WO2004014395A1 - 女性ホルモン含有貼付剤 - Google Patents

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WO2004014395A1
WO2004014395A1 PCT/JP2003/010030 JP0310030W WO2004014395A1 WO 2004014395 A1 WO2004014395 A1 WO 2004014395A1 JP 0310030 W JP0310030 W JP 0310030W WO 2004014395 A1 WO2004014395 A1 WO 2004014395A1
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pressure
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adhesive layer
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Takaya Sugawara
Sadanobu Shirai
Masahiro Yamaji
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Teikoku Seiyaku Co.,Ltd.
Fuso Pharmaceutical Industries,Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a female hormone useful for the prevention and treatment of climacteric disorders such as headache, hot flashes, and sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia, which are common in menopausal and postmenopausal women.
  • climacteric disorders such as headache, hot flashes, and sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia, which are common in menopausal and postmenopausal women.
  • the present invention relates to an external patch containing estradiol and Z, which are follicle hormones as sex hormones, or derivatives thereof, or norlutesterone and Z, which are luteinizing hormones or derivatives thereof.
  • estradiol and Z which are follicle hormones as sex hormones, or derivatives thereof, or norlutesterone and Z, which are luteinizing hormones or derivatives thereof.
  • Hormone replacement therapy has been established as an important technique in recent years to improve the quality of life in Japan.
  • reproductive administration of hormonal drugs or injection were mainly selected.
  • female hormones such as estrogen, a follicular hormone, and norlutesterone, a progesterone
  • This high hepatic metabolic rate may cause not only liver dysfunction but also side effects such as gallbladder disease and uterine cancer, and it is necessary to maintain the drug concentration (administered hormone concentration) in the body at the minimum necessary concentration.
  • administration methods that do not involve the gastrointestinal tract or liver have been studied, and among them, transdermal preparations have attracted attention, especially because of their excellent sustainability of drug release and ease of handling. Formulations are being considered.
  • Japanese Examined Patent Publication No. 6-51616 describes hydroxypropylcellulose.
  • a reservoir-type transdermal drug delivery system has been proposed, in which estradiol and norethisterone acetate are dissolved in a gel consisting of evening water, and the release is controlled by ethylene biacetate biel membrane.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-152,413 discloses a transdermal preparation containing menthol as a percutaneous absorption enhancer, for example, a complex estrogen.
  • these preparations contain volatile components, the release of the drug may change, and the preparations disclosed in Japanese Patent Publication No. 6-51632
  • the contained ethanol has skin irritating properties, which may cause redness and other skin disorders.
  • the skin tissue of a living body basically has a protective function of preventing foreign substances from entering the living body, it is generally difficult to allow an effective amount of a drug to permeate the skin. It is.
  • absorption enhancers to solve this problem often tended to increase skin irritation.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 4-324532 discloses a patch using an acrylic adhesive comprising 21-ethylhexyl acrylate and N-pinyl-2-pyrrolidone. Have been. However, this product contains a high concentration of N-vinyl-2-pyrrolidone, so that the active ingredient, norletosterone, dissolves in the adhesive, and the release from the product is low, while the adhesive strength is too strong. Therefore, there was a problem that physical skin irritation was so strong that it could not withstand long-term continuous administration.
  • topical administration of hormone replacement therapy requires long-term application to maintain effective blood levels.
  • it is necessary to improve the adhesive strength of the external preparation base, and to improve the holding power, in particular, to improve the anchoring effect of the adhesive on the uneven surface of the skin surface. is there.
  • the activity of the polymer compound as the adhesive base must be increased, but on the other hand, the cohesive force decreases, and as a result, Cohesive rupture may occur, and adhesive may remain on the skin during exfoliation. Therefore, for long-term application, it is necessary to control the anchoring effect of the adhesive and its cohesion.
  • an object of the present invention is to provide an external patch containing estradiol and Z as estrogen and Z or a derivative thereof as female hormones, or norletosterone and / or a derivative thereof as progestin hormone.
  • an isocyanate-based crosslinking agent was used as an essential component in an amount of 0.01 to 1% by weight. It has been found that a good external patch can be obtained by using a contained acrylic pressure-sensitive adhesive and by including the female hormone in the acrylic pressure-sensitive adhesive layer in an amount of 0.5 to 10% by weight as an active ingredient.
  • estradiol when estrogen and Z or its derivatives, which are estrogen, are included in the female hormones, estradiol and
  • crotamiton and oleic acid are effective in controlling the distribution and diffusion of the derivative to the skin, and that the optimal blending ratio exists and that skin irritation is reduced, and that the support It has been found that a support in which a polyethylene terephthalate film and a flexible polymer film, a nonwoven fabric or a woven fabric are laminated is effective.
  • progesterone As the female hormones, progesterone, norlutesterone,
  • the partition coefficient between the preparation Z skin is an important factor, and isopropyl myristate is effective in controlling the partition coefficient of norethisterone contained in the acrylic adhesive.
  • the present inventors have found that isopropyl myristate has an optimum blending amount ratio and that the skin irritation is reduced, and the present invention has been completed.
  • the invention according to the first specific embodiment relates to an external patch comprising a support and an adhesive layer, wherein the adhesive layer is an isocyanate-based crosslinking agent It is composed of an acryl-based pressure-sensitive adhesive containing 0.1 to 1% by weight as an essential component, and contains 0.5 to 10% by weight of estradiol and / or a derivative thereof as an active ingredient, and further contains 0.1% by weight of a black mitten.
  • the first embodiment of the present invention uses an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based cross-linking agent as an essential component as the pressure-sensitive adhesive layer, and contains estradiol and / or an active ingredient therein. Or a derivative thereof, and also oleic acid and crotamiton in a specific ratio.
  • the invention according to the second specific embodiment based on the above-described basic embodiment provided by the present invention is directed to an external patch comprising a support and an adhesive layer, wherein the adhesive layer comprises an isocyanate-based adhesive.
  • a cross-linking agent consisting of an acrylic adhesive containing 0.01 to 1% by weight as an essential component, and further containing 1 to 30% by weight of isop myristate as a distribution coefficient controlling agent in the pressure-sensitive adhesive layer;
  • a second aspect of the present invention is to use an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component as a pressure-sensitive adhesive layer.
  • an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component as a pressure-sensitive adhesive layer.
  • the support is polyethylene terephthalate having a thickness of 0.1 m to 10 m.
  • estradiol and Z or a derivative thereof which are the active ingredients of the external preparation, or norethisterone and And / or a derivative thereof is prevented from being adsorbed, and the releasability is extremely effective.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of the patch for external use of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of estradiol concentration measurement in rat blood of Test Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of estradiol concentration measurement in rat blood of Test Example 2.
  • FIG. 4 is a schematic diagram of an apparatus in which the release test of Test Example 3 was performed.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of the patch for external use of Example 1 examined in Test Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of the patch for external use of Example 4 examined in Test Example 3.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 6 studied in Test Example 3.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 7 examined in Test Example 3.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 8 studied in Test Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of measuring the concentration of the in vitro permeation test of the ladder of Test Example 4.
  • FIG. 11 is a daraf showing the measurement results of rat blood norethisterone concentration in Test Example 5.
  • Fig. 12 is a graph showing the results of the external patch of Example 5 studied in Test Example 6.
  • Fig. 13 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 12 studied in Test Example 6. It is.
  • FIG. 14 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 13 studied in Test Example 6. It is.
  • FIG. 15 is a graph showing the results of the external patch of Comparative Example 14 examined in Test Example 6.
  • natural rubber, synthetic rubber-based adhesive, acrylic-based adhesive, and silicone-based adhesive are known as adhesive bases for external patches.
  • a natural rubber or a synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesive is selected as the pressure-sensitive adhesive base, the interaction with the female hormone as an active ingredient to be incorporated in the pressure-sensitive adhesive layer is strong, It was found that its release was reduced.
  • natural rubber and synthetic rubber adhesives are inherently hydrophobic and are susceptible to perspiration and water, and sweat between the adhesive layer and skin under high-temperature, high-humidity environments, bathing, and exercise conditions.
  • moisture may intervene, which may reduce the transferability of the drug to the skin, and may also cause the patch to fall off the skin. Turned out to be unsuitable.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include acrylic acid esters such as acrylic acid, vinyl acetate, ethyl acrylate, and 2-ethylhexyl acrylate.
  • the amount of each monomer component of the acrylic adhesive is 5 to 50% by weight of 2-ethyl acrylate, 1 to 10% by weight of acrylic acid, 5 to 50% by weight of ethyl acrylate,
  • the content of biel acetate is preferably 5 to 50% by weight, and the range of use thereof can be appropriately determined depending on the desired physical properties of the pressure-sensitive adhesive.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that if the polymer compound component as an adhesive base is loosely crosslinked with a small amount of a crosslinking agent, the adhesive base has an effective anchoring effect on the skin. Have been found to be able to prevent cohesive failure during peeling.
  • any cross-linking agent can be used as long as an effective cross-linking reaction can be expected for an acryl-based pressure-sensitive adhesive, and among them, an isocyanate-based cross-linking agent has been found to be the most desirable.
  • the compounding amount of the crosslinking agent is from 0.1 to 1% by weight, more preferably from 0.1 to 0.7% by weight. If the amount is less than 0.01% by weight, it is not effective in preventing cohesive failure. If the amount exceeds 1% by weight, the creep of the polymer compound component of the adhesive base decreases, and an effective anchoring effect cannot be obtained. Therefore, it is not preferable.
  • the external patch provided by the present invention is based on such an acryl-based pressure-sensitive adhesive, and contains a female hormone as an active ingredient therein. That point, the individual state This will be described below.
  • the present invention based on the first embodiment uses an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinker as an essential component as the pressure-sensitive adhesive layer described above, and the active component is used there.
  • estradiol and / or a derivative thereof is contained in an amount of 0.5 to 10% by weight, and oleic acid and crotamiton are blended in a specific ratio.
  • the amount of estradiol and z or a derivative thereof cannot be unconditionally limited by the amount of the adhesive component described later, the amount of crotamiton and oleic acid to be mixed together, or the like. % Has proven to be preferred. If the content is less than 0.5% by weight, a sufficient blood concentration cannot be obtained, and if it exceeds 10% by weight, a blood concentration proportional to the increase in the compounding rate cannot be obtained, and furthermore, adhesion will occur. This is not preferred because crystals may precipitate in the composition.
  • the black mitten imparts high solubility to the active ingredient estradiol and / or its derivative, and prevents precipitation of crystals on the pressure-sensitive adhesive layer.
  • clotamiton increases the concentration of a drug that has good diffusion activity while maintaining a dissolved state, and controls the distribution to the skin by its relative concentration to estradiol.
  • the compounding amount of the black mittens is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight. If the content is less than 0.1% by weight, the above effects cannot be obtained. If the content is more than 10% by weight, the solubility of estradiol on the formulation side increases, distribution to the skin decreases, and skin irritation by crotamiton may occur. Therefore, it is not preferable.
  • oleic acid used together with crotamiton disrupts the structure of the lipid membrane of keratinocytes, which have the barrier function of dogs, and increases the diffusion coefficient of estradiol in the skin. It is a component that exhibits an absorption promoting effect.
  • the amount of oleic acid in this case is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, depending on the amount of crotamiton to be added at the same time.
  • the amount is less than 0.1% by weight, no absorption-promoting effect can be obtained, and if it exceeds 10% by weight, the absorption-promoting effect in proportion to the increase in the amount cannot be obtained, which is not preferable. No.
  • the present invention based on the second embodiment of the present invention uses an acrylic pressure-sensitive adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component as a pressure-sensitive adhesive layer, and further comprises myristic acid.
  • the acrylic adhesive since the acrylic adhesive has high solubility in norletosterone and Z or its derivative, the release of the drug from the adhesive is very low. However, such a decrease in the release property can be achieved by blending isopropyl myristate into the adhesive base to control the distribution of norethisterone to the base, thereby improving the release property.
  • the amount of the active ingredients, norethisterone and Z or a derivative thereof, may not be unconditionally limited by the amount of the adhesive component, the amount of isopropyl myristate to be mixed therein, and the structure of the support described later.
  • the amount is 0% by weight, more preferably 1 to 7% by weight, even more preferably 3.0 to 5% by weight. If it is less than 0.5% by weight, a sufficient blood concentration cannot be obtained, and if it exceeds 10% by weight, a blood concentration proportional to the increase in the mixing ratio cannot be obtained. This is not preferable because crystals may be precipitated at the step (a).
  • the blending amount of isopropyl myristate is 1 to 30% by weight, more preferably 3 to 20% by weight, and even more preferably 5 to 10% by weight. If the amount is less than 1% by weight, the above effects cannot be obtained. If the amount is more than 30% by weight, it becomes difficult to maintain the cohesive force of the adhesive even by excessive blending of the crosslinking agent. This is not preferable because it causes problems such as remaining of the adhesive. By the way, it has been clarified that the flexibility of the support in the external patch is greatly involved in improving the transdermal absorbability of the active ingredient contained in the pressure-sensitive adhesive layer. Supports having physical properties suitable for such purposes include low-density polymer films, nonwoven fabrics and woven fabrics.
  • the present inventors examined the most preferable support for an external patch containing a female hormone as an active ingredient.
  • a support a drug-adsorbing layer having a very thin and dense structure, By laminating both a flexible film that follows irregularities or movement of the skin, it is possible to prevent the absorption of the active ingredient into the support, and as a result, excellent transdermal absorption of the drug is exhibited. Confirmed that it is.
  • FIG. 1 shows a laminated structure of the support.
  • the support A used in the external patch of the present invention comprises a flexible film 1 and a laminate of a drug non-adsorbing layer 2 having a thin dense structure. Therefore, the external patch of the present invention has a configuration in which an adhesive layer 3 containing an active ingredient is laminated on the side of the non-drug-adsorbing layer 2 and a release liner 14 is further laminated. is there.
  • the support A used in the external patch of the present invention has a thin, non-drug-adsorbing layer 2 having a dense structure on the side of the pressure-sensitive adhesive layer, so that the active ingredient can be absorbed into the support. It is characterized by the fact that it is prevented and that it follows the unevenness of the skin or the movement of the skin by the flexible film layer 1.
  • the non-adsorbent layer used in this case is not particularly limited as long as it has a dense structure and can be formed into a thin film and has no interaction with the adhesive layer components such as active ingredients.
  • polyethylene terephthalate film is desirable from the viewpoints of versatility and manufacturing cost, and the thickness of this non-drug-adsorbing layer, for example, polyethylene terephthalate film, is about 0.1 to 20 xm. desirable. At a thickness exceeding 20 xm, the patch cannot follow the skin unevenness or the movement of the skin due to the rigidity of the polyethylene terephthalate film, and therefore the transdermal absorption of the active ingredient contained in the adhesive layer Decreases.
  • the flexible film to be laminated on the non-drug-adsorbing layer is not particularly limited as long as it is an uneven surface of the skin or a flexible film that follows the movement of the skin.
  • Examples include cloth, polyethylene, polypropylene, polyurea, polyurethane, polyester, polyvinyl alcohol, polyvinyl chloride, and polymer films such as polymer elastomers.
  • the thickness of these films is lzm to 200zm, preferably 2zm to: L00xm, and more preferably about 5m to 50m.
  • the external patch provided by the present invention can be produced, for example, as follows. That is, polymerization of benzoyl peroxide in ethyl acetate was started at a mixing ratio of 39% by weight of 2-ethylhexyl acrylate, 1% by weight of acrylic acid, 40% by weight of ethyl acrylate, and 20% by weight of vinyl acetate.
  • the polymerization reaction was carried out for 24 hours under reduced pressure at 60 ° C. to obtain a solution of an acrylic pressure-sensitive adhesive in ethyl acetate.
  • an acrylic adhesive solution To this acrylic adhesive solution, add the female hormones estradiol and Z or a derivative thereof, or norethisterone and Z or a derivative thereof as an active ingredient, or a desired compound, and after stirring, apply the mixture on the release liner. After drying, the support is laminated and cut into a desired size to obtain an external patch.
  • the external patch of the present invention provided as described above is characterized in that the active ingredient contained in the adhesive layer, estradiol and / or a derivative thereof, or norethisterone and a female hormone such as Z or a derivative thereof, It has good solubility in the drug layer, does not adsorb the active ingredient in the support, and can follow the concave and convex surface of the patch itself or the movement of the skin.
  • the transdermal absorption of the active ingredient contained in the adhesive layer is extremely good, and as a patch that can maintain the patch for a long time, it can be used as a headache, which is often seen in menopausal or postmenopausal women, It is useful for preventing and treating diseases such as menopause such as sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia.
  • diseases such as menopause such as sweating, osteoporosis, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, and hyperlipidemia.
  • the adhesive layer is laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support (laminate) having each thickness according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size.
  • the external preparation of each Example containing the estradiol of the present invention was obtained.
  • Example 4 a low-density polyethylene film of 50 zm as a support was subjected to aluminum evaporation treatment, an adhesive layer was laminated on the aluminum evaporation side, cut into a desired size, and the estradiol of the present invention was cut. An external preparation of Example containing the compound was obtained.
  • an adhesive layer is laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support having each thickness in accordance with the above-mentioned production method, cut into a desired size, and cut into a desired size.
  • An external preparation of a comparative example was obtained.
  • Comparative Example 6 the support had a low density of 50 zm.
  • Comparative Example 7 50; Tim polyvinyl chloride film (monolayer) was used as a support in Comparative Example 7, and in Comparative Example 8, a 50 ⁇ m polyurethane film (Polyurethane film) was used as a support.
  • the adhesive layer was laminated and cut into a desired size to obtain a comparative external preparation.
  • Example 1 After depilated back of rats, and 4 animals per group, affixed 9 cm 2 Example 1 was cut into a contact and Comparative Example 1, 2, 3 of the external patch on the back was shaved, over time Blood was collected and the estradiol concentration in the blood was measured by the RIA method.
  • Figure 2 shows the results.
  • Example was cut into cm 2 1 and 4, Comparative Example 4 Oyo
  • Each of the topical patches of Examples 5 and 5 was applied to the back from which the hair had been removed, blood was collected over time, and the estradiol concentration in the blood was measured by the RIA method. The results are shown in FIG. In addition, 4 rats were used per group.
  • a comparative example using a support in which a polyethylene terephthalate film with a thickness of 30 and 50 m and a low-density polyethylene film with a thickness of 50 / xm were laminated Compared with the external patch of Example 4 and Comparative Example 5, the present invention uses a support in which a polyethylene terephthalate film having a thickness of 3 m and a low-density polyethylene film having a thickness of 50 m are laminated.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support (laminate) having each thickness according to the above-mentioned production method, to obtain a desired size. Cleavage was performed to obtain an external preparation of each example containing norethisterone acetate of the present invention.
  • an adhesive layer is laminated on the polyethylene terephthalate film side of the support having each thickness according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and contains norethisterone acetate.
  • the external preparation of each comparative example was obtained.
  • a 50-m low-density polyethylene film (monolayer) was used as the support in the same manner as in the previous Comparative Example, and in Comparative Example 13, a 50-m / m polyethylene film was used as the support.
  • a 50xm polyurethane film single-layer body
  • a pressure-sensitive adhesive layer was laminated, and cut into a desired size.
  • An external patch containing norgesterone acetate of a comparative example was obtained. Table 4:
  • the exfoliated skin of the abdomen of the dehaired rat was set in a Franz cell, and the inside was filled with 10 ml of phosphate buffered saline (receptor solution). ° C warm water was refluxed.
  • phosphate buffered saline receptor solution
  • ° C warm water was refluxed.
  • Each of the patches of Examples 5, 6 and 7, and Comparative Example 9 was punched out in a circular shape (1.77 cm 2 ), attached to the extirpated rat skin, sampled over time with one receptor solution, and subjected to liquid chromatography. The permeation amount of norletisterone eluted into the receptor solution was measured by the method.
  • Example 5 After depilated back of rats, and 4 animals per group, attached to the back was shaved each external patch of Comparative Example 1 0 and 1 1 to 9 cm 2 Example 5 was cut into, rabbi over time Blood was collected and the blood noretosterone concentration was measured by gas chromatography. The results are shown in FIG. As can be seen from the results shown in the figure, a comparative example using a support in which a polyethylene terephthalate film having a thickness of 30 and 50 m and a low-density polyethylene film having a thickness of 50 m was laminated. Compared to the topical patch of 10 and Comparative Example 11,
  • Example 5 The patches prepared in Example 5 and Comparative Examples 12, 13, and 14 were stored at 40 ° C for 6 months using the release test measurement method shown in FIG.
  • the adsorptivity of norethisterone into the medium was examined in comparison with the release at the beginning of production. The results are shown in FIG. 12, FIG. 13, FIG. 14, and FIG.
  • the external patch provided by the present invention comprises, as an adhesive layer, an acrylic adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component.
  • an acrylic adhesive containing 0.01 to 1% by weight of an isocyanate-based crosslinking agent as an essential component.
  • estradiol and Z or a derivative thereof are contained as female hormones, clotamimiton and oleic acid are further added in a specific ratio.
  • isopropyl myristate is further added at a specific ratio. It is.
  • Both of these external patches have excellent solubility and stability of the drug in the adhesive because they use a laminate of a non-drug-adsorbing layer and a flexible film as a support. Absorption was enhanced, and release was not absorbed by the support, and stable drug release could be maintained over a long period of time.

Abstract

粘着剤層中への有効成分の溶解性が良好であり、支持体中への有効成分の吸着がなく、さらに貼付剤自体が、皮膚の凹凸面、あるいは皮膚の動きに追従することができる女性ホルモン含有貼付剤を提供するものであり、女性ホルモンとしては、卵胞ホルモンであるエストラジオールおよび／またはその誘導体、または黄体ホルモンであるノルエチステロンおよび／またはその誘導体を含有する外用貼付剤であり、イソシアネート系架橋剤０．０１～１重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤からなる外用貼付剤である。

Description

女性ホルモン含有貼付剤 技術分野
本発明は、 更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、 のぼせ、 発汗等 の更年期障害、 骨粗鬆症、 アルツハイマー病、 動脈硬化症、 高脂血症などの疾患 の予防、 治療に有用な女性ホルモンを含有する外用貼付剤に関し、 詳細には、 女 明
性ホルモンとしての卵胞ホルモンであるエス卜ラジオ一ルおよび Zまたはその誘 導体、 または黄体ホルモンであるノルェチステロンおよび Zまたはその誘導体を 含有する外用貼付剤に関する。 従来技術
更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、 のぼせ、 発汗等の更年期障 害、 骨粗鬆症、 アルツハイマー病、 動脈硬化症、 高脂血症などの疾患の予防、 治 療のため、 あるいは中高年代の女性における Q O Lの向上として、 ホルモン補充 療法が近年重要な手法として定着してきている。
上記の症状の予防、 治療、 改善のためには、 主としてホルモン剤の経口投与、 あるいは注射投与などの手法が選択されていた。 しかしながら、 例えば、 卵胞ホ ルモンであるエストロゲン等あるいは黄体ホルモンであるノルェチステロン等の 女性ホルモンは、 経口投与された場合には消化管より吸収された後、 肝臓で迅速 な代謝を受け、 また、 注射投与においても肝臓で迅速な代謝を受け、 薬物の利用 率が大きく低下することが知られている。
この高い肝代謝率のため肝機能障害だけでなく、 胆嚢疾患、 子宮癌等の副作用 をもたらす可能性があり、 体内の薬物濃度 （投与ホルモン濃度） を必要最小限の 濃度で持続させる必要があった。 そこで消化管や肝臓等を経由しない投与方法が 検討され、 そのなかでも特に、 良好な薬物放出の持続性、 取扱の簡便性等の理由 で経皮吸収製剤が注目され、 現在までにいくつかの製剤が検討されている。
例えば、 特公平 6— 5 1 6 2 3号公報にはヒドロキシプロピルセルロースとェ 夕ノールよりなるゲル中に、エストラジオールと酢酸ノルェチステロンを溶解し、 エチレン一酢酸ビエル膜で放出を制御するリザバー型の経皮吸収投与製剤が提案 されている。 また、 特開昭 6 0 - 1 5 2 4 1 3号公報には、 経皮吸収促進剤とし てメントールを含有する、 例えば複合ェストロジェンの経皮吸収製剤が開示され ている。 しかしながら、 これらの製剤は、 揮発成分を含んでいるため、 薬物の放 出性が変化してしまう恐れがあり、 また、 特公平 6— 5 1 6 2 3号公報に開示さ れている製剤では、 含有するエタノールが皮膚刺激性を有することにより、 発赤 などの皮膚障害を生じる危険性がある。
さらに、 国際公開 WO 9 1 / 1 7 7 5 2号公報、 特開平 5— 1 4 8 1 4 5号公 報、 特開 2 0 0 0 _ 1 1 9 1 9 5号公報には、 スチレン一イソプレン一スチレン プロック共重合体等のゴム系粘着剤を用いた貼付剤が開示されており、 また特開 昭 6 1— 1 5 5 3 2 1号公報には、 粘着基剤として粘着性樹脂材料 （ポリテルべ ン樹脂、 炭化水素樹脂等）、 天然ゴムまたは合成ゴム （ポリイソプチレン、 スチレ ン一ブチレン重合体、 スチレン一イソプレン重合体、 スチレン一エチレン—プチ レン重合体、 1， 4—ポリイソプレン等） およびガラクトマンナンなどの水中で 膨潤することのできるポリマ一を主成分とする貼付剤が開示されている。 しかし ながらこれらの貼付剤は、 粘着剤として、 天然ゴム、 合成ゴムを用いているため に、 その特性上、 長時間の貼付には不向きである。
そこで長時間の貼付が可能であるァクリル系粘着剤を用いた製剤が検討されて おり、 例えばエストラジオールに関しては、 特開平 3— 4 4 3 2 7号公報、 特表 平 7— 5 0 1 3 3 5号公報、 特表平 9一 5 0 3 2 1 7号公報、 特表平 9一 5 0 5 5 5 4号公報にはアクリル系粘着剤を用いた製剤が提案されている。 これらの製 剤はそれぞれ独自の溶解剤、 吸収促進剤を配合し、 エストラジオールの経皮吸収 性を高める工夫をしている。 しかしながら、 用いる溶解剤、 吸収促進剤によって は薬物放出性が十分ではなく、 また皮膚刺激性があるものもあり、 長期間貼付に より、 発赤などの皮膚障害を生じる危険性があるなど、 未だ充分なものとはいえ ない。
すなわち、 生体の皮膚組織は、 基本的には生体内への異物の進入を防ぐ防御機 能を有しているため、 有効な量の薬物を皮膚透過させることは一般的に困難なも のである。 この問題を解決する目的で吸収促進剤を添加すると、 多くの場合、 皮 膚刺激が増加する傾向にあつた。
また、 ノルェチステロンに関しては、 例えば特開平 4— 3 4 2 5 3 2号公報に は、 2一ェチルへキシルァクリレ一トと N—ピニルー 2—ピロリドンからなるァ クリル系粘着剤を用いた貼付剤が提示されている。 しかしながらこの製剤は、 N 一ビニル—2—ピロリドンを高濃度で含んでいるため、 主薬であるノルェチステ ロンが粘着剤中に溶解してしまい、 製剤からの放出が低く、 また一方粘着力が強 すぎるため、 物理的な皮膚刺激が強く、 長期連続投与に耐えることができない等 の問題点があった。
さらに、 ホルモン補充療法における外用剤の投与では、 有効血中濃度を維持す るため長時間の貼付を必要とする。 この長時間の貼付のためには、 外用剤基剤に ついて粘着力を向上させること、 さらに保持力を向上させるために、 特に粘着剤 の皮膚表面の凹凸面への投錨効果を向上させる必要がある。 しかしながら、 皮膚 表面の凹凸面への投錨効果を向上させるためには、 粘着基剤である高分子化合物 の活動度を上昇させなければならないが、 その一方で凝集力の低下が起こり、 そ の結果凝集破壌を起こし、 剥離時に皮膚へ粘着剤の残着が起こる可能性がある。 したがって、 長時間貼付のためには、 粘着剤の投錨効果と、 その凝集力の制御が 必要となっている。
また、 外用貼付剤における支持体の柔軟性が、 薬物の経皮吸収性の向上に大き く関与することが様々な文献等で明らかにされている。 この様な目的に好適な物 性を持つ支持体として低密度高分子フィルム、 不織布、 織布等が挙げられるが、 いずれも柔軟性を坦持させるための自由体積の大きさが必要とされる。 しかしな がら、 支持体の自由体積が大きくなると、 支持体層中へ薬物の吸着が起こり、 そ の結果、 長期保存後に薬物放出性の低下が生じ、 外用貼付剤としての十分な性能 が得られないこと等の問題点がある。 発明の開示
したがって本発明は、 上記の点に鑑み、
( 1 ) 外用貼付剤の単位面積当たりの薬物放出性を向上させること、 ( 2 ) 外用貼付剤としての皮膚刺激性の低減を図ること、
( 3 ) 長時間の貼付に際しても粘着力の向上、 および長時間貼付後の剥離時にお ける凝集破壊の防止を図ること、 ならびに、
( 4 ) 支持体への薬物の吸着が無く、 かつ経皮吸収性の向上に寄与する柔軟な支 持体の開発を図ること、
の各点を充足する、 女性ホルモンを含有する外用貼付剤を提供することを課題と する。
詳細には、 女性ホルモンとして卵胞ホルモンであるェストラジオ一ルおよび Z またはその誘導体、 または黄体ホルモンであるノルェチステロンおよび/または その誘導体を含有する外用貼付剤を提供することを課題とする。
かかる課題を解決するために本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 本発明が提 供する外用貼付剤の粘着剤層として、 イソシァネート系架橋剤を 0 . 0 1〜1重 量％必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用し、 当該アクリル系粘着剤 層に有効成分として女性ホルモンを 0 . 5〜1 0重量％含有させることにより、 良好な外用貼付剤となりうることを見出した。
そのうえで、 女性ホルモンのなかでも卵胞ホルモンであるェストラジオ一ルぉ よび Zまたはその誘導体を含有させる場合においては、 エストラジオールおよび
/またはその誘導体の皮膚への分配、 拡散の制御にクロタミトンとォレイン酸が 有効であること、 また、 それらの至適配合比率が存在し、 さらに皮膚刺激も低減 されること、 また、 支持体として、 ボリエチレンテレフタレ一トフイルムと、 柔 軟な高分子フィルム、 不織布または織布を積層した支持体が有効であることを見 出した。
さらに、 女性ホルモンのなかでも黄体ホルモンであるノルェチステロンおよび
/またはその誘導体を含有させる場合には、 製剤 Z皮膚間の分配係数が重要な因 子となり、 上記アクリル系粘着剤中に含有されるノルェチステロンの分配係数の 制御には、 ミリスチン酸イソプロピルが有効であること、 さらに、 ミリスチン酸 イソプロピルの配合に際しては、 その至適配合量率が存在し、 さらに皮膚刺激も 低減させることを見出し、 本発明を完成させるに至った。 したがって、 本発明が提供する上記の基本的態様に基づく、 具体的な第一の態 様による発明は、 支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、 該粘着剤層 がィソシァネート系架橋剤 0 . 0 1〜 1重量％を必須成分として含有するァクリ ル系粘着剤からなり、 有効成分としてエストラジオールおよび/またはその誘導 体を 0 . 5〜1 0重量％含有し、 さらにクロ夕ミトン 0 . 1〜1 0重量％および ォレイン酸 0 . 1〜1 0重量％を含有することを特徴とするエストラジオール (卵 胞ホルモン） 含有外用貼付剤である。
すなわち本発明の第一の態様は、 粘着剤層としてィソシァネート系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用し、 そこに有 効成分であるエストラジオールおよび/またはその誘導体、 さらにォレイン酸と クロタミトンを特定の比率で配合することを基本とする。
また、 本発明が提供する上記の基本的態様に基づく、 具体的な第二の態様によ る発明は、 支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、 該粘着剤層がイソ シァネート系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘 着剤からなり、 さらに当該粘着剤層に分配係数制御剤としてミリスチン酸ィソプ 口ピルを 1〜3 0重量％含有させ、 有効成分としてノルェチステロンおよび Zま たはその誘導体を 0 . 5〜1 0重量％含有することを特徴とするノルェチステロ ン （黄体ホルモン） 含有外用貼付剤である。
すなわち本発明の第二の態様は、 粘着剤層としてィソシァネート系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用すること、 さ らにかかるァクリル系粘着剤に対して分配係数制御剤としてミリスチン酸ィソプ 口ピルを特定量配合させることにより、 粘着剤層に含有される有効成分の経皮吸 収性が向上し、 皮膚刺激も低減させることを基本とする。
また、 上記した第一の態様ならびに第二の態様における本発明において、 より 好ましい態様は、 支持体が厚さ 0 . 1 m〜l 0 mのポリエチレンテレフタレ
—トフイルムと、 厚さ 1 x m〜2 0 0 の柔軟な高分子フィルムまたは不織布 または織布を積層した外用貼付剤である。
このような支持体を使用することにより、 支持体中への外用剤の有効成分であ るエストラジオールおよび Zまたはその誘導体、 あるいはノルェチステロンおよ び/またはその誘導体の吸着が防止され、 放出性が極めて有効である点に特徴を 有するものである。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の外用貼付剤の断面図である。
第 2図は、 試験例 1のラット血中エストラジオール濃度測定結果を示すグラフ である。
第 3図は、 試験例 2のラット血中エストラジオール濃度測定結果を示すグラフ である。
第 4図は、 試験例 3の放出試験を実施した装置の模式図である。
第 5図は、 試験例 3で検討した実施例 1の外用貼付剤の結果を示すグラフであ る。
第 6図は、 試験例 3で検討した実施例 4の外用貼付剤の結果を示すグラフであ る。
第 7図は、 試験例 3で検討した比較例 6の外用貼付剤の結果を示すグラフであ る。
第 8図は、 試験例 3で検討した比較例 7の外用貼付剤の結果を示すグラフであ る。
第 9図は、 試験例 3で検討した比較例 8の外用貼付剤の結果を示すグラフであ る。
第 1 0図は、 試験例 4のラッドインビトロ透過試験の濃度測定結果を示すダラ フである。
第 1 1図は、 試験例 5のラッ卜血中ノルェチステロン濃度測定結果を示すダラ フである。
第 1 2図は、 試験例 6で検討した実施例 5の外用貼付剤の結果を示すグラフで 第 1 3図は、 試験例 6で検討した比較例 1 2の外用貼付剤の結果を示すグラフ である。
第 1 4図は、 試験例 6で検討した比較例 1 3の外用貼付剤の結果を示すグラフ である。
第 1 5図は、 試験例 6で検討した比較例 1 4の外用貼付剤の結果を示すグラフ である。
図中の符号の説明
A：支持体
1 ：柔軟なフィルム
2 ：薬物非吸着層
3 ：粘着剤層
4 ：剥離ライナ一
5 ：貼付剤
6 ：水
7 ：ガラス板
8 ：攪拌子 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明していく。
一般に、 外用貼付剤の粘着基剤としては、 天然ゴム、 合成ゴム系粘着剤、 ァク リル系粘着剤、 シリコン系粘着剤が知られている。 本発明者らの検討によれば、 粘着基剤として天然ゴム、 合成ゴム系粘着剤を選択した場合には、 粘着剤層に配 合される有効成分である女性ホルモンとの相互作用が強く、 その放出性が低下す ることが判明した。
さらに、 天然ゴム、 合成ゴム系粘着剤は、 もともと疎水性であり、 汗、 水に弱 く、 高温、 多湿の環境下や入浴、 運動等の条件下では、 粘着剤層と皮膚の間に汗 または水分が介入してしまい、 薬物の皮膚への移行性の低下、 さらには貼付剤の 皮膚からの脱落が起こる可能性があり、 本製剤に求められる性能の一つである長 時間の貼付には適さないことが判明した。
また、 シリコン系粘着剤を用いた場合には、 最終的な材料構成が特異的なもの となり、 コストアップの要因となり好ましいものではない。 したがって、 本発明 が提供する女性ホルモンを有効成分として含有する外用貼付剤にあっては、 ァク リル系粘着剤が粘着基剤として最も好ましいものであることが判明した。
上述のアクリル系粘着剤を構成するモノマ一としては、 アクリル酸、 酢酸ビニ ル、 アクリル酸ェチル、 アクリル酸 2—ェチルへキシル等のアクリル酸エステル 等を挙げることができる。
アクリル系粘着剤の各モノマー成分の配合量は、 アクリル酸 2 —ェチルへキシ ルが 5〜5 0重量％、 アクリル酸が 1〜1 0重量％、 アクリル酸ェチルが 5〜 5 0重量％、 酢酸ビエルが 5〜5 0重量％であるのが好ましく、 これらの使用範囲 は所望される粘着剤の物性等により、 適宜決定することができる。
ところで、 ホルモン補充療法においては有効成分の有効血中濃度の維持、 持続 が求められており、 したがって、 外用剤の投与では、 貼付剤として長時間貼付が 可能となる性能が求められる。 すなわち貼付剤としての粘着力の向上、 特に外用 貼付剤の保持力を向上させるためには、 粘着剤の皮膚表面の凹凸面への投錨効果 を向上させる必要がある。 しかし投錨効果を向上させるためには粘着基剤である 高分子化合物のクリープを高くさせなければならないが、 一方で凝集力の低下が 起こり、 剥離時に凝集破壊を起こし、 皮膚への粘着剤の残着が起こる可能性があ り、 投錨効果と凝集力の制御が必要となっている。
この問題に鑑み、 発明者らは鋭意検討した結果、 粘着基剤である高分子化合物 成分を、 少量の架橋剤により緩く架橋させてやれば、 粘着基剤が皮膚に対して有 効な投錨効果を発揮し、 その一方で剥離時の凝集破壊を防止し得るものであるこ とを見出した。
そのような架橋剤としては、 ァクリル系粘着剤について有効な架橋反応が期待 できる架橋剤であれば何れのものも使用することができるが、 なかでもイソシァ ネート系架橋剤が最も望ましいことが判明した。 架橋剤の配合量は 0 . 0 1〜1 重量％、 より好ましくは 0 . 1〜0 . 7重量％である。 配合量が 0 . 0 1重量％ 未満では凝集破壊の防止には有効ではなく、 1重量％を越えると粘着基剤の高分 子化合物成分のクリープが減少し、 有効な投錨効果は得られないため、 好ましい ものではない。
本発明が提供する外用貼付剤は、 このようなァクリル系粘着剤をベースとし、 そこに有効成分である女性ホルモンを含有させるのである。 その点を、 個々の態 様に即して以下に説明していく。
第一の態様に基づく本発明は、 上記に説明した粘着剤層としてイソシァネート 系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用 し、 そこに有効成分であるエストラジオールおよび/またはその誘導体を 0 . 5 〜 1 0重量％含有させ、 さらにォレイン酸とクロタミトンを特定の比率で配合す ることを基本とする。
この場合の、 エストラジオールおよび zまたはその誘導体の配合量は、 後述す る粘着剤成分、 共に配合するクロタミトンおよびォレイン酸の配合量等により一 概に限定し得ないが、 0 . 5〜1 0重量％であるのが好ましいことが判明した。 含有量が 0 . 5重量％未満では十分な血中濃度を得ることができず、 また、 1 0 重量％を超えても、 配合率の上昇に比例した血中濃度は得られず、 さらに粘着剤 中での結晶の析出が生じる可能性があり好ましいものではない。
また、 クロ夕ミトンは、 有効成分であるエストラジオールおよび/またはその 誘導体に対して高い溶解性を付与し、 粘着剤層への結晶の析出を防止する。 さら に、 クロタミトンは、 溶解状態を維持した拡散活性の良好な薬物濃度を上昇させ ると共に、 皮膚への分配をエストラジオールとの相対濃度により制御するもので ある。
かかるクロ夕ミトンの配合量は、 0 . 1〜1 0重量％、 好ましくは 0 . 5〜5 重量％である。 0 . 1重量％未満では上記の効果は得られず、 また 1 0重量％を 越えると製剤側のエストラジオールの溶解度が上昇し、 皮膚への分配が減少する と共にクロタミトンによる皮膚刺激が起こる可能性があるため、 好ましいもので はない。
一方、 クロタミトンと共に使用されるォレイン酸は、 皮膚防御機能のうちで最 犬のバリア能を有する角質細胞の脂質膜の構造を乱し、 皮膚中でのェストラジオ —ルの拡散係数を上昇させることにより、 吸収促進効果を発揮する成分である。 この場合のォレイン酸の配合量は、 同時に配合するクロタミトンの配合量にもよ るが、 0 . 1〜1 0重量％、 好ましくは 0 . 5〜5重量％である。
配合量が 0 . 1重量％未満では吸収促進効果は得られず、 また、 1 0重量％を 越えると配合量の上昇に比例した吸収促進効果は得られず、 好ましいものではな い。
一方、 本発明の第二の態様に基づく本発明は、 粘着剤層としてイソシァネート 系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤を使用 し、 そこにさらにミリスチン酸イソプロピル 1〜3 0重量％を必須成分として含 有するアクリル系粘着剤とし、 そのうえで有効成分であるノルェチステロンおよ び/またはその誘導体を含有させることを基本とする。
すなわち、 アクリル系粘着剤はノルェチステロンおよび Zまたはその誘導体に 対して高い溶解性を有するため、 粘着剤中からの薬物の放出性が非常に低いもの となる。 しかしながら、 かかる放出性の低下は、 粘着基剤中にミリスチン酸イソ プロピルを配合することにより、 ノルェチステロンの基剤への分配を制御させる こととなり、 その放出性を改善することができるのである。
有効成分であるノルェチステロンおよび Zまたはその誘導体の配合量は、 粘着 剤成分、 そこに配合するミリスチン酸イソプロピルの配合量、 後述する支持体の 構成により一概に限定し得ないが、 0 . 5〜1 0重量％、 より好ましくは、 1〜 7重量％、 さらに好ましくは 3 . 0〜5重量％でぁる。 0 . 5重量％未満では十 分な血中濃度を得ることができず、 また、 1 0重量％を超えても、 配合率の上昇 に比例した血中濃度は得られず、 さらに粘着剤中での結晶の析出が生じる可能性 があり好ましいものではない。
また、 ミリスチン酸イソプロピルの配合量は 1〜3 0重量％であり、 より好ま しくは 3〜2 0重量％、 さらに好ましくは 5〜1 0重量％である。 1重量％未満 では上記の効果は得られず、 3 0重量％を超える場合には架橋剤の過剰配合によ つても粘着剤の凝集力を保持することが困難になり、 貼付時、 皮膚表面に粘着剤 残りが生じる等の問題を生じ好ましいものではない。 ところで、 外用貼付剤における支持体の柔軟性が、 粘着剤層に含有される有効 成分の経皮吸収性の向上に、 大きく関与することが明らかにされている。 このよ うな目的に好適な物性を持つ支持体としては、 低密度高分子フィルム、 不織布、 織布等が挙げられるが、 これらを単独で支持体として使用した場合には、 いずれ も柔軟性を坦持させるための自由体積の大きさが必要であり、 そのため支持体中 へ薬物の吸着が起こり、 長期保存後に薬物放出性の低下が生じ、 外用貼付剤とし て十分な性能が得られない等の問題がある。 特に本発明が目的とする女性ホルモ ンを有効成分とする外用貼付剤にあっては、 かかる薬物放出性の低下を極力回避 しなければならないものである。
この問題に鑑み、 発明者らは女性ホルモンを有効成分とする外用貼付剤の最も 好ましい支持体の検討を行ったところ、 支持体として、 ごく薄い密な構造をもつ 薬物非吸着層と、 皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに追従する柔軟なフィルムの両 者を積層することにより、 支持体中への有効成分の吸着を防ぐことができ、 その 結果、 優れた薬物の経皮吸収性が発揮されるものであることを確認した。
第 1図にその支持体の積層構造を示すが、 本発明の外用貼付剤で使用する支持 体 Aは、 柔軟なフィルム 1、 および薄い密な構造を有する薬物非吸着層 2の積層 体からなるものであり、 したがって、 本発明の外用貼付剤は、 かかる薬物非吸着 層 2側に有効成分を含有する粘着剤層 3が積層され、 さらに剥離ライナ一 4が積 層された構成を有するものである。
すなわち、 本発明の外用貼付剤で使用する支持体 Aは、 粘着剤層側に薄い、 密 な構造を有する薬物非吸着層 2を設けたことにより、 支持体中への有効成分の吸 着を防止し、 さらに柔軟なフィルム層 1により皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに 追従させた点に特徴を有するものである。
この場合に使用される薬物非吸着層は、 密な構造をもちさらに薄膜成形が可能 であって、 有効成分等の粘着剤層成分との相互作用が無いものであれば、 特に制 限はなく、 金属フィルム、 蒸着金属、 高密度高分子フィルム （ポリエチレンテレ フタレートフィルム） などが挙げられる。 そのなかでも、 汎用性、 製造コストな どの点からポリエチレンテレフタレ一トフイルムが望ましレ^この薬物非吸着層、 例えばポリエチレンテレフタレ一トフイルムの厚さとしては、 0 . l m〜2 0 x m程度が望ましい。 2 0 x mを超える厚さでは、 ポリエチレンテレフ夕レート フィルムの剛性により貼付剤が皮膚の凹凸あるいは皮膚の動きに追従できず、 し たがって、 粘着剤層に含有される有効成分の経皮吸収性が低下する。
一方、 薬物非吸着層に積層される柔軟なフィルムとしては、 皮膚の凹凸面ある いは皮膚の動きに追従する柔軟なフィルムであれば特に制限はなく、 織布、 不織 布、 ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレア、ポリウレタン、 ポリエステル、 ポリビニルアルコール、 ポリ塩化ビニル、 高分子エラストマ一等の高分子フィル ムを挙げることができる。 これらのフィルムの厚さとしては、 l z m〜2 0 0 z m、 好ましくは 2 z m〜： L 0 0 x m、 さらに好ましくは 5 m〜 5 0 m程度で ¾る。
柔軟なフィルム層が 1 未満では、 製剤に腰がないため、 剥離ライナーをは がした時折れ曲がったり、 反り返つたりして貼付しにくくなる。 また、 2 0 0 mを超える場合には、その厚さにより皮膚の凹凸面、動きへの追従が困難になり、 有効成分の経皮吸収性が低下するため、 好ましいものではない。 本発明が提供する外用貼付剤は、 例えば以下のようにして製造することができ る。 すなわちアクリル酸 2—ェチルへキシル 3 9重量％、 アクリル酸 1重量％、 アクリル酸ェチル 4 0重量％、 および酢酸ビニル 2 0重量％の配合比で、 酢酸ェ チル中で過酸化ベンゾィルを重合開始剤として使用し、 減圧下、 6 0 °Cの条件下 で 2 4時間重合反応を行い、 アクリル系粘着剤の酢酸ェチル溶液を得た。 このァ クリル系粘着剤溶液に、 有効成分としての女性ホルモンであるェストラジオ一ル および Zまたはその誘導体、 あるいはノルェチステロンおよび Zまたはその誘導 体、 さらに所望の配合物を添加、 攪拌後、 剥離ライナ一上に塗工し、 乾燥の後、 支持体をラミネートし、 所望の大きさに切断して外用貼付剤とする。
以上のようにして提供される本発明の外用貼付剤は、 粘着剤層に含有される有 効成分であるエストラジオールおよび/またはその誘導体、 あるいはノルェチス テロンおよび Zまたはその誘導体等の女性ホルモンの、 粘着剤層中への溶解性が 良好であり、 支持体中への有効成分の吸着がなく、 さらに貼付剤自体の皮膚の凹 凸面、 あるいは皮膚の動きに追従することができるものである。 したがって、 粘 着剤層に含有される有効成分の経皮吸収性が極めて良好であり、 長時間の貼付を 維持できる貼付剤として、 更年期あるいは閉経後の女性に多くみられる頭痛、 の ぼせ、 発汗等の更年期障害、 骨粗鬆症、 アルツハイマー病、 動脈硬化症、 高脂血 症などの疾患の予防、 治療に有用なものである。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 実施例、 比較 例中の 「部」 は全て重量部である。 A：ェストラジオ一ル含有貼付剤
実施例 1〜 4 ：
以下の第 1表に記載の処方により、 上記した製造法に従い、 各厚みを有する支 持体 （積層体） のポリエチレンテレフタレートフィルム側に粘着剤層をラミネ一 トし、 所望の大きさに切断し、 本発明のェストラジオ一ルを含有する各実施例の 外用剤を得た。
ただし、 実施例 4では、 支持体として 5 0 z mの低密度ポリエチレンフィルム にアルミニウム蒸着処理を行い、 アルミニウム蒸着側に粘着剤層をラミネートし て、 所望の大きさに切断し、 本発明のエストラジオールを含有する実施例の外用 剤を得た。
第 1表：
Figure imgf000014_0001
比較例 1〜 8 ：
以下の第 2表に記載の処方により、 上記した製造法に従い、 各厚みを有する支 持体のポリエチレンテレフタレートフィルム側に粘着剤層をラミネートし、 所望 の大きさに切断し、 エストラジオールを含有する各比較例の外用剤を得た。
ただし比較例 6においては、 支持体として 5 0 z mの低密度 ルム （単層体） を、 比較例 7では、 支持体として 5 0 ;ti mのポリ塩化ビニルフィ ルム （単層体） を、 比較例 8では、 支持体として 5 0〃mのポリウレタンフィル ム （単層体） を使用し、 粘着剤層をラミネートして、 所望の大きさに切断し、 比 較例の外用剤を得た。
第 2表：
Figure imgf000015_0001
試験例 1 ： ラット血中エストラジオール濃度 （その 1 )
ラットの背部を除毛した後、 1群 4匹とし、 9 c m 2に切断した実施例 1、 お よび比較例 1、 2、 3の各外用貼付剤を除毛した背部に貼付し、 経時的に採血し て、 R I A法により血中のェストラジオ一ル濃度を測定した。 その結果を第 2図 に示した。
図に示した結果からも判明するように、 ォレイン酸およびクロタミトンの両者 を添加しない比較例 1の外用剤、 あるいはそのうちのどちらか 1成分のみを配合 した比較例 2および 3の外用剤にあっては、 血中エストラジオール濃度推移には ほとんど変化はみられないのに対し、 ォレイン酸およびクロ夕ミトンの両者を配 合した実施例 1の外用剤は、 明らかに高い血中エストラジオール濃度を示してお り、 本発明の有用性が確認された。 試験例 2 : ラット血中エストラジオール濃度 （その 2 )
ラットの背部を除毛後、 9 c m 2に切断した実施例 1および 4、 比較例 4およ び 5の各外用貼付剤を除毛した背部に貼付し、 経時的に採血して、 R I A法によ り血中のェストラジオ一ル濃度を測定した。 その結果を第 3図に示した。 なお、 ラットは 1群につき 4匹を用いた。
図に示した結果からも判明するように、 3 0および 5 0 mの厚さのポリェチ レンテレフタレートフィルムと 5 0 /x mの厚さの低密度ポリエチレンフィルムが 積層された支持体を用いた比較例 4および比較例 5の外用貼付剤に比較して、 3 mの薄い厚さのポリエチレンテレフ夕レートフィルムと 5 0 mの厚さの低密 度ポリエチレンフィルムが積層された支持体を用いた本発明の実施例 1の外用貼 付剤、 あるいはアルミニウム蒸着処理を行った低密度ポリエチレンフィルムを用 いた本発明の実施例 4の外用貼付剤は、 その柔軟性により明らかに高い血中エス トラジオール濃度推移を示していた。 試験例 3 ：保存後の有効成分の放出試験 （その 1 )
実施例 1および 4、 ならびに比較例 6， 7および 8の外用貼付剤を、 4 0 で 6ヶ月間保存した貼付剤について、 第 4図に示す放出試験測定法を使用し、 支持 体中へのエストラジオールの吸着性を、 製造初期の放出性との対比で検討した。 その結果を、 第 5図、 第 6図、 第 7図、 第 8図および第 9図に示した。
支持体として低密度ポリエチレンフィルム （比較例 6：第 7図）、 ポリ塩化ビニ ルフィルム （比較例 7 ：第 8図） およびポリウレタンフィルム （比較例 8 ：第 9 図） を用いた外用貼付剤にあっては、 支持体への有効成分であるェストラジオ一 ルの吸着が起こり、 放出性が低下していることが理解される。
これに対して支持体としてポリエチレンテレフタレ一トフイルムを積層した低 密度ポリエチレンフィルム、 および支持体としてボリエチレンテレフタレ一トフ イルムにアルミニウム蒸着処理をした実施例 1の貼付剤 （第 5図） および実施例 4の貼付剤 （第 6図） では、 4 0 °Cで 6ヶ月間保存後においても放出性の低下は 認められず、 したがって、 支持体中へのエストラジオールの吸着が生じていない ものであった。 B ： ノルェチステロン含有貼付剤
実施例 5〜7 ：
以下の第 3表に記載の処方により、 上記した製造法に従い、 各厚みを有する支 持体 （積層体） のポリエチレンテレフタレ一トフイルム側に粘着剤層をラミネ一 トし、 所望の大きさに切断し、 本発明の酢酸ノルェチステロンを含有する各実施 例の外用剤を得た。
第 O ：
Figure imgf000017_0001
比較例 9〜 1 4 ：
以下の第 4表に記載の処方により、 上記した製造法に従い、 各厚みを有する支 持体のポリエチレンテレフタレートフィルム側に粘着剤層をラミネートし、 所望 の大きさに切断し、 酢酸ノルェチステロンを含有する各比較例の外用剤を得た。 ただし、 比較例 1 2においては、 先の比較例と同様に、 支持体として 5 0 m の低密度ポリエチレンフィルム （単層体） を、 比較例 1 3では、 支持体として 5 0 / mのポリ塩化ビエルフィルム （単層体） を、 比較例 1 4では、 支持体として 5 0 x mのポリウレタンフィルム （単層体） を使用し、 粘着剤層をラミネートし て、 所望の大きさに切断し、 比較例の酢酸ノルエヂステロンを含有する外用貼付 剤を得た。 第 4表：
Figure imgf000018_0001
：験例 4 ：ラッ 透過試験
除毛したラットの腹部の摘出皮膚を、 フランツ型セルにセッ卜し、 その内側に はリン酸緩衝生理食塩水 （レセプター液） 1 0 m lを満たし、 ウォー夕一ジャケ ットには、 3 7 °Cの温水を環流させた。 実施例 5、 6および 7、 ならびに比較例 9の各貼付剤を円状 （1 . 7 7 c m2 ) に打ち抜き、 ラット摘出皮膚に貼付し、 経時的にレセプタ一液をサンプリングし、 液体クロマトグラフィ一法によりレセ プター液中に溶出したノルェチステロンの透過量を測定した。
その結果を第 1 0図に示した。 図中に示した結果からも判明するように、 粘着 基剤中に分配係数制御剤であるミリスチン酸イソプロピルをまったく含まない比 較例 9の貼付剤は、 その透過量が実施例 5、 6および 7に比較して、 極端に低い ものであった。 したがって、 粘着基剤中にミリスチン酸イソプロピルを配合させ ることによるノルェチステ口ンの吸収促進効果が発揮されていることが理解され る。 試験例 5 ：ラット血中ノルェチステロン濃度
ラットの背部を除毛した後、 1群 4匹とし、 9 c m 2に切断した実施例 5、 な らびに比較例 1 0および 1 1の各外用貼付剤を除毛した背部に貼付し、 経時的に 採血して、 ガスクロマトグラフィー法により血中のノルェチステロン濃度を測定 した。 その結果を第 1 1図に示した。 図中に示した結果からも判明するように、 3 0および 5 0 mの厚さのポリエ チレンテレフタレ一トフイルムと 5 0 mの厚さの低密度ポリエチレンフィルム が積層された支持体を用いた比較例 1 0および比較例 1 1の外用貼付剤に比べ、
3 z mの厚さのポリエチレンテレフタレートフィルムと 5 0 mの厚さの低密度 ポリエチレンフィルムが積層された支持体を用いた実施例 5の外用貼付剤は、 そ の柔軟性により明らかに高い血中ノルエヂステロン濃度推移を示していた。 試験例 6 ：保存後の有効成分の放出試験 （その 2 )
実施例 5、 ならびに比較例 1 2、 1 3および 1 4の外用貼付剤を、 4 0 °Cで 6 ヶ月間保存した貼付剤について、 第 4図に示す放出試験測定法を使用し、 支持体 中へのノルェチステロンの吸着性を、 製造初期の放出性との対比で検討した。 そ の結果を、 第 1 2図、 第 1 3図、 第 1 4図および第 1 5図に示した。
支持体として低密度ポリエチレンフィルム （比較例 1 2：第 1 3図）、 ポリ塩化 ビニルフィルム （比較例 1 3 ：第 1 4図） およびポリウレタンフィルム （比較例 1 4 ：第 1 5図） を用いた外用貼付剤にあっては、 支持体への有効成分であるノ ルェチステロンの吸着が起こり、 放出性が低下していることが理解される。
これに対して支持体としてポリエチレンテレフタレ一トフイルムに低密度ポリ エチレンフィルムを積層した支持体を用いた実施例 5の貼付剤 (第 1 2図）では、
4 0 °Cで 6ヶ月間保存後においても放出性の低下は認められず、 支持体中へのノ ルェチステロンの吸着が生じていないものであった。 産業上の利用可能性
以上記載したように、 本発明が提供する外用貼付剤は、 粘着剤層としてイソシ ァネート系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着 剤からなり、 そこに女性ホルモンを含有させたものであるが、 女性ホルモンとし てエストラジオールおよび Zまたはその誘導体を含有させる場合には、 さらにク 口タミトンとォレイン酸を特定の比率で配合するものである。
また、 女性ホルモンとしてノルェチステロンおよび/またはその誘導体を含有 させる場合には、 さらにミリスチン酸イソプロピルを特定の比率で配合したもの である。
これらの外用貼付剤は、 ともに支持体として薬物非吸着層と柔軟なフィルムと の積層体を使用したことにより、 粘着剤中における薬物の溶解性および安定性に 優れ、 また、 薬効成分の経皮吸収性を高め、 放出性においても支持体への吸着が なく、 安定な薬物放出性を長期にわたり維持することが可能となった。

Claims

請求の範囲
1 . 支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、 該粘着剤層がイソシァネ 一卜系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤 からなり、 有効成分として女性ホルモンを 0 . 5〜1 0重量％含有させたこと を特徴とする外用貼付剤。
2 . 女性ホルモンがエストラジオールおよび Zまたはその誘導体、 またはノルェ チステロンおよび Zまたはその誘導体である請求の範囲第 1項に記載の外用貼 付剤。
3 . 支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、 該粘着剤層がイソシァネ ート系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤 からなり、 有効成分としてエストラジオールおよび/またはその誘導体を 0 . 5〜1 0重量％、 クロタミトン 0 . 1〜1 0重量％およびォレイン酸 0 . 1〜 1 0重量％を含有することを特徴とするエストラジオール含有外用貼付剤。
4. 支持体と粘着剤層とからなる外用貼付剤において、 該粘着剤層がイソシァネ —ト系架橋剤 0 . 0 1〜1重量％を必須成分として含有するアクリル系粘着剤 であって、 さらに該粘着剤層が分配係数制御剤としてミリスチン酸ィソプロピ ル 1〜 3 0重量％を含有するァクリル系粘着剤からなり、 有効成分としてノル ェチステロンおよび Zまたはその誘導体 0 . 5〜1 0重量％を含有することを 特徴とするノルェチステロン含有外用貼付剤。
5 . 支持体が厚さ 0 . 1 z m~ l 0 mのポリエチレンテレフタレ一トフイルム と、 厚さ 1 m〜2 0 0 の柔軟な高分子フィルム、 不織布または織布を積 層したものであることを特徴とする請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか に記載の外用貼付剤。
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