KR20050067177A - 기생충 방제용 혼합 조성물 - Google Patents

기생충 방제용 혼합 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050067177A
KR20050067177A KR1020057006185A KR20057006185A KR20050067177A KR 20050067177 A KR20050067177 A KR 20050067177A KR 1020057006185 A KR1020057006185 A KR 1020057006185A KR 20057006185 A KR20057006185 A KR 20057006185A KR 20050067177 A KR20050067177 A KR 20050067177A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
carbon atoms
halogen
atoms optionally
Prior art date
Application number
KR1020057006185A
Other languages
English (en)
Inventor
카주히코 오야마
Original Assignee
메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메이지 세이카 가부시키가이샤 filed Critical 메이지 세이카 가부시키가이샤
Publication of KR20050067177A publication Critical patent/KR20050067177A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염, 및 피레드로이드 살충제들로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 내성을 갖는 체외기생충에 대항한 높은 방제 능력을 가지고 있고, 빠르게 작용하며 안전하다.
상기 식 중에서 R1은 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; OR5 또는 SR5를 나타내고 여기서 R5는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 알키닐을 나타낸다; R2는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고, R3와 R4중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 CF3를 나타내고, X는 플루오르와 염소를 나타낸다.

Description

기생충 방제용 혼합 조성물 {Mixed Compositions for Controlling Parasitic Insects}
본 발명은 할로겐으로 치환된 퀴놀린 유도체와 피레드로이드 살충제를 포함하는 포유류와 조류에 유해한 기생 유기체인 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물에 관한 것이다.
일본 특허 제2633377호에는 농업과 원예에서 살충제로서 퀴놀린 유도체를 발표하였다. 다른 한편으로는, 예를 들어, 2000년 영국 농작물 보호 협회에서 발간한 "The Pesticide Manual", 제 12판에는 피레드로이드 살충제가 체외기생충에 대해 방제능력이 있다고 했다. 그러나 다년간 피레드로이드 살충제의 사용 결과, 몇몇 체외기생충이 약품에 내성을 갖게 되었고, 내성이 생긴 체외기생충의 방제는 더욱 어려워졌다. 따라서 이렇게 내성이 생긴 체외기생충을 방제하기 위한 약품의 개발이 요구되어왔다.
포유류와 조류의 체외기생충은 영양실조, 허약함, 체중 감소를 유발하고 적혈구 탐식 현상을 통한 숙주 동물의 산란 속도를 감소시킨다. 방제제의 상당수는 지금까지 이러한 체외기생충에 대해 발전되어왔다. 그러나 숙주 동물의 스트레스를 빠르게 감소시킬 수 있는 빠르게 작용하고 안전한 약품이 요구되어왔다.
발명의 요약
본 발명자들은 4-아크릴옥시퀴놀린의 특정 위치에 할로겐 치환기를 갖는 유도체와 피레드로이드 살충제로 사용된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 혼합 조성물이, 할로겐으로 치환된 퀴놀린 유도체와 피레드로이드 살충제로 사용된 화합물이 각각 단독으로 사용되었을 때보다 포유류와 조류의 체외기생충에 대항한 방제 효과에 대해 눈에 띄는 시너지 효과를 가진다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 그 기초를 두고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 내성을 갖는 체외기생충에 대항하는 높은 방제 효과를 가지고 빠르게 작용하며, 안전한 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하는 화학 약품을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위하여 다음 유효 성분으로 구성된 혼합 조성물을 제공한다:
(a) 식 (Ⅰ)의 화합물이나 그것의 염:
상기 식 중에
R1은 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐; -O-R5 기; 또는 -S-R5 기를 나타내고, 여기서 R5는 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐; 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐을 나타내고,
R2는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알킬을 나타내고,
R3와 R4중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸(-CF3)을 나타내고,
X는 플루오르 원자 또는 염소 원자를 나타내며,
(b) 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물들이다.
본 발명에 따르면, 포유류와 조류에 대해 본 발명에 따른 체외기생충 방제를 위한 혼합 조성물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하는 방법을 제공한다.
체외기생충 방제를 위한 혼합 조성물
상기와 같이, 본 발명에 따른 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염과 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 유효 성분을 포함한다.
본 발명에서, "유효성분을 포함하는"은 원하는 제형에 적절한 캐리어가 함유될 수 있고, 더 나아가, 본 발명의 화합물과 병합되어 사용 가능한 다른 약제가 함유될 수 있다는 것을 의미한다.
식 (Ⅰ)의 화합물
본 명세서에서 사용된 "할로겐 원자"라는 말은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는 플루오르, 염소 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알킬을 의미한다. 알킬의 예는: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실 같은 직쇄 알킬; 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜딜, 그리고 이소헥실과 같은 분지쇄 알킬; 그리고 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시크로펜틸, 및 시클로헥실과 같은 시클로알킬을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알케닐"은 직쇄, 분지쇄, 또는 시클로알케닐을 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸알릴, 펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 시클로펜테닐, 헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 그리고 시클로헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알키닐"은 직쇄, 분지쇄, 또는 시클로알키닐을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 그리고 5-헥시닐을 포함한다.
1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬은 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알킬이다.
2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐은 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알케닐이다.
2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐은 바람직하게는 2 내지 4의 탄소 원자를 가진 알키닐이다.
본 발명에서, 식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예로는 R3와 R4의 어느 하나는 수소 원자를 나타내고 나머지 하나는 플루오르 또는 염소 원자를 나타내는 식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 식 (Ⅰa)의 화합물이다:
상기 식 중에
R11은 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알콕시를 나타낸다;
R12는 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알킬을 나타내고, 그리고;
R13와 R14중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르나 염소 원자를 나타낸다.
본 발명에서, 식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예로는 실시예에 기재된 화합물 1 내지 화합물 81이다.
본 발명에서 더욱 바람직한 면에 따르면, 식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예는 다음 구성된 그룹에서 선택될 수 있다:
2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 2);
2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 19);
2-에틸-3-메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 24);
2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 25);
2-에틸-3-메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 39);
2-에틸-3-메틸-4-프로파질옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 41);
2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 44);
2,3-디메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 46);
2,3-디메틸-4-프로파질옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 50);
2,3-디메틸-4-(3-부티닐)-옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 52);
2-에틸-3-메틸-4-(3-부티닐)-옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 56);
2,3-디메틸-4-알릴옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 57);
2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 65); 및
2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 67).
식(Ⅰ)의 화합물은 염의 형태를 할 수 있고, 그것의 예로 염산염, 질산염, 인산염 그리고 아세트산염을 포함한다.
식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법
식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들면 아래 도해 1에서 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 화합물들의 합성은 일본 특허 공개공보 제128355호/1991에 나온다.
도해 1
여기서 Y는 염소 원자 또는 히드록실로 나타내고; R1, R2, R3, R4와 X는 식 (Ⅰ)에서 정의한 것과 같다.
식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅱ)의 화합물과 용매없이 또는 적절한 용매와 함께 식(Ⅲ)으로 나타내는 시약의 반응에 의해 합성할 수 있다. Y가 염소 원자를 나타내면, 식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 유기 아민 또는 소듐 카보네이트, 포테슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드 같은 무기 알칼리처럼 적절한 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것에 의해 합성 될 수 있다. Y가 히드록실이면, 식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드(DMC)처럼 적절한 축합제 아래 반응을 수행함으로써 합성 될 수 있다.
식(Ⅲ)으로 대표되는 시약은 식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 1 내지 50 등량의 범위, 바람직하게는 1 내지 10 등량 범위로, 사용된다. 여기에 사용되는 용매는 반응에 참여하지 않는 유기 용매로, 예를 들면 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 디메틸설폭사이드이다. 이 반응은 0℃ ~ 140℃의 범위의 온도에서 수행된다.
도해 1의 시작 물질로서 식(Ⅱ)의 화합물은 도해 2에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 식(Ⅱ)의 화합물 제조에서 J. Am. Chem. Soc. 70, 2402(1948), Tetrahedron Lett. 27, 5323(1986)를 참고하였다.
특히, 식(Ⅱ)의 화합물은 통상의 방법으로 제거하거나 시판되는 할로겐으로 치환된 아닐린을 벤젠, 톨루엔, 크실렌같은 적절한 용매중에서 산성 촉매가 있거나 없는 상태에서 β-케토에스테르로 이미드화하고, 추가로 용매를 사용하지 않고, 또는 디페닐 에테르같이 끓는점이 높은 용매의 존재하에 이미드 화합물을 고리화하거나, 또는 산성 촉매하에 톨루엔과 크실렌같은 용매중에서 이미드 화합물을 고리화하여 제조된다. 이미드반응과 고리화반응에 사용할 수 있는 산 촉매는 트리플루오로보론에테레이트, P-톨루엔술폰산, 폴리포스포론산을 포함한다. 만일 적절하다면, 이미드화 반응이나 고리화 반응은 각각 다른 용매나 같은 용매에서, 두 단계로 수행 될 수 있다.
도해 2
여기서 R2, R3, R4와 X는 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 같고; X’는 플루오르, 염소, 브롬 원자 또는 -CF3를 나타내고, W는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
피레드로이드 살충제
본 발명에서 사용할 수 있는 피레드로이드 살충제는 본 분야에서 피레드로이드 살충제로 알려진 어떤 화합물도 가능하다.
이들 피레드로이드 살충제는 예를 들면 2000년 영국 농작물 보호 협회에서 발간한 "The Pesticide Manual", 제 12판에 이미 살충제로 언급되어 있다.
본 발명에 따른 체외기생충 방제를 위한 혼합 조성물에 사용할 수 있는 피레드로이드 살충제의 예로 피레드린, 알레드린, 프랄레드린, 프로파드린, 퓨라메드린, 피레스메드린, 레스메드린, 시스메드린, 비오레스메드린, 카데드린, 이미프로드린, 페노드린, 페르메드린, 트랜스플루드린, 펜프루드린, 테플루드린, 비펜드린, 펜프로파드린, 시페노드린, 시할로드린, 시퍼메드린, 시플루드린, 델타메드린, 트랄로메드린, 아크리나드린, 플루메드린, 엠펜드린, 프탈드린, 플루시드리네이트, 펜발레이트, 시클로프로드린, 에소펜프록시, 할펜프록시 그리고 실라프루오펜이 있다.
본 발명의 바람직한 면에 의하면, 피레드로이드 살충제는 플루메드린, 페르메드린 과 시플루드린 으로 구성된 그룹에서 선택된다.
다른 성분들
포유류와 조류의 체외기생충 방제에서, 본 발명에 의한 체외기생충 방제 혼합 조성물은 하나 이상의 식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량과 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 제조용 첨가제와 함께 포함하고, 경구 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 또는 복강내의 주사같은 비경구 투여; 또는 침적, 스프레이, 입욕, 세수, 적하(pouring-on), 스포팅-온(spotting-on), 더스팅(dusting)과 같은 경피투여; 또는 비내 투여에의해 투여될 수 있다. 선택적으로, 본 발명에 의한 혼합 조성물은 절편, 플레이트, 밴드, 칼라, 이어 마크(ear mark), 림밴드(limb band), 표식 장치등을 이용하여 성형한 제품에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 체외기생충 방제를 위한 혼합 조성물이 실제적으로 적용될 때, 위의 유효 성분들로 구성된 조성물들이 사용된다. 선택적으로, 그 조성물은 적당한 제형을 제조하기 위해 적절한 캐리어나 보조제와 함께 혼합될 수 있다. 따라서, 투여를 위해선, 본 발명의 혼합 조성물은 투여 통로에 따라 적절한 제형으로 성형될 것이다. 적절한 제형은: 분말제, 과립제, 수화제(wettable powder), 펠렛제, 정제, 큰 알약, 캡슐 및 활성화합물을 함유하는 성형제품과 같은 고형 조제물; 주사용 액제, 경구용 액제 그리고 피부와 체강 내에 사용되는 액제; 적하(pour-on)제, 스포팅-온(spot-on)제, 플로어블제(floable preparation), 및 에멀전제와 같은 용액 조제물; 그리고 연고제나 겔제같은 반고형 조제물이다.
고형 조제물은 주로 경구 투여를 위해 사용되거나 다른 방법으로 경피 투여나 환경 처리전에 물이나 그 유사의 것에 희석되기도 한다. 고형 조제물은 요구에 따라서, 보조제를 넣은 후에 적절한 부형제와 함께 유효 성분을 섞어주고 혼합물을 원하는 모양으로 만들어줌으로써 제조될 수 있다. 적절한 부형제로는 예를 들면 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 포스페이트, 암모늄 옥사이드, 실리카(실리콘 다이옥사이드), 카올린, 그리고 점토와 같은 무기물과 사카라이드, 셀룰로오스, 분쇄된 곡물 그리고 전분같은 유기물을 포함한다.
주사용 액제는 정맥내, 근육내 또는 피하내로 투여된다. 주사용 액제는 유효 화합물을 적절한 용매에 녹이고 선택적으로 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제, 소포제 그리고 보호제 같은 첨가제들을 용액에 첨가하여 제조될 수 있다. 적절한 용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 2-프로판올, 벤질 알콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 및 이 용매들의 혼합물, 생리학적으로 허용 가능한 식물성 기름, 그리고 주사를 위한 합성유가 있다. 가용화제에는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 소듐 다이옥틸술포숙시네이트, 폴리옥시에필레이트화된 피마자유 그리고 폴리옥시에틸레이티드 소르비탄 에스테르등이 있다. 보호제에는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, P-히드록시벤조익 에스테르 그리고 n-부탄올이 있다. 소포제는 에멀전제-형의 실리콘이 있다.
경구 액제는 직접 또는 희석한 뒤 투여될 수 있고, 주사용 액제 제조 방법과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
플로어블제(floable preparation), 에멀전제 그리고 그 유사물들은 직접 또는 희석 후 환경처리에 의해 피부를 통해서 투여된다.
피부위에 사용하기 위한 액제는 적하(pouring-on), 스포팅 온(spotting-on), 스프레딩(spreading), 비벼 바르기(rubbing-in), 스프레이, 담그기, 도포 또는 침적, 입욕, 세수등과 같은 도포용에 의해 투여될 수 있다. 이것들은 주사용 액제 제조법과 같은 방법으로 준비될 수 있다.
적하(pour-on)제와 스포트 온(spot-on)제는 유효 화합물을 피부속으로 스며들고 그래서 유효 화합물의 침투 능력을 유발하도록 피부위의 한정된 공간에 떨어뜨리거나 스프레이 할 수 있다. 적하(pour-on)제와 스포트 온(spot-on)제는 피부에 사용할 수 있는 적절한 용매중에 유효 성분을 용해 시키거나 현탁하거나 에멀전화함으로써 제조할 수 있다. 요구에 따라서, 계면활성제, 착색제, 흡수촉진제, 항산화제, 광안정제 그리고 접착제를 적하(pour-on)제와 스포트 온(spot-on)제에 첨가할 수 있다.
적절한 용매로는 물, 알카놀, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 2-프로판올, 이소프로판올, 폴리프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세린, 벤질 알콜, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 히드로카본, 식물성 오일, 합성 오일, 액상 파라핀, 경액상 파라핀, 실리콘, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 및 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥소란등이 있다. 흡수촉진제에는 디메틸 술폭시드(DMS)), 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트, 실리콘 오일, 지방족 에스테르, 트리글리세라이드, 및 지방알콜 등이 있다. 항산화제에는 바이설파이트, 메타바이설파이트, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔과 토코페롤이 있다.
에멀전제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사를 통해서 투여된다. 에멀전제는 소수성 또는 친수성 상에 유효 성분을 용해시키거나, 요구에 따라서, 착색제, 흡수제, 보호제, 항산화제, 여광제 그리고 증점제같은 보조제와 함께 유화제에 의해 다른 상에서 균질화시킴으로써 제조될 수 있다.
소수성 상(오일류)에는 파라핀 오일, 실리콘 오일, 참기름, 아몬드 오일, 피마자유, 올리브 오일, 중간 사슬 트리글리세라이드, 합성 트리글리세라이드, 에틸 스티어레이트, 디-n-부틸 아디페이트, 헥실 라우릴레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트, 탄소 원자가 16 내지 18개인 포화 지방산을 갖는 분지쇄의 짧은 사슬의 지방산의 에스테르, 디소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 탄소 원자가 12 내지 18개인 포화 지방 알콜을 갖는 카프릴산과 카프릭산의 에스테르, 이소프필 스테아레이트, 올레일 올레이트, 데실 올레이트, 에틸 올레이트, 데틸 락테이트, 왁시 지방 에스테르(waxy fatty esters), 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데카놀, 세틸스체아릴 알콜, 올레일 알콜 같은 것이 있다.
친수성 상에는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린 그리고 소르비톨을 포함한다.
유화제는: 폴리옥시에틸레이트화된 피마자유, 폴리옥시에틸레이트화된 모노올레핀 산 소르비탄, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 그리고 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 같은 비이온성 계면활성제; 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 그리고 레시틴 같은 양성 계면활성제; 소듐 라우랄설페이트, 소듐 디이소부틸나프탈렌설포네이트, 칼슘 n-도데실벤젠설포네이트, 나프탈렌설포닉 에시드 포르말린 응축물의 나트륨 염, 지방알콜 술폰산 에테르, 그리고 모노-/디알킬폴리글리콜 오르쏘포스페이트의 모노에탄올아민 염 같은 음이온성 계면활성제; 및 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 같은 양이온성 계면활성제가 있다.
다른 종류의 보조제에는 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리아클릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비안 검 아라빅, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸비닐 에테르, 말레산 무수물 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 그리고 콜로이드성 실리카 등이 있다.
반고형제는 피부위에 펴바르거나 코팅하거나, 체강내에 도입함으로써 투여될 수 있다. 겔제는 연고제처럼 점성이 있는 특징을 가지는 투명 물질을 형성하기 위해 적절한 증점제를 주사용 액제와 관련하여 위에 언급된 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
상기 다른 성분은 단독으로 또는 같은 그룹 또는 다른 그룹에서 선택한 것중 둘 이상의 혼합으로 사용될 수 있다.
이러한 제제의 제조시, 예를 들어 유기인 살충제, 카바메이트 살충제 또는 피레드로이드 살충제 같은 다른 살충제들이 혼합될 수 있다.
게다가, 이러한 제제들의 조제시에, 피페로닐 부톡사이드같은 상승제가 혼합될 수 있다. 더 나아가, 이러한 체외기생충 방제를 위한 기타 살충제, 구충제같은 체내기생충 방제제, 또는 항균제 등이 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물에서, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염, 그리고 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 혼합 비는, 그들의 총량(유효성분들의 총량)이 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물 100 중량부를 기준으로 0.1 내지 99 중량% 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다.
유효 성분의 총량은 체외기생충 방제를 위한 혼합 조성물의 제제 형태, 투여방법, 사용 환경, 및 다른 조건들을 고려하여 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물이 수화제 형태일 때, 유효 성분의 총량은 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량%이다. 반면에, 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물이 산제(dust) 형태일 때, 유효 성분의 총량은 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%이다.
본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물에는, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염과 피레드로이드 살충제를 구성하는 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과의 혼합 비는 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 10:90 내지 90:10의 범위이다.
본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물이 사용될 때는, 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 직접적으로 사용될 수 있다. 요구에 따라서, 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 물과 같은 희석 액체로 희석되어 포유류 또는 조류에 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
조성물의 용도
시험예 1에서 증명되었듯이, 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 본 발명에 따른 혼합 조성물은 항온 동물에 기생하는 체외 기생충에 대항하여 탁월한 방제 능력을 가지고 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 사람, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 낙타, 당나귀, 개, 고양이, 토끼, 원숭이, 기니아 피그, 및 햄스터류의 포유류와 닭, 오리, 거위 및 칠면조와 같은 조류에 기생하는 체외기생충을 방제하기 위하여 사용될 수 있다.
체외기생충에는 Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., 및 Phtirus spp. 같은 Anoplura; Menopon spp., Eomenacanthus, Felicola spp., 및 Damalina spp. 같은 Mallophaga; Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., 및 Pluex spp. 같은 Siphonaptera; Rhipicephalus spp., Haemaphysalis longicornis, Boophilus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., 및 Ornithonyssus sylviarum 같은 기생 진드기; Dermanyssys spp., Psoprotes spp., Srcoptes spp., Notoedres spp., 및 Knemidocoptes spp. 같은 Mesostigmata; 그리고 Chrysops spp., Tabanus spp., Stomoxys spp., Lucilia spp., Clliphora spp., Chrysomia spp., Sarcophaga spp., Gastrophilus spp., Oestrus spp., 및 Hippobosca spp. 같은 Diptera 을 포함한다.
이 체외기생충들은 가끔 포유류와 조류의 몸 안에서 기생한다. 본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 몸 속에서 기생하고 있는 기생충을 방제하기 위해서도 사용된다.
본 발명의, 기생충 "방제"는 포유류와 조류의 기생충인 체외기생충을 박멸하고 포유류와 조류에 기생하는 체외기생충을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 관심 대상의 포유류와 조류에 본 발명에 따른 혼합 조성물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 방법이 제시되고 있다. 여기에서 "관심대상의 포유류와 조류"라는 말은 체외기생충을 방제해야하는 포유류와 조류, 다시 말해서, 체외 또는 체내에 기생충이 있는 또는 기생충이 있을 수 있는 포유류와 조류를 뜻한다.
본 발명에 따른 사용된 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물의 양은 사용 환경, 대상 포유류와 조류의 상태, 유효 성분의 혼합 비, 제제 형태, 투여 방법, 및 방제하기 위한 목적 체외기생충에 따라 다양해진다.
일반적으로, 사용된 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물의 양은 유효 성분의 전체 양으로 환산하여 대상 포유류와 조류의 체중 1Kg 당 0.0001 내지 10g, 바람직하게는 0.001 내지 1g이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 앞서 언급된 방법에서 원하는 제제 형태에 따라 미리 성형된다. 선택적으로, 조성물중의 유효 성분, 다시 말해, 식(Ⅰ)의 화합물중 하나 또는 그것의 염 그리고 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제제 형태, 그리고 다른 유효 성분을 포함하는 제제가 미리 제조되고 사용시 이들 제제가 현장에서 함께 혼합되는 방법이 채택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 관점에 따라 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염 그리고 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 배합물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 상기 배합물 중 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염이 유효 성분으로서 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 첫번째 조성물로서 제공되고 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물은 유효성분으로서 하나 이상의 화합물을 구성하는 두번째 조성물으로 제공된다. 이 경우는, 상기 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물과 함께, 첫번째 조성물과 두번째 조성물이 적절한 캐리어 또는 보조제를 여분으로 이용함에 의해 제조되었던 어떤 제제 형태일 수 있다. 이 배합물은 화학적 세트(chemical set)와 같은 형태로서 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물을 생산하기 위해 상기 언급된 배합물의 용도가 제공된다. 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물은 구충제의 또 다른 표현일 수 있다.
여전히 본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 관심대상의 포유류와 조류에 동시에 또는 별도로 투여하는 단계를 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 방법이 제공된다:
(a) 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염;
(b) 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물
본 방법에는, 상기 성분 (a)와 (b)를 "동시에" 투여하는 것은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염 그리고 피레드로이드 살충제를 구성하는 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물이 관심대상의 포유류와 조류에 혼합물의 투여 이전에 혼합 될 수 있다는 것을 포함한다. 상기 성분 (a)와 (b)를 "별도로" 투여하는 것은 두 성분이 미리 섞이지 않고, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염이 다른 성분 이전에 투여되거나 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염이 다른 성분 이후에 투여되는 것을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에는, 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 방법으로:
(A) 유효 성분으로서 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 첫번째 조성물과
(B) 유효 성분으로서 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 두번째 조성물을 관심 대상의 포유류와 조류에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 더욱 설명되며, 이들은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 1)과 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 2)
3,4-디플루오로아닐린(3.18g)과 에틸-2-메틸프로피오닐 아세테이트 3.9g이 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml의 존재하에 톨루엔(50ml)중에서 3시간 동안 환류시켰다. 획득된 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염수로 씻어냈고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였고, 용매는 증류에 의해 제거되었다. 생성된 중간산물이 디페닐 에테르에 30분간 환류시키고, 냉각시켰다. 그리고나서 침전물은 감압 상태에서 여과시켜 수득하여 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린 혼합물 1.9g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드(20mg)은 디메틸 포름아마이드 2ml안에 현탁시켰다. 별도로, 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린이 혼합물 100mg(원료 1)은 디메틸 포름아마이드 2ml에 현탁시키고, 원료 1의 현탁액을 빙냉하에 상기 소듐 하이드라이드의 현탁액에 한방울씩 첨가해주었다. 혼합물은 1시간동안 저어주었고, 그리고 나서 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2) 70㎕를 거기에 첨가해주었다. 혼합물은 3시간동안 상온에서 저어주었다. 반응 용액을 물에 쏟고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻었고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그리고 용매는 감압상태에서 증류를 통해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물을 Waco Pure Chemical Industries, Ltd.에서 제조된 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 1) 78.8mg과 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 2) 17.8mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 1의 다른 방법
원료 1(2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물)의 합성법
3,4-디플루오로아닐린 (1.0g)과 메틸-2-메틸프로피오닐 아세테이트 1.12g을 보론 트리플루오라이드 에트레이트 0.3ml의 존재 하에 크실렌 5ml 중에서 140℃에서 3시간동안 저었다. 획득된 반응 용액을 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 수득하여 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물 603.7mg을 얻었다.
실시예 2 : 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 3)
실시예 1의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(5.5g)을 메탄올 50ml에 용해시켰다. 소듐 하이드록사이드 2.5g을 50ml 물에 녹인 용액을 위 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간동안 저었다. 획득된 반응 용액은 냉각시킨후, 50ml의 물에 쏟았다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 침전물을 여과시켜 수득하여 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린 5.1g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 (96mg)은 테트라하이드로퓨란 20ml중에 현탁시켰다. 별도로, 446mg 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린(원료 1) 446mg은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁시키고, 원료 1의 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 저어졌고, 그리고 나서 아세틸 클로라이드(원료 2) 188.4mg을 그곳에 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 획득된 에틸 아세테이트층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수를 이용하여 씻은후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시켰고, 용매는 감압상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))에 의해 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 3) 168.6mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 3 : 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 12)
실시예 1의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로 퀴놀린 (1g)이 용액을 준비하기 위해 메탄올 10ml에 용해시켰다. 10ml의 물에 0.5g의 소듐 하이드록사이드를 녹인 용액을 위 용액에 첨가했고, 혼합물은 50℃에서 3시간동안 저어졌다. 획득된 반응 용액은 냉각시킨후, 1N 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린 700mg을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 96mg은 테트라하이드로퓨란 20ml중에 현탁되었다. 별도로, 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1) 446mg이 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었고, 원료 1의 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 혼합물은 1시간동안 저어졌고 200mg 아세틸 클로라이드(원료 2)가 그곳에 첨가되었다. 반응 용액은 물에 쏟아지고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 그 후 용매는 감압 상태에서 증류되어 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 Waco Pure Chemical Industries, Ltd.에서 제조된 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))에 의해 정제되어 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-5,6-디플루오로퀴놀린 424mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 4 : 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 15)과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 16)
3,4-디플루오로아닐린 (5.16g)과 에틸-2-메틸 아세테이트 5.76g을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml의 존재하에 톨루엔 80ml중에서 3시간동안 환류되었다. 획득된 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염수로 씻은 후, 용매는 증류에 의해 제거되었다. 생성된 중간 산물은 30분동안 디페닐 에테르중에 환류되었다. 반응 용액을 냉각시키고, 그 후 침전물을 여과시켜 수득하여 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린 혼합물 4.0g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 (230mg)은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물(원료 1) 1g은 테트라하이드로퓨란 20ml중에 현탁되었고, 원료 1의 현탁액은 빙냉하에 상기 소듐 하이드라이드의 현탁액에 한방울씩 떨어뜨려 주었다. 그 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2) 600mg이 그곳에 첨가되었고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수에 의해 씻어진 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후 용매는 감압상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 Wako Gel C-200(200ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 15) 890mg과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 16) 90.6mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 4의 다른 방법
원료 1의 합성법(2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물)
3,4-디플루오로아닐린 (1.0g)과 메틸-2-메틸 아세토아세테이트는 보론트리플루오로 에테레이트 0.3ml의 존재하에 크실렌 5ml중에서 140℃에서 3시간동안 저어졌다. 반응 용액을 냉각시킨후, 침전물을 여과시켜 수집하여 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물 906.8mg을 얻었다.
실시예 5 : 2,3-디메틸-4-아세틸옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 17)
60% 소듐 하이드라이드 (230mg)은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었다. 별도로, 실시예 4의 기재와같이 제조된 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1)의 혼합물(1g)은 테트라하이드로퓨란 20ml에 현탁시키고 원료 1의 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드의 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간동안 저어졌다. 여기에 아세틸 클로라이드(원료 2)(450mg)을 그곳에 첨가하였다. 그리고 나서 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수에 씻은 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 용매는 감압상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 Wako Gel C-200(200ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-아세틸옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 17) 262.5mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 6 : 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 18)
3-클로로-4-프루오로아닐린 (2.91g)과 에틸-2-메틸프로피오닐 아세테에트 3.16g을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml의 존재하에 톨루엔 60ml중에서 3시간동안 환류시켰다. 획득된 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염수에 씻고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 후, 용매는 증류시켜 제거하였다. 생성된 중간산물은 디페닐 에테르에서 30분간 환류되었다. 반응 용액은 냉각한후, 침전물을 감압상태에서 여과시켜 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린의 혼합물 820mg을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 90.3 mg은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었다. 별도로, 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린의 혼합물(원료 1) 400mg은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었고 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 혼합물은 1시간동안 저어졌다. 아세틸 클로라이드(원료 2) 180㎕는 그곳에 첨가되었고 그 혼합물은 상온에서 3시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수에 씻은 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 17.5mg의 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 18)과 44.6mg의 2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 19)를 얻기위해 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))에 의해 정제되었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 7 : 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 20)과 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 21)
60% 소듐 하이드라이드 90.3mg은 테트라하이드로퓨란 5ml에 현탁되었다. 별도로, 실시예 6의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린의 혼합물(원료 1) 400mg은 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁되었다. 그리고 이 현탁액은 빙냉하에 상기 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 혼합물은 1시간동안 저어졌다. 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2) 240mg은 그곳에 첨가되었고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물속에 쏟아졌고, 혼합물은 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수에 의해 씻어진 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 말린 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 획득된 조생성물은 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 20) 245.4mg과 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 21) 129.2mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 8: 2-에틸-3-메틸-4-이소프로폭시카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 22)과 2-에틸-3-메틸-4-이소프로폭시카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 23)
60% 소듐 하이드라이드 96mg은 테트라하이드로퓨란 5ml중에 현탁되었다. 별도로, 실시예 6의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린 혼합물(원료 1) 480mg을 테트라하이드로퓨란 10ml중에 현탁하였고 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 300mg 의 이소프로필 클로로포름메이트(원료 2)는 그곳에 첨가되었다. 그리고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 혼합물은 물에 쏟아졌고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물은 Wako Gel C-200(200ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-이소프로폭시카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 22) 345.1mg과 2-에틸-3-메틸-4-이소프로폭시카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 23) 170.7mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 9: 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 26)과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 27)
3-클로로-4-플루오로아닐린 (5.0g)과 에틸-2-메틸 아세토아세테이트 4.9g을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml 존재하에 톨루엔 50ml중에서 3시간동안 환류되었다. 획득된 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염수에 씻어진 후, 용매는 증류에 의해 제거되었다. 생성된 중간산물은 30분동안 디페닐 에테르중에 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각시킨후, 침전물을 감압상태에서 여과시 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5-클로로6-플루오로퀴놀린의 혼합물 1.7g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 350mg은 디메틸 포름아마이드 50ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린의 혼합물(원료 2) 1.7g은 메틸 포름아마이드 50ml중에 현탁되었고 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2) 940㎕가 그곳에 첨가되었다. 그리고 혼합물은 상온에서 13시간동안 저어졌다. 반응 혼합물은 물에 쏟아졌고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물은 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제되어 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 26) 480mg과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 27) 350mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 10: 2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(화합물 28)
실시예 9의 기재와 같이 제조된 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린 (590mg)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 10%의 소듐 하이드록사이드 수용액 5ml에 첨가하였다. 획득된 혼합물은 50℃에서 3시간동안 저어졌다. 반응 혼합물은 냉각시킨후, 50ml의 물에 쏟아졌다. 그리고 1N 염산으로 중화된 후, 침전물을 여과시켜 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린 400mg을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 26.4mg은 테트라하이드로퓨란 3ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-클로로퀴놀린(원료 1) 100mg은 테트라하이드로퓨란 2ml중에 현탁되었고 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 메틸 클로로포름메이트(원료 2) 0.1ml를 그곳에 첨가하였다. 그리고 혼합물은 상온에서 3시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물은 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제되어 2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐-6-플루오로-7-클로로퀴놀린 48mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 11: 2-에틸-3-메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린)화합물 36)
실시예 7의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-킬로로-6-플루오로퀴놀린 1.5g을 메탄올 70ml에 용해시켰다. 이 용액은 10% 소듐 하이드록사이드 수용액 30ml에 첨가되었다. 획득된 혼합물은 50℃에서 1.5시간동안 저어졌다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 50ml의 물에 쏟고, 1N 염산으로 중화하였다. 그 후, 침전물을 여과하여 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-클루오로퀴놀린 1.17g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 40.1mg은 디메틸 포름아마이드 15ml중에 현탁되었다. 별도로, 상기 준비된 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(원료 1) 200mg은 디메틸 포름아마이드 2ml중에 현탁되었고, 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 78.5mg의 메틸 클로로포름메이트(원료 2)를 그곳에 첨가하였다. 그리고 혼합물은 상온에서 3시간동안 저어졌다. 반응 용액은 물에 쏟아졌고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물은 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화합물 36) 21808mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 12: 2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 44)
실시예 4의 기재와 같이 제조된 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린 (1.5g)을 메탄올 15ml에 녹였다. 10% 소듐 하이드록사이드 수용액 15ml을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 저었다. 획득된 반응 혼합물을 냉각시킨후, 50ml의 물에 쏟고 1N 염산으로 중화하였다. 그 후, 침전물을 여과하여 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린 1.1g을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 11.5mg은 디메틸 포름아마이드 5ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1) 50mg은 디메틸 포름아마이드 5ml중에 현탁되었고, 이 현탁액을 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가하었다. 1시간동안 저어준 후, 20mg의 아세틸 클로라이드(원료 2)를 그곳에 첨가하었다. 그리고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저었다. 반응 용액을 물에 쏟고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 44) 5402mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 13: 2,3-디메틸-4-(3-트랜스클로로아크릴오일옥시)-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 53)과 2,3-디메틸-4-(-시스클로로아크릴오일옥시)-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 54)
티오닐 클로라이드 (300㎕)을 3-시스클로로아크릴릭 에시드 213mg에 첨가하였고, 이 혼합물은 60℃에서 1시간동안 저어졌다. 티오닐 클로라이드는 감압 상태에서 증류에 의해 제거하여 3-클로로아크릴릭 에시드 클로라이드를 얻었다.
60% 소듐 하이드라이드 (11.5mg)은 디메틸 포름아마이드 5ml중에 현탁되었다. 별도로, 실시예 12의 기재와 같이 제조된 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1) 50mg은 디메틸 포름아마이드 5ml중에 현탁되었고, 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 3-클로로아크릴산 클로라이드(원료 2) 50mg을 그곳에 첨가하였다. 그리고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액을 물에 쏟고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-(3-트랜스클로로아크릴오일옥시)5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 53) 13.6mg과 2,3-디메틸-4-3-(시스클로로아크릴오일옥시)-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 54) 10.3mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 14: 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-트리플루오로메틸-6-플루오로퀴놀린(화합물 61)과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-트리플루오로메틸퀴놀린(화합물 63)
4-플루오로-3-트리플루오로메틸아닐린 (1.0g)과 메틸-2-메틸 아세토아세테이트 0.81g을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml 존재하에 크실렌중에서 14℃에서 3시간동안 저었다. 획득된 반응 용액은 냉각시킨후, 첨가물을 여과하여 2,3-디메틸-4-히드록시-5-트리플루오로메틸-6-플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-트리플루오로메틸퀴놀린의 혼합물 228.2mg을 얻었다.
60% 소듐 하이드라이드 18.8mg은 디메틸 포름아마이드 3ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-디메틸-4-히드록시-5-트리플루오로메틸-6-플루오로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-6-플루오로-7-트리플루오로메틸퀴놀린의 혼합물(원료 1) 100mg은 디메틸 포름아마이드 3ml중에 현탁되었고 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 40.8mg의 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2) 그곳에 첨가되었다. 그리고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액을 물에 쏟고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 관에 채워진 실리카겔(Varian) (20g; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(40:1) 내지 (20:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5-트리플루오로메틸-6-플루오로퀴놀린(화합물 61) 27.9mg과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6-플루오로-7-트리플루오로메틸퀴놀린(화합물 63) 51.3mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 15: 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 66)과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디클로로퀴놀린(화합물 69)
3,4-디클로로아닐린 (1.0g)과 메틸-2-메틸 아세토아세테이트 0.89g은 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml의 존재하에 크실렌중에서 140℃에서 3시간동안 저어졌다. 획득된 반응 용액을 냉각시킨후, 침전물을 여과하여 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디클로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디클로로퀴놀린의 혼합물 667.4mg을 얻었다.
60% 소듐 하이드라이드 40.0mg은 디메틸 포름아마이드 3ml중에 현탁되었다. 별도로, 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디클로로퀴놀린과 2,3-디메틸-4-히드록시-6,7-디클로로퀴놀린의 혼합물(원료 1) 200mg은 디메틸 포름아마이드 3ml중에 현탁되었고, 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 86.7mg 의 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2)을 그곳에 첨가하였다. 그리고 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 반응 용액을 물에 쏟고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 66) 75.2mg과 2,3-디메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디클로로퀴놀린(화합물 69) 4mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 16: 2,3-디메틸-4-(5-헥시노일카르보닐옥시)-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 58)
5-헥시노산(원료 2) (26.9mg)과 2-클로로-1,3-디메틸이디다졸리늄 클로라이드 40.6mg, 및 피리딘 37.9mg이 디클로로메탄 5ml중에서 상온에서 1시간동안 저어졌다. 그 후에, 실시예 12의 기재와 같이 제조된 50mg의 2,3-디메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1)이 그곳에 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 15시간동안 저어졌다. 물은 반응 용액에 첨가되었고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 획득된 디클로로메탄층을 포화된 수용성 탄산수소나트륨로 씻은 후, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 Wako Gel C-200(10ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2,3-디메틸-4-(5-헥시노일카르보닐옥시)-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 58) 77.8mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 17: 2-에틸-3-메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 39)
실시예 3의 기재와 같이 제조된 2-에틸-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린(원료 1) (30mg)을 디메틸아미노피리딘의 존재하에 아르곤 기체하의 디클로로메탄중에서 현탁시켰다. 트리에틸아민 16mg을 그곳에 첨가하였고, 혼합물은 상온에서 30분동안 저어졌다. 그 후, 메틸 클로로티오포르메이트(원료 2) 16mg은 그곳에 첨가되었고, 혼합물은 밤새도록 저어졌다. 반응 용액은 농축되었고, 잔여물을 Wako Gel C-200(10mg; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-에틸-3-메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 39)을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시예 18: 2-이소프로필-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물34)
3,4-디플루오로아닐린 (4.5g)과 에틸-2-메틸-이소발레릴아세테이트 6g은 보론 트리플루오라이드 에테레이트 0.3ml의 존재하에 톨루엔 50ml중에서 환류되었다. 획득된 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물은 30분동안 디페닐 에테르중에 환류되었다. 반응 혼합물은 냉각시킨후, 침전물을 감압상태에서 여과하여 2-이소프로필-3-메틸-4-히드록시-6,7-디플루오로퀴놀린과 2-이소프로필-3-메틸-4-히드록시-5,6-디플루오로퀴놀린의 혼합물 246mg을 얻었다. 60% 소듐 하이드라이드 20mg은 디메틸 포름아마이드 10ml중에 현탁되었다. 별도로, 2-이소프로필-3-메틸-4-히드록시-6,7-디클로로퀴놀린과 2-이소프로필-3-메틸-4-히드록시-5,6-디클로로퀴놀린의 혼합물(원료 1) 100mg은 디메틸 포름아마이드 20ml중에 현탁되었고, 이 현탁액은 빙냉하에 상기의 소듐 하이드라이드 현탁액에 한방울씩 첨가되었다. 1시간동안 저어준 후, 100mg 의 시클로프로판카르보닐 클로라이드(원료 2)을 그곳에 첨가하였고, 혼합물은 상온에서 3시간동안 저어졌다. 반응 용액을 물에 쏟고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 획득된 에틸 아세테이트 층은 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염수로 씻어졌고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 그 후, 용매는 감압 상태에서 증류에 의해 제거되었다. 이렇게 얻어진 조생성물을 Wako Gel C-200(100ml; 용리제 = n-헥산-에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 2-이소프로필-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-6,7-디플루오로퀴놀린(화합물 34) 44.1mg을 얻었다. 1H-NMR 자료는 표 3에 나타내었다.
실시에 1 내지 18에서 합성된 화합물 1 내지 3, 12, 15 내지 23, 26 내지 28, 34, 36, 39, 44, 53, 54, 58, 61, 63, 66, 및 69의 식(Ⅰ)의 화학 구조는 다음과 같다.
표 1
화합물 4 내지 11, 13, 14, 24, 25, 29 내지 33, 35, 37, 38, 40 내지 43, 45 내지 52, 55 내지 57, 59, 60, 62, 64, 67, 및 70 내지 81은 상기 실시예의 기재와 같이 합성되었다. 화합물명, 원료, 수득률, 및 식(Ⅰ)의 화학 구조는 다음과 같다.
표 2
화합물 1 내지 화합물 81의 1H-NMR 자료는 다음과 같다.
표 3
제조예 1: WP(수화제)의 제조물
화합물 2 10중량%
플루메드린 15중량%
소듐 디이소부틸나프탈렌술포네이트 1중량%
칼슘 n-도데실벤젠술포네이트 10중량%
알킬아릴 폴리글리콜 에테르 12중량%
나프탈렌술폰산 포르말린 농축액 나트륨 염 3중량%
에멀전제-형 실리콘 1중량%
실리콘 디옥사이드 3중량%
카올린 45중량%
제조예 2: 수용성 농축제 제조물
화합물 2 10중량%
플루메드린 10중량%
폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 3중량%
소듐 디옥틸술포숙시네이트 3.5 중량%
디메틸 설폭사이드 37중량%
2-프로판올 36.5중량%
제조예 3: 스프레이용 액제
화합물 2 1중량%
플루메드린 1중량%
디메틸 술폭사이드 10중량%
2-프로판올 35중량%
아세톤 53중량%
제조예 4: 경피 투여용 액제
화합물 2 3중량%
플루메드린 2중량%
헥실렌 글리콜 50중량%
이소프로판올 45중량%
제조예 5: 경피 투여용 액제
화합물 2 3중량%
플루메드린 2중량%
프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 50중량%
디프로필렌 글리콜 45중량%
제조예 6: 경피 투여(적하)용 액제
화합물 2 1중량%
플루메드린 1중량%
경질 액상 파라핀 98중량%
제조예 7: 경피 투여(적하)용 액제
화합물 2 1중량%
플루메드린 1중량%
경질 액상 파라핀 58중량%
올리브 오일 30중량%
중간 사슬 트리글리세라이드 (ODO-H) 9중량%
실리콘 오일 (상품명: Shin-Etsu silicone, 1중량%
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품)
시험예 1: Dermanyssus gallinae 에 대한 방제효과
파스퇴르 피펫의 끝을 파라필름으로 밀봉하고, 아세톤으로 지정 농도로 희석된 샘플 화합물은 그것의 상부로부터 피펫으로 부었다. 피펫 끝의 파라필름을 피펫을 채운지 1분후에 제거하여 테스트 용액을 배출하였고, 피펫을 공기중 건조하였다. 그후, 탈지면을 피펫의 상단 끝에 삽입하고, Dermanyssus gallinae 진드기 성충 10마리를 피펫안에 놓아주었다. 피펫의 끝을 Hematoseal로 밀봉하고, 피펫을 포화 암모늄 설페이트 용액을 함유하는 데시케이터 바닥에 놓고 25℃의 완전히 어두운 조건하에 두었다. 진드기의 생사를 확인하기 처치 4시간 후 그리고 24시간후 입체현미경으로 진드기를 관찰하였고, 살비율(miticidal rate (%))을 결정하였다.
그 결과는 다음 표 A에 보여진다.
표 A: Dermanyssus gallinae에 대한 살비 효과

Claims (11)

  1. 유효성분으로서 하기 화합물을 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물:
    (a) 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염:
    (상기 식 중에서
    R1은 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자 를 가진 알케닐; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐; -O-R5 기; 또는 -S-R5 기를 나타내고 여기서 R5는 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐을 가지는 R5를 나타내고,
    R2는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알킬을 나타내고;
    R3와 R4중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸(-CF3)을 나타내고,
    X는 플루오르 원자 또는 염소 원자를 나타낸다), 및
    (b) 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 피레드로이드 살충제는 플루메드린, 페르메드린, 및 시아플루드린으로 구성된 그룹에서 선택되는 혼합 조성물.
  3. 제 1항 내지 제 2항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅰa)로 나타내어지는 혼합 조성물:
    상기 식 중에서
    R11은 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알킬 또는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알콕시를 나타내고;
    R12는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가진 알킬을 나타내고, 그리고;
    R13와 R14중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르나 염소 원자를 나타낸다.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 의해서, 상기 식(Ⅰ)의 화합물은 다음으로 구성된 그룹에서 선택되는 혼합 조성물:
    2-에틸-3-메틸-4-시클로프로판카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 2);
    2-에틸-3-메틸-4-아세틸옥시-5-클로로-6-플루오로퀴놀린(화학물 19);
    2-에틸-3-메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 24);
    2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 25);
    2-에틸-3-메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 39);
    2-에틸-3-메틸-4-프로파질옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 41);
    2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 44);
    2,3-디메틸-4-메탄티올카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 46);
    2,3-디메틸-4-프로파질옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 50);
    2,3-디메틸-4-(3-부티닐)옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 52);
    2-에틸-3-메틸-4-(3-부티닐)옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 56);
    2,3-디메틸-4-알릴옥시카르보닐옥시-5,6-디플루오로퀴놀린(화합물 57);
    2,3-디메틸-4-아세톡시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 65);
    2,3-디메틸-4-메톡시카르보닐옥시-5,6-디클로로퀴놀린(화합물 67).
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 체외기생충은 Anoplura, Mallophaga, Siphonaptera, Mesostigmata, 및 Diptera로 구성되는 군으로부터 선택되는 혼합 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 따른 혼합 조성물의 유효량을 관심 대상의 포유류 또는 조류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류 및 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 체외기생충은 Anoplura, Mallophage, Siphonaptera, Mesostigmata, 및 Diptera로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  8. (a) 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 염:
    (상기 식 중에
    R1은 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자 를 가진 알케닐; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐; -O-R5 기; 또는 -S-R5기를 나타내고 여기에서 R5는 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐을 나타내고,
    R2는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알킬을 나타내고;
    R3와 R4중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸(-CF3)을 나타내고,
    X는 플루오르 원자 또는 염소 원자를 나타낸다), 및
    (b) 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물.
  9. 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하기 위한 혼합 조성물의 생산을 위한 제 8항에 따른 조합물의 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 체외기생충은 Anoplura, Mallophaga, Siphonaptera, Mesostigmata, 및 Diptera로 구성된 그룹에서 선택되는 용도.
  11. 관심 대상의 포유류와 조류에 동시에 또는 별도로 하기 화합물들을 투여하는 단계를 포함하는 포유류와 조류의 체외기생충을 방제하는 방법:
    (a) 식 (Ⅰ)의 화합물과 그것의 염:
    (상기 식 중에서
    R1은 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐; 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐; -O-R5 기; 또는 -S-R5 기를 나타내고, 여기서 R5는 할로겐 원자나 시아노에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 가진 알킬, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알케닐, 할로겐 원자나 시아노로 선택적으로 치환된 2 내지 6의 탄소 원자를 가진 알키닐을 나타내고,
    R2는 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알킬을 나타내고,
    R3와 R4중 어느 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸(-CF3)를 나타내고,
    X는 플루오르 원자 또는 염소 원자를 나타낸다), 및
    (b) 피레드로이드 살충제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물.
KR1020057006185A 2002-10-11 2003-09-19 기생충 방제용 혼합 조성물 KR20050067177A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2002-00299653 2002-10-11
JP2002299653 2002-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050067177A true KR20050067177A (ko) 2005-06-30

Family

ID=32089345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057006185A KR20050067177A (ko) 2002-10-11 2003-09-19 기생충 방제용 혼합 조성물

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1559321A1 (ko)
JP (1) JPWO2004032629A1 (ko)
KR (1) KR20050067177A (ko)
CN (1) CN1688193A (ko)
AR (1) AR041574A1 (ko)
AU (1) AU2003266542A1 (ko)
BR (1) BR0314987A (ko)
CA (1) CA2501767A1 (ko)
WO (1) WO2004032629A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190137782A (ko) * 2017-03-17 2019-12-11 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 중기문아목 진드기류의 방제제

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5449911B2 (ja) * 2008-07-31 2014-03-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 有害生物防除用組成物
CN103214461B (zh) * 2013-04-22 2015-05-27 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉衍生物及其用途
JP6699002B2 (ja) * 2015-11-11 2020-05-27 国立大学法人高知大学 スズメバチ科ハチ忌避剤
CN108689928B (zh) * 2018-07-19 2020-05-26 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉类衍生物及其制备方法与用途
WO2020054835A1 (ja) * 2018-09-14 2020-03-19 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 中気門亜目ダニ類の防除用組成物
CN111205223B (zh) * 2020-03-03 2021-06-22 山东省联合农药工业有限公司 喹啉类衍生物及其制备方法与用途
CN114957116A (zh) * 2022-07-01 2022-08-30 浙江工业大学 2,3-二甲基-8-氟喹啉-4-酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194617A (en) * 1988-12-17 1993-03-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 2,3-disubstituted-4-hydroxyquinoline derivatives
JPH0796481B2 (ja) * 1989-07-06 1995-10-18 明治製菓株式会社 殺虫、殺ダニ剤
US5190952A (en) * 1989-07-07 1993-03-02 Meiji Seika Kabushiki Kaisha 4-acyloxyquinoline derivatives and insecticidal or acaricidal compositions containing same
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
WO2001090075A1 (fr) * 2000-05-25 2001-11-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Compositions combattant les ectoparasites des animaux
WO2002083644A1 (fr) * 2001-04-12 2002-10-24 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives de quinoline halogenes et agents d'elimination des ectoparasites

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190137782A (ko) * 2017-03-17 2019-12-11 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 중기문아목 진드기류의 방제제

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003266542A1 (en) 2004-05-04
WO2004032629A1 (ja) 2004-04-22
EP1559321A1 (en) 2005-08-03
CN1688193A (zh) 2005-10-26
CA2501767A1 (en) 2004-04-22
BR0314987A (pt) 2005-08-09
JPWO2004032629A1 (ja) 2006-02-02
AR041574A1 (es) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102151832B1 (ko) 구충제 화합물 및 조성물 및 이의 사용 방법
KR19990022300A (ko) 외부 기생충을 구제하기 위한 옥사졸린의 용도
JP6789232B2 (ja) イソオキサゾリン活性薬剤を含む長時間作用性注射製剤、方法及びこれらの使用
HRP20050516A2 (en) N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones as antimicrobials
KR101926281B1 (ko) 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물
JP2022526901A (ja) 駆虫性アザベンゾチオフェンおよびアザベンゾフラン化合物
US7022855B2 (en) Halogen-substituted quinoline derivatives and ectoparasite control agent
CA2336129C (en) Ectoparasiticide agents
KR20050067177A (ko) 기생충 방제용 혼합 조성물
US20040077602A1 (en) Mixture composition for controlling ectoparasites
EP0563686A1 (de) Verwendung von 3-amino-substituierten Isoxazolderivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-amino-substituierte Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP1064272A1 (de) Cyclooctadepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten
DE4120477A1 (de) Verwendung von 6(7) -aminosubstituierten chinolin-5,8-chinonen zur bekaempfung von endoparasiten, neue 6(7) -aminosubstituierte chinolin-5,8-chinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE10049468A1 (de) N-Alkoxyalkyl-substituierte Benzimidazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Mittel gegen parasitäre Protozoen
WO2023073641A1 (en) Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds
JP2024505500A (ja) 抗寄生虫化合物
CN114423740A (zh) 用于防治节肢动物的吡唑衍生物
JP2016505587A (ja) 新規化合物
MXPA97009648A (en) Ectoparasitic agent

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid