WO2004032629A1 - 寄生虫防除用混合組成物 - Google Patents

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WO2004032629A1
WO2004032629A1 PCT/JP2003/012003 JP0312003W WO2004032629A1 WO 2004032629 A1 WO2004032629 A1 WO 2004032629A1 JP 0312003 W JP0312003 W JP 0312003W WO 2004032629 A1 WO2004032629 A1 WO 2004032629A1
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halogen atom
atom
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Kazuhiko Oyama
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a mixed composition for controlling ectoparasites, comprising a halogen-substituted quinoline derivative and a pyrethroid insecticide, for controlling pests infesting mammals and birds.
  • Japanese Patent No. 263333377 discloses a quinoline derivative as an insecticide for agricultural and horticultural use.
  • pyrethroid insecticides have ectoparasite control activity is described in, for example, Pesticide Manuyanore (The Pesticide Manual, 12th edition, published by The British Crop Protection Council, 2000). Have been.
  • the use of these pyrethroid insecticides over the years has resulted in some ectoparasites gaining drug resistance, making it very difficult to control these pests. Therefore, development of a drug that can control such drug-resistant pests is desired.
  • ectoparasites that infest mammals and birds can cause symptoms such as malnutrition, weakness, weight loss, and reduced egg production by feeding the host animal.
  • Many control agents have been developed for such ectoparasites, but there is a need for an immediate and safe drug that can reduce stress on host animals more quickly.
  • the present inventors have now proposed a mixed composition comprising a quinoline derivative having a halogen substituent at a specific position of 4-acyloxyquinoline and at least one compound of a pyrethroid insecticide.
  • a mixed composition comprising a quinoline derivative having a halogen substituent at a specific position of 4-acyloxyquinoline and at least one compound of a pyrethroid insecticide.
  • they exhibit a significant synergistic effect compared to when each is used alone, and have excellent control effects on ectoparasites of mammals and birds.
  • the present invention is based on such findings.
  • an object of the present invention is to provide an agent for controlling ectoparasites of mammals and birds which has a high controlling effect on resistant pests, and which is immediate and safe.
  • the mixed composition for controlling ectoparasites of mammals and birds comprises (a) a compound of the following formula (I) or a salt thereof, and (b) at least one kind selected from pyrethroid insecticides. And a compound as an active ingredient:
  • a C 1-6 phenol group which may be substituted by a halogen atom or a cyano group
  • a C 2-6 phenol group which may be substituted by a halogen atom or a cyano group
  • a C 2-6 phenol which may be substituted by a halogen atom or a cyano group
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or a cyano group; 2 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or a cyano group
  • An alkenyl group having from 6 to 6 represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom or a cyano group
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom
  • R 3 and R 4 represents a hydrogen atom, the other represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl (1-CF 3 ) group;
  • X represents a fluorine atom or a chlorine atom].
  • the method for controlling ectoparasites of mammals and birds according to the present invention comprises a step of administering an effective amount of the mixed composition for controlling ectoparasites according to the present invention to target mammals and birds.
  • the mixed composition for controlling ectoparasites of mammals and birds according to the present invention comprises, as described above, a compound of the formula (I) or a salt thereof, and at least one compound selected from pyrethroid insecticides. And as an active ingredient.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkyl group means a straight-chain alkyl group, a branched alkyl group, or a cyclo (cyclic) alkyl group.
  • alkyl group examples include linear alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; an isopropyl group, an isobutyl group, an S-butyl group, a t-butyl group, Branched alkyl groups such as neopentyl, isopentyl, and isohexyl
  • cycloalkyl groups such as a cyclopropyl group, a 1-methylcyclopropyl group, a cyclopropylmethinole group, a cycloptynole group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • alkenyl group means a straight-chain alkenyl group, a branched alkenyl group, or a cycloalkenyl group.
  • alkenyl group examples include a vinyl group, an aryl group, a propyl group, an isopropyl group, a butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-buteninole group, a 2-methylolyl 1-probeyl group, a 2-methylaryl group.
  • Penthen Nore group 2-penteninole group, 3-penteninole group, 4-penteninole group, cyclopenteninole group, hexeninole group, 2—hexeninole group, 3—hexeninole group, 4-hexeninole group , 5-hexenyl group, and cyclohexenyl group.
  • alkynyl group means a straight-chain alkynyl group, a branched alkynyl group, or a cycloalkynyl group.
  • Alkynyl groups include ethynyl, propyninole, 2-propyninole, butyninole, 2-butyninole, 3-pentinole, pentynyl, 2-pentulle, 3-pentulle, 4-pentulle, Xininole group, 2-hexininole group, 3_hexyl group, 4-hexininole group, and 5-hexyninyl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can preferably be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms can preferably be an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms can preferably be an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • preferred examples of the compound of the formula (I) include a compound of the formula (I) in which one of R 3 and R 4 represents a hydrogen atom and the other represents a fluorine atom or a chlorine atom. .
  • the compound of formula (I) can be a compound of formula (Ia):
  • R 11 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom
  • R 12 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom;
  • R 13 and R 14 represents a hydrogen atom, and the other represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) used in the present invention include compounds 1 to 81 described in Examples.
  • compounds of formula (I) include compounds selected from the group consisting of:
  • the compounds of formula (I) can form salts, for example, hydrochlorides, nitrates, phosphates, and acetates.
  • the compound of the formula (I) can be synthesized by reacting the compound of the formula (II) with the reagent of the formula (III) without a solvent or using an appropriate solvent.
  • a suitable base for example, an organic amine such as triethylamine or pyridine
  • the compound of formula (I) can be synthesized by carrying out the reaction in the presence of an inorganic catalyst such as sodium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate or sodium hydride.
  • a suitable condensing agent for example, dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-hydroxybenzotriazole (H ⁇ Bt), 2-chloro-1,3-dimethyl
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • H ⁇ Bt 1-hydroxybenzotriazole
  • 2-chloro-1,3-dimethyl The compound of formula (I) can be synthesized by carrying out the reaction in the presence of imimidazolinium chloride (DMC).
  • the reagent of the formula (III) in an amount of 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the compound of the formula (II).
  • the solvent used is an organic solvent not involved in the reaction, for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, and dichloromethane.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C to 140 ° C.
  • a halogenated aniline that can be synthesized by a known method or a commercially available halogenated aniline and a ketoester are imidized using a suitable solvent (for example, benzene, toluene, or xylene) in the presence or absence of an acid catalyst.
  • a suitable solvent for example, benzene, toluene, or xylene
  • the compound of the formula (II) can be produced by cyclization in a high boiling point solvent such as diphenyl ether or cyclization in a solvent such as toluene or xylene using an acid catalyst.
  • Acid catalysts used for imidization and cyclization include trifluoroboron etherate, tosylic acid, polyphosphoric acid and the like. The imidization and the cyclization may be performed in two steps by changing the solvent as necessary, or may be performed in the same solvent.
  • any pyrethroid insecticide known in the art can be used.
  • pyrethroid insecticides that can be used in the present invention include pyrethrin (Pyrethrin), allethrin (Allethrin), pralethodine (Prallethrin), propanolethrin (Proparthrin), furametrin (Furamethrin), and pyrethrin.
  • Trines (Pyresmethrin), Resmethrin (Resmethrin), Cismethrin (Cismethrin), Bioresmethrin (Bioresmethrin), Cadethrin (Kadethrin), Imiprothrin (Imiprothrin), Phenothrin, Phenothrin (Perme thrin), transformer unloading less Li emissions (Transf luthrin), Fen off Norre Trinh (Fenfruth rin), Tefunoreto Li emissions (Tefluthrin), Bifento Li emissions (Bif enthrin), Fen Purono ⁇ 0 Bok Li emissions (Fenpropathrin), Shifueno Cytrinothrin, Cyhalothrin, Cypermethrin, Cyfluthrin rin), denoletamethrin (Deltamethrin), tralomethrin (Traloraethr
  • the pyrethroid insecticide comprises fuoremetrine, It is selected from the group consisting of lumetrine and cyfluthrin.
  • Other ingredients
  • an effective amount of at least one compound selected from the group consisting of one or more compounds of the formula (I) and pyrethroid insecticides is used as a pharmaceutical additive.
  • a parenteral administration such as oral administration, injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) as a parasite control composition according to the present invention; immersion, spray, bathing, washing, pouring Transdermal administrations such as -on) and spotting-on and dusting; can be administered by nasal administration.
  • the mixed composition according to the present invention can also be administered by molded articles using strips, plates, bands, collars, ear marks, limbs, bands, marking devices and the like.
  • the mixed composition for controlling parasites according to the present invention When the mixed composition for controlling parasites according to the present invention is actually used, a composition consisting only of the above-mentioned active ingredient may be used as it is. Can be prepared and used. Therefore, upon administration, the mixed composition for controlling parasites according to the present invention can be made into a formulation in any dosage form suitable for the administration route.
  • Optional dosage forms include solid preparations such as powders, granules, wettable powders, pellets, tablets, pills, capsules, and molded products containing the active compound; liquids for injection, liquids for oral administration, Liquid preparations for use on the skin or in the body cavity; solution preparations such as pore-on and spot-on preparations, flowables, emulsions; semisolid preparations such as ointments, gels and the like.
  • the solid preparation can be used mainly for oral administration, or diluted with water or the like, for transdermal administration, or for environmental treatment.
  • Solid preparations can be prepared by mixing the active compound with appropriate excipients, if necessary with the aid of excipients and converting into the desired form.
  • Suitable excipients include, for example, inorganic substances such as carbonates, bicarbonates, phosphates, aluminum oxide, silica (silicon dioxide), kaolin, clay, and sugar, cellulose, pulverized.
  • organic substances such as grains and starch.
  • Injectable solutions can be administered intravenously, intramuscularly, or subcutaneously.
  • Liquid for injection The compound can be prepared by dissolving the active compound in a suitable solvent and, if necessary, adding additives such as a solubilizer, an acid, a base, a buffering salt, an antioxidant, an antifoaming agent, and a protective agent.
  • Suitable solvents include water, ethanol, butanol, 2-propanol, benzyl alcohol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, N-methylpyrrolidone and mixtures thereof, physiologically acceptable vegetable oils, And synthetic oils suitable for injection.
  • Solubilizers include polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene peryl ether, sodium dioctylsulfosuccinate, polyoxyethylated castor oil, and polyoxyethylated No.
  • Protecting agents include benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoate, and n-butanol.
  • Examples of the defoaming agent include emulsion type silicone.
  • Oral solutions can be administered directly or diluted. It can be prepared in the same manner as for injection.
  • Flowables, emulsions and the like can be administered directly or diluted transdermally or by environmental treatment.
  • Solutions for use on the skin can be administered by dripping, spreading, rubbing, spraying, spraying, or applying by dipping (immersion, bathing or washing). These solutions can be prepared in the same manner as injectable solutions.
  • Pour-on and spot-on agents are intended to apply or spray to a limited area of the skin, thereby immersing the active compound in the skin and causing it to act systemically.
  • Drops and drops may be prepared by suspending or emulsifying the active ingredient in a suitable skin compatible solvent or solvent mixture. If necessary, auxiliary substances such as surfactants, coloring agents, absorption enhancers, antioxidants, light stabilizers and adhesives may be added.
  • Suitable solvents include water, alcohol, glycol, 2-propanol, isopropanol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, dipropylene glycol, hexylene glycol, glycerin, benzyl alcohol, phenylethanol, and phenoxy.
  • Absorption enhancers include dimethyl sulfoxide (DMSO), isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, aliphatic esters, triglycerides, and fatty alcohols.
  • Antioxidants include sulfites, metabisulfites, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butydroxyacetic acid, and tocopherol.
  • Emulsions can be administered orally, dermally or by injection.
  • the emulsion is prepared by dissolving the active ingredient in a hydrophobic phase or a hydrophilic phase, and dissolving the active ingredient with a suitable emulsifier.
  • a colorant, an absorption enhancer, a protective agent, an antioxidant, a light-shielding agent and It can be prepared by homogenizing with other phase solvents together with auxiliaries such as viscous substances.
  • hydrophobic phase examples include paraffin oil, silicone oil, sesame oil, almond oil, castor oil, olive oil, synthetic triglyceride, ethyl stearate, di-n-butyryl adibinate, hexyl laurate, and pelargonic acid.
  • Hydrophilic phases include water, propylene glycol, glycerin, and sorbitol.
  • emulsifier examples include polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glyceryl monostearate, polyoxyethyl ethyl stearate, and alkylphenol polyglycoside.
  • Non-ionic surfactants such as toluene ether; amphoteric surfactants such as disodium N-lauryl-iminodipropionate and lecithin; sodium radium sulfate, sodium disobutinorenaphthalenesolephonate, n-dodecy Anionic surfactants such as calcium norebenzenesnolenate, sodium salt of naphthalenesulfonic acid formalin condensate, fatty alcohol sulfate ether, monoethanolamine salt of monodialkylpolyglycol orthophosphate and the like; and chloride And cationic surfactants such as cetyl trimethylammonium.
  • adjuvants include carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyatalylate, anoreginate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylbutyl ether, a copolymer of maleic anhydride, polyethylene dalicol, and wax. , And colloidal silica.
  • Semi-solid preparations can be administered by spreading or spreading on the skin or by introducing them into body cavities.
  • Gels can be prepared by adding to the solution prepared above for injectable solutions a thickener sufficient to produce a clear, ointment-like viscous substance.
  • the above-mentioned other components may be used in combination of two or more selected from within each group and between each group.
  • formulations can also be prepared by mixing with other insecticides, such as organophosphorus pesticides, carbamate pesticides, and pyrethroid pesticides.
  • insecticides such as organophosphorus pesticides, carbamate pesticides, and pyrethroid pesticides.
  • these preparations can be prepared by mixing with a synergist such as piperonyl butoxide. Furthermore, these preparations can also be prepared by mixing with other ectoparasite-controlling insecticides, endoparasite-controlling agents such as anthelmintics, or antibacterial agents.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof and at least one compound selected from pyrethroid insecticides are combined in the total amount (active ingredient amount). It is sufficient that the mixture is mixed so as to have a ratio of 0.1 to 0.9 parts by weight, preferably 1 to 50 parts by weight, in 100 parts by weight of the parasite control mixed composition.
  • the amount of the active ingredient can be appropriately selected in consideration of the formulation, administration method, use environment, and other conditions of the parasite control mixed composition.
  • the parasite control When the mixed composition for removal is in the form of a wettable powder, the amount of the active ingredient is 0.1 to 99% by weight. /. Preferably 0.5 to 50% by weight, and 0.1 to 99% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight when the parasite control mixed composition is in the form of a powder. is there.
  • the combination ratio of the compound of the formula (I) or a salt thereof to at least one compound selected from pyrethroid insecticides is 1:99 to 9-9. The ratio is in the range of 9: 1, preferably in the range of 10:90 to 90:10.
  • the mixed composition for controlling ectoparasites according to the present invention may be used directly as it is, but if necessary, diluted with a diluent such as water to give the target mammals and birds an oral solution. It can be administered or parenterally.
  • a diluent such as water
  • the mixed composition for controlling ectoparasites according to the present invention exhibited excellent control activity against ectoparasites that parasitized constant-temperature animals. Therefore, the mixed composition for controlling external parasites may be used for humans, magpies, pomas, pigs, higgies, goats, camels, mouths, dogs, cats, egrets, monkeys, guinea pigs, hamsters, etc. It can be used for controlling parasites that are parasitic on mammals and birds such as chickens, ducks, geese and turkeys.
  • the ectoparasites include, for example, lice (Anoplura) such as the lice (Haematopinus spp.); , For example, chicken louse
  • the mixed composition for controlling ectoparasites according to the present invention can also be used for controlling such parasitic parasites in the body.
  • control parasites here means to control ectoparasites that have infested mammals and birds, and to prevent ectoparasites from infesting mammals and birds. Included.
  • ectoparasites of mammals and birds comprising a step of administering an effective amount of the mixed composition for controlling parasites according to the present invention to mammals and birds of interest.
  • a method for controlling pests is provided.
  • target mammals and birds are mammals and birds that require ectoparasite control, that is, mammals that are or are likely to have ectoparasites. And birds.
  • the amount of the mixed composition for controlling parasites according to the present invention depends on the environment in which it is used, the state of the target mammal and bird, the mixing ratio of the active ingredients, the formulation, the administration method, the type of parasite to be controlled, and the like. Can be changed as appropriate.
  • the amount of the mixed composition for controlling parasites is usually such that the amount of the active ingredient per 1 kg of body weight of the target mammal and bird is 0.0001 to 10 g, preferably 0.010 to 1 g. ⁇ : An amount such that L g is obtained.
  • the mixed composition for controlling parasites according to the present invention is usually prepared in advance and formulated as described above, and the compound of the formula (I), which is an active ingredient in the composition, is usually used. Or a salt thereof and at least one compound selected from pyrethroid insecticides Each of the compounds may be prepared in the form of a formulation containing the compound alone, and when used, these may be mixed in situ.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is provided as a first composition comprising the compound as an active ingredient, and a pyrethroid insecticide is provided.
  • At least one compound selected from is provided as a second composition comprising it as an active ingredient.
  • the first composition and the second composition may be in any dosage form by using an appropriate carrier or auxiliary agent in combination, as in the case of the above-mentioned mixed composition for controlling parasites. it can.
  • the combination may be provided in the form of a drug set.
  • the combination for producing a mixed composition for controlling ectoparasites of mammals and birds can also be referred to as a parasiticide.
  • a method for controlling ectoparasites of mammals and birds comprising:
  • At least one compound selected from pyrethroid insecticides is administered simultaneously or separately to a target mammal and bird.
  • administration comprises administering to the mammal and bird intended for the compound of formula (I) or a salt thereof and at least one compound selected from pyrethroid insecticides. Mixing prior to administration and administering the mixture is also included.
  • Administration includes applying the compound of formula (I) or a salt thereof prior to the other component without premixing them, and adding the compound of formula (I) or a salt thereof to the other component. The application after the component is included.
  • ectoparasites of mammals and birds Control method
  • Example 1 2-ethyl-3-methyl-4-cyclopropanecarboninoleoxy-6,7-difluoroquinoline (compound 1) and 2-ethyl-3-methyl-14-cyclopropanecarbonyloxy 5,6 Difluoroquinoline (Compound 2)
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution.
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. I left.
  • Raw material 1 (mixture of 2,3-dimethyl-4-hydroxy-6,7-difluoroquinoline and 2,2-dimethyl-4-hydroxy-5, -6-difluoroquinoline Three
  • the reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. did.
  • the obtained crude product was purified with Kogel C-200 (200 ml; elution solvent n— ethyl hexyl monoacetate (10: 1)) to give 2,3-dimethinole 4-acetinoleoxy-16,7 —262.5 mg of quinoline (compound 17) of diphnoleo mouth was obtained.
  • Table 3 shows the 1 H-NMR data.
  • the obtained intermediate was refluxed in diphenyl ether for 30 minutes, and after standing to cool, the precipitate was collected by filtration under reduced pressure, and 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-6-fluoro-17 monochloroquinoline, and 82 Omg of a mixture of 2-ethyl-3-methyl-4-hydroxy-5-chloro-6-fluoroquinoline was obtained.
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. did.
  • Example 7 2-Ethyl-3-methyl-14-cyclopropane force ponyloxy-16-fluoro-7-chloro mouth quinoline (compound 20), and 2-ethyl-3-methinolee 4-one-cycle propane canoleboninoleoxy-5 —Chloro-61 quinole quinoline (compound 21)
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. Distilled off.
  • the crude product obtained was purified with Kogel C-200 (200 ml; elution solvent n-hexane monoethyl acetate (10: 1)) to give 2-ethyl-3-methyl-4-propanecarbonylpropanecarbonyl.
  • the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the obtained crude product was purified with ⁇ ⁇ .
  • Kogel C-200 200 ml; elution solvent n-hexane-ethyl acetate (10: 1)) to give 2-ethyl-3-methyl-4-isopropoxyl.
  • the reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. did.
  • the resulting crude product was purified with Kogel C-200 (100 ml; elution solvent n— ethyl hexyl monoacetate (10: 1)) to give 2,3-dimethyl-4-six-propane-potassium propionyloxy.
  • Example 13 3 2,3-Dimethyl-1- (3-transchloroacryloyloxy) -1,5,6-difluoroquinoline (Compound 53) and 2,3-Dimethyl4-1 (3-cischloroacyl) Liloyloxy) — 5, 6—Difluoroquinoline
  • the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the obtained crude product was purified with ⁇ Kogel C-200 (100 ml; elution solvent n-hexane-ethyl acetate (10: 1)) to give 2,3-dimethyl-41- (3-transchloroacetate).
  • the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. I left.
  • the obtained crude product was purified with a silica gel packed column (Varian) (20 g; elution solvent n-hexane-ethyl acetate (40: 1) to (20: 1)) to give a 2,3-dimethinolate.
  • Example 17 2-Ethyl-3-methyl-4-1-methanthio-1-norecarbonyloxy-1,5, -6-difluoroquinoline (Compound 39) Under argon substitution and in the presence of dimethylaminopyridine, 30 mg of 2-ethinole 3-methylinole 4-hydroxy-5,6-diphnoleoquinoline (raw material 1) obtained by the method of Experimental Example 3 was suspended in dichloromethane. After adding 16 mg of triethylamine and stirring at room temperature for 30 minutes, 16 mg of methylchlorothioformate (raw material 2) was added and stirred for 1 minute.
  • Compound 2 1.0 weight. /. Fullmethrin 1.0% by weight
  • Light liquid paraffin 9 8 direct dose c
  • Formulation example 7 Liquid for transdermal administration (drop)
  • Silicone oil (Product name: Shin-Etsu Silicone, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • Test example 1 Control effect of mites (Dermanyssus gal linae)
  • the tip of the Pasteur pipe was sealed with parafilm, and an acetone solution of a sample diluted to a predetermined concentration was poured from above the pipe. After one minute, remove the parafilm at the tip, drain the drug solution, air-dry the pipette, insert absorbent cotton into the upper end of the pipette, 03012003

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Description

明 細 書 寄生虫防除用混合組成物 [発 明 の 背 景] . · 発明の分野
本発明は、 哺乳動物および鳥類に寄生する有害生物を防除するための、 ハロゲ ン置換キノリン誘導体およびピレスロイド系殺虫剤を含んでなる外部寄生虫防除 用混合組成物に関する。
関連技術
日本国特許第 2 6 3 3 3 7 7号には農園芸用の殺虫剤としてキノリン誘導体が 開示されている。 また、 ピレスロイド系殺虫剤が外部寄生虫防除活性を有するこ とは、 例えば、 ぺスティサイド · マ二ユアノレ (The Pesticide Manual , 第 12版, The Briti sh Crop Protection Counci l 発行, 2000年) に記載されている。 こ れらのピレスロイド系殺虫剤は長年にわたって使用されてきた結果、 いくつかの 外部寄生虫が薬剤抵抗性を獲得し、'それらの害虫の防除が非常に困難となってき ている。 したがって、 このような薬剤抵抗性害虫を防除できる薬剤の開発が望ま れている。
また、 哺乳動物および鳥類に寄生する外部寄生虫は、 宿主動物を吸血すること により栄養不良、 衰弱、 体重減少、 産卵率の低下などの症状をもたらす。 このよ うな外部寄生虫に対しては、 従来多くの防除剤が開発されているが、 宿主動物へ のストレスをより早く軽減できるような即効的でかつ安全な薬剤が求められてい る。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは今般、 4ーァシルォキシキノリンの特定の位置にハロゲン置換基 を有するキノリン誘導体と、 ピレスロイド系殺虫剤のうちの少なくとも 1種の化 合物とを含んでなる混合組成物が、 それぞれを単独で用いる場合に比べて有意な 相乗効果を発揮して、 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫に対し優れた防除効果を 示すことを見出した。 本発明はかかる知見に基づくものである。
よって本発明は、 抵抗性害虫に対する防除効果が高く、 かつ、 即効的で安全な 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除用の薬剤の提供をその目的とする。
本発明による哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除用混合組成物は、 (a ) 下 記式 ( I ) の化合物またはその塩と、 (b ) ピレスロイ ド系殺虫剤から選択され る少なくとも 1種の化合物とを、 有効成分として含んでなるものである :
Figure imgf000004_0001
[式中、
R 1は、
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ノレキ /レ基;
ハロゲシ原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜 6のァ ノレケニノレ基;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜 6のァ ノレキニノレ ;
基一 0— R 5 (基中、 R 5はハロゲン原子またはシァノ基により置換されてい てもよい炭素数 1〜 6のアルキル基;ハロゲン原子またはシァノ基により置換さ れていてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基;ハロゲン原子またはシァノ基によ り置換されていてもよい炭素数 2〜6のアルキニル基を表す) ;または
基一 S— R 5 (基中、 R 5は前記で定義された内容と同義である)
を表し、
R 2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表し、
R 3および R 4は、 いずれか一方が水素原子を表し、 他方がフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子またはトリフルォロメチル (一 C F 3) 基を表し、 Xは、 フッ素原子または塩素原子を表す] 。
本発明による哺乳動物および鳥類の外部寄生虫の防除方法は、 本発明による外 部寄生虫防除用混合組成物の有効量を、 目的とする哺乳動物および鳥類に投与す る工程を含んでなる。
[発明の具体的説明]
外部寄生虫防除用混合組成物
本発明による哺乳動物およぴ鳥類の外部寄生虫防除用混合組成物は、 前記した ように、 式 ( I ) の化合物またはその塩と、 ピレスロイ ド系殺虫剤から選択され る少なくとも 1種の化合物とを、 有効成分として含んでなる。
ここで 「有効成分として含んでなる」 とは、 所望する剤型に応じた担体を含ん でいてもよいことは当然として、 併用可能な他の薬剤を含有する場合も包含する ことを意味する。 式 ( I ) の化合物
本明細書において 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意味し、 好ましくは、 フッ素原子または塩素原子である。 本明細書において 「アルキル基」 とは、 直鎖アルキル基、 分岐アルキル基、 ま たはシクロ (環状) アルキル基を意味する。 アルキル基としては、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチル基、 およびへキシル基などの 直鎖アルキル基;イソプロピル基、 イソプチル基、 S—プチル基、 t—プチル基、 ネオペンチル基、 ィソペンチル基、 およびィソへキシル基などの分岐アルキル基
;および、 シクロプロピル基、 1ーメチルシク口プロピル基、 シクロプロピルメ チノレ基、 シクロプチノレ基、 シクロペンチル基、 およぴシクロへキシル基などの.シ クロアルキル基が挙げられる。
本明細書において 「アルケニル基」 とは、 直鎖アルケニル基、 分岐アルケニル 基、 またはシクロアルケ二ル基を意味する。 アルケニル基としては、 ビニル基、 ァリル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ブテニル基、 2—ブテュル基、 3 一ブテニノレ基、 2—メチノレー 1一プロべ-ル基、 2—メチルァリル基、 ペンテ二 ノレ基、 2—ペンテ二ノレ基、 3—ペンテ二ノレ基、 4—ペンテ二ノレ基、 シクロペンテ 二ノレ基、 へキセニノレ基、 2 —へキセニノレ基、 3 —へキセニノレ基、 4 一へキセニノレ 基、 5 —へキセニル基、 およびシクロへキセニル基が挙げられる。
本明細書において 「アルキニル基」 とは、 直鎖アルキニル基、 分岐アルキニル 基、 またはシクロアルキニル基を意味する。 アルキニル基としては、 ェチニル基、 プロピニノレ基、 2—プロピニノレ基、 ブチニノレ基、 2 _ブチニノレ基、 3—プチ二ノレ 基、 ペンチニル基、 2 _ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 4一ペンチュル基、 へキシニノレ基、 2—へキシニノレ基、 3 _へキシュル基、 4—へキシニノレ基、 およ び 5 —へキシニル基が挙げられる。
炭素数 1 〜 6のアルキル基は、 好ましくは、 炭素数 1 〜 4のアルキル基である ことができる。
炭素数 2〜 6のアルケニル基は、 好ましくは、 炭素数 2 〜 4のァルケ-ル基で あることができる。
炭素数 2〜 6のアルキニル基は、 好ましくは、 炭素数 2 〜 4のアルキニル基で あることができる。
本発明において式 ( I ) の化合物の好ましい例としては、 R 3および R 4のいず れか一方が水素原子を表し、 他方がフッ素原子または塩素原子を表す式 (I ) の 化合物が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、 式 ( I ) の化合物は、 式 ( I a ) の化合物で あることができる :
Figure imgf000006_0001
[式中、
R 1 1は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1 〜 4のアルキル基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1 〜 4のアルコキシ基を 表わし、 R12は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表わし、 および
R 13および R 14はいずれか一方が水素原子を表わし、 他方がフッ素原子または 塩素原子を表わす] 。
本発明において使用される式 (I ) の化合物の好ましい例としては、 実施例に 記載される化合物 1〜8 1が挙げられる。
本発明により好ましい態様によれば、 式 ( I ) の化合物としては、 下記からな る群より選択される化合物が挙げられる :
2—ェチルー 3—メチル一 4ーシク口プロパンカルボニルォキシー 5 , 6—ジ フルォロキノリン (化合物 2) ;
2ーェチノレー 3—メチノレ一 4一ァセチ /レオキシ一 5—クロ口 _ 6—フノレォロキ ノリン (化合物 1 9) ;
2—ェチノレ _ 3—メチノレ _ 4ーメ トキシカノレポニノレオキシー 5, 6—ジフノレオ 口キノリン (化合物 24) ; ·
2 , 3—ジメチノレー 4ーメ トキシカノレポニノレオキシー 5 , 6—ジフノレオ口キノ リン (化合物 25) ;
2ーェチノレ一 3—メチノレー 4—メタンチォ一ノレカノレボニノレオキシー 5 , 6—ジ フルォロキノリン (化合物 39) ;
2ーェチルー 3—メチルー 4ープロノ、。ノレギルォキシカルボニルォキシー 5, 6 —ジフルォロキノリン (化合物 41) ;
2, 3—ジメチル _ 4ーァセトキシ一 5, 6—ジフルォロキノリン (化合物 4 4) ;
2, 3ージメチノレー 4一メタンチォ一ノレカノレボニノレオキシー 5, 6—ジフノレオ 口キノリン (化合物 46) ; .
2, 3—ジメチルー 4一プロパルギルォキシカルボニルォキシ _ 5, 6ージフ ルォロキノリン (化合物 50) ;
2 , 3ージメチルー 4一 ( 3ーブチュル) ォキシカルボニルォキシ一 5, 6— ジフルォロキノリン (化合物 52) ;
2—ェチルー 3ーメチノレー 4 - (3—プチ二ノレ) ォキシ力ノレボニルォキシ一 5 P2003/012003
6
6—ジフルォロキノリン (化合物 5 6) ;
2 , 3ージメチノレー 4ーァリルォキシカルボニルォキシー 5, 6一ジフノレオ口 キノリン (化合物 5 7) ;
2 , 3 _ジメチルー 4ーァセトキシ一 5, 6—ジクロ口キノリン (化合物 6 5) ;および
2, 3 _ジメチルー 4ーメ トキシカルボニルォキシ一 5, 6—ジクロロキノリ ン (化合物 6 7) 。
式 ( I ) の化合物は塩を形成することができ、 例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 リン 酸塩、 およぴ酢酸塩が挙げられる。 式 ( I ) の化合物の製造方法
式 (I ) の化合物の化合物は、 例えば、 スキーム 1の方法に従って製造できる。 製造に当たっては特開平 3— 1 2 8 3 5 5号公報を参照できる。
スキーム 1
Figure imgf000008_0001
H
0
(III)
(上記式中、 Yは塩素原子または水酸基を表し、 I 1、 R R3、 R\ および X は式 (I ) で定義された内容と同義である) 。
式 ( I ) の化合物は、 無溶媒で、 あるいは適当な溶媒を用いて、 式 (II) の化 合物を式(III) の試薬と反応させることにより合成できる。 ここで、 Yが塩素原 子のときは、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機アミン や炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リウム、 水素化ナトリ ゥムなどの無機アル力リの存在 下で反応を実施することにより式 ( I ) の化合物を合成できる。 また、 Yが水酸 基のときは、 適当な縮合剤、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド (DCC) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール (H〇B t) 、 2—クロロー 1 , 3—ジメチ ルイミダゾリニゥムクロリ ド (DMC) などの存在下で反応を実施することによ り式 ( I) の化合物を合成できる。
式 (III) の試薬は式 (II) の化合物に対して 1〜50当量で、 好ましくは 1 〜 1 0当量の範囲で用いるのが望ましい。 用いる溶媒は反応に関係しない有機溶 媒、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキサ イ ド、 およびジクロロメタンが挙げられる。 反応は 0°C〜 140°Cの範囲の温度 で実施することができる。
スキーム 1中原料である式 (II) の化合物は、 スキーム 2の方法に従って製造 できる。 製造に当たっては J. Am. Chera.Soc.70,2402(1948)、 Tetrahedron Lett.27, 5323(1986)を参照できる。
すなわち、 既知の方法で合成可能なまたは市販のハロゲン置換ァニリンと 一 ケトエステルを酸触媒の存在下または非存在下適当な溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン) を用いてイミ ド化し、 さらに無溶媒またはジフエ二ルエー テルなどの高沸点溶媒中で環化するか、 またはトルエン、 キシレンなどの溶媒中 で酸触媒を用いて環化することにより式(II)の化合物を製造できる。 イミ ド化お よび環化に用いる酸触'媒としてはトリフルォロボロンエーテレート、 トシル酸、 ポリ リン酸などが挙げられる。 イミ ド化と環化は必要に応じて溶媒を変えて 2段 階で行ってもよく、 同一溶媒中で行ってもよい。
Figure imgf000009_0001
(II) (上記式中、 R 2、 R R および Xは式 ( I ) で定義された内容と同義であ り、 X ' はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 または一 C F 3を表し、 Wはメチ ル基またはェチル基を表す) 。 ピレスロイ ド系殺虫剤
本発明において使用されるピレスロイ ド系殺虫剤としては、 ピレスロイ ド系の 殺虫剤として、 当該技術分野において公知のものであれば、 いずれのものも使用 可能である。
ピレスロイ ド系殺虫剤は、 例えば、 ぺスティサイ ド■マニュアル (The Pestic ide Manual , 第 1 2版、 The British Crop Protection Council発行、 2 0 0 0 年) などに殺虫剤として既に記載されている。
本発明において使用可能なピレスロイ ド系殺虫剤の具体例としては、 ピレトリ ン (Pyrethrin) 、 アレスジ ン (Allethrin) 、 プラレ卜ジン (Prallethrin) 、 プロパノレトリ ン (Proparthrin) 、 フラメ トリ ン (Furamethrin) 、 ピレスメ トリ ン (Pyresmethrin) 、 レスメ 卜 ジン (Resmethrin) 、 シスメ 卜リン (Cismethri n) 、 ビオレスメ トリン (Bioresmethrin) 、 カデトリン (Kadethrin) 、 イ ミプ ロ トリ ン (Imiprothrin) 、 フヱノ トリン (Phenothrin) 、 ぺノレメ トリン (Perme thrin) 、 トランスフノレスリ ン (Transf luthrin) 、 フェンフノレトリン (Fenfruth rin) 、 テフノレト リ ン (Tefluthrin) 、 ビフェント リ ン (Bif enthrin) 、 フェン プロノヽ0卜 リ ン (Fenpropathrin) 、 シフエノ 卜 リン (Cyfenothrin) 、 シノヽ口 卜リ ン (Cyhalothrin) 、 シペルメ ト リン (Cypermethrin) 、 シフルトリン (Cyfluth rin) 、 デノレタメ トリン (Deltamethrin) 、 トラロメ トリン (Traloraethrin) 、 ァクリナトリン (Acrinathri n) 、 フルメ トリン (Flume.thrin) 、 ェンペントリ ン (Empenthrin) 、 フタノレスリン (Phthalthrin) 、 フルシトリネート (Flucyth rinate) 、 フェンノ レレー 1、 (Fenvalerate) 、 フノレノ リ不一ト (Fluvalinate) . シクロプロ 卜 ];ン (Cycloprothrin) 、 エトフェンプロックス (Ethofenprox) 、 ハルフェンプロックス (Halfenprox) 、 および、 シラフルォフェン (Silafluofe n) などのような化合物が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、 ピレスロイ ド系殺虫剤は、 フノレメ ト リン、 ぺ ルメ トリン、 およびシフルトリンからなる群より選択される。 他の成分
哺乳動物およぴ鳥類の外部寄生虫の防除に当たっては、 有効量の 1種以上の式 ( I ) の化合物およびピレスロイド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化 合物を、 製剤用添加物とともに本発明による寄生虫防除用混合組成物として、 こ れを経口投与、 注射 (筋肉内、 皮下、 静脈内、 腹腔内) などの非経口投与;浸漬、 スプレー、 入浴、 洗净、 滴下(pouring - on)およびスポッティング(spotting - on) 並びにダステイング(dusting)などの経皮投与;経鼻投与により投与することが できる。 本発明による混合組成物はまた、 細片、 プレート、 バンド、 カラー、 ィ ヤー ·マーク(ear mark) リム(limb) .バンド、 標識装置などを用いた成形製品 により投与することができる。
本発明による寄生虫防除用混合組成物を実際に使用する場合には、 前記有効成 分のみからなる組成物をそのまま用いてもよいが、 適当な担体または補助剤をさ らに加えて、 任意の剤型の製剤に調製して使用することができる。 したがって、 投与に当たっては、 本発明による寄生虫防除用混合組成物を、 投与経路に適した 任意の剤型の製剤とすることができる。
調製される任意の剤型としては、 粉剤、 粒剤、 水和剤、 ペレット、 錠剤、 大丸 薬、 カプセル剤、 活性化合物を含む成形製品などの固体調製物;注射用液剤、 経 口用液剤、 皮膚上または体腔中に用いる液剤;ポア一オンおよびスポットーオン 剤、 フロアブル剤、 乳剤などの溶液調製物;軟膏剤、 ゲルなどの半固体調製物な どが挙げられる。
固体調製物は、 主に経口投与あるいは水などで希釈して経皮投与にあるいは環 境処理にて用いることができる。 固体調製物は、 活性化合物を必要ならば補助剤 を加えて適当な賦形剤と共に混合し、 そして所望の形状に変えることにより調製 できる。 適当な賦形剤としては、 例えば炭酸塩、 炭酸水素塩、 リン酸塩、 酸化ァ ルミ二ゥム、 シリカ (二酸化ケイ素) 、 カオリン、 粘土などの無機物質、 および、 糖、 セルロース、 粉碎された穀物、 でん粉などの有機物質がある。
注射用液剤は、 静脈内、 筋肉内、 または皮下に投与できる。 注射用液剤は、 活 性化合物を適当な溶媒に溶解させ、 そして必要ならば可溶化剤、 酸、 塩基、 緩衝 用塩、 酸化防止剤、 消泡剤、 および保護剤などの添加剤を加えることにより調製 できる。 適当な溶媒としては、 水、 エタノール、 ブタノール、 2—プロパノール、 ベンジルアルコール、 グリセリ ン、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コ ール、 N—メチルピロリ ドン並びにこれらの混合物、 生理学的に許容し得る植物 油、 注射に適する合成油などがあげられる。 可溶化剤としては、 ポリビニルピロ リ ドン、 ポリォキシエチレンラゥリルエーテル、 ジォクチルスルホコハク酸ナト リ ウム、 ポリオキシェチル化されたヒマシ油、 およびポリオキシェチル化された
Figure imgf000012_0001
挙げられる。 保護剤には、 ベンジルアルコール、 トリ クロロブタノール、 p—ヒ ドロキシ安息香酸エステル、 および n—ブタノールな どがある。 消泡剤としては、 ェマルジヨン型シリ コーンなどが挙げられる。
経口液剤は、 直接または希釈して投与することができる。 注射用液剤と同様に 調製することができる。
フロアブル剤、 乳剤などは、 直接または希釈して経皮的に、 または環境処理に て投与することができる。
皮膚上で用いる液剤は、 滴下し、 広げ、 すり込み、 噴霧し、 散布するか、 また は浸漬 (浸漬、 入浴または洗浄) により塗布することにより投与できる。 これら の液剤は注射用液剤と同様に調製できる。
滴下 (Pour- on) および点下 (spot- on) 剤は、 皮膚の限定された場所に滴下す る力、 または噴霧し、 これにより活性化合物を皮膚に浸漬させそして全身的に作 用させることができる。 滴下および点下剤は、 有効成分を適当な皮膚適合性溶媒 または溶媒混合物に溶解する力 \ 懸濁させるかまたは乳化することにより調製で きる。 必要ならば、 界面活性剤、 着色剤、 吸収促進物質、 酸化防止剤、 光安定剤 および接着剤などの補助剤を加えてもよい。
適当な溶媒としては、 水、 アル力ノール、 グリコール、 2—プロパノール、 ィ ソプロパノーノレ、 ポリエチレングリ コーノレ、 ポリプロピレングリ コール、 ジプロ ピレングリ コーノレ、 へキシレングリ コール、 グリセリ ン、 ベンジルアルコール、 フエニルエタノール、 フエノキシエタノール、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 安息香 酸べンジノレ、 プロピレングリコーノレモノメチノレエーテノレ、 ジプロピレングリコー ノレモノメチノレエーテノレ、 ジエチレングリコーノレモノーブチルエーテル、 アルキノレ ァリールポリグリコールエーテル、 アセトン、 メチルェチルケトン、 芳香族およ ぴ Zまたは脂肪族炭化水素、 植物または合成油、 D M F、 流動パラフィン、 軽質 流動パラフィン、 シリコーン、 ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 および 2 , 2—ジメチ Λ^— 4—ォキシ一メチレン一 1 , 3—ジォキソランが挙げ られる。 吸収促進物質には、 ジメチルスルホキシド (D M S O ) 、 ミ リスチン酸 イソプロピル、 ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、 シリコーン油、 脂肪族ェ ステル、 トリグリセリ ド、 および脂肪アルコールが挙げられる。 酸化防止剤には、 亜硫酸塩、 メタ重亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ブチルヒ ドロキシトルエン、 ブチ ルヒ ドロキシァエソーノレ、 およびトコフエロールが挙げられる。
乳剤は、 経口投与、 経皮投与または注射として投与できる。 乳剤は、 有効成分 を疎水性相または親水性相に溶解させ、 このものを適当な乳化剤により、 必要な らば更に着色剤、 吸収促進物質、 保護剤、 酸化防止剤、 遮光剤およぴ增粘物質な どの補助剤と共に他の相の溶媒と均質化することにより調製できる。
疎水性相 (油) としては、 パラフィン油、 シリコーン油、 ゴマ油、 アーモンド 油、 ヒマシ油、 ォリーブ油、 合成トリグリセリ ド、 ステアリン酸ェチル、 アジビ ン酸ジ一 n—プチリル、 ラウリル酸へキシル、 ペラルゴン酸ジプロピレングリコ ール、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、 分枝鎖状の短鎖長脂肪酸と鎖長 C 1 6〜C 1 8 .の飽和脂肪酸とのエステル、 ミリスチン酸イソプロピル、 ノ ノレミチン酸イソプ 口ピル、 鎖長 C 1 2 ~ C 1 8の飽和脂肪アルコールの力プリル Z力プリン酸エス テル、 ステアリン酸イソプロピル、 ォレイン酸ォレイル、 ォレイン酸デシル、 ォ レイン酸ェチル、 乳酸ェチル、 ワックス状脂肪酸エステル、 フタル酸ジブチル、 アジピン酸ジィソプロピル、 イソトリデシルアルコール、 2—ォクチルドデカノ ール、 セチルステアリルアルコール、 およぴォレイルアルコールが挙げられる。 親水性相としては、 水、 プロピレングリコール、 グリセリン、 およびソルビト ールが挙げられる。
乳化剤としては、 ポリオキシェチル化されたヒマシ油、 ポリオキシェチル化さ れたモノォレフィン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノステアリ ン酸グリセリン、 ステアリン酸ポリオキシェチル、 アルキルフェールポリグリコ ールエーテルなどの非イオン性界面活性剤 ; N—ラウリル ーィミノジプロピオ ン酸ニナトリウム、 レシチンなどの両性界面活性剤; ラゥリル硫酸ナトリウム、 ジィソブチノレナフタレンスノレホン酸ナトリ ウム、 n—ドデシノレベンゼンスノレホン 酸カルシウム、 ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩、 脂肪ァ ルコール硫酸エーテル、 モノ ジアルキルポリグリ コールオルト リ ン酸エステル のモノエタノールアミン塩などの陰イオン性界面活性剤; および、 塩化セチルト リメチルァンモニゥムなどの陽ィオン性界面活性剤などが挙げられる。
他の補助剤として、 カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、 ポリア タ リ レート、 ァノレギネート、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 メチルビュルエーテル、 無水マレイン酸の共重合体、 ポ リエチレンダリコール、 ワックス、 およびコロイ ド状シリカが挙げられる。
半固体調製物は皮膚上に塗布するか、 もしくは広げるか、 または体腔中に導入 することにより投与できる。 ゲルは注射用液剤について上記したように調製した 溶液に、 軟膏状の粘稠性を有する透明な物質を生じさせるに十分なシックナーを 加えることにより調製できる。
上記した他の成分は、 その各群内および各群間から 2種以上選択してそれらを 組み合わせて使用してもよい。
これらの製剤は、 他の殺虫剤、 例えば有機リン系殺虫剤、 カーバメート系殺虫 剤、 ピレスロイ ド系殺虫剤と混合して調製することもできる。
また、 これらの製剤はピぺロニルブトキシドなどの共力剤と混合して調製する こともできる。 さらに、 これらの製剤はその他の外部寄生虫防除用殺虫剤、 駆虫 剤などの内部寄生虫防除剤、 または抗菌剤などと混合して調製することもできる。 本発明による外部寄生虫防除用混合組成物において、 式 ( I ) の化合物または その塩と、 ピレスロイ ド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物とは、 その合計量 (有効成分量) 力 該寄生虫防除用混合組成物 1 0 0重量部中に、 0 . ;!〜 9 9重量部、 好ましくは 1〜5 0重量部、 の割合となるように配合されてい ればよい。
該有効成分量は、 該寄生虫防除用混合組成物の製剤形態、 投与方法、 使用環境、 およびその他の条件を考慮して適宜選択することができる。 例えば、 該寄生虫防 除用混合組成物が水和剤形態である場合には、 該有効成分量は、 0 . 1〜9 9重 量。/。、 好ましくは 0 . 5〜 5 0重量%であり、 該寄生虫防除用混合組成物が粉剤 形態である場合には 0 . 1〜 9 9重量%、 好ましくは 0 . 1〜3 0重量%である。 本発明による外部寄生虫防除用混合組成物において、 式 (I ) の化合物または その塩と、 ピレスロイド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物との配 合比は、 1 : 9 9〜 9 9 : 1の範囲であり、 好ましくは 1 0 : 9 0〜9 0 : 1 0 の範囲である。
本発明による外部寄生虫防除用混合組成物を使用する場合には、 そのまま直接 使用してもよいが、 必要に応じて水などの希釈液で希釈して、 目的とする哺乳類 および鳥類に、 経口投与、 または非経口投与することができる。 組成物の用途
本発明による外部寄生虫防除用混合組成物は、 試験例 1に示されるように、 定 温動物に寄生する外部寄生虫に対し優れた防除活性を示した。 従って、 該外部寄 生虫防除用混合組成物は、 ヒ ト、 ゥシ、 ゥマ、 ブタ、 ヒッジ、 ャギ、 ラクダ、 口 バ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 サル、 モルモッ ト、 ハムスターなどの哺乳動物および ニヮトリ、 ァヒル、 ガチョウ、 シチメンチョゥなどの鳥類などに寄生する外部寄 生虫の防除に使用できる。
外部寄生虫としては、 例えば、 ケモノジラミ類 (Haematopinus spp. ) 、 ケモ ノホソジラミ類 (Linognathus spp. ) 、 ヒ トジラミ類 (Pediculus spp. ) 、 ケジ ラミ類 (Pht irus spp. ) などのシラミ目 (Anoplura) 、 例えばニヮトリハジラミ
(Menopon spp. ) 、 トリオオノヽシラミ (Eomenacanthus) 、 ネ=!ノヽシラミ elicola spp. ) 、 ゥシノヽジラミ (Damalina spp. ) などのハシラミ目 (Ma l lophag a) 、 例えばネコノミ類 (Ctenocephalides spp. ) 、 ニヮ トリフ トノミ類 (Echid no£_haga. spp. ) 、 ヒ 卜ノミ類 (Pulex spp. ) なとのノ 目 (Siphonaptera) 、 例 えばコィタマダニ (Rhipicephalus spp. ) 、 フタトゲチマダニ (Haemaphysa l is lon¾icorni sリ 、 ォゥシマダニ (BooDhi lus spp. ) 、 ォォマダニ (Amblyomma sp p. ) 、 アミメマタ二 (Dermacentor spp. ) 、 マダニ ( Ixodes spp. ) 、 ヒメタニ (Arg_as spp. ) 、 卜リサシダニ (0rnithonv_ssus sylviarura) などの寄生ダニ、 例えばワクモ (Dermanyssus spp. ) 、 キユウセンヒゼンダニ (Psoroptes spp. ) 、 ヒゼンダニ (Sarcoptes spp. ) 、 ネコショウヒゼングニ (Notoedres spp. ) ヽ 二 ヮ トリヒゼンダニ (Knemidocoptes spp. ) などのメソスチグマタ (Mesosti gmat a) 、 例えばメクラアブ (Chrysops spp. ) 、 ゥシアブ類 (Tabanus spp. ) 、 サシ ノ ェ (Stomoxys spp. ) 、 キンノ ェ (Luci l ia spp. ) 、 夕ロ ノ ェ ϋ (Cal l iphora spp. ) 、 オビキンノくェ (Chrysomia spp. ) 、 ニクノ ェ (Sarcophaga spp. ) 、 ゥ マバエ (Gastrophi lus spp. ) 、 ヒッジバエ類 (Oestrus spp. ) 、 シラミバエ類 (Hippobosca spp. ) などの双翅目 (Diptera) が挙げられる。
これらの外部寄生虫は、 哺乳動物および鳥類の体内に寄生することが時々観察 される。 本発明による外部寄生虫防除用混合組成物はこのような体内に寄生する 寄生虫の防除にも用いることができる。
ここで寄生虫を 「防除」 することには、 哺乳動物および鳥類に寄生した外部寄 生虫を駆除すること、 および、 哺乳動物および鳥類への外部寄生虫が寄生するこ とを予防することが包含される。
本発明の別の態様によれば、 本発明による寄生虫防除用混合組成物の有効量を、 目的とする哺乳動物および鳥類に投与する工程を含んでなる、 哺乳動物および鳥 類の外部寄生虫の防除方法が提供される。 ここで、 「目的とする哺乳動物および 鳥類」 とは、 外部寄生虫の防除を必要とする哺乳動物および鳥類、 すなわち、'外 部寄生虫が寄生しているか、 または寄生するおそれのある哺乳動物および鳥類の ことをレヽう。
本発明による寄生虫防除用混合組成物の使用量は、 その使用環境、 対象となる 哺乳動物および鳥類の状態、 有効成分の混合比、 製剤形態、 投与方法、 防除対象 寄生虫の種類などに応じて適宜変更可能である。
該寄生虫防除用混合組成物の使用量は、 通常、 対象となる哺乳動物および鳥類 の体重 1 k g当たりの有効成分量が 0 . 0 0 0 1〜1 0 g、 好ましくは 0 . 0 0 1〜: L gとなるような量である。
本発明による寄生虫防除用混合組成物は、 前記したよう予め調製して製剤化し ておいて用いるのが通常であるが、 該組成物中の有効成分である、 式 ( I ) の化 合物またはその塩と、 ピレスロイ ド系殺虫剤から選択される少なく とも 1種の化 合物を、 それぞれ単独で含んでなる製剤形態を調製しておき、 使用する際に、 こ れらをその場で混合して用いてもよい。
よって本発明の別の態様によれば、
( a ) 式 ( I ) の化合物またはその塩と、
( b ) ピレスロイド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物と を含んでなる、 組み合わせ物が提供される。
本発明の別の好ましい態様によれば、 前記組み合わせ物において、 式 (I ) の 化合物またはその塩は、 それを有効成分として含んでなる第 1の組成物として提 供され、 ピレスロイ ド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物は、 それ を有効成分として含んでなる第 2の組成物として提供される。 この場合、 第 1の 組成物と第 2の組成物は、 前記した寄生虫防除用混合組成物の場合と同様に、 適 当な担体または補助剤を併用して任意の剤型であることができる。 該組み合わせ 物は、 薬剤セットのような形態で提供されてもよい。
本発明の他の態様によれば、 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除用混合組成 物を製造するための、 前記組み合わせ物の使用が提供される。 ここで、 該外部寄 生虫防除用混合組成物は、 殺寄生虫剤と言い換えることも可能である。
本発明のさらに別の態様によれば、 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫の防除方 法であって、
( a ) 式 (I ) の化合物またはその塩と、
( b ) ピレスロイド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物と を、 同時または別々に、 目的とする哺乳動物および鳥類に投与することを含んで なる方法が提供される。
この方法において、 「同時に」 投与することには、 式 ( I ) の化合物またはそ の塩と、 ピレスロイド系殺虫剤から選択される少なく とも' 1種の化合物とを目的 とする哺乳動物および鳥類に投与する前に混合して、 その混合物を投与すること も包含される。 「別々に」 投与することには、 それらを予め混合することなく、 式 ( I ) の化合物またはその塩を他方の成分より先に適用すること、 および式 ( I ) の化合物またはその塩を他方の成分より後に適用することが包含される。 本発明のさらに別の好ましい態様によれば、 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫 の防除方法であって、
(A) 式 ( I ) の化合物またはその塩を有効成分として含んでなる、 第 1 の組成物と、
(B) ピレスロイ ド系殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物を有 効成分として含んでなる、 第 2の組成物と
を目的とする哺乳動物および鳥類に投与することを含んでなる方法が提供される。
[実 施 例]
以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。 実施例 1 : 2—ェチルー 3—メチル _ 4ーシクロプロパンカルボニノレオキシー 6, 7—ジフルォロキノリン (化合物 1) 、 および 2—ェチル _ 3—メチル一 4 ーシク口プロパンカルボニルォキシー 5, 6ージフルォロキノリン (化合物 2)
3, 4ージフルォロアニリン 3. 1 8 gとェチルー 2—メチルプロピオニルァ セテート 3. 9 gをトルエン (50m l ) 中、 ボロントリフリオリ ドエ一テレー ト 0. 3 m 1存在下 3時間還流し、 得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去した。 得られた中間体をジフエニルエーテル中 3 0分還流し、 放冷後析出物を減圧下濾 取し、 2—ェチル一 3—メチノレー 4—ヒ ドロキシー 6 , 7—ジフルォロキノリン、 およぴ 2—ェチノレー 3ーメチノレー 4ーヒ ドロキシー 5, 6ージフルォロキノリン の混合物を 1. 9 g得た。 60%水素化ナトリウム 2 Omgをジメチルホルムァ ミ ド 2m 1に懸濁する一方、 得られた 2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ 一 6, 7ージフルォロキノ リン、 および 2—ェチル一 3—メチル一 4—ヒ ドロキ シ一 5, 6—ジフルォロキノリンの混合物 (原料 1) 1 0 Om gをジメチルホノレ ムアミ ド 2m 1に懸濁させて、 氷冷下これを前會己した水素化ナトリゥム懸濁液に 滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロパンカルボユルクロリ ド (原料 2) 7 0 μ 1を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽 出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 P T/JP2003/012003
17 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去する。 得ら れた粗生成物を、 ヮコーゲル C— 200 (和光純薬工業株式会社製) (1 00m 1 ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2—ェチル 一 3—メチノレー 4ーシク口プロパンカノレボニノレオキシー 6, 7一ジフノレオ口キノ リン (化合物 1 ) を 7 8. 8 m g s 2—ェチルー 3—メチル一4ーシクロプロノヽ0 ンカノレポニルォキシ一 5, 6—ジフルォロキノ リン (化合物 2) を 1 7. 8 m g 得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1の変法
原料 1 (2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 6, 7—ジフルォロキノリ ン、 および 2—ェチノレ一 3ーメチノレー 4ーヒ ドロキシー 5 , 6一ジフノレオ口キノ リンの混合物) の合成法
3, 4一ジフノレオロア二リン 1. 0 gとメチノレー 2—メチノレプロピオ二ルァセ テート 1. 1 2 gをキシレン 5m l中でボロントリフルオリ ドエーテレート 0. 3m lの存在下、 140°Cで 3時間撹拌した。 放冷後析出物を濾取し、 2—ェチ ル一 3—メチノレー 4ーヒ ドロキシー 6, 7—ジフノレオ口キノリンと、 2一ェチル 一 3ーメチルー 4—ヒ ドロキシー 5 , 6ージフノレオ口キノリンの混合物を 603. 7 m g得た。 実施例 2 : 2ーェチルー 3—メチル— 4ーァセチルォキシー 6 , 7—ジフルォ 口キノリン (化合物 3 )
実施例 1の方法で得られた 2ーェチルー 3—メチルー 4ーシクロプロパンカル ボニノレオキシー 6, 7—ジフノレオ口キノリン 5. 5 gをメタノール 50 m 1に溶 解し、 これに水酸化ナトリウム 2. 5 gを水 5 Om 1に溶か 'た水溶液を加え、 5 0°Cで 3時間撹拌する。 放冷後 50m lの水にあけ、 1 N塩酸で中和した後、 析出した沈殿を濾取し、 2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 6, マージ フルォロキノリ ン 5. 1 gを得た。 60%水素化ナトリウム 9 6m gをテトラヒ ドロフラン 2 Om 1 に懸濁する一方、 得られた 2—ェチル一 3—メチル一4—ヒ ドロキシー 6, 7—ジフルォロキノリン (原料 1 ) 446 m gをテトラヒ ドロフ ラン 1 Om 1に懸濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナトリゥム懸濁液に滴 下した。 1時間撹拌した後、 ァセチルクロリ ド (原料 2) 1 88. 4mgを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られ た酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物 を、 ヮコーゲル C— 200 (1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (10 : 1) ) で精製し、 2—ェチル _ 3—メチルー 4ーァセチルォキシー 6, 7—ジフルォロキノリン (化合物 3) を 1 6 8. 6mg得た。 表 3に1 H— NM Rデータを示した。 実施例 3 : 2ーェチルー 3—メチルー 4—ァセチルォキシ一 5 , 6—ジフルォ 口キノリン (化合物 1 2)
実施例 1の方法で得られた 2ーェチルー 3—メチルー 4—シク口プロパンカル ポニルォキシ一 5, 6—ジフルォロキノリン 1 gをメタノール 1 0 m 1に溶解し、 これに水酸化ナトリウム◦ . 5 gを水 10 m 1に溶かした水溶液を加え、 50°C で 3時間撹拌した。 放冷後 50m lの水にあけ、 1 N塩酸で中和した後、 析出し た沈殿を濾取し、 2—ェチルー 3—メチル _ 4ーヒ ドロキシー 5 , 6—ジフルォ 口キノリン 70 Omgを得た。 60%水素化ナトリウム 9 6mgをテトラヒ ドロ フラン 2 Om 1に懸濁する一方、 得られた 2—ェチル _ 3—メチルー 4—ヒ ドロ キシー 5, 6—ジフルォロキノリン (原料 1) 446mgをテ'トラヒ ドロフラン 1 0m lに懸濁させて、 氷冷下これを前 #己した水素化ナトリゥム懸濁液に滴下し た。 1時間撹拌した後、 ァセチルクロリ ド (原料 2) 200m gを加え、 室温に て 4. 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢 酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および.飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C— 200 ( 1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2ーェチル— 3—メチルー 4—ァセチルォキシ一 5 , 6 - ジフルォロキノリン (化合物 1 2) を 424 m g得た。 表 3に1 H— NMRデー タを示した。 実施例 4 : 2 , 3—ジメチノレー 4ーシクロプロパンカルボニルォキシー 6 , 7 ージフルォロキノリン (化合物 1 5) 、 および 2, 3—ジメチルー 4ーシクロプ 口パンカルボニルォキシー 5 , 6—ジフルォロキノリン (化合物 1 6)
3, 4ージフルォロア二リン 5. 1 6 gとェチルー 2—メチルァセトァセテ一 ト 5. 76 gをトルエン (80m l ) 中、 ポロントリフリオリ ドエーテレート 0. 3m l存在下 3時間還流し、 得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。 得ら れた中間体をジフエニルエーテル中 30分還流し、 放冷後析出物を減圧下濾取し、 2, 3ージメチルー 4ーヒ ドロキシ一 6 , 7—ジフルォロキノリン、 および 2 , 3ージメチノレー 4—ヒ ドロキシー 5, 6一ジフノレオ口キノリンの混合物を 4. 0 g得た。 60 %水素化ナトリウム 230mgをテトラヒドロフラン 10m lに懸 濁する一方、 得られた 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6, 7—ジフルォロ キノリン、 および 2, 3ージメチノレー 4ーヒ ドロキシー 5 , 6ージフルォロキノ リンの混合物 (原料 1) 1 gをテトラヒ ドロフラン 2 Om 1に懸濁させて、 氷冷 下これを前記した水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。 1時間撹拌した後、 シク 口プロパンカルポニルクロリ ド (原料 2) 600mgを加え、 室温にて 1 5時間 撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C - 200 (200m l ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル (1 0 : 1 ) ) で 精製し、 2 , 3—ジメチルー 4ーシクロプロパンカルボニルォキシ _ 6 , 7—ジ フノレオ口キノリン (化合物 1 5) を 8 9 Omg、 2, 3—ジメチルー 4ーシクロ プロパンカルボニルォキシ一 5 , 6ージフルォロキノリン (化合物 1 6) を 90. 6mg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 4の変法
原料 1 (2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6, 7ージフルォロキノリン、 お よび 2 , —3ージメチルー 4—ヒ ドロキシー 5,—6—ジフルォロキノ リンの混合 3
20 物) の合成法
3, 4一ジフノレオロア二リン 1. 0 gとメチノレー 2—メチノレアセトアセテート 1. 1 1 gをキシレン 5m 1中でボロントリフルオリ ドエーテレート 0. 3m l の存在下、 1 40°Cで 3時間撹拌した。 放冷後析出物を濾取し、 2, 3—ジメチ ルー 4ーヒ ドロキシ一 6, 7—ジフルォロキノリンと、 2, 3—ジメチルー 4— ヒ ドロキシー 5, 6—ジフルォロキノリンの混合物を 906. 8mg得た。 実施例 5 : 2, 3 _ジメチルー 4—ァセチルォキシ一 6, 7—ジフルォロキノ リン (化合物 1 7)
60%水素化ナトリウム 230mgをテトラヒ ドロフラン 1 Om lに懸濁する 一方、 実施例 4の方法で得た 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6, 7—ジフ ルォロキノリン、 および 2 , 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 5, 6—ジフルォ ロキノリンの混合物 (原料 1 ) 1 gをテトラヒ ドロフラン 20ra lに懸濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナトリゥム懸濁液に滴下した。 1時間撹拌した後、 ァセチルクロリ ド (原料 2) 450m gを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反 応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた のち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 200 (2 0 0m l ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2, 3—ジメチノレー 4—ァセチノレオキシ一 6 , 7—ジフノレオ口キノリン (化合物 1 7 ) を 26 2. 5mg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 6 : 2ーェチルー 3ーメチルー 4ーァセチルォキシー 6—フノレオ口一 7 一クロ口キノリン (化合物 1 8) 、 および 2—ェチルー 3—メチル一4—ァセチ ノレォキシ一 5—クロ口一 6—フルォロキノリン (化合物 1 9)
3—クロロー 4—フノレオロアユリン 2. 9 1 gとェチノレ一 2ーメチノレプロピオ ニルァセテート 3. 1 6 gをトルエン (60m l ) 中、 ボロントリフリオリ ドエ ーテレート 0. 3m 1存在下 3時間還流し、 得られた反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリゥム溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を 留去した。 得られた中間体をジフエニルエーテル中 3 0分還流し、 放冷後析出物 を減圧下濾取し、 2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシー 6—フルォロ一 7 一クロ口キノ リン、 および 2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 5—クロ 口一 6—フルォロキノリンの混合物を 8 2 Om g得た。 6 0 %水素化ナトリウム 9 0. 3mgをテトラヒ ドロフラン 1 Om 1に懸濁する一方、 得られた 2—ェチ ノレ一 3—メチノレ一 4ーヒ ドロキシー 6—フノレオ口一 7—クロ口キノリン、 および 2ーェチノレー 3—メチノレー 4—ヒ ドロキシー 5—クロロー 6—フノレオ口キノ リン の混合物 (原料 1) 40 0mgをテトラヒ ドロフラン 1 0m lに懸濁させて、 氷 冷下これを前記した水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。 1時間撹拌した後、 ァ セチルクロリ ド (原料 2) 1 8 0 μ \を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 20 0 ( 1 0 0m 1 ;溶出溶媒 n—^ ~キサン—酢酸ェチル (1 0 : 1 ) ) で精製し、 2—ェチル 一 3ーメチルー 4ーァセチルォキシー 6—フルオロー 7—クロ口キノ リ ン (化合 物 1 8) を 1 7. 5 ni g、 2—ェチルー 3ーメチノレー 4ーァセチノレオキシー 5— クロロー 6—フルォロキノリン (化合物 1 9) を 4 4. 6 m g得た。 表 3に1 H 一 NMRデータを示した。 実施例 7 : 2—ェチルー 3—メチル一 4—シクロプロパン力ルポニルォキシ一 6—フルオロー 7—クロ口キノリン (化合物 2 0) 、 および 2—ェチルー 3—メ チノレー 4一シク口プロパンカノレボニノレオキシー 5—クロロー 6一フノレ才口キノ リ ン (化合物 2 1 )
6 0 %水素化ナトリウム 9 0. 3 m gをテトラヒ ドロフラン 5m lに懸濁する 一方、 実施例 6の方法で得た 2—ェチルー 3—メチルー 4ーヒ ドロキシ一 6—フ ルォロ一 7—クロ口キノ リン、 および 2ーェチルー 3ーメチルー 4ーヒ ドロキシ 一 5—クロ口 _ 6—フルォロキノリンの混合物 (原料 1 ) 40 0m gをテトラヒ ドロフラン 1 Om lに懸濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナトリ ゥム懸濁 液に滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロパンカルボ-ルクロリ ド (原料 2) 240m gを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 200 (200m l ;溶出溶媒 n 一へキサン一酢酸ェチル (10 : 1) ) で精製.し、 2—ェチルー 3—メチルー 4 ——ンク口プロパンカルボニルォキシー 6一フルオロー 7—クロ口キノリン (化合 物 20) を 24 5. 4mg、 2—ェチノレー 3—メチノレ一 4—シクロプロパン力ノレ ポニルォキシ一 5—クロ口一 6—フルォロキノリン (化合物 2 1 ) を 1 29. 2 mg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 8 : 2ーェチノレー 3—メチル一 4ーィソプロポキシカルボニノレオキシー 6—フノレオ口一 7 _クロ口キノリン (化合物 22) 、 および 2—ェチルー 3—メ / 4ニイソプロポキシカノレポニノレオキシー 5ークロロ一 6ーフノレ才ロキノ リ ン (化合物 23 )
60%水素化ナトリウム 96mgをテトラヒ ドロフラン 5 m lに懸濁する一方、 実施例 6の方法で得た 2—ェチルー 3—メチル一 4—ヒ ドロキシー 6—フルォロ 一 7—クロ口キノリン、 および 2—ェチノレー 3ーメチノレー 4ーヒ ドロキシー 5 - クロロー 6 _フルォロキノリンの混合物 (原料 1) 48 Omgをテトラヒ ドロフ ラン 1 Om 1に懸濁させて、 水冷下これを前記した水素化ナトリゥム懸濁液に滴 下した。 1時間撹拌した後、 クロロギ酸イソプロピル (原料 2) 300mgを加 え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得 られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成 物を、 ヮ.コーゲル C一 200 (200m l ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチ ル (1 0 : 1 ) ) で精製し、 2—ェチルー 3—メチルー 4—ィソプロポキシ力ノレ ボニルォキシ一 6—フルオロー 7—クロ口キノリン,(化合物 2 2) を 345. 1 m g、 2ーェチノレ一 3—メチノレー 4ーィソプロポキシカノレポニノレオキシ一 5—ク ロロ一 6—フルォロキノリン (化合物 2 3) を 1 70. 7 m g得た。 表 3に1 H 一 NMRデータを示した。 TJP2003/012003
23
実施例 9 : 2, 3—ジメチルー 4—シク口プロパンカルボニルォキシー 6—フ ルオロー 7—クロ口キノリン (化合物 26) 、 および 2, 3—ジメチルー 4ーシ ク口プロパンカノレボニノレオキシー 5—クロ口一 6—フルォロキノリン (化合物 2 7)
3—クロ口一 4ーフノレオロアニリン 5. 0 gとェチノレー 2—メチノレアセトァセ テート 4. 9 gをトルエン (5 0m l ) 中、 ボロントリフリオリ ドエーテレート 0. 3 m 1存在下 3時間還流し、 得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム 溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去した。 得られた中間体をジフエニルエーテル中 30分還流し、 放冷後析出物を減圧下濾 取し、 2, 3ージメチルー 4ーヒ ドロキシ一 6—フルオロー 7—クロ口キノリン、 および 2 , 3ージメチルー 4—ヒ ドロキシー 5—クロロー 6—フノレオ口キノリン の混合物を 1 - 7 g得た。 60 °/。水素化ナトリウム 3 5 Omgをジメチルホルム アミ ド 5 Om 1に懸濁する一方、 得られた 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6ーフノレオロー 7—クロ口キノリン、 およぴ 2, 3―ジメチノレー 4ーヒ ドロキシ — 5—クロロー 6—フルォロキノリンの混合物 (原料 1) 1. 7 gをジメチルホ ルムアミ ド 3 Om 1に懸濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナトリゥム懸濁 液に滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロパンカルボエルクロリ ド (原料 2) 940 /i 1を加え、 室温にて 1 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 200 (1 00m l ;溶出溶媒 n —へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2, 3—ジメチルー 4ーシク 口プロパン力ルポニルォキシー 6一フルォロ一 7—クロ口キノ リン (化合物 2 6 ) を 4 80 m g、 2, 3ージメチルー 4ーシク口プロパンカルボニルォキシー 5—クロ口一 6—フルォロキノリン (化合物 2 7 ) を 3 50m g得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1_0 :— 2,— 3—ジメチル一 4ーメ トキシカルポニルォキシー 6—フルォ ロー 7—クロ口キノリン (化合物 28 )
実施例 9の方法で得られた 2 , 3—ジメチルー 4ーシクロプロパンカルボニル 才キシ一 6一フルオロー 7—クロ口キノ リ ン 5 9 0 m gをメタノール 5 m 1に溶 解し、 これに 1 0。/。水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1を加え、 5 0 で 3時間撹拌 した。 放冷後 50m lの水にあけ、 1 N塩酸で中和した後、 析出した沈殿を濾取 し、 2, 3—ジメチノレー 4—ヒ ドロキシ一 6—フルオロー 7—クロ口キノ リ ン 4 O Omgを得た。 6 0%水素化ナトリウム 26. 4 m gをテトラヒ ドロフラン 3 m lに懸濁する一方、 得られた 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6—フルォ ロー 7—クロ口キノリン (原料 1) l O Omgをテトラヒ ドロフラン 2m lに懸 濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。 1時間撹 拌した後、 クロロギ酸メチル (原料 2) 0. 1m lを加え、 室温にて 3時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 2 00 ( 1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製 し、 2 , 3ージメチノレー 4ーメ トキシカノレポニノレオキシー 6—フノレオロー 7—ク ロロキノリ ン (化合物 28) を 48m g得た。 表 3に1 H— NMRデータを示 した。 実施例 1 1 : 2 _ェチル _ 3—メチルー 4—メ トキシカルボニルォキシー 5— クロロー 6—フルォロキノ リ ン (化合物 3 6)
実施例 7の方法で得られた 2—ェチル— 3—メチルー 4—シクロプロパンカル ボニノレオキシー 5—クロ口一 6ーフノレオ口キノ リン 1. 5 gをメタノール 70 m 1に溶解し、 これに 10。/。水酸化ナトリウム水溶液 30 m 1を加え、 50 °Cで 1. 5時間撹拌した。 放冷後 50m lの水にあけ、 1 N塩酸で中和した後、 析出した 沈殿を濾取し、 2—ェチルー 3—メチノレー 4ーヒ ドロキシ一 5—クロロー 6—フ ルォロキノリン 1. 1 7 gを得た。 6 0 %水素化ナトリウム 40. lmgをジメ チルホルムアミ ド 1 5m 1に懸濁する一方、 得られた 2—ェチル一 3—メチノ I ^一 4ーヒ ドロキシー 5—クロロー 6—フルォロキノリン (原料 1 ) 20 Omgをジ メチルホルムアミド 2m 1に懸濁させて、 氷冷下これを前記した水素化ナト Vゥ ム懸濁液に滴下した。 1時間撹拌した後、 クロロギ酸メチル (原料 2) 78. 5 mgを加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出 し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られ た粗生成物を、 ヮコーゲル C— 200 (1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン— 酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2—ェチルー 3—メチル _ 4—メ トキシカ ノレボニノレオキシー 5 _クロロー 6—フルォロキノリン (化合物 36) を S l S- Smg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1 2 : 2, 3—ジメチノレ一 4ーァセトキシ _ 5 , 6ージフルォロキノリ ン (化合物 44)
実施例 4の方法で得られた 2, 3—ジメチル一 4—シクロプロパンカルボニル 才キシ一 5 , 6ージフルォロキノリン 1. 5 gをメタノール 1 5m l に溶解し、 これに 1 0。/。水酸化ナトリゥム水溶液 1 5 m 1を加え、 50 °Cで 1. 5時間撹拌 した。 放冷後 50m lの水にあけ、 1 N塩酸で中和した後、 析出した沈殿を濾取 し、 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 5 , 6—ジフルォロキノリン 1. l g を得た。 60 %水素化ナトリウム 1 1. 5 mgをジメチルホルムアミ ド 5m 1に 懸濁する一方、 得られた 2, 3—ジメチル _4ーヒドロキシー 5, 6—ジフルォ 口キノリン (原料 1) 5 Omgをジメチルホルムアミ ド 5 m 1に懸濁させて、 氷 冷下これを前記した水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。 1時間撹抨した後、 ァ セチルクロリ ド (原料 2) 2 Omgを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C— 200 ( 100m 1 ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2, 3—ジ メチルー 4ーァセトキシー 5, 6—ジフルォロキノリン (化合物 44 ) を 54. 2mg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1 3 : 2 , 3—ジメチル一 4— (3— トランスクロロアク リ ロイルォキ シ) 一 5, 6ージフルォロキノリン (化合物 5 3) 、 および 2, 3—ジメチルー 4一 ( 3—シスクロロアク リ ロイルォキシ) — 5, 6—ジフルォロキノ リン (ィ匕 合物 54)
3—シスクロロアタリル酸 2 1 3 m gにチォエルクロリ ド 300 μ 1 を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 減圧下チォユルクロリ ドを留去し、 3—クロロアタリ ル酸ク口リ ドを得た。
60 %水素化ナトリウム 1 1. 5mgをジメチルホルムアミ ド 5 m 1に懸濁す る一方、 実施例 1 2の方法で得られた 2, 3—ジメチルー 4ーヒドロキシ一 5, 6—ジフルォロキノ リン (原料 1) 5 Om gをジメチルホルムアミ ド 5 m 1に懸 濁させて、 これを前記した水素化ナトリウム懸濁液に、 水冷下滴下した。 1時間 撹拌した後、 3—クロ口アクリル酸クロリ ド (原料 2) 50mgを加え、 室温に て 1 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸 ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮ コーゲル C一 200 (1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル ( 1 0 : 1) ) で精製し、 2, 3ージメチルー 4一 (3— トランスクロロアク リ ロイノレ ォキシ) 一 5, 6—ジフノレオ口キノ リ ン (化合物 5 3 ) 1 3. 6mg、 2, 3— ジメチノレー 4一 (3—シスクロロアタリ口イノレオキシ) 一 5 , 6ージフルォロキ ノリ ン (化合物 54) 1 0. 3mgを得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1 4 : 2, 3一ジメチルー 4—シク口プロパンカルボニルォキシ一 5 - トリフルォロメチルー 6一フルォロキノリ ン (化合物 6 1) 、 および 2, 3—ジ メチノレー 4ーシク口プロパンカノレポニノレオキシー 6—フノレオロー 7— トリフノレオ 口メチルキノ リ ン (化合物 6 3 )
4ーフノレオロー 3— トリフルォロメチノレア二リン 1. 0 gとメチノレー 2—メチ ルァセ トァセテ一ト 0. 8 1 gをキシレン中でボロントリフルオリ ドエ一テレー ト 0. 3m lの存在下、 140°Cで 3時間撹拌した。 放冷後析出物を濾取し、 2, 3ージメチノレー 4—ヒ ドロキシー 5— トリフノレオロメチノレー 6ーフノレオ口キノ リ ンと、 2, 3—ジメチノレ一 4—.ヒ ドロキシー 6—フノレオロー 7— ト リフノレオロメ チルキノリンの混合物を 228. 2mg得た。
60 %水素化ナトリウム 1 8. 8mgをジメチルホルムアミ ド 3 m 1に懸濁す る一方、 得られた 2, 3—ジメチルー 4—ヒ ドロキシ一 5—トリフルォロメチル 一 6—フノレォ口キノリンと、 2, 3—ジメチノレ一 4—ヒ ドロキシ一 6—フノレオ口 一 7—トリフルォロメチルキノリ ンの混合物 (原料 1 ) 1 0 Omgをジメチルホ ルムアミ ド 3m 1に懸濁させて、 これを前記した水素化ナトリゥム懸濁液に氷冷 下滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロパンカルボユルクロリ ド (原料 2) 40. 8mgを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた粗生成物を、 シリカゲルパック ドカラム (V a r i a n) (20 g ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル (40 : 1) 〜 (20 : 1) ) で精製し、 2 , 3ージメチノレ一 4—シク口プロパンカノレポニノレオキシー 5— トリフノレオロメ チノレー 6—フノレオ口キノリン (化合物 6 1) を 2 7. 9 m g、 2, 3—ジメチノレ - 4ーシク口プロノヽ0ンカノレポニノレオキシ一 6—フルォロ一 7—トリフノレオ口メチ ルキノリン (化合物 6 3) を 5 1. 3mg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示 した。 実施例 1 5 : 2, 3—ジメチル— 4ーシク口プロパンカルボニルォキシ— 5, 6—ジクロ口キノリン (化合物 6 5) 、 および 2, 3ージメチル一 4—シクロプ 口パンカルボニルォキシ一 6 , 7—ジクロ口キノリン (化合物 68)
3 , 4ージク口ロア二リン 1 · 0 gとメチノレー 2—メチノレアセトアセテート 0. 8 9 gをキシレン中で'ボロントリフルオリ ドエーテレート 0. 3m lの存在下、 1 40°Cで 3時間撹拌した。 放冷後析出物を濾取し、 2, 3—ジメチルー 4—ヒ ドロキシ一 5, 6—ジクロ口キノリンと、 2, 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 6, 7—ジクロロキノリンの混合物を 66 7. 4mg得た。
60 %水素化ナトリウム 40.' 0 m gをジメチルホルムアミ ド 3 m 1に懸濁す る一方、 得られた 2, 3 _ジメチルー 4ーヒ ドロキシー 5, 6—ジクロロキノリ 03012003
28 ンと、 2, 3—ジメチルー 4— t ドロキシー 6, 7—ジクロロキノリンの混合物 (原料 1) 20 Omgをジメチルホルムアミ ド 3m 1に懸濁させて、 これを前記 した水素化ナトリウム懸濁液に氷冷下滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロ パンカルボニルクロリ ド (原料 2) 8 6. 7m gを加え、 室温にて 1 5時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 2 00 (1 00m l ;溶出溶媒 n—へキサン一酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製 し、 2, 3ージメチノレー 4ーシク口プロパンカノレポニスレオキシー 5 , 6—ジクロ 口キノリン (化合物 65 ) を 75. 2 m g、 2, 3ージメチルー 4ーシクロプロ パン力ルポニルォキシー 6, 7—ジクロ口キノリン (化合物 6 8) を 4 m g得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1 6 : 2, 3ージメチル一 4一 ( 5—へキシノィルカルポ.ニルォキシ) 一 5, 6—ジフルォロキノリン (化合物 58)
5—へキシン酸 (原料 2) 26. 9 m g、 塩化 2—クロロ ー 1 , 3—ジメチル イミダゾリニゥム 40. 6mg、 ピリジン 3 7. 9mgをジクロロメタン (5m 1 ) 中室温で 1時間撹拌した後、 実験例 1 2の方法で得られた 2, 3—ジメチル 一 4—ヒ ドロキシー 5, 6一ジフルォ口キノリン (原料 1 ) 5 Om gを加え、 室 温で 1 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 得られ たジクロロメタン層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲ ル C一 200 ( 1 0m l ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル (10 : 1) ) で精製し、 2 ' 3—ジメチル一 4一 ( 5一へキシノィルカルボニルォキシ) 一 5, 6ージフルォロキノリン (化合物 58 ) を 7 7. 8 m g得た。 表 3に1 H - NM Rデータを示した。 実施例 1 7 : 2—ェチルー 3ーメチルー 4一メタンチォ一ノレカルボニルォキシ 一 5,—6—ジフルォロキノリ ン (化合物 3 9) アルゴン置換下、 ジメチルァミノピリジン存在下、 実験例 3の方法で得られた 2—ェチノレー 3—メチノレー 4ーヒ ドロキシー 5, 6一ジフノレオ口キノ リ ン (原料 1 ) 30 m gをジクロロメタンに懸濁させ、 トリェチルァミン 1 6 m gを加え室 温で 30分撹拌した後、 メチルクロロチォホルメイト (原料 2) 1 6mgを加え て 1晚撹拌した。 反応液をそのまま濃縮後、 ヮコーゲル C一 200 (1 0m l ; 溶出溶媒 n—へキサン一酢酸'ェチル (1 0 : 1 ) ) で精製し、 2—ェチルー 3 ーメチノレー 4一メタンチォ一ノレカノレポ-ノレォキシ一 5 , 6ージフルォロキノ Vン (化合物 3 9) を 40m g得た。 表 3に1 H— NMRデータを示した。 実施例 1 8 : 2 イソプロピル一 3—メチルー 4ーシクロプロパンカノレポニル 才キシ一 6 , 7—ジフルォロキノ リン (化合物 34)
3, 4—ジフルォロア二リン 4. 5 gとェチルー 2—メチルイソバレリルァセ テート 6 gをトルエン (50m l ) 中、 ボロントリフリオリ ドエーテレート 0. 3m 1存在下 3時間還流し、 得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。 得ら れた中間体をジフエエルエーテル中 30分還流し、 放冷後析出物を減圧下濾取し、 2—ィソプロピル一 3ーメチノレー 4ーヒ ドロキシー 6 , 7ージフルォロキノ リン、 および 2—ィソプロピル一 3ーメチノレー 4—ヒ ドロキシ一 5 , 6—ジフルォロキ リンの混合物を 246mg得た。 60%水素化ナトリウム 2 Omgをジメチル ホルムァミ ド 1 Om 1に懸濁する一方、 得られた 2—ィソプロピル一 3—メチル 一 4ーヒ ドロキシー 6, 7—ジフルォ口キノ リン、 およぴ 2_イソプロピノレー 3 ーメチノレ一 4ーヒ ドロキシー 5 , 6—ジフルォロキノリンの混合物 (原料 1) 1 0 Om gをジメチルホルムアミ ド 2 Om lに懸濁させて、 氷冷下これを前記した 水素化ナトリウム懸濁液に滴下した。 1時間撹拌した後、 シクロプロパンカルボ ニルクロリ ド (原料 2) 1 0 Omgを加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を 水にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させたのち、 減圧下溶媒を留去した。 得られた粗生成物を、 ヮコーゲル C一 200 ( 100m 1 ;溶出溶媒 n—へキサン—酢酸ェチル (1 0 : 1) ) で精製し、 2—イソプ 口ピル一 3—メチルー 4—シク口プロパンカルボニルォキシ一 6 , 7—ジフルォ 口キノリン (化合物 34) を 44. lmg得た。 表 3に1 H— NMRデータを示 した。 実施例 1〜1 8において合成された化合物 1〜3、 12、 1 5〜23、 26〜 28、 34、 36、 39、 44、 53、 54、 58、 6 1、 63、 65、 および 68の式 ( I) における化学構造は表 1の通りであった。
P2003/012003
31
化合物
ct 化合物名 R1 R2 R3 R4 X
2 -ェチル -3-メチル -4-シクロプロパンカルボ二ルォキシ-
1 c-Pr Et H F F
6,7-ジフルォロキノリン
2 -ェチル -3 -メチル- 4-シクロプロパン力ルポ二ルォキシ-
2 Et F H F
5,6 -ジフルォロキノリン
2-ェチル- 3-メチル- 4-ァセチルォキシ-
3 Me Et H F F
6,7 -ジフルォロキノリン
2-ェチル- 3-メチル- 4-ァセチルォキシ -
12 Me Et F H F
5,6-ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル- 4-シクロプロパン力ルポニルォキシ-
15 c-Pr Me H F F
6,7-ジフルォロキノリン
2,3-ジメチル- 4-シクロプロパン力ルポ二ルォキシ-
16 c-Pr Me F H F
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3-ジメチル -4 -ァセチルォキシ - O
17 o o M
6,7 -ジフルォロキノリン I e Me H F F
T
2-ェチル -3 -メチル -4-ァセチルォキシ-
18 Me Et H CI F
6 -フルォ口- 7—クロ口キノリン
2-ェチル -3-メチル- 4 -ァセチルォキシ-
19 Me Et CI H F
5 -クロ口- 6 -フルォロキノリン
2-ェチル -3 -メチル -4 -シクロプロパン力ルポ二ルォキシ-
20 c-Pr Et H CI F
6 -フルォロ— 7-クロ口キノリン
2-ェチル -3-メチル -4-シクロプロパン力ルポ二ルォキシ-
21 c-Pr Et CI H F
5 -クロ口- 6-フルォロキノリン
2 -ェチル- 3-メチル -4-イソプロポキシ力ルポ二ルォキシ-
22 Et H CI F
6-フルオロー 7-クロロキノリン
2-ェチル -3-メチル -4-イソプロポキシカルポニルォキシ -
23 O-i-Pr Et CI H F
5 -クロ口- 6-フルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4 -シクロプロパンカルボ二ルォキシ-
26 c-Pr Me H CI F
6—フルォロ- 7-クロ口キノリン
2,3 -ジメチル -4 -シクロプロ 1《ンカルボニルォキシ -
27 Me CI H F
5-クロ口- 6 -フルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4 -メトキシカルポ二ルォキシ-
28 0 - Me Me H CI F
6-フルォロ- 7-クロ口キノリン
2 -イソプロピル _3 -メチル -4 -シクロプロパンカルボ二ルォキシ-
34 c-Pr i-Pr
6,7-ジフルォロキノリン H F F
2 -ェチル -3 -メチル- 4 -メトキシカルポニルォキシ-
36 0 - Me Et CI H F
5-クロ口- 6-フルォロキノリン
2-ェチル- 3-メチル -4-メタンチオールカルボ二ルォキシ-
39 S-Me ' Et F H F
5,6-ジフルォロキノリン 化合物
化合物名 R1 R2 R3 R4 X 番号
2,3 -ジメチル- 4-ァセトキシ-
44
5,6-ジフルォロキノリン Me Me F H F
2,3 -ジメチル- 4 -(3 -トランスクロロアクリロイルォキシ) -
53
5,6 -ジフルォロキノリン Me F H F
2,3-ジメチル- 4 - (3 -シスクロロアクリ口ィルォキシ) -
54 Me F H F
5,6 -ジフルォロキノリン
CI
2,3-ジメチル- 4 - (5-へキシノィルォキシ) -
58 4-Pentynyl Me F H F
5,6-ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル- 4 -シクロプロパンカルボ二ルォキシ-
61 c-Pr Me CF3 H F
5-トリフルォロメチル- 6 -フルォロキノリン
2,3-ジメチル -4 -シクロプロパンカルボニルォキシ -
63 c-Pr Me H CF3 F
6 -フルォロ- 7-トリフルォロメチルキノリン
2,3-ジメチル -4-ァセトキシ-
65 Me Me CI H CI
5,6 -ジクロ口キノリン
2,3 -ジメチル -4 -ァセトキシ-
68 Me Me H CI CI
6,7—ジクロロキノリン
上記実施例に従って化合物 4〜 1 1、 1 3、 1 4、 24、 25、 29〜3 3、 5、 3 7、 38、 40〜43、 45〜5 2、 5 5— 5 7 , 5 9、 60、 6 2、 4、 6 6、 6 7、 6 9〜 8 1を合成した。 化合物名、 原料、 収量、 および式 (1) における化学構造は表 2の通りであった。
表 2 :
化合物 原料 1 原料 2 収量 化合物名 R1 R2 R3 R4 X 製法
(実施例 N。.) (mg) (mg) (mg)
2-ェチル -3-メチル -4-プロピオ二ルォキシ-
4 Et Et H F F 2 446 プロピオニルクロリド 222 209.9
6,7-ジフルォロキノリン
2-工チル -3-メチル -4-/ レリルォキシ-
5 Π -し Et H F F 2 446 パレリルクロリド' 289.2 204.5
6,7 -ジフルす口キノリン
2 -ェチル- 3-メチル -4 -シクロブタン力ルポニルォキシ- シクロブタンカルポニル
6 c-Bu Et H F F 2 446 284.4 221.6
6,7-ジフルォロキノリン クロ 'ル'
2-工チル -3-メチル -4-イソ/ レリルォキジ-
7 i-Bu Et H F F 2 446 イソバレリルクロリド 289.2 253.1
6,7-ジフルォロキノリン
2 -ェチル -3-メチル -4-メトキシカルボ二ルォキシ-
8 0 - Me Et H F F 2 446 クロロギ酸メチル 226.8 429.4
6,7 -ジフルォロキノリン
2 -工チル -3-メチル -4-エトキシカルポニルォキシ一
9 0- Et Et H F F 2 446 クロロギ酸ェチル 260.4 518.4
6,7 -ジフルォロキノリン
2 -工チル -3-メチル -4-ブトキシカルポニルォキシ - クロロギ酸ノルマルブチ
10 - O-n-Bu Et H F F 2 446 327.6 568.7
6,7-ジフルォロキノリン ル
2-ェチル-3-メチル -4-イソプロポキシ力ルポ二ルォキシ-
11 0-i-Pr Et H F F 2 446 クロロギ酉 gイソプロピゾレ 294 452.3
6,7-ジフルォロキノリン
2- チル- 4-ブトキシカルポニルォキジ- クロロギ酸ノルマルブチ
13 ェチル -3-メ
O-n-Bu Et F H F 3 250 170 328.4 5,6 -ジフルォロキノリン ル
化合物 原料 1 原料 2 収量
. 化合物名 R1 R2 R3 R4 X 製法
(実施例 No.) (mg) (mg) (mg)
2-ェチル -3-メチル -4-イソプロポキシカルボ二ルォキシ-
14 O-i-Pr Et F H F 3 250 クロロギ酸イソプロピル 200 363.2
5,6-ジフルォロキノリン
2 -ェチル- 3-メチルー 4ーメトキシカルポニルォキシ一
24 O- e Et F H F 3 112 クロロギ酸メチル 100 80
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4-メトキシカルポニルォキシ -
25 0 - Me Me F H F 12 200 クロロギ酸メチル 150 228.9
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4 -ァセトキシ-
29 Me Me H CI F 10 100 ァセチゾレクロリド' 100 34
6-フルォロ- 7 -クロ口キノリン
2 -ェチル -3-メチル -4-プロピオ二ルォキシ-
30 Et Et F H F 3 200 プロピオニルクロリド 100 202.7
5,6-ジフルォロキノリン
2 -ェチル- 3-メチル- 4-シクロブタンカルボ二ルォキシ- シクロブタンカルポニル
31 c-Bu Et F H F 3 200 128 231
5,6-ジフルォロキノリン クロリド
2 -ェチル- 3-メチル- 4-イソブタンカルボニルォキシ - イソブタン ルポニルク
32 i-Bu Et F H F 3 200 力
5,6-ジフルォロキノリン 口リド 128 234.8
2-ェチル -3-メチル- 4-エトキシカルポ二ルォキジ-
33 O-Et Et F H F 3 200 クロロギ酸ェチル 117.2 222.9
5,6 -ジフルォロキノリン
2-
35 イソプロピル - 3-メチル -4 -メトキシカルポ二ルォキシ-
O-Me i-Pr H F F 18 50 クロロギ酸メチル 20 45.3 6,7-ジフルォロキノリン
2-ェチル- 3-メチル -4-ブトキシカルポ二ルォキシ-
37 O-n-Bu Et CI H F 11 200 クロロギ酸ブチル 120.5 235.7
5 -クロロ- 6-フルォロキノリン
化合物 1 原料 2 収量 化合物名 R1 R2 R3 R4 X 製法 原料
(実施例 No.) (mg) (mg) (mg)
2-ェチル -3-メチル -4-エトキシカルボ二ルォキシ-
38 O-Et Et CI H F 11 200 クロロギ酸ェチル 108.5 244
5-クロ口- 6-フルォロキノリン
2-ェチル -3-メチル -4-ビニルォキシカルボ二ルォキシ-
40 0- Vinyl Et F H F 17 30 クロロギ酸ビニル 16 25
5,6 -ジフルォロキノリン
2 -ェチル- 3-メチル -4-プロパルギルォキシカルボ二ルォキシ- クロロギ酸プロパルギ
41 O-Propargyl Et F H F 17 30 17 9
5,6-ジフルォロキノリン ル
2-ェチル -3-メチル -4-クロロメチルォキシカルボ二ルォキシ-
42 0-CH2CI Et F H F 17 30 クロロギ酸クロロメチル 18 4.8
5,6-ジフルォロキノリン
2-工チル -3-メチル- 4-クロロアセチルォキシ -
43 CH2CI Et F H F 17 30 クロロアセチルクロリド 16 11.3
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル- 4 -ェチルォキシカルボ二ルォキシ-
45 O-Et Me F H F 12 50 クロ口:^酸ェチル 30 57.9
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3-ジメチル- 4-メタンチォ一ルカルポ二ルォキシ- メチルクロロチオフオル
46 S - Me Me F H F 12 50 30 33.1
5,6-ジフルォロキノリン メート
2-工チル -3-メチル -4 -ァクリ口ィルォキシ-
47 Vinyl Et F H F 17 30 ァクリ αイルクロリド 14 27.5
5,6 -ジフルォロキノリン
2-ェチル -3-メチル -4 -イソブチリルォキシ-
48 i-Bu Et F H F 17 . 30 イソプチリルクロリド 15 31.2
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3-ジメチル 2 -メチル- 3.3-ジフル
-4- (2-メチル -3,3-ジフルォロシクロプロパン - ォ
49 Me F H F 12 30 口-シクロプロパンカル 26 10.5
カルポニルォキシ ) -5,6-ジフルォロキノリン ボニルクロリド
化合物 原料 1 原料 2 収量 化合物名 R1 R2 R3 R4 X 製法
番号 (実施例 No.) (mg) (mg) (mg;
2,3-ジメチル -4 -プロパルギルォキシカルボ二ルォキシ- クロロギ酸プロパルギ
50 0-Propargy[ Me F H F 12 50 30 60
5,6 -ジフルォロキノリン ル
2,3 -ジメチル- 4-ピニルォキシ力ルポ二ルォキシ-
51 0- Vinyl Me F H F 12 30 クロロギ酸ビニル 30 22.7
5,6-ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル- 4-(3 -プチニル)ォキシ力ルポ二ルォキシ-
52 0 - (3 - Butynyl) Me F H F 12 50 クロロギ酸- 3 -ブチニル 50 32.7
5,6-ジフルォロキノリン
2 -ェチル- 3-メチル -4 -プロ 1《ンチオール力ルポ二ルォキシ- プロピルクロロチオフォ
55 S-Pr Et F H F 3 30 50 15.1
5,6 -ジフルォロキノリン ルメー卜
2-工チル -3-メチル- 4-(3-ブチニル)ォキシ力ルポ二ルォキシ-
56 0- (3-Butynyl) Et F H F 3 50 クロロギ酸- 3-ブチニル 50 58.4
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4-ァリルォキシ力ルポ二ルォキシ-
57 O-Allyl Me F H F 12 50 クロ口ギ酸ァリル 28.9 29.2
5,6-ジフルォ口キノリン
2,3-ジメチル- 4- (4-ペンチノィル)ォキシ-
59 3- Butynyl Me F H F 16 50 4 -ペンチン酸 23.5 46.9
5,6 -ジフルォロキノリン
2,3-ジメチル- 4-(3,3,3-トリフルォロプロピオニルォキシ) - 3,3,3—卜1」フ<1レ才ロプロ
60 し H2し F"3 Me F H F 12 50 30.7 40.4
5,6 -ジフルォロキノリン ピオン酸
2,3-ジメチル- 4-メトキシカルポ二ルォキシ-
62 O-Me Me CF3 H F 14 100 クロロギ酸メチル 36.9 40.6
5-トリフルォロメチル- 6-フルォロキノリン
2,3 -ジメチル -4 -メトキシカルボ二ルォキシ-
64 0 - Me Me H CF3 F 14 100 クロ口ギ酸メ 36.9 54.3
6 -フルオロ- 7-トリフルォロメチルキノリン
化合物 原料"! 原料 2 収量 化合物名 R1 R2 R3 R4 X 製法
番号 (実施例 No.) (mg) (mg) (mg;
2,3-ジメチル- 4 -シクロプロパン力ルポ二ルォキシ- シクロプロパン力ルポ二
66 c-Pr Me CI H CI 15 200 86.7 75.2
5,6 -ジクロ口キノリン ルクロリド
2,3-ジメチル- 4-メトキシカルポ二ルォキシ-
67 0 - Me Me CI H CI 15 200 クロロギ酸メチル 78.4 110.1
5,6 -ジクロ口キノリン
2,3-ジメチル -4-シクロプロパン力ルポ二ルォキシ- シクロプロパン力ルポ二
69 c-Pr Me H CI CI 15 200
6,7—ジクロ口キノリン ルクロリド 86.7 4
2,3-ジメチル -4-メトキシガルポ二ルォキシ-
70 0 - Me Me H CI CI 15 200 クロロギ酸メチル 78.4 40.9
6,7—ジクロ口キノリン
2_ェチル -3-メチル -4 -シクロプロピルェチルォキシカルポニル クロ口ギ酸シクロプロピ
71 Et F H F 3 100 80.2 133.6 ォキシ -5,6-ジフルォロキノリン ルェチル
0
2-ェチル -3-メチル -4- (3 ,3,3 -トリフルォロプロピルォキシ クロロギ酸- 3,3,3-卜リフ
72 Et F H F 3 100
力ルポニルォキシ) -5,6-ジフルォロキノリン ルォロプロピル 95.3 81.2
。〜
2-ェチル -3-メチル _4_(3—ペンチルォキシカルボニルォキシ) -
73 Et F H F 3 100 クロロギ酸- 3-ペンチル 79.2 137.6
5,6-ジフルォロキノリン
0
2,3 -ジメチル -4-シクロプロピルェチルォキシカルポニルォキシ - クロ口ギ酸シクロプロピ
74 Me F H F 4 200 170.9 56.6
5,6-ジフルォロキノリン ルェチル
化合物 原料 1 原料 2 収量 化合物名 R' R2 R3 R4 X 製法
(実施例 No.) (mg) (mg) (mg;
2,3-ジメチル- 4-(3,3,3-トリフルォロプロピルォキシカルボニル クロロギ酸- 3,3,3-卜リフ
75 Me F H F 4 200 203 37.3
ォキシ) -5,6 -ジフルォロキノリン 。〜 ルォロプロピル
2,3-ジメチル -4 - (3—ペンチルォキシカルポニルォキシ) -
76 Me F H F 4 200 クロロギ酸- 3-ペンチル 168.6 62.6
5,6 -ジフルォロキノリン
Figure imgf000041_0001
2,3-ジメチル _4 -シクロプロピルェチルォキシ力ルポ二ルォキシ- クロ口ギ酸シクロプロピ
77 Me H F F 4 200 170.9 230
6, 7-ジフルォロキノリン ルェチル
2,3 -ジメチル -4-(3,3,3-トリフルォロプロピルォキシカルボニル クロロギ酸- 3,3,3-卜リフ
78 F 4 200 203 212.1
ォキシ) -6,7-ジフルォロキノリン 。〜 CF3 Me H F ルォロプロピル
2,3-ジメチル -4-(3—ペンチルォキシカルポニルォキシ) -
79 Me H F F 4 200 クロロギ酸- 3-ペンチル 168.6 220
6,7-ジフルォロキノリン
Figure imgf000041_0002
2_ェチル -3-メチル- 4- (2-シァノエチルォキシカルポニルォキシ) - クロロギ酸- 2-シァノエ
80 Et F H F 3 100 72 81.9
5,6 -ジフルォロキノリン チル
2,3 -ジメチル- 4 - 2 -シァノエチルォキシカルポニルォキジ- クロロギ酸- 2-シァノエ
81 Me F H F 4 200 153.6 214
5,6-ジフルォロキノリン チル
Figure imgf000042_0001
、 ©0) ε ^ΗΜΝ-Η.0) τ 8〜 τ ^
0 coozio/eoozdf/i3d
6Ζ9而 WOZ OAV OVA〕d扁 l謹 is 寸 ΐ
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
C00iT0/C00Zdf/X3d 6Z9 0請 ε ΟΛ\
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
£OOZlO/£OOZd /lDd 6 0/t"OOZ OAV 製剤例
製剤例 1 : W P (分散性粉末) 調製物:
化合物 2 1 0重量% フルメ ト リ ン
ジィソブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム 1重量% 1 - ドデシノレベンゼンスノレホン酸カルシウム 0重量% ァノレキノレアリール ポリグリ コールエーテル 1 2重量% ナフタレンスノレホン酸ホノレマリン縮合物のナトリゥム塩
エマノレジョン型シリコーン 1重量0 /0 二酸化ケイ素 3重量% カオリ ン 4 5重量。 /0 製剤例 2 : 水溶性濃厚剤調製物
化合物 2 0重量% フルメ ト リ ン ◦重量% ポリォキシエチレンラゥ Vルエーテル
ジォクチルスルホコハク酸ナトリウム 3 . 5重量%
3 7重量%
2—プロパノール 3 6 . 5重量。/。 製剤例 3 : 噴霧用液剤
化合物 2 1 . 0重量。/。 フルメ ト リ ン 1 . 0重量%
1 0重量%
2—フロノくノ一ノレ 3 5重量% アセ トン 5 3重量% 製剤例 4 : 経皮投与用液剤
化合物 2 3重量% フルメ トリン
へキシレングリコ 5 0重量 ° ィソプロパノール 4 5重量 ° 製剤例 5 : 経皮投与用液剤
化合物 2 3重量% フノレメ トリン
プロピレングリ コーノレモノメチノレエ 5 0重量% ジプロピレンダリコール 4 5重量% 製剤例 6 : 経皮投与 (滴下) 用液剤
化合物 2 1重量% フノレメ トリン
軽質流動パラフィン 9 8直量 c 製剤例 7 : 経皮投与 (滴下) 用液剤
化合物 2 1重量% フノレメ トリン 1重量% 軽質流動パラフィン 5 8重量% ォリーブ油 3 0重量% 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド (O D O— H)
シリコーン油 (商品名 :信越シリコーン、 信越化学工業株式会社製)
1重量 °/ 試験例 '
試験例 1 : ワクモ (Dermanyssus gal l inae) の防除効果
パスツールピぺットの先端をパラフィルムで封印し、 ピぺット上部から所定濃 度に希釈したサンプルのァセトン溶液を流し込んだ。 1分後に先端のパラフィル ムを外して薬液を排出し、 ピペットを風乾後、 ピペット上端に脱脂綿を挿入し、 03012003
47 ピぺット内にワクモ (Dermanyssus gallinae) 吸血成ダニ 1 0頭を放飼した。 先 端をへマトシールで封印後、 ピぺットを飽和硫酸アンモニゥム溶液が下部に入つ たデシケーターに入れ、 暗黒下 25 °Cで保存した。 処理 4時間後および 24時間 後に実体顕微鏡下でダニを観察し、 生死を判定し、 殺ダニ率 (%) を算出した。 結果は表 Aに示されるとおりであった。 表 A: 供試薬剤 有効成分濃度 4時間後 24時間後 殺ダニ率 殺ダニ率 (%) (%) 化合物 2 +フルメ トリン . 5 + 50 80 90 化合物 2 +ペルメ トリン 5 + 50 80 80 化合物 2 +シフルトリン 5 + 50 80 80 化合物 25 +フノレメ トリン 5 + 50 90 1 00 化合物 2 5 +ペルメ トリン 5 + 50 90 90 化合物 25 +シフルトリン 5 + 50 90 90 化合物 2 5 40 50 化合物 2 5 5 70 80 フノレメ トリン 50 5 10 ペルメ ト リン 50 0 0 シフノレトリン 50 0 0

Claims

請 求 の 範 囲
1. (a) 下記式 ( I) の化合物またはその塩と、 (b) ピレスロイド系殺 虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物とを、 有効成分として含んでなる、 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除用混合組成物:
Figure imgf000050_0001
[式中、
R1は、
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ノレキノレ基; ' ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜6のァ ノレゲ; =■ノレ基;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜 6のァ ノレキニノレ ;
基一 0— R5 (基中、 R5はハロゲン原子またはシァノ基により置換されてい てもよい炭素数 1〜6のアルキル基;ハロゲン原子またはシァノ基により置換さ れていてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基;ハロゲン原子またはシァノ基によ り置換されていてもよい炭素数 2〜6のアルキニル基を表す) ;または
基一 S— R5 (基中、 R5は前記で定義された内容と同義である)
を表し、
R2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表し、
R3および R4は、 いずれか一方が水素原子を表し、 他方がフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子またはトリフルォロメチル基を表し、
Xは、 フッ素原子または塩素原子を表す] 。
2. ピレスロイド系殺虫剤から選択される化合物が、 フルメ トリン、 ペルメ トリン、' および、 シフルトリンからなる群より選択される、 請求項 1に記載の混 合組成物。
3. 式 (I ) の化合物が、 下記の式 ( l a) で表される、 請求項 1または 2 に記載の混合組成物:
Figure imgf000051_0001
[式中、
R11は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、 またはハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルコキシ基を 表わし、
R12は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表わし、 および
R 13および R 14はいずれか一方が水素原子を表わし、 他方がフッ素原子または 塩素原子を表わす] 。
4. 式 ( I) の化合物が、 下記からなる群より選択される、 請求項 1~3の いずれか一項に記載の混合組成物:
2—ェチノレー 3—メチノレー 4—シク口プロパンカノレポニノレオキシー 5 , 6—ジ フルォロキノリン (化合物 2 ) ;
2—ェチノレー 3ーメチノレー 4ーァセチノレオキシ一 5—クロ口 _ 6—フノレォロキ ノ リン (化合物 19) ;
2ーェチノレー 3—メチノレー 4ーメ トキシカノレポニノレオキシ _ 5 , 6—ジフノレオ 口キノリ ン (化合物 24) ; 2, 3—ジメチルー 4ーメ トキシカノレポニルォキシー 5, 6—ジフノレオ口キノ リン (化合物 2 5 ) ;
2ーェチルー 3—メチルー 4一メタンチォ一ノレカルボニノレオキシー 5, 6—ジ フルォロキノ リ ン (化合物 3 9 ) ;
2ーェチノレー 3一メチノレー 4—プロノ ノレギノレォキシカノレポニノレオキシ一 5 , 6 ージフルォロキノリ ン (化合物 4 1 ) ;
2, 3ージメチノレー 4ーァセ トキシー 5, 6—ジフノレオ口キノリ ン (化合物 4
4 ) ;
2, 3—ジメチノレー 4一メタンチォーノレ力/レポニノレオキシー 5 , 6—ジフ 7レオ 口キノリン (化合物 4 6 ) ;
2, 3—ジメチノレー 4一プロパノレギノレォキシカルボニノレオキシー 5 , 6ージフ ルォロキノ リン (化合物 5 0 ) ;
2 , 3—ジメチノレー 4一 ( 3—プチ二ノレ) ォキシカノレポニノレオキシー 5, 6― ジフルォロキノリン (化合物 5 2 ) ;
2—ェチノレー 3—メチノレー 4— ( 3—プチ-ノレ) ォキシカノレポニノレオキシー 5, 6—ジフルォロキノリン (化合物 5 6 ) ;
2, 3—ジメチルー 4ーァリルォキシカルボニルォキシ一 5 , 6一ジフノレオ口 キノリン (化合物 5 7 ) ;
2, 3一ジメチルー 4—ァセ トキシー 5 , 6—ジクロ口キノ リ ン (化合物 6
5 ) ;および
2, 3—ジメチノレー 4ーメ トキシカノレポニノレオキシー 5 , 6—ジクロロキノ リ ン (化合物 6 7 ) 。
5 . 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫が、 シラミ目 (Anoplura) 、 ハジラミ 目 ( al lophaga) 、 ノミ目 (Siphonaptera) 、 メソスチグマタ (Mesostigmata) 、 および双翅目 (Diptera) からなる群より選択される、 請求項 1〜4のいずれか 一項に記載の混合組成物。
6 . 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の混合組成物の有効量を、 目的とす る哺乳動物および鳥類に投与する工程を含んでなる、 哺乳動物および鳥類の外部 寄生虫の防除方法。
7 . 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫が、 シラミ目 (Anoplura) 、 ハジラミ 目 (Malloo— hag^) 、 ノミ目 (Siphonaptera) 、 メソスチグマタ (Mesostigmata) 、 および双翅目 (Diptera) からなる群より選択される、 請求項 6に記載の方法。 .
8 . ( a ) 下記式 ( I ) の化合物またはその塩と、 (b ) ピレスロイド系殺 虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物とを含んでなる、 組み合わせ物:
Figure imgf000053_0001
[式中、
R 1は、
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ノレキノレ ;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜6のァ ノレケニノレ基;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜6のァ ルキエル基;
基一0— R 5 (基中、 R 5はハロゲン原子またはシァノ基により置換されてい てもよい炭素数 1〜6のアルキル基;ハロゲン原子またはシァノ基により置換さ れていてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基;ハロゲン原子またはシァノ基によ り置換されていてもよい炭素数 2〜6のアルキニル基を表す) ;または '
- 基一 S— R 5 (基中、 R 5は前記で定義された内容と同義である)
を表し、 '
R 2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表し、
R3および R4は、 いずれか一方が水素原子を表し、 他方がフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子またはトリフルォロメチル基を表し、
Xは、 フッ素原子または塩素原子を表す] 。
9. 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫防除用混合組成物を製造するための、 請求項 8に記載の組み合わせ物の使用。
1 0. 哺乳動物および鳥類の外部寄生虫が、 シラミ目 (Anoplura) 、 ハジラ ミ 目 (Mallophaga) 、 ノ ミ 目 (Siphonaptera) 、 メソスチグマタ (Mesostigmat a) 、 および双翅目 (Diptera) からなる群より選択される、 請求項 9に記載の使 用。
1 1. ( a) 下記式 ( I ) の化合物またはその塩と、 (b) ピレスロイド系 殺虫剤から選択される少なくとも 1種の化合物とを、 同時または別々に、 目的と する哺乳動物および鳥類に投与する工程を含んでなる、 哺乳動物および鳥類の外 部寄生虫の防除方法:
Figure imgf000054_0001
[式中、
R1は、
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 1〜6のァ ルキル基;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜6のァ ノレケニノレ基;
ハロゲン原子またはシァノ基により置換されていてもよい炭素数 2〜 6のァ ノレキニノレ基;
基一〇_R5 (基中、 R5はハロゲン原子またはシァノ基により置換されてい てもよい炭素数 1〜6のアルキル基;ハロゲン原子またはシァノ基により置換さ れていてもよい炭素数 2〜 6のアルケニル基;ハ口ゲン原子またはシァノ基によ り置換されていてもよい炭素数 2〜 '6のアルキニル基を表す) ;または
基一 S— R5 (基中、 R5は前記で定義された内容と同義である)
を表し、
R2は、 ハロゲン原子により置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基 を表し、
R3および R4は、 いずれか一方が水素原子を表し、 他方がフッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子またはトリフルォロメチル基を表し、
Xは、 フッ素原子または塩素原子を表す] 。
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