WO2004000812A1 - フェノキシ基で置換された２−ピリドン化合物の製造法 - Google Patents

フェノキシ基で置換された２−ピリドン化合物の製造法 Download PDF

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Takashi Furukawa
Noritada Matsuo
Yoshitomo Tohyama
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2-pyridone compound substituted with a phenoxy group, which is useful as an intermediate for medicinal and agricultural chemicals, in particular, an intermediate for herbicides.
  • a 2-pyridone compound can be obtained by reacting 3-oxobutanamide with various ketone compounds. Specifically, 4,6-dimethyl-2-pyridone is reacted with 3-oxobutanamide and acetone in the presence of polyphosphoric acid to convert 3-oxobutanamide and pentane-2,4-dione into hydrogen chloride. Alternatively, 3_acetyl-4,6-dimethyl-2-pyridone is reacted in the presence of polyphosphoric acid, and 3-oxobutanamide and ethyl acetoacetate are reacted in the presence of polyphosphoric acid to give 5-ethoxycarbonyl-4, 6-Dimethyl-2-pyridone is obtained (Chem. Pharm. Bull. 28 (7) 2244-2247 (1989), J. Chem. Soc. (C), 1967, 1836-1839).
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for producing a 2-pyridone compound in which an optionally substituted phenoxy group is substituted at the 3-position, which is useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals, particularly as an intermediate for herbicides.
  • a 2-phenoxy-13-oxobutanamide compound the phenoxy group may be substituted
  • a specific malonaldehyde derivative or malonaldehyde has a substituent only at the 3-position.
  • the present inventors have found that a 3-phenoxy-12-pyridone compound can be obtained, and have completed the present invention.
  • the present invention provides an amide compound represented by the formula (1) (hereinafter, referred to as the present amide compound).
  • R represents a phenyl group which may be substituted.
  • R 9 represents an alkyl group (for example, a C 1 -C 3 alkyl group such as a methoxy group and an ethoxy group). ]
  • the present invention relates to the present amide compound represented by the formula (A):
  • R 1 represents a halogen atom or a nitro group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted phenoxy group of the present amide compound and the present pyridone compound which are the starting compounds in the production method of the present invention include, for example, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), For example, a C 11 -C 4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group; An alkoxy group), an octaalkyl group (eg, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group), a nitro group, a cyano group, and a 5- to 6-membered heterocyclic group (eg, 1, 2, 3, 6 —Tetrahydro-1,6-dioxopyrimidine-11-yl group, 1,6-dihydro-6-oxo
  • a halogen atom a fluorine atom,
  • Examples of the present amide compound include the following compounds.
  • the malonaldehyde-derived compound is a compound that is considered to be malonaldehyde or a formal condensate of malonaldehyde and alcohol, and specifically, 3-alkoxypropenal represented by the formula (3), 3,3-dialkoxypropanal represented by 4), 1,3,3-trialkoxy-1-propene represented by formula (5) and 1,1,3,3 represented by formula (6) — At least one malonaldehyde derivative selected from the group consisting of tetraalkoxypropanes.
  • Examples of the 3-alkoxypropenal represented by the formula (3) include 3-methoxypropenal and 3-ethoxypropenal, and examples of the 3,3-dialkoxypropanal represented by the formula (4) include: 3,3-Dimethoxypropanal and 3,3-diethoxypropanal are 1,3,3-trialkoxy-1-propenes represented by the formula (5), for example, 1,3,3-trimethoxy-1-propene.
  • 1,3,3-triethoxy_1-propene are 1,1,3,3-tetraalkoxypropanes represented by the formula (6), for example, 1,1,3,3-tetramethoxypropane and 1,1,3,3-tetramethoxypropane 1, 3, 3-tetraethoxypropane.
  • 1,1,3,3-tetraalkoxypropane represented by the formula (6) is preferable from the viewpoint of availability and the like.
  • the protonic acid used in the production method of the present invention means a substance which has a strong tendency to give a proton to a partner in the definition of the Bronsted acid and base based on the so-called transfer of protons.
  • hydrogen octafluoride hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.
  • phosphoric acid polyphosphoric acid
  • sulfuric acid trihaloacetic acid (trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.)
  • sulfonic acid chlorosulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Acid p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • P Ka acid dissociation constant
  • a protonic acid having a Ka of 2.5 or less is preferable.
  • the reaction of the production method of the present invention can be further performed in the presence of a solvent.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as benzene, dichlorobenzene, and benzotrifluoride; Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as 2-cyclohexane, alcohols such as hexafluoroisopropanol, and mixtures thereof.
  • the malonaldehyde-derived compound is usually in a ratio of 1 to 10 mol, and the acid is in a catalytic amount to an excess amount (for example, 0.1 to 100 mol, preferably (1 to 10 mol).
  • reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C, and the reaction time is usually The range is 0.5 to 72 hours.
  • the reaction can be performed, for example, by adding the present amide compound and the present malonaldehyde-derived compound to a protic acid or a protic acid diluted with the above solvent.
  • the entire amount of the protonic acid used at the start of the reaction may be used.At the beginning of the reaction, a part of the protonic acid used in the reaction is used, and the protonic acid is added and used as the reaction proceeds. Is also good.
  • the present amide compound and the present malonaldehyde-derived compound may be added to the protic acid or a solution obtained by diluting the protic acid with the above-mentioned solvent in a lump.
  • the present amide compound and the present malonaldehyde-derived compound are added in accordance with the progress of the reaction. Gradually add each of the malonaldehyde-derived compounds.
  • the progress of the reaction can be determined, for example, by taking a part of the reaction mixture and analyzing the amount of the amide compound represented by the formula (1) present in the reaction mixture by chromatography such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography. , You can check.
  • the pyridone compound can be isolated from the reaction mixture by the following method, for example.
  • reaction mixture after the reaction or a partially concentrated reaction mixture is poured into a mixture of water and a hydrophilic organic solvent at an arbitrary ratio, and the resulting solid is filtered off and dried.
  • the reaction mixture after the completion of the reaction is poured into water, the pH of the aqueous layer is adjusted to around neutral, then the organic solvent is distilled off by azeotropic distillation, and the resulting solid is separated by filtration and dried.
  • the hydrophobic organic solvent used in the above-mentioned post-treatment include esters such as ethyl acetate, aliphatic halogenated hydrocarbons such as chloroform, hydrogen benzene, dichlorobenzene, benzotrifluoride and the like.
  • Examples thereof include halogenated aromatic hydrocarbons, ketones such as methyl isobutyl ketone, and mixtures thereof.
  • Examples of the hydrophilic organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol.
  • the isolated pyridone compound can be further purified by mouth chromatography, recrystallization, washing with a poor solvent, and the like.
  • the present amide compound used in the production method of the present invention is obtained, for example, by reacting a phenol compound represented by the formula (7) with an amide compound represented by the formula (8) (for example, 2-chloro-3-oxobutyramide). Can be manufactured.
  • the reaction is usually performed in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene and acid amides such as N, N-dimethylformamide.
  • the base used include inorganic carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime.
  • Bases and tertiary amines such as triethylamine and triptylamine.
  • the amide compound represented by the formula (8) is usually used at a ratio of 1 to 1.5 mol, and the base is usually used at a ratio of 1 to 3 mol per mol of the phenol compound represented by the formula (7).
  • the reaction temperature of the reaction is usually in the range of 20 to 150 ⁇ , and the reaction time is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
  • the reaction mixture is diluted with, for example, an organic solvent, washed with a saturated saline solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the like, and the resulting organic layer is dried and concentrated to isolate the present amide compound. can do.
  • the isolated amide compound can be further purified by chromatography, recrystallization, or the like.
  • a compound known per se or a compound produced according to a method described in a known document can be used. Examples of such known documents include the following documents.
  • the present pyridone compound obtained by the production method of the present invention is useful as an intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) is reacted with a diazoacetate compound represented by the formula (C) in the presence of a rhodium ( ⁇ ) salt, boron trifluoride, ⁇ -toluenesulfonic acid, or the like.
  • a pyridine compound represented by the formula (D) can be produced.
  • the obtained pyridine compound represented by the formula (D) is useful as an active ingredient of a herbicide (European Patent Publication EP 1 122244 A1).
  • R 3 represents a CI-C 6 alkoxy group.
  • the reaction is usually carried out in a solvent, the reaction temperature is in the range of 60 to 120 ° C, and the reaction time is instantaneous to 72 hours.
  • the solvent used include halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane.
  • the ratio of the diazoacetate ester compound represented by the formula (C) is usually 0.5 to 2 mol per mol of the compound represented by the formula (B), and the rhodium (H) salt is 0.01 to 0 mol. Used at a rate of .05. The ratio can be appropriately changed depending on the reaction situation.
  • the rhodium () salt used include, for example, rhodium (H) trifluoroacetate. Tate dimer is one.
  • the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated; the reaction mixture is diluted with an organic solvent, separated from an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the obtained organic layer is dried and concentrated.
  • the pyridine compound represented by the formula (D) can be isolated.
  • the isolated pyridine compound can be further purified by mouth chromatography or the like.
  • the mixture was adjusted to 7.3 with a 40% aqueous sodium hydroxide solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, stirred for half a day while warming to room temperature, and then filtered.
  • the filter cake was washed three times with 240 parts of water and dried under reduced pressure.
  • the dried cake was added to 343 parts of methanol, and the mixture was stirred under a reflux condition for 1 hour, cooled to room temperature, and filtered. Was.
  • the filter cake was washed with 114 parts of methanol and dried under reduced pressure to obtain 93 parts (content: 94%) of a pyridone compound represented by the formula (G).
  • the present pyridone compound can be produced from the present amide compound.

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Description

基で置換された 2—ピリドン化合物の製造法
技術分野
本発明は医農薬中間体、特に除草剤中間体として有用なフエノキシ基で置換された 2—ピリドン化合物の製造法に関する。
明
背景技術 田
3—ォキソブタンアミドと種々のケトン化合物を反応させて、 2 _ピリドン化合物 が得られることが知られている。 具体的には、 3—ォキソブタンアミドとアセトンと をポリリン酸の存在下に反応させて 4， 6 —ジメチルー 2—ピリドンが、 3 —ォキソ ブタンアミドとペンタン— 2 , 4—ジオンとを塩化水素またはポリリン酸の存在下に 反応させて 3 _ァセチルー 4， 6—ジメチルー 2—ピリドンが、 3—ォキソブタンァ ミドとァセト酢酸ェチルとをポリリン酸の存在下に反応させて 5—エトキシカルポ ニル— 4 , 6 —ジメチルー 2 _ピリドンが得られる （Chem. Pharm. Bu l l . 28 (7) 2244-2247 (1989)、 J. Chem. Soc. (C) , 1967, 1836-1839)。
Figure imgf000003_0001
発明の開示
本発明者等は、 医農薬中間体、 特に除草剤中間体として有用な、 置換されていても よいフエノキシ基が 3位で置換した 2—ピリドン化合物の製造法について鋭意検討 した結果、 2—フエノキシ一 3—ォキソブタンアミド化合物 （該フエノキシ基は置換 されていてもよい） と、 特定のマロンアルデヒドの誘導体またはマロンアルデヒドと の反応により、 3位のみに置換基を有する 3—フエノキシ一 2—ピリドン化合物が得 られることを見出し、 本発明を完成させた。
本発明は、 式 （1 ) で示されるアミド化合物 （以下、 本アミド化合物と記す。）
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは置換されていてもよいフエ二ル基を表す。]
と；式 （3 ) で示される 3—アルコキシプロペナール、 式 （4 ) で示される 3 , 3— ジアルコキシプロパナール、 式 ( 5 ) で示される 1 , 3， 3 _トリアルコキシ— 1一 プロペン、 式 （6 ) で示される 1， 1， 3 , 3—テトラアルコキシプロパン及ぴマロ ンアルデヒドからなるグループから選ばれる少なくとも 1種の化合物 （以下、 本マロ ンアルデヒド誘導化合物）
Figure imgf000004_0002
[式中、 R9はアルキル基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基等の C 1一 C 3アルキ ル基） を表す。]
とを、 プロトン酸の存在下に反応させる式 （2 ) で示されるピリドン化合物 （以下、 本ピリドン化合物と記す。）
Figure imgf000004_0003
[式中、 Rは前記と同じ意味を表す。]
の製造法 （以下、 本発明製造法と記す。） を提供する。
そして、 本発明は本アミド化合物として式 （A)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1はハロゲン原子またはニトロ基を表し、 R2は水素原子またはハロゲン原 子を表す。]
で示されるアミド化合物を用いる、 式 （B)
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表す。]
で示されるピリドン化合物の製造法も提供する。 本発明製造法の出発化合物である本アミド化合物及び本ピリドン化合物の置換さ れていてもよいフエノキシ基における置換基としては、 例えばハロゲン原子 （フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子等)、 アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基等の C 1一 C 4アルキル基）、 アルコキシ基 （例えば、 メトキ シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等の C 1一 C 4アルコキシ基）、 八口アルキル基 （例えば、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基）、 ニト 口基、 シァノ基及び 5〜 6員の複素環基 （例えば、 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロ一 2 , 6ージォキソピリミジン一 1ーィル基、 1， 6—ジヒドロ _ 6—ォキソピリダジ ンー 1一ィル基等） があげられる。 置換されていてもよいフエノキシ基としては、 例 えばフエノキシ基、 下記に示すフエノキシ基があげられる。
Figure imgf000005_0003
[式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表す。]
本アミド化合物としては、 例えば下記の化合物が挙げられる。
Figure imgf000006_0001
本マロンアルデヒド誘導化合物は、マロンアルデヒドまたはマロンアルデヒドとァ ルコールとの形式的な縮合物と考えられる化合物であり、 具体的には式 （3) で示さ れる 3—アルコキシプロペナ一ル、 式 (4) で示される 3， 3—ジアルコキシプロパ ナ一ル、 式（5) で示される 1， 3， 3—トリアルコキシ— 1—プロペン及び式 (6) で示される 1, 1, 3, 3—テトラアルコキシプロパンからなるグループから選ばれ る少なくとも 1種のマロンアルデヒドの誘導体である。 式 （3) で示される 3—アル コキシプロペナールとしては、例えば 3—メトキシプロペナール及び 3—エトキシプ 口ペナールが、 式 (4) で示される 3， 3ージアルコキシプロパナールとしては例え ば 3, 3—ジメトキシプロパナール及び 3, 3—ジエトキシプロパナールが、式（5) で示される 1， 3， 3—トリアルコキシ— 1—プロペンとしては、 例えば 1， 3， 3 ートリメトキシー 1一プロペン及び 1, 3， 3—トリエトキシ _ 1—プロペンが、 式 (6) で示される 1， 1, 3, 3—テトラアルコキシプロパンとしては、 例えば 1, 1， 3， 3—テトラメトキシプロパン及び 1, 1, 3， 3—テトラエトキシプロパン があげられる。
本発明製造法における本マロンアルデヒド誘導化合物としては、入手性等の点から 式 （6) で示される 1， 1， 3， 3—テトラアルコキシプロパンが好ましい。 本発明製造法に用いられるプロトン酸とは、所謂プロトンの授受に基づく酸及び塩 基のブレーンステッドの定義において、 プロトンを相手に与える傾向の強い物質を意 味する。 具体的には、 例えば八ロゲン化水素 （塩化水素、 臭化水素等)、 リン酸、 ポ リリン酸、 硫酸、 トリハロ酢酸 （トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸等）、 スルホン 酸 （クロロスルホン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ メタンスルホン酸等） 及ぴこれらの混合物があげられ、 水中における酸解離定数 （P Ka) を尺度とすると、 ； Kaが 2. 5以下のプロトン酸が好ましい。
本発明製造法の反応は、 更に溶媒の存在下にて行うことができる。 用いられる溶媒 としては例えばトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロ ベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン化芳香族炭化水素、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、へキサフルォロイソプロパノ一 ル等のアルコールおよびこれらの混合物があげられる。
該反応において、 本アミド化合物 1モルに対して、 本マロンアルデヒド誘導化合物 は通常 1〜 1 0モルの割合、 酸は触媒量〜過剰量 （例えば、 0 . 1〜 1 0 0 0モル、 好ましくは 1〜1 0モル） の割合で用いられる。
使用するプロトン酸の種類、 量に応じて変化し得るが、 該反応の反応温度は通常 0 〜 1 5 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲であり、 反応時間は通常 0 . 5〜 7 2 時間の範囲である。
該反応は、例えばプロトン酸またはプロトン酸を上記の溶媒にて希釈したものに本 アミド化合物及び本マロンアルデヒド誘導化合物を加えることにより行うことがで きる。 この場合、 反応開始時に用いるプロトン酸の全量を用いてもよく、 反応開始時 には反応に用いる一部の量のプロトン酸を用いて、反応の進行に応じてプロトン酸を 追加して用いてもよい。 プロトン酸またはプロトン酸を上記の溶媒にて希釈したもの に、 本アミド化合物及び本マロンアルデヒド誘導化合物を一括で加えてもよいが、 好 ましくは、反応の進行に応じて本アミド化合物及び本マロンアルデヒド誘導化合物の 各々を徐々に加える。
反応の進行は、 例えば反応混合物を一部とり、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体 クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより、反応混合物中に存在する式（ 1 ) で示されるアミド化合物の量を分析することにより、 確認することができる。
反応終了後の反応混合物は例えば、以下の方法により本ピリドン化合物を単離する ことができる。
1 ) 反応終了後の反応混合物を疎水性有機溶媒で希釈し、 これを飽和食塩水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液等で洗浄する。 得られた有機層を乾燥し、 更に濃縮して、 溶 媒を全て蒸発させる。
2 ) 反応終了後の反応混合物を疎水性有機溶媒で希釈し、 これを飽和食塩水、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液等で洗浄する。 得られた有機層を、 8 0〜1 2 0 °Cにて部分 濃縮した後に、 冷却して、 生じた固体をろ別、 乾燥する。
3 ) 反応終了後の反応混合物または該反応混合物を部分濃縮したものを、 水と親水性 有機溶媒との任意の割合の混合物中に注加して、 生じた固体をろ別、 乾燥する。 4 ) 反応終了後の反応混合物を水に注加し、 水層の p Hを中性付近に調整した後、 共 沸により有機溶媒を留去し、 生じた固体をろ別、 乾燥する。 上記の後処理にて用いられる疎水性有機溶媒としては、例えば酢酸ェチル等のエス テル、 クロ口ホルム等の脂肪族ハロゲン化炭ィ匕水素、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベン ゼン、 ベンゾトリフルオリド等のハロゲン化芳香族炭化水素、 メチルイソプチルケト ン等のケトンおよびそれらの混合物があげられる。 親水性有機溶媒としては、 メタノ ール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 t一ブチルアルコール等のアルコール があげられる。
単離した本ピリドン化合物はク口マトグラフィ一、 再結晶、 貧溶媒による洗浄等に よりさらに精製することもできる。 本発明製造法に用いられる本アミド化合物は、 例えば式 ( 7 ) で示されるフエノー ル化合物と式 （8 ) で示されるアミド化合物 （例えば、 2—クロロー 3—ォキソプチ ルアミド等） とを反応させることにより製造することができる。
R-OH + Η2
(7)
Figure imgf000008_0001
[式中、 Xは八ロゲン原子を表し、 Rは前記と同じ意味を表す。]
該反応は、 通常塩基の存在下に、 溶媒中で行われる。 用いられる溶媒としては例え ば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類及び N , N—ジメチルホルムアミド等 の酸アミド類があげられ、 用いられる塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等の無機塩基及び卜リェチルァミン及び卜リプチルァミン等の第三級ァミン 類があげられる。
該反応において、 式 （7 ) で示されるフエノール化合物 1モルに対して、 式 （8 ) で示されるアミド化合物は通常 1〜 1 . 5モルの割合、 塩基は通常 1〜 3モルの割合 で用いられる。
該反応の反応温度は通常 2 0〜1 5 0 ^の範囲、 反応時間は通常 0 . 5〜2 4時間 の範囲である。
反応終了後の反応混合物は、 例えば有機溶媒で希釈し、 これを飽和食塩水、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液等で洗浄し、 得られる有機層を乾燥 ·濃縮することにより、 本アミド化合物を単離することができる。単離した本アミド化合物は、 クロマトダラ フィ一、 再結晶等によりさらに精製することもできる。 本発明製造法に用いられる本マロンアルデヒド誘導化合物は、それ自体が公知化合 物であるか、公知文献に記載された方法に準じて製造したものを用いることができる。 かかる公知文献としては、 例えば以下の文献があげられる。
式 （3) で示される 3—アルコキシプロペナ一ルについては、 日本特許公開 昭 52 -97905号公報；
式 （4) で示される 3， 3—ジアルコキシプロパナールについては、 J. Chem. Soc, Chem. Commun. , (20) 1421-1422 (1991) ；
式 （5) で示される 1， 3， 3—トリアルコキシ _ 1—プロペンについては、 Tetrahedron Lett., 29 (29) 3597-3598 (1988) ；
式 （6) で示される 1， 1, 3， 3—テトラアルコキシプロパンについては、 J. Org. Chem. 53 (13) 2920-2925 (1988) ；
マロンアルデヒドについては、 J. Org. Chem. , 50 3585-3592 (1985)。 本発明製造法により得られた本ピリドン化合物は医農薬中間体として有用である。 例えば、 式 （Β) で示される化合物をロジウム （Π) 塩、 三フッ化ホウ素、 ρ—トル エンスルホン酸等の存在下に、 式 （C) で示されるジァゾ酢酸エステル化合物と反応 させることにより、 式 （D) で示されるピリジン化合物を製造することができる。 得 られる式（D)で示されるピリジン化合物は、除草剤の有効成分として有用である（欧 州特許公開公報 E P 1 122244A1号)。
Figure imgf000009_0001
[式中、 R3は C I一 C 6アルコキシ基を表す。]
該反応をロジウム （Π) 塩の存在下に行う場合は、 反応は通常溶媒中で行われ、 反 応温度は 60〜120°Cの範囲、 反応時間は瞬時〜 72時間である。用いられる溶媒 としては、 例えば 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類があげられる。 式 （B) で示される化合物 1モルに対して、 通常式 （C) で示されるジァゾ酢酸エス テル化合物は 0. 5〜2モルの割合であり、 ロジウム （H) 塩は 0. 01〜0. 05 の割合で用いられる。 反応の状況により、 それらの割合は適宜変化させることができ る。 用いられるロジウム （Π) 塩としては、 例えばロジウム （H) トリフルォロアセ テートダイマ一があげられる。
反応終了後は、 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮する；反応混合物を有機溶媒で希 釈して、 炭酸水素ナトリウム水溶液と分液し、 得られた有機層を乾燥した後、 濃縮す る、 等の後処理を行うことにより、 式 （D) で示されるピリジン化合物を単離するこ とができる。単離したピリジン化合物はク口マトグラフィ一等によりさらに精製する こともできる。 以下、 実施例等をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらの例に 限定されるものではない。 尚、 下記において、 "部"は重量部を意味する。
実施例 1
窒素雰囲気下で、臭化水素の 25 %酢酸溶液 2mlに 3—ォキソ—2 _フエノキシ ブタンアミド 57mg及び 1, 1， 3， 3—テトラメトキシプロパン 49mgを加え、 50°Cで 2. 5時間、 更に 100°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル 80 m 1及び飽和食塩水 30mlを加え、分液した。有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル =5 95) に付して、 3—フエ ノキシ一 2 _ピリドン 36mgを得た。
Ή-NMR (395. 75 MHz, CDC 13) δ (p pm)： 6. 18 (t， J = 6. 9Hz， 1H)， 6. 92 (dd, J = 7. 5, 1. 7Hz, 1H), 7. 0 8 (b r d, J = 7. 8Hz， 2H), 7. 1 5 (b r t , 1=7. 5Hz, 1H)， 7. 19 (d d, J = 6. 7， 1. 7Hz， 1 H), 7. 36 (b r t， J = 7. 5 Hz , 2H), 13. 7 (b r s， 1 H)
実施例 2
窒素雰囲気下で、 リン酸の 85%水溶液 2mlに式 （F)
Figure imgf000010_0001
で示されるアミド化合物 108mg及び 1， 1， 3， 3—テトラメトキシプロパン 5 3mgを加え、 50°Cで 9時間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷した後、 反応混 合物に酢酸ェチル 80mlと飽和食塩水を加え、 分液した。有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール 酢酸ェチル =5Z 95) に付し て、 式 （G)
Figure imgf000011_0001
で示されるピリドン化合物 3 Omgを得た。
'H-NMR (395. 75 MHz, CDC 13) δ (p pm)： 3. 52 (s， 3H)， 6. 21 ( t , J = 6. 9Hz, 1H), 6. 31 (s， 1H), 6. 95 (s， 1H)， 7. 00 (d d, J = 7. 3， 1. 5Hz, 1H)， 7. 26 (dd， J = 6. 5， 1. 7Hz， 1H), 7. 38 (d, J = 9. 1Hz, 1H)， 13. 4 (b r s, 1H)
実施例 3
窒素雰囲気下で、 ポリリン酸 1. 4gに式 （F) で示されるアミド化合物 10 Om g及び 1, 1, 3, 3—テトラメトキシプロパン 49 mgを加え、 100°Cで 3時間 攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷した後、 反応混合物に酢酸ェチル 15 Oml及 び飽和食塩水 1 Omlを加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 5 Om 1で 1回、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 50 m 1で 2回、 飽和食塩水 35 m 1で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒：メタノール Z酢酸ェチル =5/ 95) に付して、 式 （G) で示 されるピリドン化合物 38 m gを得た。
実施例 4
窒素雰囲気下で、 トリフルォロ酢酸 2 mlに式 （F) で示されるアミド化合物 10 lmg及び 1, 1， 3, 3—テトラフルォロメトキシプロパン 38mgを加え、 70で で 9時間攪拌した。 この間、 1， 1， 3， 3—テトラメトキシプロパン 38mgを 1. 5時間毎に加えた （用いた 1， 1， 3, 3—テトラメトキシプロパンの合計量： 22 8mg)0 反応混合物を室温まで放冷した後、 反応混合物に酢酸ェチル 80ml及び 飽和食塩水 30mlを加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル =5/95) に付して、 式 （G) で示さ れるピリドン化合物 44 m gを得た。
実施例 5
窒素雰囲気下で、 臭化水素の 12. 5%酢酸溶液 2mlに式 （F) で示されるアミ ド化合物 102mg及び 1, 1， 3, 3—テトラメトキシプロパン 5 Omgを加え、 50°Cで 2時間、さらに 80°Cで 4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 8 Oml及び飽和食塩水 3 Omlを加え、 分液した。 有機層 を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和 食塩水 3 Omlで 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル = 5/95) に付して、 式 (G) で示されるピリドン化合物 96m gを得た。
実施例 6
窒素雰囲気下で、 48 %臭化水素酸 lm 1に式 （F) で示されるアミド化合物 10 3mg及び 1， 1, 3, 3—テトラメトキシプロパン 5 Omgを加え、 80°Cで 4時 間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 8 Oml及 び飽和食塩水 3 Omlを加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒：メタノール 酢酸ェチル =5Z95) に付して、 式 （G) で示 されるピリドン化合物 31 m gを得た。
実施例 7
窒素雰囲気下で、 塩化水素の酢酸溶液 （1 mo 1/1) 2mlに式 （F) で示され るアミド化合物 104mg及び、 1， 1, 3， 3—テトラメトキシプロパン 5 lmg を加え、 80 で1. 5時間、 さらに 100°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を室温 まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 8 Oml及び飽和食塩水 3 Omlを加え、 分液した。有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：メタノー ルノ酢酸ェチル =5ノ 95) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 34mg を得た。
実施例 8
窒素雰囲気下で、 トリクロ口酢酸 0. 89 gに式 （F) で示されるアミド化合物 1 09mg及び 1， 1， 3, 3—テトラメトキシプロパン 53 mgを加え、 100°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 8 Om 1及び飽和食塩水 30 m 1を加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 30 m 1で 1回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル =5/ 95) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 24mgを得た。
実施例 9
窒素雰囲気下で、 臭化水素の 12. 5%酢酸溶液 2mlに式 （F) で示されるアミ ド化合物 119mg及び 3—メトキシプロペナール 34mgを加え、 80°Cで 2時間 攙拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 8 Oml及び 飽和食塩水 3 Om lを加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 3 Om 1で 1回、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 20 m 1で 2回、 飽和食塩水 30 m 1で 1回順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル =5ノ 95) に付して、 式 （G) で示さ れるピリドン化合物 10 Omgを得た。
実施例 10
窒素雰囲気下で、臭化水素の 30%酢酸溶液 628部を 10〜15 に冷却し、 式 (F) で示されるアミド化合物 117部、 1, 1， 3, 3—テトラメトキシプロパン 57部および酢酸 211部の混合物を加え、 50°Cで 8時間攪拌した。 反応混合物を 室温まで冷却した後、 減圧条件下に 240部まで濃縮した。残渣にメタノール 69部 を加え、 これを氷水 1160部およびメタノール 316部の混合物に 0〜3tで滴下 した。 40 %水酸化ナトリゥム水溶液および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて、 該 混合物の ρΗを 7.3に調整し、室温まで昇温しながら半日間攪拌した後、ろ過した。 ろ過ケーキを水 240部で 3回洗浄し、 減圧条件下に乾燥した。 乾燥ケーキをメタノ ール 343部に加え、 加熱還流条件にて 1時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 ろ過し た。 ろ過ケ一キをメタノール 1 1 4部で洗浄し、 減圧条件下に乾燥して、 式 （G) で 示されるピリドン化合物 9 3部 （含量 9 4 %) を得た。
製造例 1 1
窒素雰囲気下で、 式 （F ) で示される化合物 4 8部、 1 , 1， 3， 3—テトラメト キシプロパン 2 1部、 硫酸 3 6部およびクロ口ベンゼン 1 0 3 7部の混合物を、 8 0 で 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 2 2 5 0部および氷水 2 5 0 0部を加え、 分液した。 有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回、飽和食塩水 1 2 0 0部で 1回順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒：メタノールノ酢酸ェチル = 5 / 9 5 ) に付して、式（G) で示される化合物 3 2部を得た。
製造例 1 2
窒素雰囲気下で、 式 （F) で示されるアミド化合物 9 6部、 1， 1 , 3， 3—テト ラメトキシプロパン 4 2部、 硫酸 4 9部およびトルエン 1 6 1 8部の混合物を、 6 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 2 2 5 0部および氷水 2 5 0 0部を加え、 分液した。 有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回、飽和食塩水 1 2 0 0部で 1回順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（展開溶媒：メタノールノ酢酸ェチル = 5 / 9 5 ) に付して、式（G) で示されるピリドン化合物 6 5部を得た。
製造例 1 3
窒素雰囲気下で、 式 （F ) で示されるアミド化合物 4 8部、 1 , 1， 3， 3—テ卜 ラメトキシプロパン 2 1部、 メタンスルホン酸 3 3部およびクロ口ベンゼン 1 0 3 7 部の混合物を、 8 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混 合物に酢酸ェチル 2 2 5 0部および氷水 2 5 0 0部を加え、 分液した。有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回、 飽和食塩水 1 2 0 0部で 1回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール 酢酸ェチル = 5 Z 9 5 ) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 3 4部を得た。
製造例 1 4
窒素雰囲気下で、 式 （F) で示されるアミド化合物 1 1 2部、 1， 1 , 3 , 3—テ トラメトキシプロパン 4 9部、メタンスルホン酸 7 8部およびトルエン 1 8 9 4部の 混合物を、 8 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物 に酢酸ェチル 2 2 5 0部と氷水 2 5 0 0部を加え抽出した。有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回、 飽和食塩水 1 2 0 0部で 1 回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール Z酢酸ェチル = 5 / 9 5 ) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 8 5部を得た。
製造例 1 5
窒素雰囲気下で、 式 （F ) で示されるアミド化合物 9 6部、 1， 1， 3 , 3—テト ラメトキシプロパン 4 2部、 クロロスルホン酸 5 5部およびクロ口ホルム 7 4 6部の 混合物を、 6 0 °Cで 2 . 5時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混 合物に酢酸ェチル 2 2 5 5部、氷水 5 0 0部および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 2 0 0部を加え、 分液した。 有機層を飽和食塩水 1 2 0 0部で 1回洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 展開溶媒：メタノール Z酢酸ェチル = 5 / 9 5 ) に付して、 式 （G) で示されるピリ ドン化合物 7 3部を得た。
製造例 1 6
窒素雰囲気下で、 式 （F ) で示されるアミド化合物 9 6部、 1， 1， 3， 3—テト ラメトキシプロパン 4 2部、 クロロスルホン酸 8 1部およびクロ口ベンゼン 2 0 7 0 部の混合物を、 8 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混 合物に酢酸ェチル 2 2 5 0部および氷水 2 5 0 0部を加え、 分液した。有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回、 飽和食塩水 1 2 0 0部で 1回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール/酢酸ェチル = 5 Z 9 5 ) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 7 3部を得た。
製造例 1 7
窒素雰囲気下で、 式 （F ) で示されるアミド化合物 4 8部、 1 , 1， 3， 3—テト ラメトキシプロパン 2 1部、 p—トルエンスルホン酸 ·一水和物 4 1部およびクロ口 ベンゼン 1 0 3 7部の混合物を、 8 で 2時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷 却した後、 反応混合物に酢酸ェチル 2 2 5 0部および氷水 2 5 0 0部を加え、 分液し た。 有機層を水 1 2 0 0部で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 2 0 0部で 1回 および飽和食塩水 1200部で 1回順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：メタノール Z酢 酸ェチル =5Z95) に付して、 式 （G) で示されるピリドン化合物 32部を得た。 次に、 上記実施例に用いた原料化合物の製造法について参考製造例として記す。 参考製造例 1
窒素雰囲気下で、 N， N—ジメチルホルムアミド 20mlに 2—クロロー 3—ォキ ソブチルアミド 1. 57 g、 フエノール 1. 08 g及び卜リエチルァミン 1. 7ml を加え、 80°Cで 6時間、 さらに 100°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を室温まで 放冷した後、 反応混合物に酢酸ェチル 100ml及び飽和食塩水 30mlを加え、 分 液した。有機層を飽和食塩水 20m 1で 1回、塩酸（lmo 1/1) 2 Om 1で 2回、 飽和食塩水 2 Omlで 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 6Z4) に付して、 3—ォキソ—2—フエノキシブチルアミド 0. 44gを得た。
3—ォキソ—2—フエノキシブチルアミド
Figure imgf000016_0001
融点： 107. 1 °C
参考製造例 2
窒素雰囲気下で、 N， N—ジメチルホルムアミド 12 Om 1に 2—クロ口 _ 3—ォ キソブチルアミド 8. 92 g、 式 （H)
Figure imgf000016_0002
で示される化合物 20. 3 g及びトリェチルァミン 16. 71111をカ[]ぇ、 70 で1 時間、 さらに 100°Cで 4. 5時間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷した後、 反 応混合物に酢酸ェチル 20 Omlと飽和食塩水 3 Omlを加え、 分液した。有機層を 飽和食塩水 30 m 1で 1回、 塩酸 (lmo 1/1) 30mlで 2回、 飽和食塩水 30 mlで 1回順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =6 Z4) に付 して、 式 （F) で示される化合物 17. 9 gを得た。
式 （F) で示される化合物
融点： 192. 3°C
次に、 上記実施例で得られる式 （G) で示される化合物を原料として用いた除草活 性化合物の製造例を、 参考製造例として示す。
参考製造例 3
ジクロロェタン 15m 1に式 （G) で示される化合物 0. 5 gとロジウム （I I) トリフルォロアセテートダイマー 8mgとを加え、 80°Cにてジァゾ酢酸メチル 0.
15 gを 3時間かけて滴下した。 滴下終了後、 80°Cにて 1時間攪拌した後に、 該反 応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；へキ サン Z酢酸ェチル =3/1〜0ノ 1) 付し、 未反応原料の式 （G) で示される化合物
0. 18 g及び 3— (2—クロ口— 4一フルオロー 5— [3—メチル—2， 6—ジォ キソ— 4_ (トリフルォロメチル) - 1, 2， 3, 6 _'
—ィル] フエノキシ） _2— （メトキシカルポニルメトキシ） ピリジン
Figure imgf000017_0001
0. 34 gを得た。
融点： 52. 2°C
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13, TMS δ (p pm))： 3. 50 (3 H, q, J = 1. 0Hz)、 3. 70 (3H， s)、 4. 90 ( 1 H, d, J = 15. 8 Hz)、 4. 97 (1H， d， J= 15. 8Hz), 6. 29 ( 1 H， s)、 6. 9 0〜6. 95 (2H， m)、 7. 32 ( 1 H, d d, J = 1. 9Hz， 7. 7Hz), 7. 37 (1H， d， J = 8. 7Hz), 7. 92 ( 1 H, d d, J = l. 9Hz， 4. 9Hz) ' 産業上の利用可能性
本発明製造法により、 本アミド化合物より、 本ピリドン化合物が製造できる。

Claims

請 求 の 範 囲
式 (1) で示されるアミド化合物
Figure imgf000018_0001
[式中、 Rは置換されていてもよいフエ二ル基を表す。]
と；式 （3) で示される 3—アルコキシプロペナ一ル、 式 （4) で示される 3， 3— ジアルコキシプロパナール、 式 （5) で示される 1, 3， 3—トリアルコキシ—1— プロペン、 式 （6) で示される 1， 1， 3, 3—テトラアルコキシプロパン及びマロ ンアルデヒドからなるグループから選ばれる少なくとも 1種の化合物
Figure imgf000018_0002
[R9はアルキル基 （例えば、 メトキシ基、 エトキシ基等の C 1 -C 3アルキル基） を表す。] とを、 プロトン酸の存在下に反応させる式 （2) で示されるピリドン化合 物
Figure imgf000018_0003
[式中、 Rは前記と同じ意味を表す。] の製造法。
2. 少なくとも 1種の化合物が、 式 （3) で示される 3—アルコキシプロペナ一 ルまたは式 （6) で示される 1， 1， 3， 3—テトラアルコキシプロパンである請求 項 1に記載の製造法。 3. 少なくとも 1種の化合物が、 3—メトキシプロペナ一ルまたは 1, 1， 3,
3—テトラメトキシプロパンである請求項 1に記載の製造法。
4. プロトン酸が、 ハロゲン化水素、 リン酸、 ポリリン酸、 硫酸、 トリハロ酢酸 またはスルホン酸である請求項 1に記載の製造法。
5 . 式 （1 ) で示されるアミド化合物および式 ( 2 ) で示されるピリドン化合物 における Rが下式で示される基である請求項 1に記載の製造法。 Υ T
[式中、 R1はハロゲン原子又はニトロ基を表し、 R2は水素原子又は八ロゲン原子を 表す。]
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