行い、 原料のフルォロ (トリフルォロメチル) ベンズァ ルデヒドが十分に減少したことを確認後、 終了するのが望ましい。 キシレンを使 用して 1 0 0〜 1 5 0 °Cで反応を行い、 フルォロ (トリフルォロメチル) ベンズ アルデヒドが当初の 5 %に減少するまで反応を継続する場合、 要する時間は典型 的には 2〜 8時間である。
なお、 本反応は空気中でも、 窒素、 ヘリウム、 アルゴンなどの不活性気体中で も行うことができる。 これらの気体の共存によって、 反応性、 着色などの挙動に ほとんど差異が見られないので、 通常、 空気中で行えばよい。 反応終了後の精製操作は通常の方法によればよぐ特別な制限はない。しかし、 本反応系には無水酢酸、 金属酢酸塩、 副生物である酢酸が共存することから、 反 応混合物を水洗することが効果的である。 この水洗操作は、 室温付近まで冷却し てフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を析出させた後、 水/固体の不均一系 として行うことができる。 水洗は 3回以上行うのが効果的であり、 そのうちの 1 回は塩酸等、 強酸での洗浄を行うと、 金属酢酸塩の除去がより効果的に行える。 前者の場合、 水相の除去は 2相分離によればよく、 後者の場合は、 吸引ろ過器や 遠心分離器を用いたろ過法により、 フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を含 む固体を捕集すればよい。 なお前者の場合、 2相分離後に、 得られた有機相を室 温付近に冷却すれば、 フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸が析出しスラリー が得られるので、 これをろ過すれば、 フルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を 主成分とする固体を捕集することができる。
上記、 得られた固体中には、 フルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ドその他の有機性不純物が含まれる。 これらを除去するためには、 キシレン等の 有機溶媒で洗浄するか、 再結晶を行えばよい。 本反応系では再結晶を行わなくて も、 吸引ろ過を行いながら、 ロート上でキシレン等の溶媒をかけて洗浄するだけ でも 9 9 %の純度を超えるフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸を得られる場 合が多い。
精製操作の終わった固体を減圧乾燥することにより、 溶媒または水が除去され、 フルォロ (トリフルォロメチル) 桂皮酸の白色結晶が得られる。
本方法によって得られるフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸としては、 具 体的に、 2—フルオロー 3 _ (トリフルォロメチル） 桂皮酸、 2—フルオロー 4 - (トリフルォロメチル） 桂皮酸、 2 —フルォロ _ 5 — （トリフルォロメチル） 桂皮酸、 2—フルオロー 6 _ (トリフルォロメチル） 桂皮酸、 3—フルオロー 4 一 （トリフルォロメチル） 桂皮酸、 3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） 桂皮酸、 3—フルオロー 6— (トリフルォロメチル) '桂皮酸が挙げられる。
これらのうち、 その有用性の顕著なことから、 2 _フルオロー 4一 （トリフル ォロメチル） 桂皮酸は特に好ましい例である。
以下に、 本発明を以下の実施例によって説明するが、 本発明はこれらの実施例 により限定されない。
[実施例 1 ]
2 _フルオロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドの合成 2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド 300. 0 g (1. 44mo 1)、スプレ一ドライフッ化カリウム（森田化学製） 125. 5 g (2. 16mo 1 ) 、 テトラフェニルホスホニゥムブロミド 60. 4 g (0. 144 mo 1 ) 、 18—クラウン— 6 38. 1 g (0. 144mo 1 ) を、 温度計、 還流冷却器及び撹拌装置を備えた 50 Oml三口フラスコに入れ、 窒素気流下、 油浴温度 215°Cで 4時間反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 トルエン 30 0 gを加えよく攪拌した後、 固形分を濾別し、 2—フルオロー 4一（トリフルォロ メチル)ベンズアルデヒドを含むトルエン溶液を得た。 これを蒸留精製し、 99. 7 %の 2 _フルオロー 4— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドから成る沸 点 57. 5〜60. 0 °C/ 2930 P aの留分 153. 4 gを得た。
[2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドの物性] 1H-NMR (基準物質： TMS、溶媒： CDC 13) σ (p pm) : 7. 44 (d， J = 10. 0Hz, 1H) , 7. 53 (d, J = 8. 0Hz, 1 H) , 7. 98 (t, J = 7. 3Hz, 1 H)
19 F-NMR (基準物質： CC 13F、溶媒： CDC 13) σ (p pm) : -63. 97 (s, 3 F) , - 120. 12 (t, 9. 2Hz, 1 F) 。 [実施例 2 ]
2—フルォロ- 4一 （トリフルォロメチル） 桂皮酸の合成 撹拌器、 還流冷却器、 滴下ロート、 温度計を備えた、 ガラス製の 10 Omlの 4口フラスコに酢酸カリウム 13. 1 g (0. 133mo l) 、 無水酢酸 1 7. 0 g (0. 167mo 1) および工業用キシレン 16 gを投入し、 撹拌し ながら加熱した。 混合物の内部温度が 120°Cとなったところで、 2—フルォロ -4- (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒド 20. 0 g (0. 104mo 1) を滴下ロートから 30分かけて滴下した （その間、 反応液の内温は 120〜 140°Cに維持した） 。 その後、 反応液の内温 130〜140°Cにて 5時間、 撹 拌を継続し、 反応を終了した。
反応終了後、 キシレンを 16 g追加し、 続いて水 29 gを逐次的に添加した。 水の滴下完了後、 液温を 100〜135 °Cに保ち 2時間撹拌を継続した。 室温ま で放冷したところ次第に固体が析出し、 スラリーが形成された。 次いで、 この混 合物に 35%塩酸を 13. 8 g加え、 室温で 1時間、 撹拌を続けた。 この混合物 をろ過して固体を捕集した。 この固体を 22 gの工業用キシレン中に投入し、 室 温下 1時間、 撹拌を行った。
次いでこのキシレンとの 2相混合物をろ過して、 固体を捕集し、 吸引ろ過を行 いながら、 ロート上で 5 gキシレン溶媒をかけて洗浄した。 得られた固体を 55 mlの温水 （80°C) を加えて、 1時間撹拌した後、 ろ過し、 固体を捕集した。 捕集された固体を 60°C、 130 OP aにて、 20時間、真空乾燥したところ、 白色粉末 17. 0 gを得た。 ガスクロマトグラフィーおよび液体クロマトグラフ ィ一により、 この固体の組成を分析したところ、 どちらの分析手段によっても 2 —フルオロー 4_ (トリフルォロメチル） 桂皮酸の純度は 99. 9%であった。
[2—フルオロー 4— (トリフルォロメチル） 桂皮酸の物性] H-NMR (基準物質： TMS、 溶媒： DMSO— d6) σ (p pm) ： 6. 6 (d, J = 16. 1Hz, 1H) ， 7. 55 (d, J = 8. OHz, 1 H) ,. 60 (d, J = 16. 1Hz, 1H)， 7. 67 (d, J = 10. 5Hz, 1H),. 01 (t, J = 7. 6Hz, 1H)， 12. 72 (s , 1 H)
9 F-NMR (基準物質： CC 13F、 溶媒： DMSO— d6) σ (ppm) ： 61. 15 (s, 3F) ， - 113. 36 (t， 10. OHz, I F)

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 [1]
Figure imgf000017_0001
で表されるフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドに、 無水酢酸と金 属酢酸塩を反応させることを特徴とする、 一般式 [2] ：
Figure imgf000017_0002
で表されるフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の製造方法。
2. 下記の 2工程を少なくとも含んでなる一般式 [2]
Figure imgf000017_0003
で表されるフルォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の製造方法。 (a) 一般式 [3]
Figure imgf000018_0001
で表されるクロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドを触媒の存在下、 金 属フッ化物と反応させ、 式 [1] ：
Figure imgf000018_0002
で表されるフルォロ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドを得る工程。
(b) 得られたフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドに、 無水酢 酸と金属酢酸塩とを反応させ、 一般式 [2] で表されるフルォロ （トリフルォロ メチル） 桂皮酸を得る工程。
3. 請求項 2における、 クロ口 （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒドと金 属フッ化物との反応において用いる触媒が、 第四級ホスホニゥム塩及び第四級ァ ンモニゥム塩のみから成る群から選ばれた少なくとも 1種のものと、 クラウンェ 一テル及びポリアルキレングリコールのみから成る群から選ばれる少なくとも 1 種のものを組み合わせたものであることを特徴とする、 請求項 2に記載の、 フル ォロ （トリフルォロメチル） 桂皮酸の製造方法。
4. 請求項 1乃至請求項 3の何れかにおいて、フルォロ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドと、 無水酢酸および金属酢酸塩との反応を、 キシレン中で行う ことを特徴とする、 請求項 1乃至請求項 3の何れかに記載のフルォロ （トリフル ォロメチル） 桂皮酸の製造方法。
5. 原料のフルォロ （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒド及びクロ口 （卜 リフルォロメチル) ベンズアルデヒドがそれぞれ、 2 —フルオロー 4 _ (トリフ ルォロメチル） ベンズアルデヒド及び 2—クロ口— 4 _ (トリフルォロメチル) ベンズアルデヒドである、 請求項 1乃至請求項 4の何れかに記載の、 2—フルォ 口— 4一 (トリフルォロメチル) 桂皮酸の製造方法。
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