WO2003101465A1 - Preparation solide contenant un copolymere sequence et un anticancereux a base d'anthracycline, et procede de production associe - Google Patents

Preparation solide contenant un copolymere sequence et un anticancereux a base d'anthracycline, et procede de production associe Download PDF

Info

Publication number
WO2003101465A1
WO2003101465A1 PCT/JP2003/006945 JP0306945W WO03101465A1 WO 2003101465 A1 WO2003101465 A1 WO 2003101465A1 JP 0306945 W JP0306945 W JP 0306945W WO 03101465 A1 WO03101465 A1 WO 03101465A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
block copolymer
solid preparation
injection
anticancer agent
polyamino acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/006945
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jun Motoyama
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Japan Science And Technology Agency
Sakurai, Yasuhisa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Japan Science And Technology Agency, Sakurai, Yasuhisa filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to EP03730781A priority Critical patent/EP1510215A4/en
Priority to AU2003241741A priority patent/AU2003241741B2/en
Priority to KR10-2004-7019569A priority patent/KR20050010020A/ko
Priority to CA002488251A priority patent/CA2488251A1/en
Priority to US10/515,411 priority patent/US20050119193A1/en
Publication of WO2003101465A1 publication Critical patent/WO2003101465A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Novel solid dosage form containing block copolymer and anthracycline anticancer drug and method for producing the same
  • the present invention relates to a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion, and an anthracycline useful as a therapeutic agent for malignant tumors.
  • the present invention relates to a solid preparation for injection containing a phosphorus anticancer drug, and a method for producing the same.
  • Some preparations containing an anthracycline anticancer drug in molecular micelles are known.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-69090 discloses a block copolymer comprising a poly (ethylene oxide) and a poly (paraspartic acid) having a doxorubicin residue bonded thereto, and a doxorubicin.
  • a block copolymer consisting of a hydrophilic polymer structural part and a hydrophobic polyamino acid structural part and an anthracycline anticancer agent, which are useful as therapeutic agents for malignant tumors.
  • An injectable formulation that is clinically applicable, exhibits long-term stability, has high additive safety, and is manufactured using ordinary manufacturing equipment that does not require a dialysis step and uses no organic solvent. Desirable solid preparation for injection that can be produced
  • anthracycline anticancer agent is doxorubicin or a salt thereof, and the saccharide is a disaccharide;
  • saccharide power described in (1) or (1) or (2) which is one or more selected from the group consisting of sucrose, trenulose, maltose, and lactose 2) a solid preparation for injection according to the above;
  • one or more bases selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, or sodium hydroxide; Any of the above (1) to (3), which are two or more types Solid preparation for injection according to crab;
  • the hydrophilic polymer structural part in the block copolymer is a polyethylenoxide derivative, and the hydrophobic polyamino acid structural part is an anthracycline-based side chain.
  • each component is as follows: 100 parts by weight of a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion;
  • the phosphorus-based anticancer agent is 100 to 100 parts by weight, the saccharide is 10 to 500 parts by weight, and the base is 0.1 to 10 parts by weight.
  • Block copolymer consisting of a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion, 10 to 85 weight by weight. / 0 Anthracycline anticancer agent 1 to 50% by weight Sugars 5 to 80 weight. / 0 base 0.05-5 weight. /. ;
  • the anthracycline anticancer drug is doxorubicin or a salt thereof, the saccharide is sucrose, trehalose, maltose, or lactose, and the base is carbonate.
  • the solid preparation for injection according to the above (8) which is sodium hydrogen, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, or sodium hydroxide;
  • An anthracycline based on a hydrophobic inner core obtained by dissolving the solid preparation for injection according to any of (1) to (10) above in an infusion.
  • a block copolymer micelle product comprising a hydrophilic polymer structural portion containing an anticancer agent and a hydrophobic polyamino acid structural portion;
  • Block copolymer consisting of a hydrophilic polymer structural part and a hydrophobic polyamino acid structural part to which an anthracycline anticancer drug is bonded, an anthracycline anticancer drug, and a saccharide
  • a block copolymer micelle solution having a pH of from 4 to 9 and a base salt
  • Hydrophilic polymer structural part and hydrophobic polyamino acid structural part A solid preparation for injection, characterized by dissolving a block copolymer, an anthracycline anticancer agent, a saccharide, and a base in water and drying to form a solid.
  • a block copolymer consisting of a hydrophilic polymer structural part, a hydrophobic polyamino acid structural part and a carp, an anthracycline anticancer agent, a saccharide, and a base are dissolved in water And then performing a sample filter filtration, wherein the solid preparation for injection according to any one of the above (13) to (15) is characterized by:
  • micellar solutions A group whose base is sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, or sodium hydroxide
  • An anthracycline anticancer drug is doxorubicin or a salt thereof, and the saccharide is sucrose, trenopenose, manolose, or lactose
  • the base is sodium bicarbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, or sodium hydroxide.
  • the block copolymer comprises a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion to which an anthracycline anticancer agent is bound, as described in the above ( A micelle solution according to 1 2);
  • the hydrophilic polymer structural part in the block copolymer is a polyethylene oxide derivative, and the hydrophobic polyamino acid structural part is in the side chain.
  • Poria spa with clean anticancer drugs The micelle solution according to the above (22), which is laginic acid;
  • the solid preparation for injection of the present invention comprises a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion, an anthracycline anticancer agent, a saccharide, And a base.
  • the anthracycline anticancer agent used in the solid preparation for injection of the present invention is not particularly limited as long as it is an anthracycline compound having an anticancer effect.
  • examples include anthracycline antibiotics and their derivatives used in the clinical practice of cancer treatment, such as downorubicin, doxorubicin, and pyranolevicin. , Akranorebissin, epolinorevishin, idanorebissin, etc. It is. Particularly preferred is doxorubicin.
  • anthracycline anticancer agent used in the present invention is an anthracycline anticancer agent capable of forming a salt with an acid or a base
  • the use of such a salt is also included in the present invention. Included in the range.
  • the salt is preferably an acid addition salt.
  • the acid that forms the acid addition salt include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and hydrobromic acid.
  • the polymer constituting the hydrophilic polymer structural portion in the present invention include all generally known polymers exhibiting hydrophilicity.
  • poly (ethylene oxide), polysaccharide (polysaccharide) And polyacrylinoleic acid, polyvininolepyrrolidone, polyvininoleanolecole, and the like, and derivatives thereof, and polyethylenoxyside derivatives are particularly preferred.
  • the hydrophobic polyamino acid structural portion in the present invention is not particularly limited as long as it is ⁇ -amino acid or
  • polyamino acids in which an anthracycline anticancer agent is bound to part or all of the side chain are preferred, and particularly, polysparagine in which doxorubicin is bound to part of the side chain. Acids are preferred.
  • the block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion used in the present invention is produced, for example, by the following method.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably a lower alkyl group
  • R 2 is a lower alkylene group
  • R 3 is a methylene group or an ethylene group
  • 4 is a hydrogen atom or a lower acyl group, preferably a lower acyl group
  • n is an integer of 5 to 100
  • m is an integer of 2 to 300
  • x + y Represents an integer of 0 to 300, preferably n force S 80 to 300, m force 20 to 50, and x + y force SO to 50
  • x + y is not larger than m.
  • X and y can take any value including 0 as long as they are integers satisfying the above conditions.
  • anthracycline anticancer agent in the residue of the anthracycline anticancer agent as described above the solid form for injection of the present invention described above is used.
  • Anthracyclines that are the same as the anthracycline anticancer agents listed as anthracycline anticancer agents used in the drug, and specifically listed The same applies to the above-mentioned anticancer drugs, and the preferred anthracycline-based anticancer drugs are also doxonorevicin as described above.
  • the weight ratio of an anthracycline anticancer agent residue in the hydrophobic polyamino acid structure in one molecule of the block copolymer is preferably 20% to 70%. %, Particularly preferably from 25% to 60%.
  • Examples of the lower alkyl group for R 1 include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and i. — A propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group and the like, preferably a methyl group.
  • Examples of the lower alkylene group for R 2 include a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, a methylene group, an ethylene group, and a Examples thereof include a dimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, and a tetramethylene group, and a trimethylene group is preferred.
  • R 3 is a methylene group or an ethylene group, preferably a methylene group.
  • the lower acyl group for R 4 include an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butylyl group. And the like, and preferably an acetyl group.
  • the mode of binding between the anthracycline anticancer drug residue of the general formula (I) and the polyamino acid side chain is not particularly limited, but is preferably an anthracycline.
  • R 1 is preferably a methyl group
  • R 2 is particularly preferably a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion.
  • power Application Benefits main Chi les emission group
  • R 3 is main switch alkylene group
  • R 4 force S ⁇ Se chill radical
  • Block copolymers that are no greater than 0 to 50 are mentioned.
  • a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion used in the present invention is disclosed in, for example, JP-A-7-690900.
  • the saccharide used in the solid preparation for injection of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a stabilizing agent, a solubilizer, or an excipient.
  • Preferred saccharides Examples include disaccharides, and specific examples include sucrose, manoleose, lactose, and trenoose, and sucrose, tolose, and the like. Rehalose power S preferred. Further, two or more of these disaccharides may be used in combination. Further, one or more sugar alcohols may be used in combination. Specific examples of sugar alcohols include inositol, xylitol, sorbitol, mannitol, and the like.
  • the base used in the solid preparation for injection of the present invention is not particularly limited as long as it can serve as a dissolution aid when dissolving the block copolymer in water.
  • examples of such bases include those that are capable of accepting protons and exhibit alkalinity when dissolved in water. It is.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, and alkali metal salts of weak acids for example, sodium salts and carbonates such as carbonic acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, and citric acid
  • Amines such as ammonium salt, ammonia, and triethanolamine are preferred, and sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate are preferred.
  • Sodium and sodium hydroxide are more preferred.
  • the mixing ratio of the block copolymer comprising the hydrophilic polymer structural portion and the hydrophobic polyamino acid structural portion was 10% based on the total amount of the preparation. ⁇ 85%, preferably 30% ⁇ 60%.
  • the amount of the anthracycline anticancer agent in the solid preparation for injection of the present invention is 5 to 100 parts by weight, preferably 10 to 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of the block copolymer.
  • the mixing ratio in the preparation is 1% to 50%, preferably 5% to 20%, based on the total amount of the preparation.
  • the amount of the saccharide in the solid preparation for injection of the present invention is 10 to 500 parts by weight, preferably 20 to 200 parts by weight, based on 100 parts by weight of the block copolymer.
  • the mixing ratio in the preparation is 5% to 80%, preferably 25% to 65%, based on the total amount of the preparation.
  • the amount of the base in the preparation of the present invention depends on the block copolymer 10 0.1 to 10 parts by weight, preferably 1 to 4 parts by weight with respect to 0 parts by weight, and the compounding ratio in the preparation is 0.05 to 5%, preferably 5% to the total amount of the preparation. Or 0.5% to 2%.
  • a block copolymer consisting of a hydrophilic polymer structural part and a hydrophobic polyamino acid structural part and a base are added to water, and dissolved by heating if necessary with calo heat. .
  • the concentration of the block copolymer is between 0.01% and 50%, preferably between 0.1% and 25%.
  • the amount of the base is such that the pH becomes 6 to 13 and preferably the pH becomes S7 to 10 and is 0.1 to 1 with respect to 100 parts by weight of the block copolymer. 0 parts by weight, preferably 1 to 4 parts by weight.
  • the base may be dissolved in water beforehand, or may be added simultaneously with the block copolymer or later.
  • the heat treatment is carried out at 50 to 80 ° C, preferably 60 to 70 ° C. After dissolution, cool immediately to 40 ° C or less.
  • the heating time is preferably as short as possible to minimize the decomposition of the block copolymer, especially within 1 hour.
  • An anthracycline anticancer agent and a saccharide are added to and dissolved in the block copolymer solution. Melting 5 to 50 ° C, preferably 15 Perform at ⁇ 40 ° C.
  • the amount of the anthracycline anticancer agent is 5 to 100 parts by weight, preferably 10 to 50 parts by weight, based on 100 parts by weight of the block copolymer.
  • the amount of saccharide is from 10 to 500 parts by weight, preferably from 20 to 200 parts by weight.
  • the anthracycline anticancer agent and Z or a saccharide may be separately dissolved in water, and the solutions may be mixed. Adjust the pH as necessary to obtain an aqueous solution of the block copolymer-anthracycline anticancer agent complex.
  • a propeller stirrer for these mixing and stirring operations, a propeller stirrer, a homomixer, a disperser, etc. can be used.
  • a dedicated machine for micelle, emulsification and suspension such as a homogenizer or a high-pressure homogenizer, may be used.
  • the pH of the aqueous solution may be adjusted to 4 to 9, preferably 5 to 8, as necessary. adjust.
  • pH adjusters include amines such as hydrochloric acid, nitric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, triethanolamine, and the like, and , Citric acid, acetic acid, tartaric acid, carbonic acid, lactic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and their salts such as sodium salts and potassium salts. Hydrochloric acid and sodium hydroxide are more preferred.
  • the aqueous solution thus obtained is also included in the present invention.
  • Block copolymers for use in injections The aqueous solution of the anticancer drug complex is prepared by aseptic operation. Further, in order to make the size of the micelles of the block copolymer-anthracycline anticancer agent complex uniform, it may be filtered one or more times before aseptic filtration. The filtration operation may be performed under pressure. This operation may be performed in a single filtration operation by installing the filter equipped with a filter for sterile filtration at the same time. For filtration to make the micelle particle size uniform, a membrane filter of ordinary cellulose type or synthetic polymer type can be used, and the minimum pore size is 0.05. ⁇ 0.5; zm is preferred.
  • the filtered aqueous solution is dried by a usual method to obtain a solid powder.
  • the drying method include a freeze-drying method and a spray-drying method, and the freeze-drying method is preferred.
  • a lyophilizer commonly used for the production of pharmaceutical preparations can be used, and it is filled into a vial or a sample tube, lyophilized, and sealed to obtain a solid preparation for injection.
  • the present invention also includes a solid preparation for injection produced by the above production method.
  • a solid preparation for injection of the present invention that is a lyophilized preparation is also included in the present invention.
  • the present invention provides a hydrophilic polymer structural portion containing an anthracycline anticancer agent in a hydrophobic inner core, which is obtained by dissolving the solid preparation for injection in an infusion.
  • Aqueous preparations of block copolymer micelles consisting of a hydrophobic polyamino acid structure are also included.
  • Examples of the infusions in the present invention include commonly used infusions such as water for injection, physiological saline, and pudose solution. Its pH is 4-9, preferably 5-8.
  • the aqueous solution preparation of the present invention may contain a pharmacologically acceptable pH adjuster and an isotonic agent used to bring the dissolved solution to a desired pH and osmotic pressure.
  • PH adjuster examples include amines such as hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, triethanolamine, and phenene.
  • Acid acetic acid, tartaric acid, carbonic acid, lactic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and its salts such as sodium salts and potassium salts such as metal salts and ammonium salts.
  • Combinations containing acids and salts thereof are preferred, and combinations containing citric acid, phosphoric acid and salts thereof are more preferred.
  • the pH of the solution is adjusted to 4 to 9, preferably 5 to 8 by the pH adjuster.
  • the tonicity agent examples include monosaccharides such as sodium chloride, glycerin, pudose sugar, fructose, mannitol, and xylitol; Examples include disaccharides such as rutose, and sodium chloride, glycerin and mannitol are preferred.
  • the tonicity agent is used in such a concentration that the osmotic pressure ratio of the lysate to physiological saline is from 0 to 3, preferably from about 0.5 to 2. The concentrations are 0.5% to 1.8% sodium chloride, 1.3% to 5% glycerin, and 2.5% to 10% mannitol. I like it.
  • a block copolymer comprising a hydrophilic polymer structural portion and a hydrophobic polyamino acid structural portion to which an anthracycline anticancer agent is bonded, an anthracycline anticancer agent, a saccharide
  • an aqueous solution of a block copolymer micelle having a pH of 4 to 9 in which a base is dissolved in an aqueous solution containing water or a salt is included in the present invention.
  • the block copolymer has micelles in which the hydrophilic polymer structural part is located outside and the hydrophobic polyamino acid structural part to which an anthracycline anticancer agent is bound is located inside.
  • anthracycline anticancer drug in its hydrophobic inner core.
  • the block copolymer, anthracycline anticancer agent, saccharide, and base are the same as those used in the solid preparation for injection described above, and the amounts or ratios are also described above. Range. Example
  • Example 2 100 mg of the block copolymer (same as in Example 1) and 8.8 mg of sodium hydroxide were added to 20 mL of water for injection, and then kept at 60 to 70 ° C.
  • the mixture was cooled to room temperature. Separately, 20 mg of doxorubicin hydrochloride and 80 mg of trehalose were dissolved under stirring in 4 mL of water for injection. The two solutions were combined, adjusted to pH 6 with sodium hydroxide and hydrochloric acid, and adjusted to a total volume of 100 mL with water for injection. After filtration through a 0.45 ⁇ m pore size filter, the mixture was sterilized by filtration through a 0.2 ⁇ pore size filter. The vials were filled with 5 mL each, lyophilized, and sealed to obtain a solid preparation for injection.
  • Block copolymer (same as in Example 1) l OOO mg, and 18.5 mg of sodium hydrogen carbonate are added to 20 mL of water for injection, and stirred at 60 to 70 ° C. After dissolving, it was cooled to room temperature. Separately, 200 mg of doxorubicin hydrochloride and 100 mg of manoletose were stirred and dissolved in 40 mL of water for injection. Combine both solutions and add sodium hydroxide After adjusting the pH to 6 with palladium and hydrochloric acid, the total amount was adjusted to 10 Om with water for injection.
  • Example 4 After filtration through a membrane filter having a pore size of 0.45 / zm, the mixture was sterilized by filtration through a membrane filter having a pore size of 0.2 / im. The vials were filled in 5 mL aliquots, freeze-dried and sealed to obtain solid injection preparations. 5 mL of water for injection was added to this formulation and redissolved to obtain an aqueous solution of a block copolymer-doxorubicin complex. The average micelle diameter of this complex was 29 nm by dynamic light scattering.
  • Example 4 Example 4
  • the solid preparation for injection of the present invention of Examples 1 to 4 and the solid preparation for injection of Comparative Example 1 were stored at 40 ° C for 1 week, and re-dissolved by adding 5 mL of water for injection and re-dissolving. The times were compared.
  • the test was carried out according to the method of Sugihara et al. (Masayasu Sugihara, “Usability and Evaluation of Pharmaceutical Packaging”, p.138, Kodansha, 1996).
  • the average micelle diameter after re-dissolution was measured by the dynamic light scattering method.
  • the results are shown in Table 1.
  • the solid preparations for injection of Examples 1 to 4 of the present invention were stable with no change in solubility and no change in average micelle diameter due to heat. Comparative Example 1 containing no saccharide The formulation was not redissolved by heat. Test method
  • the solid preparation for injection of the present invention of Example 1 was stored at 25 ° C for 6 months, and the stability after storage was examined based on the appearance, the residual ratio, the re-dissolution time, and the average micelle diameter. The results are shown in Table 2.
  • the solid preparation for injection of the present invention is stable even during long-term storage, and is clinically applicable.
  • DIPE diisopropyl ether
  • EtOH ethanol
  • HP-20 SS column Mitsubishi Chemical
  • Dowex 50W8 column Dowex 50W8 column
  • the obtained lyophilized product was dissolved in 320 mL of dimethyl honoleamide (DMF), and dissolved in a mixed solvent of 2.56 liters of hexane and 0.64 liters of ethyl acetate. Add dropwise. The precipitated precipitate is filtered, washed with a mixed solution of hexane and ethyl acetate (4: 1) and hexane, dried in vacuo, and dried at one end with methoxypolyethylene glycol. 33.20 g of polysparginic acid copolymer N-acetylated compound was obtained.
  • DMF dimethyl honoleamide
  • the precipitated precipitate is filtered, washed with a hexane: ethyl acetate (3: 1) solution, and then dried under vacuum to obtain methoxypolyethylene glycol at one end and a polyaspartic acid at one end. There are obtained 33.82 g of an N-acetylated copolymer—HOSu active ester.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION is a solid preparation for injection of a micelle pharmaceutical preparation containing doxorubicin which is a clinically useful anticancer agent, and is stable for a long time and has good resolubility.
  • High safety of additives clinical Applicable solid preparation for injection of block copolymer consisting of hydrophilic polymer structural part and hydrophobic polyamino acid structural part, and for organic solvent, ultrasonic irradiation and dialysis
  • an industrializable manufacturing method that can be manufactured by a combination of normal manufacturing processes without requiring special equipment was provided.
  • the above solid preparation for injection comprises a block copolymer-an anthracycline-based anticancer drug complex comprising a block copolymer and an anthracycline-based anticancer agent as a solid composition. It is an aqueous solution of micelles of a block copolymer-anthracycline anticancer agent complex, which is dissolved in an infusion at the time of use.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

明
プロ ッ ク共重合体と ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤を含む新規 固型製剤及びその製造法
糸
技術分野 田 本発明は、 親水性高分子構造部分と 疎水性ポ リ ァ ミ ノ 酸構造 部分か らなるブロ ッ ク共重合体と 、 悪性腫瘍の治療薬と して有 用なア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤を含有する注射用固型製剤、 及びその製造法に関する ものである。
背景技術 ポ リ エチ レ ンォキシ ドを主鎖とする親水性高分子構造部分と 側鎖に脂溶性置換基を有するポ リ ア ミ ノ酸構造部分からなるブ 口 ッ ク 共重合体が形成する高分子 ミ セルに、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤を含有させた製剤についてはい く つか知 られている。 例えば、 特開平 7 — 6 9 9 0 0号公報には、 ポ リ エチ レンォ キシ ド類と ドキソル ビシン残基の結合 したポ リ ァスパラ ギン酸 か らなるプロ ッ ク共重合体と ドキソル ビシンの、 ミ セル製剤水 溶液について記載がある 発明が解決しよ う とする課題
しか しなが ら該公報には、 臨床適用可能な固型注射剤 と して 具体的な記載はない。 また、 上記水溶液の製造方法の問題点と して、 工業化が難 しい超音波照射や透析の工程や、 プロ ッ ク共 重合体と ドキソル ビシンを溶解する際のジメ チルホルムア ミ ド や、 プロ ッ ク共重合体を沈析する際のィ ソプロ ピルエーテル等 の有機溶媒の使用があった。 有機溶媒を使用 した場合には、 溶 媒の完全な除去や、 使用 した溶媒に対する耐腐食性、 及び爆発 防止性を備えた装置が必要と な り 、 また、 溶媒蒸気に対する作 業員の安全性にも考慮が必要であるため、 注射剤の製造設備と しては非常に特殊なも の と なる。 従って、 有機溶媒は、 注射剤 製造工場においてはあま り 使用 されない。
従って、 悪性腫瘍の治療薬と して有用な、 親水性高分子構造 部分と 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分か らなるプロ ッ ク共重合体 と ア ン スラサイ ク リ ン系抗癌剤を含有する 臨床適用可能な注射 用製剤であって、 長期間安定性を示 し、 添加剤の安全性が高く 、 透析工程が不要で有機溶媒を使用 しない通常の製造装置にて製 造でき る注射用固型製剤が望まれている 発明の開示
本発明者は、 上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 新規注射用固型製剤及びその製造法を見出 し、 本発明を完成 し た。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と か らな るプロ ッ ク共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖 類、 及び塩基を含有する注射用固型製剤 ；
( 2 ) アンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソ ルビシ ン又はその 塩であ り 、 糖類が二糖類である、 上記 （ 1 ) に記載の注射用固 型製剤 ；
( 3 ) 糖類力 Sス ク ロ ース 、 ト レノヽロー ス 、 マル ト ース 、 又はラ ク トース よ り なる群から選ばれる 1 種又は 2種以上である、 上 記 （ 1 ) 又は （ 2 ) に記載の注射用固型製剤 ；
( 4 ) 塩基が炭酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム、 ク ェ ン酸ナ ト リ ゥム、 又は水酸化ナ ト リ ゥム よ り なる群か ら選 ばれる 1 種又は 2種以上である、 上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれ かに記載の注射用固型製剤 ；
( 5 ) プロ ッ ク共重合体における親水性高分子構造部分がポ リ エチ レ ンォキシ ド誘導体であ り 、 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 が側鎖にア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が結合 したポ リ ア スパラ ギン酸であ る、 上記 （ 1 ) 〜 （ 4 ) のいずれかに記載の注射用 固型製剤 ；
( 6 ) 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分における側鎖に結合 したァ ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキソノレビシンである、 上記 （ 5 ) に記載の注射用固型製剤 ；
( 7 ) 各成分の含有量が、 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分か らな るブロ ッ ク共重合体 1 0 0 重量部に対 し、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤 1 0 〜 1 0 0重量部、 糖類 1 0 〜 5 0 0 重量部、 及び塩基 0 . 1 〜 1 0 重量部である、 上記
( 1 ) に記載の注射用固型製剤 ；
( 8 ) 各成分が次の割合か らなる上記 （ 1 ) 記載の注射用固型 製剤 ：
親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と からなる ブロ ッ ク共重合体 1 0 〜 8 5 重量。 /0 ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤 1 〜 5 0重量％ 糖類 5 ~ 8 0重量。 /0 塩基 0 . 0 5 〜 5 重量。/。 ；
( 9 ) ア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソルビシン又はその 塩であ り 、 糖類がス ク ロ ース 、 ト レハロ ー ス 、 マル トース 、 又 はラ ク トースであ り 、 塩基が炭酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素 ニナ ト リ ウム、 ク ェ ン酸ナ ト リ ウム、 又は水酸化ナ ト リ ウムで ある、 上記 （ 8 ) に記載の注射用固型製剤 ；
( 1 0 ) 注射用固型製剤が凍結乾燥製剤である上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) のいずれかに記載の製剤 ；
( 1 1 ) 上記 （ 1 ) ~ ( 1 0 ) のいずれかに記載の注射用固型 製剤を輸液類に溶解する こ と によ り 得られる、 疎水性内核にァ ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤を含む親水性高分子構造部分と疎水 性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分か ら な る プロ ッ ク 共重合体 ミ セル製 剤 ；
( 1 2 ) 親水性高分子構造部分と ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤 が結合 した疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と からなる ブロ ッ ク 共 重合体、 ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及ぴ塩基を含む、 p H 4 〜 9 のプロ ッ ク共重合体ミ セル溶液 ；
( 1 3 ) 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 と カゝらなる プロ ッ ク 共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を水に溶解 した後、 乾燥し固体とする こ と を特 徴とする、 注射用固型製剤の製造方法 ；
( 1 4 ) 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 か らなるプロ ッ ク 共重合体を水に溶解する際に、 塩基を添加 し 加熱する こ と を特徴とする、 上記 （ 1 3 ) に記載の注射用固型 製剤の製造方法 ；
( 1 5 ) 力 B熱温度力 S 5 0 〜 8 0 °Cである、 上記 （ 1 4 ) に記載 の注射用固型製剤の製造方法 ；
( 1 6 ) 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 と カゝらなる プロ ッ ク 共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を水に溶解 した後、 メ ンプ レ ンフ ィ ルタ ー濾過 を行 う こ と を特徴と する、 上記 （ 1 3 ) 〜 （ 1 5 ) に記載の注 射用固型製剤の製造方法 ；
( 1 7 ) メ ンブ レ ン フ ィ ルタ ーがセルロ ース 系又は合成高分子 系であ り 、 その孔径が 0 . 0 5 〜 0 . 5 mである、 上記 （ 1 6 ) に記載の注射用固型製剤の製造方法 ；
( 1 8 ) ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソ ルビシ ン又はそ の塩であ り 、 糖類が二糖類である、 上記 （ 1 2 ) に記載のミ セ ル溶液 ；
( 1 9 ) 二糖類力 ス ク ロ ース 、 ト レノヽ ロ ー ス 、 マノレ ト ース 、 又 はラ ク ト ース ょ り な る群カゝ ら選ばれ る 1 種又は 2 種以上であ る . 上記 （ 1 8 ) に記載の ミ セル溶液 ；
( 2 0 ) 塩基が炭酸水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ゥム 、 ク ェン酸ナ ト リ ゥ ム、 又は水酸化ナ ト リ ゥ ム よ り な る群力ゝ ら選 ばれる 1 種又は 2種以上であ る 、 上記 （ 1 2 ) に記載の ミ セル 溶液 ；
( 2 1 ) ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソル ビシン又はそ の塩であ り 、 糖類が ス ク ロ ース 、 ト レノヽロ ース 、 マノレ ト ース 、 又はラ ク ト ース であ り 、 塩基が炭酸水素ナ ト リ ウ ム 、 リ ン酸水 素ニナ ト リ ウ ム、 ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 又 は水酸化ナ ト リ ウ ム であ る 、 上記 （ 1 2 ) に記載の ミ セル溶液 ；
( 2 2 ) ブ ロ ッ ク 共重合体が、 親水性高分子構造部分と ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤が結合 した疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 と か ら な る 、 上記 （ 1 2 ) に記載の ミ セル溶液 ；
( 2 3 ) プ ロ ッ ク 共重合体におけ る親水性高分子構造部分がポ リ エチ レンォキシ ド誘導体であ り 、 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部 分が側鎖に ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤が結合 したポ リ ァスパ ラ ギン酸である、 上記 （ 2 2 ) に記載の ミ セル溶液 ；
( 2 4 ) 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分における側鎖に結合 した ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソ ル ビ シ ンである、上記（ 2 2 ) または （ 2 3 ) に記載の ミ セル溶液 ；
( 2 5 ) 上記 （ 1 8 ) 〜 （ 2 4 ) のいずれかに記載のミ セル溶 液を乾燥させた注射用固型製剤 ；
に関する。 発明の実施の形態
本発明の注射用固型製剤は、 親水性高分子構造部分と疎水性 ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と からなるプロ ッ ク 共重合体、 ア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を含有する こ と を特徴と する。
本発明の注射用固型製剤に使用 されるア ンス ラサイ ク リ ン系 抗癌剤 と しては、 抗癌作用を有する ア ンス ラサイ ク リ ン系化合 物であれば特に限定されないが、 具体的には、 癌治療の臨床に 用い られて い る ア ン スラサイ ク リ ン系抗生物質及びそ の誘導体 等が挙げられ、 例えば、 ダ ウ ノ ル ビシ ン、 ド キ ソ ル ビシ ン、 ピ ラノレ ビ シ ン、 ア ク ラ ノレビシ ン、 ェ ピノレ ビシ ン、 イ ダノレ ビ シ ン等 である。 特に好ま し く は ドキソルビシンが挙げられる。
本発明に使用 されるア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が、 酸又は 塩基と塩を形成し得るア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤である場合 は、 そのよ う な塩の使用 も本発明の範囲に含まれる。 塩と して は酸付加塩が好ま し く 、 酸付加塩を形成させる酸と しては、 例 えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 又は臭化水素酸等が挙げられる。 本発明における親水性高分子構造部分を構成する高分子と し ては、 通常知 られている親水性を示すものは全て含まれるが、 具体的には例えば、 ポリ エチレンォキシ ド、 ポ リ サッカ ライ ド、 ポ リ ア ク リ ノレ酸、 ポ リ ビニノレ ピ ロ リ ド ン、 ポ リ ビニノレアノレ コ ー ル等又はそれ らの誘導体等が挙げられ、 特にポ リ エ チ レ ンォキ シ ド誘導体が好ま しい。
本発明における疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と は、 疎水性を 示す α —ア ミ ノ酸又は |3 —ア ミ ノ 酸等若し く はそれ らの誘導体 等であれば特に限定されないが、 側鎖の一部又は全部にア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が結合 したポ リ ア ミ ノ 酸が好ま し く 、 特 に、 ドキソルビシンが側鎖の一部に結合したポ リ ァ スパラ ギン 酸が好ま しい。
Figure imgf000011_0001
(り 本発明に使用 される親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分からなるプロ ッ ク共重合体は、 例えば下記の方法 によ り 製造される。 こ の方法で製造されるブロ ッ ク共重合体は、 例えば上記一般式 （ I ) で表される も の と推定される。 なお、 式中 R は水酸基又はア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤残基であ り 、 R 1は水素原子又は低級アルキル基、好ま し く は低級アルキル基 であ り 、 R 2 は低級アルキ レン基であ り 、 R 3 はメ チ レ ン基又は エチレン基であ り 、 R 4は水素原子又は低級ァ シル基、 好ま し く は低級ァシル基である。 n は 5 〜 1 0 0 0 の整数を示 し、 mは 2 〜 3 0 0 の整数を示 し、 x + y は 0 〜 3 0 0 の整数を示 し、 好ま し く は、 n力 S 8 0 〜 3 0 0 であ り 、 m力 2 0 〜 5 0 であ り 、 x + y 力 S O 〜 5 0 であ り 、 但し、 x + y は mよ り 大き く なる こ と はない。 X及び y は上記条件を満たす整数であれば、 0 を含 む如何なる値も取り 得る。
と してのア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤残基におけるア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤と しては、 上記の本発明の注射用固型製 剤に使用 さ れる ア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤 と して挙げ られた ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤 と 同様で あ り 、 具体的 に挙げ られ る ア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤 も 上記 と 同様であ り 、 好ま しい ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤 も上記 と 同 じ く ドキ ソ ノレ ビシ ンで あ る。 プロ ッ ク 共重合体 1 分子中 の疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部 分にお け る ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤残基の重量割合は好ま し く は 2 0 %〜 7 0 %であ り 、 特に好ま し く は 2 5 %〜 6 0 % であ る 。
R 1 におけ る低級アルキル基 と しては、炭素数 1 〜 4 の直鎖又 は分岐アルキル基が挙げ られ、 具体的 には、 メ チル基、 ェチル 基、 n —プ ロ ピル基、 i — プロ ピル基、 n — プチル基、 t — ブ チル基等が挙げ られ、 好ま し く はメ チル基である。
R 2 におけ る低級アルキ レ ン基 と しては、炭素数 1 〜 4 の直鎖 又は分岐アルキ レ ン基が挙げ られ、 具体的には、 メ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 ト リ メ チ レ ン基、 2 — メ チル ト リ メ チ レン基、 テ ト ラ メ チ レ ン基等が挙げ られ、 好ま し く は ト リ メ チ レ ン基であ る。
R 3 はメ チ レン基又はエチ レン基であって、好ま し く はメ チ レ ン基であ る 。 R 4 におけ る低級ァ シル基 と して は、炭素数 1 〜 4 のァシル基 が挙げ られ、 具体的には、 ホル ミ ル基、 ァセ チル基、 プロ ピオ ニル基、 プチ リ ル基等が挙げ られ、 好ま し く はァセ チル基であ る。
一般式 （ I ) の ア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤残基 と ポ リ ア ミ ノ 酸側鎖と の結合様式は特に限定 さ れないが， 好ま し く はア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤のア ミ ノ 基又は水酸基 と ， ポ リ ア ミ ノ 酸のカルボ ン酸側鎖に よ る ァ ミ ド結合又はエ ス テル結合が挙げ られ， 特に好ま し く はア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤のア ミ ノ 糖 部分の 1 級ア ミ ノ 基 と ポ リ ア ミ ノ 酸のカルボ ン酸側鎖に よ る ァ ミ ド結合が挙げ られる。
本発明におけ る親水性高分子構造部分と 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸 構造部分か ら な る プロ ッ ク 共重合体 と して特に好ま し く は、 R 1 が メ チル基、 R 2 力 ト リ メ チ レ ン基、 R 3 が メ チ レン基、 R 4 力 S ァセ チル基、 n 力 8 0 〜 3 0 0 、 m力 S 2 0 ~ 5 0 、 x + y 力 S m よ り 大き く ない 0 〜 5 0 であ る プロ ッ ク 共重合体が挙げ られる 。 本発明に使用 さ れ る親水性高分子構造部分 と 疎水性ポ リ ァ ミ ノ 酸構造部分か ら な る プ ロ ッ ク 共重合体は， 例えば特開平 7 — 6 9 9 0 0 号公報等に記載の方法に準 じて製造 さ れ る も ので も よい。 即ち、 片末端メ ト キシ片末端ア ミ ノ プロ ポキシポ リ ェチ レ ン グ リ コ ーノレ と β —ペ ン ジノレー し 一 ァ ス ノ ルテー ト ー Ν — 力 ルボ ン酸無水物を反応させ、 得られる プロ ッ ク共重合体の末端 ア ミ ノ基をァ シル化、 側鎖べン ジルエ ス テルをアル力 リ 加水分 解 し、 生 じる側鎖の遊離カルボン酸と ア ン ス ラサイ ク リ ン系抗 癌剤を縮合剤 と反応助剤を用いて縮合 して得られる。
本発明の注射用固型製剤に使用 される糖類 と しては、 安定化 剤、 溶解捕助剤、 又は賦形剤 と して使用可能な糖類であれば特 に限定されないが、 好ま しい糖類と しては二糖類が挙げられ、 具体的には、 ス 'ク ロース 、 マ ノレ ト ー ス 、 ラ ク ト ース 、 ト レ ノヽ ロ ース等が挙げられ、 ス ク ロ ース 、 ト レハロース力 Sよ り 好ま しい。 また、 これらの二糖類を 2種類以上組み合わせて用いても よい。 更に、 糖アルコール類を 1 種以上組み合わせて用いても よい。 糖アルコ ール類と し ては、 具体的には、 イ ノ シ トール、 キ シ リ ト ール、 ソ ル ビ ト ール、 マ ンニ ト 一ル等が挙げられる。
本発明の注射用固型製剤に使用 される塩基と しては、 ブロ ッ ク共重合体を水に溶解する と きの溶解捕助剤 と な り 得る も ので あれば特に限定されず、 そのよ う な塩基と しては、 プロ ト ン受 容能があ り 水に溶解 した と き にアルカ リ 性を示すも のが挙げら れる。 具体的には、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 弱酸 のアルカ リ 金属塩 （例えば炭酸、 リ ン酸、 酢酸、 乳酸、 ク ェ ン 酸等のナ ト リ ウム塩やカ リ ウム塩等） 、 ア ンモ ニ ア 、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン等のア ミ ン類が好ま し く 、 炭酸水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 及び水酸化ナ ト リ ウムがよ り 好ま しい。
本発明の注射用固型製剤中の、 親水性高分子構造部分と疎水 性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分からなるプロ ッ ク 共重合体の配合割合 は、 製剤全量に対 して 1 0 %〜 8 5 %、 好ま しく は 3 0 %〜 6 0 %である。
本発明の注射用固型製剤中のア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤の 量は、 ブロ ッ ク共重合体 1 0 0重量部に対 し 5 〜 1 0 0重量部、 好ま し く は 1 0 〜 5 0 重量部、 製剤中における配合割合は、 製 剤全量に対 して 1 %〜 5 0 %、 好ま し く は 5 %〜 2 0 %である。
本発明の注射用固型製剤中における糖類の量は、 ブロ ッ ク共 重合体 1 0 0 重量部に対 し 1 0 〜 5 0 0 重量部、 好ま し く は 2 0 〜 2 0 0 重量部、 製剤中における配合割合は、 製剤全量に対 して 5 % ~ 8 0 %、 好ま しく は 2 5 %〜 6 5 %である。
本発明の製剤中における塩基の量は、 プロ ッ ク共重合体 1 0 0重量部に対 し 0 . 1 〜 1 0重量部、 好ま し く は 1 〜 4重量部、 製剤中における配合割合は、 製剤全量に対 しては 0 . 0 5 % ~ 5 %、 好ま し く は 0 . 5 %〜 2 %である。
次に、 本発明の注射用固型製剤の製造方法について説明する。 まず親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と からな るプロ ッ ク共重合体と塩基を水に加え、 必要に応 じてカロ 熱する こ と によ り 溶解する。 ブロ ッ ク 共重合体の濃度は 0 . 0 1 %〜 5 0 %、 好ま しく は 0 . 1 %〜 2 5 %である。 塩基の量 は、 p Hが 6 〜 1 3 、 好ま しく は p H力 S 7 〜 1 0 になる量であ り 、 ブロ ッ ク共重合体 1 0 0 重量部に対して 0 . 1 〜 1 0 重量 部、 好ま し く は 1 〜 4重量部である。 塩基はあ らカゝ じめ水に溶 解しておいても よ く 、 プロ ッ ク共重合体と 同時に又は後から添 カロ して も よい。 力卩熱は 5 0 ~ 8 0 °C、 好ま し く は 6 0 〜 7 0 °C と なる よ う に実施する。 溶解後は 4 0 °C以下に速やかに冷却す る。 加熱時間は、 プロ ッ ク共重合体の分解を最小限に抑えるた め、 可能な限 り 短いこ と が好ま し く 、 特に 1 時間以内が好ま し レ、
こ のプロ ッ ク共重合体溶液にア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤及 び糖類を添加 し溶解する。 溶解は 5 ~ 5 0 °C、 好ま しく は 1 5 〜 4 0 °Cで行 う 。 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤の量は、 プロ ッ ク共重合体 1 0 0 重量部に対 して 5 〜 1 0 0重量部、 好ま し く は 1 0 〜 5 0 重量部である。 糖類の量は、 1 0 〜 5 0 0 重量部、 好ま し く は 2 0 〜 2 0 0 重量部である。 ア ンスラサイ ク リ ン系 抗癌剤及び Z又は糖類を別に水に溶解 し、 溶液同士を混合 して も よい。 必要に応 じ p Hを調整 して、 ブロ ッ ク共重合体—ア ン ス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤複合体の水溶液 と する。 こ れ ら の混 合 ' 撐拌操作には、 プロペラ撹拌機、 ホモ ミ キサー、 ディ ス パ ーサ一等が使用でき る。 また、 ホモジナイ ザー、 高圧ホモジナ ィザ一等、 ミ セル · 乳化 · 懸濁のための専用機を使用 して も よ 水溶液の P Hは、 必要に応 じ 4 〜 9 、 好ま しく は 5 〜 8 に調 整する。 p H調整剤と しては、 塩酸、 硝酸、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウ ム、 ア ンモ ニ ア 、 ト リ エ タ ノ 一ルア ミ ン等のア ミ ン類、 並びに、 ク ェ ン酸、 酢酸、 酒石酸、 炭酸、 乳酸、 硫酸、 リ ン酸及びそのナ ト リ ゥム塩や力 リ ゥム塩等のアル力 リ 金属塩 ア ンモ ニゥ ム塩が好ま し く 、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ウムがよ り 好 ま しい。 こ の よ う に して得られる水溶液も本発明に含まれる。
注射剤に用いるため、 プロ ッ ク共重合体一 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤複合体の水溶液は無菌操作にて調製する 力 調製後 に無菌濾過する こ と が好ま しい。 又、 プロ ッ ク共重合体一ア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤複合体の ミ セルの粒径の大き さ を揃え るために、 無菌濾過の前に 1 回以上濾過 しても よい。 濾過操作 は加圧 して行っても よい。 こ の操作は、 無菌濾過用のフ ィ ルタ 一を装着 したフ ィ ルター と 同時に装着 して 1 回の濾過操作で行 つても よい。 ミ セルの粒径の大き さ を揃えるための濾過には、 通常のセル ロ ース 系及び合成高分子系等のメ ンブレ ンフ ィルタ 一が使用でき、 最小の孔径と しては 0 . 0 5〜 0 . 5 ;z mが好 ま しい。
濾過 した水溶液は通常の方法によ り 乾燥し固型粉末とする。 乾燥法と しては、 例えば、 凍結乾燥法、 噴霧乾燥法等が挙げ ら れるが、 凍結乾燥法が好ま しい。 通常医薬製剤製造に用い られ る凍結乾燥機が使用可能であ り 、 バイ アル瓶又はァ ンプル管に 充填し、 凍結乾燥し、 密封 し注射用固型製剤を得る。
又、 本発明には上記製造方法によって製造された注射用固型 製剤も含まれる。
本発明の注射用固型製剤が凍結乾燥製剤である も のも本発明 に含まれる。 更に、 本発明には、 上記注射用固型製剤を輸液類に溶解する こ と によ り 得られる、 疎水性内核にア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌 剤を含む親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 と か らなるブロ ッ ク共重合体ミ セルの水溶液製剤も含まれる。 本発明における輸液類と しては、 注射用水、 生理食塩液、 プ ドウ糖液等の通常使用 される輸液等が挙げ られる。 その p Hは 4 〜 9 、 好ま し く は 5 〜 8 である。 また、 本発明の水溶液製剤 は、 溶解した液を所望の p H及び浸透圧にするために用いる製 剤学的に許容される p H調整剤及び等張化剤を含んでも よい。
上記 P H調整剤と しては、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化 カ リ ウ ム、 ア ンモ ニ ア、 ト リ エタ ノ ールァ ミ ン等のア ミ ン類、 並びに、 ク ェ ン酸、 酢酸、 酒石酸、 炭酸、 乳酸、 硫酸、 リ ン酸 及びそのナ ト リ ゥム塩や力 リ ゥム塩等のアル力 リ 金属塩及びァ ンモニ ゥム塩が挙げられ、 緩衝作用のある酸及びその塩を含む 組み合わせが好ま し く 、 クェン酸、 リ ン酸及びその塩を含む組 み合わせが よ り 好ま しい。 前記 p H調整剤によ り 、 溶液の p H を 4 〜 9 、 好ま し く は 5 〜 8 とする。
上記等張化剤と しては、 塩化ナ ト リ ウム、 グ リ セ リ ン、 プ ド ゥ糖、 果糖、 マ ンニ トール、 キシ リ トール等の単糖類、 及びマ ル トース等の二糖類が挙げられ、 塩化ナ ト リ ゥム、 グリ セ リ ン、 及びマ ン - トールが好ま しい。 等張化剤は、 溶解液の生理食塩 液に対する浸透圧比が 0 ~ 3 、 好ま し く は 0 . 5 〜 2程度にな る よ う な濃度で使用する。 その濃度と しては、 塩化ナ ト リ ウム 0 . 5 %〜 1 . 8 % 、 グ リ セ リ ン 1 . 3 %〜 5 %、 マ ン ニ ト ー ル 2 . 5 %〜 1 0 %が好ま しい。
又、 親水性高分子構造部分と ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が 結合 した疎水性ポ リ ア ミ ノ酸構造部分とか らなるブロ ッ ク 共重 合体、 ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を、 水又 は塩を含む水溶液に溶解 した p H 4 〜 9 のブロ ッ ク 共重合体ミ セル水溶液も本発明に含まれる。 該水溶液中では、 プロ ッ ク共 重合体は親水性高分子構造部分を外側に、 ア ンス ラサイ ク リ ン 系抗癌剤が結合 した疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分を内側にする ミ セルを形成 し、 その疎水性内核にア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌 剤を主に内包 している。 プロ ッ ク共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及ぴ塩基については、 上記注射用固型製剤 に用い得る もの と 同様なものが挙げられ、 その量又は量比も上 記 した範囲が挙げられる。 実施例
以下に本発明の効果を実施例及び試験例をあげて具体的に説 明するが、 本発明はこれらのみに限定される も のではない。
実施例 1
後記の参考例に従い得られるプロ ッ ク共重合体 1 0 0 0 m g 、 及び炭酸水素ナ ト リ ゥム 1 8 . 5 m g を注射用水 2 O m L に加 え、 6 0 ~ 7 0 °Cで撹拌溶解した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキ ソ ノレ ビシン 2 0 O m g 、 及びス ク ロ ース 1 O O O m g を注射用水 4 0 m L に撹拌溶解 した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ゥム と塩酸にて p H 6 と した後、 注射用水にて全量を 1 0 O m L と した。 孔径 0 . 4 5 μ πιのメ ンブ レンフ イ ノレターで濾 過 した後、 孔径 0 . 2 μ πιのメ ンプ レ ンフ ィ ルタ ーで濾過滅菌 した。 バイ アル瓶に 5 m Lずつ充填 し、 凍結乾燥後封栓して注 射用固型製剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m L を加えて再溶 解し、 プロ ッ ク共重合体一 ドキソル ビシン複合体の水溶液を得 た。 動的光散乱法によ る こ の複合体の平均 ミ セル径は 2 7 n m であっ た。 実施例 2 ブロ ッ ク 共重合体 （実施例 1 に同 じ） 1 0 0 0 m g 、 及び水 酸化ナ ト リ ウム 8 . 8 m g を注射用水 2 0 m Lにカ卩え、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解 した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキ ソ ル ビシ ン 2 0 O m g 、 及び ト レハ ロ ース 8 0 O m g を注射用 水 4 O m L に撹拌溶解 した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ウム と塩酸にて p H 6 と した後、 注射用水にて全量を 1 O O m L と した。 孔径 0 . 4 5 μ mのメ ンプレンフィ ルターで濾過 した後、 孔径 0 . 2 μ πιの メ ンプ レ ン フ ィ ルターで濾過滅菌 した。 ノ ィ アル瓶に 5 m Lずつ充填 し、 凍結乾燥後封栓 して注射用固型製 剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m L を加えて再溶解し、 プロ ッ ク共重合体一 ドキソル ビシ ン複合体の水溶液を得た。 動的光 散乱法によ る この複合体の平均ミセル径は 2 8 n mであった。 実施例 3
プロ ッ ク 共重合体 （実施例 1 に同 じ） l O O O m g 、 及び炭 酸水素ナ ト リ ウム 1 8 . 5 m g を注射用水 2 0 m L に加え、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解 した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキソル ビ シ ン 2 0 0 m g 、 及びマノレ トース 1 0 0 O m g を注 射用水 4 0 m L に撹拌溶解した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ゥム と塩酸にて p H 6 と した後、 注射用水にて全量を 1 0 O m し と した。 孔径 0 . 4 5 /z mの メ ンブ レン フ ィ ルタ ーで濾過 し た後、 孔径 0 . 2 /i mのメ ンプ レンフ ィ ルターで濾過滅菌 した。 パイ アル瓶に 5 m Lずつ充填し、 凍結乾燥後封栓 して注射用固 型製剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m L を加えて再溶解 し、 プロ ッ ク共重合体— ドキ ソル ビシン複合体の水溶液を得た。 動 的光散乱法によ る こ の複合体の平均ミ セル径は 2 9 n mであつ た。 実施例 4
プロ ッ ク 共重合体 （実施例 1 に同 じ） 1 0 0 0 m g 、 及ぴ水 酸ィ匕ナ ト リ ウム 9 . 6 m g を注射用水 2 0 m L に力 Qえ、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解 した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキ ソル ビシン 2 0 O m g 、 及ぴラ ク ト ース 8 0 O m g を注射用水 4 0 m Lに撹拌溶解 した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ウム と 塩酸にて p H 6 と した後、 注射用水にて全量を 1 0 O m L と し た。 孔径 0 . 4 5 ju mのメ ンプ レ ンフ ィ ルタ ーで濾過 した後、 孔径 0 . 2 / mの メ ンプ レンフ ィ ルタ ーで濾過滅菌 した。 バイ アル瓶に 5 m Lずつ充填し、 凍結乾燥後封栓して注射用固型製 剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m L を加えて再溶解し、 プロ ッ ク共重合体一 ドキソル ビシ ン複合体の水溶液を得た。 動的光 散乱法によ る こ の複合体の平均ミセル径は 2 5 n mであった。 実施例 5
式 （ 1 ) のブロ ッ ク共重合体 （実施例 1 に同 じ） 1 0 0 0 m g 、 及び炭酸水素ナ ト リ ゥム 2 0 m g を注射用水 2 O m L に加 え、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキソ ノレ ビシ ン 2 0 O m g 、 及びス ク ロ ース 6 O O m g を 注射用水 4 0 m L に撹拌溶解 した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ゥム と塩酸にて p H 5 . 5 と した後、 注射用水にて全量を 1 0 0 m L と した。 孔径 0 . 4 5 mのメ ンブレ ン フ ィ ノレターで 濾過 した後、 孔径 0 . 1 /z mのメ ンプレンフ ィルターで濾過滅 菌 した。 バイ アル瓶に 5 m Lずつ充填 し、 凍結乾燥後封栓 して 注射用固型製剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m L を加えて再 溶解 し、 プロ ッ グ共重合体一 ドキソル ビシ ン複合体の水溶液を 得た。 動的光散乱法によ る こ の複合体の平均ミ セル径は 3 6 n mであった。 実施例 6
式 （ 1 ) のプロ ッ ク共重合体 （実施例 1 に同 じ） 1 0 0 0 m g 、 及ぴ炭酸水素ナ ト リ ゥム 2 0 m g を注射用水 2 0 m L に加 え、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキソ ノレ ビシ ン 2 0 O m g 、 及びス ク ロ ー ス 1 5 0 0 m g を注射用水 4 0 m L に撹拌溶解 した。 両液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ウム と塩酸にて p H 5 . 5 と した後、 注射用水にて全量を l O O m L と した。 孔径 0 . 4 5 μ πι の メ ン ブ レ ン フ イ ノレタ ー で濾過 した後、 孔径 0 . の メ ンプ レ ン フ ィ ル タ ーで濾過 滅菌 した。 バイ アル瓶に 5 m Lずつ充填し、 凍結乾燥後封栓 し て注射用固型製剤を得た。 こ の製剤に注射用水 5 m Lを加えて 再溶解 し、 プロ ッ ク 共重合体— ドキソルビシ ン複合体の水溶液 を得た。 動的光散乱法によ る こ の複合体の平均ミ セル径は 3 5 n mで あ つ 7こ。 比較例 1
ブロ ッ ク共重合体 （実施例 1 に同 じ） 1 0 0 0 m g、 及び炭 酸水素ナ ト リ ゥム 2 O m g を注射用水 2 O m L にカ卩え、 6 0 〜 7 0 °Cで撹拌溶解 した後、 室温まで冷却 した。 別に、 塩酸 ドキ ソル ビシン 2 0 0 m g を注射用水 4 0 m L に撹拌溶解した。 両 液を合わせ、 水酸化ナ ト リ ウム と塩酸にて p H 6 と した後、 注 射用水にて全量を 1 0 O m L と した。 孔径 0 . 4 5 /z mの メ ン ブレ ンフィ ルターで濾過 した後、 孔径 0 . 2 /x mのメ ンブレ ン フ ィ ルターで濾過滅菌 した。 バイ アル瓶に 5 m Lずつ充填 し、 凍結乾燥後封栓 して注射用固型製剤を得た。 こ の製剤に注射用 水 5 m L をカ卩えて再溶解 し、 ブロ ッ ク共重合体一 ドキソルビシ ン複合体の水溶液を得た。 動的光散乱法に よ る こ の複合体の平 均ミ セル径は 1 6 5 n mであった。 試験例 1 (再溶解性）
実施例 1 ~ 4 の本発明の注射用固型製剤 と 比較例 1 の注射用 固型製剤を 4 0 °Cで 1 週間保存 し、 注射用水 5 m L を加え再溶 解した時の再溶解時間を比較 した。 試験は杉原 らの方法 （杉原 正泰著 「医薬品包装の使用性とその評価」 、 P 1 3 8 、 講談社、 1 9 9 6 ) に準 じて行っ た。 また再溶解後の平均ミ セル径を動 的光散乱法によ り 測定した。 結果を表 1 に示 した。 本発明の実 施例 1 ~ 4 の注射用固型製剤は熱によ る溶解性の変化及び平均 ミ セル径の変化がな く 安定であった。 糖類を含まない比較例 1 の製剤は熱によ り再溶解しないものとなった。 試験方法
① 実施例及び比較例のバイ アル製剤に 2 0 °Cの注射用水 5 m L を添加する。
② 4 0 c mの振幅、. 2 往復/秒の速度にて手で 1 5秒間振盪 し、 5秒間静置して溶解状態を観察する。
③ 1 5秒間振盪、 5秒間静置を繰り 返し、 振盪時間の合計を 再溶解時間とする。 表 1
製剤 糖類 製造時の再溶解試験 保存後の再溶解試験 時間（ミセル径） 時間（ミセル径） 実施例 1 スクロース 15秒 (27nm) 15秒 (29nm) 実施例 2 トレハロース 15秒 (28nm) 15秒 (33nm) 実施例 3 マル! ^一ス 15秒 (29nm) 30秒 (34nm) 実施例 4 ラクト一ス 15秒 (25nm) 30秒 (40nm) 比較例 1 無添力□ 30秒 ( 165nm) . 不溶（測定不能） 不溶 ： 60秒以内に溶解しなかった 試験例 2 (安定性）
実施例 1 の本発明の注射用固型製剤を 2 5 °Cで 6 箇月保存し 保存後の外観、 残存率、 再溶解時間、 及び平均ミ セル径によ り 安定性を検討した。 結果を表 2 に示した。 本発明の注射用固型 製剤は長期保存においても安定であ り 、 臨床適応可能である と
差替え用紙（»26) 判断された。 表 2
製剤 外観 残存率 再溶解時間 平均ミセル径 実施例 1 変化なし 97. 8% 15秒 27nm
参考例
片末端メ ト キシ―片末端 3 —アミ ノ プロポキシルポ リ エチレ ングリ コール （CH3 (OCH2CH2) nO (CH2) 3NH2 分子量約 5 ， 0 0 0 ) 2 3 . 3 2 g をジメ チルスルホキシ ド （ DMS0) 4 6 6 mL に溶解し、 3 5 °Cに加温する。 ?—ベンジルー L —ァスパ ルテ一 ト ー N—カルボン酸無水物 （BLA- NCA) 4 2 . 8 7 g を力 Π え、 2 2 時間反応を行う 。 反応混合物をジイ ソ プロ ピルエ ーテ ル （ IPE) 3 . 7 3 リ ッ トルとエタ ノ ール （ EtOH) 0 . 9 3 リ ッ トルの混合溶媒中に滴下し、 析出 した沈澱を、 ろ過し、 IPE と EtOHの混合溶液 （ 4 ： 1 ) および I PEで洗浄したのち、 真空 乾燥し片末端メ ト キシポ リ エチレ ング リ コール一ポ リ （ ? 一 べ ンジル L —ァスパルテー ト） 共重合体 5 4 . 2 9 g (ァス ノ ラギン酸ユニ ッ ト （単位） 数 2 9 . 0 ) を得る。
得られた片末端メ ト キシポ リ エチレ ング リ コール一ポ リ （ ? —ベンジル L —ァスパルテー ト） 共重合体 5 2 . 8 5 g を
罢慈 田 ¾ m \?.a) ジメ チルホルムア ミ ド 5 2 9 mL に溶解 し、 3 5。Cにカ卩温する。 無水酢酸 2 . 5 0 mL を加え、 3 時間反応を行 う 。 反応混合物 をジィ ソ プロ ピルエーテル ( IPE) 4 . 7 6 リ ッ ト ル と ェタ ノ 一ル （ EtOH) 0 . 5 3 リ ッ トルの混合溶媒中に滴下し、 析出 した沈澱を、 ろ過 し、 IPE と EtOHの混合溶液 （ 9 ： 1 ) および IPE で洗浄 したのち、 真空乾燥し片末端メ ト キシポ リ エチレン グ リ コール一ポ リ ( β — べ ンジル L 一 ァ ス ノ ノレテー ト） 共重 合体 Ν—ァセチル化物 5 1 . 6 7 g を得る。
得られた片末端メ トキシポ リ エチレング リ コール一ポ リ ( β 一べンジル L ー ァ スパルテー ト ） 共重合体 Ν — ァセチル化 物 5 0 . 1 9 g をァセ ト ニ ト リ ル 7 5 3 mL お よ び 0 . 2規 定水酸化ナ ト リ ウム溶液 2 . 1 6 リ ッ ト ルで 5 時間反応させ る。 反応混合物を 2 規定塩酸で中和後、 減圧下濃縮 してァセ ト 二 ト リ ルを除去 したのち、 酢酸ェチル 1 . 2 リ ッ トルで 3 回 抽出を行う 。 水層を濃縮 したのち、 HP-20 SS カ ラ ム （三菱化学 社製） 及び Dowex 50W8 カ ラム （ダウケ ミ カル社製） にて精製し、 さ らに減圧下濃縮 したのち凍結乾燥する。 得られた凍結乾燥品 をジメ チルホノレ ムア ミ ド（ DMF) 3 2 0 mLに溶解 し、へキサン 2 . 5 6 リ ッ ト ル と酢酸ェチル 0 . 6 4 リ ッ ト ルの混合溶媒中に 滴下す る。 析出 した沈澱を、 ろ過 し、 へキサ ン と 酢酸ェチルの 混合溶液 （ 4 ： 1 ) およ びへキサ ンで洗浄 したのち、 真空乾燥 し片末端メ ト キシポ リ エチ レ ング リ コ 一ル一 ポ リ ァ スパラ ギ ン 酸共重合体 N—ァセチル化物 3 3 . 2 0 g を得る。
得 られた片末端メ ト キ シポ リ エチ レ ング リ コールーポ リ ア ス パラ ギ ン酸共重合体 N -ァセチル化物 2 8 . 8 5 g をジメ チ ルホルムア ミ ド 5 7 7 mL に溶解 し、 3 5 °Cに力！]温する。 ジ シ ク ロ へキ シノレカ ノレボ ジイ ミ ド ( DCC) 1 9 . 7 5 g 、 N -ヒ ド ロ キシス ク シンイ ミ ド （ HOSu) 1 1 . 0 1 g を力 [1え、 1 時間反応 さ せる 。 生成 した ジシク 口へキシル ゥ レア を綿栓ろ過す る。 得 られた ろ液を酢酸ェチル 2 . 3 リ ッ ト ルで希釈 したのち、 へキ サン 3 . 5 リ ッ ト ノレを添加する。 析出 した沈殿を ろ過 し、 へキ サン ： 酢酸ェチル （ 3 ： 1 ) 溶液で洗浄後、 真空乾燥する こ と で、 片末端メ ト キシポ リ エチ レング リ コ ール一 ポ リ アスパ ラ ギ ン酸共重合体 N -ァセチル化物— HOSu 活性エ ス テル体 3 3 . 8 2 g を得る。
得 られた片末端メ ト キシポ リ エチ レ ング リ コ ール—ポ リ ア ス パ ラ ギ ン酸共重合体 N -ァセ チル化物一 HOSu 活性エ ス テル体 3 3 . 7 3 g を ジメ チルホルムア ミ ド 1 . 3 5 リ ッ トルに溶解 し、 3 5 °Cに加温する。 塩酸 ドキソル ビシ ン 2 6 . 1 3 g を粉 末のまま添加 し、 反応液に懸濁させた後、 ト リ ェチルァ ミ ン 8 .
1 6 m L を添加 し、 1 時間反応を行な う。 反応混合物を酢酸ェ チル 4 . 0 リ ッ ト ル、 へキサ ン 1 6 . 0 リ ッ ト ルの混合溶媒 中に滴下し、析出 した沈殿をろ過 し、へキサ ン ：酢酸ェチル（ 3 ：
1 ) 溶液で洗浄後、 真空乾燥する。 次に'得 られた沈殿をァセ ト 二 ト リ ル 5 9 0 m Lに懸濁させた後、 水 1 7 8 0 m L をカ卩え、 3
5 °Cで加温攪拌する。 沈殿が溶解したこ と を確認 してから 1 時 間攪拌を続けた後、 反応溶液を減圧下濃縮 しァセ ト ニ ト リ ルを ,除去 し、 凍結乾燥する。 得られた凍結乾燥品を更に精製 し、 片 末端メ トキ シポ リ エチレンダ リ コール一ポ リ ア スパラギン酸共 重合体 N -ァ セ チル化物— ド キ ソ ル ビシ ン縮合体 4 5 . 3 9 g を得る。 こ のプロ ック 共重合体の ドキソル ビシ ン の結合 して いる割合は、 およそ 4 7 %であった。 発明の効果
本発明に よ り 、 臨床上有用な抗癌剤である ドキ ソ ル ビ シ ンを 含有する ミ セル医薬製剤の注射用固型製剤であって、 長期間安 定で且つ再溶解性が良好であ り 、 添加剤の安全性が高く 、 臨床 適用可能な、 親水性高分子構造部分と 疎水性ポ リ ァ ミ ノ 酸構造 部分か らな るプロ ッ ク共重合体の注射用固型製剤と 、 有機溶媒 や超音波照射や透析のための特殊な装置を必要と しない、 通常 の製造工程の組み合わせで製造でき る工業化可能なその製造方 法が初めて提供された。
上記注射用固型製剤は、 プロ ッ ク共重合体と ア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤によ る プロ ッ ク共重合体一ア ンス ラサイ ク リ ン系 抗癌剤複合体を固型組成物と したも のであ り 、 使用時に輸液類 で溶解する こ と に よ り ブ ロ ッ ク 共重合体一 ア ンス ラ サイ ク リ ン 系抗癌剤複合体の ミ セルの水溶液とする ものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と か らなるブロ ッ ク共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖 類、 及び塩基を含有する注射用固型製剤。
2 . ア ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソル ビシ ン又はその 塩であ り 、 糖類が二糖類である、 請求項 1 に記載の注射用固型 製剤。
3 . 糖類がス ク ロ ース 、 ト レハロー ス 、 マル ト ー ス 、 又はラ ク トース よ り なる群から選ばれる 1 種又は 2種以上である、 請 求項 1 又は 2 に記載の注射用固型製剤。
4 . 塩基が炭酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 又は水酸化ナ ト リ ウ ム よ り な る群力ゝ ら選 ばれる 1 種又は 2種以上である、 請求項 1 〜 3 のいずれか 1 項 に記載の注射用固型製剤。
5 . プロ ッ ク共重合体における親水性高分子構造部分がポ リ エ チ レ ンォキ シ ド誘導体であ り 、 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 が側鎖にア ン スラサイ ク リ ン系抗癌剤が結合 したポ リ ア スパラ ギン酸である、 請求項 1 ~ 4 のいずれか 1 項に記載の注射用固 型製剤。
6 . 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分における側鎖に結合 したァ ン ス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキソル ビシ ンである 、 請求項 5 に記載の注射用固型製剤。
7 . 各成分の含有量が、 親水性高分子構造部分と 疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分か らなるプロ ッ ク共重合体 1 0 0 重量部に対 し、 ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤 5 〜 1 0 0 重量部、 糖類 1 0 〜 5 0 0重量部、 及び塩基 0 . 1 〜 1 0重量部であ る、 請求項 1 に記載の注射用固型製剤。
8 . 各成分が次の割合か らなる請求項 1 記載の注射用固型製 剤。
親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分と か らなるプロ ッ ク共重合体 1 0 〜 8 5 重量％ ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤 ：！ 〜 5 0重量％ 糖類 5 〜 8 0重量％ 塩基 0 . 0 5 〜 5 重量％
9 . ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキ ソル ビ シ ン又はその 塩であ り 、 糖類力 s ス ク ロ ース 、 ト レハロー ス 、 マノレ トース 、 又 はラ ク トースであ り 、 塩基が炭酸水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸水素 ニナ ト リ ウ ム、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 又は水酸化ナ ト リ ウムで ある、 請求項 8 に記載の注射用固型製剤。
1 0 . 注射用固型製剤が凍結乾燥製剤である請求項 1 〜 9 の いずれかに記載の製剤。
1 1 . 請求項 1 〜 1 0 のいずれかに記載の注射用固型製剤を 輸液類に溶解する こ と によ り 得られる 、 疎水性内核にア ンス ラ サイ ク リ ン系抗癌剤を含む親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ァ ミ ノ 酸構造部分からなるプロ ック共重合体ミ セル製剤。
1 2 . 親水性高分子構造部分と ア ン スラサイ ク リ ン系抗癌剤 が結合した疎水性ポ リ ア ミ ノ酸構造部分と からなる プロ ッ ク共 重合体、 ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を含む、 p H 4 〜 9 のプロ ッ ク共重合体ミ セル溶液。
1 3 . 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 と からなるプロ ッ ク 共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を水に溶解 した後、 乾燥し固体とする こ と を特 徴とする、 注射用固型製剤の製造方法。
1 4 . 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 からなるプロ ッ ク共重合体を水に溶解する際に、 塩基を添加 し 加熱する こ と を特徴とする、 請求項 1 3 に記載の注射用固型製 剤の製造方法。
1 5 . 加熱温度が 5 0 8 0 °Cである、 請求項 1 4 に記載の 注射用固型製剤の製造方法。
1 6 . 親水性高分子構造部分と疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 とから なる ブロ ッ ク 共重合体、 ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤、 糖類、 及び塩基を水に溶解 した後、 メ ンブレ ン フ ィ ルタ ー濾過 を行 う こ と を特徴と する、 請求項 1 3 1 5 のいずれか 1 項に 記載の注射用固型製剤の製造方法。
1 7 . メ ンブレンフィ ルターがセル ロース系又は合成高分系 であ り 、 その孔径が 0 . 0 5 0 . 5 μ πιである、 請求項 1 6 に記載の注射用固型製剤の製造方法。
1 8 . ア ンスラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキソルビシ ン又はそ の塩であ り 、 糖類が二糖類である、 請求項 1 2 に記載の ミ セル 溶液 ；
1 9 . 二糖類がス ク ロ ース 、 ト レノヽ ロ ー ス 、 マノレ トース 、 又 はラ ク トース ょ り な る群から選ばれる 1 種又は 2種以上である 、 請求項 1 8 に記載の ミセル溶液 ；
2 0 . 塩基が炭酸水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸水素ニナ ト リ ゥム、 クェン酸ナ ト リ ゥム、又は水酸化ナ ト リ ゥムょ り なる群から選ば れる 1 種又は 2種以上である、 請求項 1 2 に記載の ミセル溶液 ； 2 1 . ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキソ ルビシン又はそ の塩であ り 、 糖類力 s ス ク ロ ース 、 ト レハ ロ ース 、 マノレ ト ース 、 又はラ タ トースであ り 、 塩基が炭酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水 素ニナ ト リ ウム、 ク ェ ン酸ナ ト リ ウム、 又は水酸化ナ ト リ ウム である、 請求項 1 2 に記載のミ セル溶液 ；
2 2 . プロ ッ ク共重合体が、 親水性高分子構造部分と ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が結合した疎水性ポ リ ア ミ ノ 酸構造部分 とカゝらなる、 請求項 1 2 に記載の ミ セル溶液 ；
2 3 . プロ ッ ク共重合体における親水性高分子構造部分がポ リ エチ レ ンォキ シ ド誘導体であ り 、 疎水性ポ リ ア ミ ノ酸構造部 分が側鎖にア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が結合 したポリ ァ ス パ ラギン酸である、 請求項 2 2 に記載の ミ セル溶液 ；
2 4 . 疎水性ポ リ ア ミ ノ酸構造部分における側鎖に結合 した ア ンス ラサイ ク リ ン系抗癌剤が ドキソルビシンである、 請求項 2 2又は 2 3 に記載のミ セル溶液 ；
2 5 . 請求項 1 8 〜 2 4 のいずれかに記載の ミ セル溶液を乾 燥させた注射用固型製剤。
PCT/JP2003/006945 2002-06-03 2003-06-02 Preparation solide contenant un copolymere sequence et un anticancereux a base d'anthracycline, et procede de production associe WO2003101465A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03730781A EP1510215A4 (en) 2002-06-03 2003-06-02 SOLID PREPARATION CONTAINING A SEQUENCE COPOLYMER AND AN ANTI-CANCER BASED ON ANTHRACYCLINE, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
AU2003241741A AU2003241741B2 (en) 2002-06-03 2003-06-02 Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same
KR10-2004-7019569A KR20050010020A (ko) 2002-06-03 2003-06-02 블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 포함하는신규 고형 제제 및 그 제조방법
CA002488251A CA2488251A1 (en) 2002-06-03 2003-06-02 Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same
US10/515,411 US20050119193A1 (en) 2002-06-03 2003-06-02 Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-161263 2002-06-03
JP2002161263A JP2004010479A (ja) 2002-06-03 2002-06-03 ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003101465A1 true WO2003101465A1 (fr) 2003-12-11

Family

ID=29706574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/006945 WO2003101465A1 (fr) 2002-06-03 2003-06-02 Preparation solide contenant un copolymere sequence et un anticancereux a base d'anthracycline, et procede de production associe

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050119193A1 (ja)
EP (1) EP1510215A4 (ja)
JP (1) JP2004010479A (ja)
KR (1) KR20050010020A (ja)
CN (1) CN1658887A (ja)
CA (1) CA2488251A1 (ja)
PL (1) PL372561A1 (ja)
RU (1) RU2321412C2 (ja)
TW (1) TWI287451B (ja)
WO (1) WO2003101465A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1604687T3 (pl) * 2003-03-20 2011-04-29 Nippon Kayaku Kk Preparat micelarny zawierający słabo rozpuszczalny w wodzie lek przeciwnowotworowy oraz nowy kopolimer blokowy
KR101203475B1 (ko) * 2004-09-22 2012-11-21 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제
US7612153B2 (en) * 2004-10-25 2009-11-03 Intezyne Technologies, Inc. Heterobifunctional poly(ethylene glycol) and uses thereof
KR101288729B1 (ko) * 2005-04-01 2013-07-23 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 약물 전달용 중합체성 마이셀
KR20080064827A (ko) 2005-10-05 2008-07-09 도쿄 씨알오 가부시키가이샤 생체 적합성 블록 공중합체, 그 용도 및 제조법
US8148338B2 (en) * 2006-02-22 2012-04-03 Supratek Pharma Inc. Doxorubicin formulations for anti-cancer use
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
EP2010477A4 (en) 2006-04-27 2012-05-30 Intezyne Technologies Inc POLY (ETHYLENE GLYCOL) CONTAINING CHEMICALLY DISPARATE ENDOGROUP
RU2447095C2 (ru) 2006-05-18 2012-04-10 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов
JP5548364B2 (ja) * 2006-10-03 2014-07-16 日本化薬株式会社 レゾルシノール誘導体の高分子結合体
WO2008056596A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
US8188222B2 (en) 2006-11-08 2012-05-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
EP2184066B1 (en) * 2007-09-04 2013-11-06 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Injection, injection solution and injection kit preparation
CN101808651B (zh) 2007-09-28 2013-03-27 日本化药株式会社 类固醇类的高分子结合物
WO2009078755A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
WO2009078756A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
US8920788B2 (en) * 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
US9149540B2 (en) * 2008-05-08 2015-10-06 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
MD3972C2 (ro) * 2009-03-11 2010-07-31 Ион МЕРЕУЦЭ Remediu şi metodă de tratament al stărilor precanceroase
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
CA2816997A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist
CA2847114C (en) 2011-09-11 2018-08-21 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for manufacturing block copolymer
CN108159005B (zh) * 2012-04-09 2021-03-23 日本迈科洛生物制药有限公司 注射剂用组合物
EP3366296B1 (en) * 2015-10-22 2020-01-15 Universidade De Santiago De Compostela Methods for using regulators for increasing the expression or activation of p53 and/or regulators for reducing or inhibiting the expression of p63-alpha, for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (nafld) and/or non-alcoholic steatohepatitis (nash)
WO2023176809A1 (ja) * 2022-03-17 2023-09-21 日油株式会社 ポリエチレングリコール誘導体の製造方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0078158A2 (en) * 1981-10-26 1983-05-04 Farmos Group Ltd. Novel alkane and alkene derivatives and their preparation and use
EP0397307A2 (en) * 1989-05-11 1990-11-14 Research Development Corporation of Japan Water soluble high molecular polymerized drug preparation
JPH04354954A (ja) * 1991-05-31 1992-12-09 Green Cross Corp:The 薬物のリポソームを充填した注射器
JPH06206830A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
JPH06206815A (ja) * 1992-10-26 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JPH0769900A (ja) * 1993-08-31 1995-03-14 Yasuhisa Sakurai 水溶性抗癌剤
WO1999061001A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-02 Rtp Pharma Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0078158A2 (en) * 1981-10-26 1983-05-04 Farmos Group Ltd. Novel alkane and alkene derivatives and their preparation and use
EP0397307A2 (en) * 1989-05-11 1990-11-14 Research Development Corporation of Japan Water soluble high molecular polymerized drug preparation
JPH04354954A (ja) * 1991-05-31 1992-12-09 Green Cross Corp:The 薬物のリポソームを充填した注射器
JPH06206815A (ja) * 1992-10-26 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JPH06206830A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
JPH0769900A (ja) * 1993-08-31 1995-03-14 Yasuhisa Sakurai 水溶性抗癌剤
WO1999061001A1 (en) * 1998-05-29 1999-12-02 Rtp Pharma Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1510215A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1510215A1 (en) 2005-03-02
TWI287451B (en) 2007-10-01
KR20050010020A (ko) 2005-01-26
EP1510215A4 (en) 2009-05-13
CA2488251A1 (en) 2003-12-11
RU2321412C2 (ru) 2008-04-10
JP2004010479A (ja) 2004-01-15
US20050119193A1 (en) 2005-06-02
PL372561A1 (en) 2005-07-25
RU2004139076A (ru) 2005-08-10
TW200405815A (en) 2004-04-16
AU2003241741A1 (en) 2003-12-19
CN1658887A (zh) 2005-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003101465A1 (fr) Preparation solide contenant un copolymere sequence et un anticancereux a base d'anthracycline, et procede de production associe
EP1580216B1 (en) High-molecular weight derivatives of camptothecins
JP4365221B2 (ja) 親水性ポリマー−マルチカルボキシルオリゴペプチドと薬剤分子との結合生成物、医薬組成物およびその薬学上の使用
WO2006033296A1 (ja) 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤
JP4039466B2 (ja) 新規アンスラサイクリン系化合物誘導体及びそれを含む医薬製剤
JP4757633B2 (ja) 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物
CN104903341B (zh) 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物
CA2969196C (en) Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
AU2003242463B2 (en) Process for producing block copolymer/drug composite
CN100531801C (zh) 聚乙二醇化藤黄酸类前药、其制备方法、制剂及制备药物的用途
JP4124483B2 (ja) ミセル様水性組成物及び疎水性薬物の可溶化方法
EP4245792A1 (en) Copolymer containing poly(ethylene glycol) and poly(l-amino acid derivative), microparticles thereof, and use therefor in pharmaceutical composition
CN111072665A (zh) 环-反-4-l-羟脯氨酰基-l-丝氨酸-o-氨基酸酯及其盐
AU2016314090A1 (en) Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative
EP3981777A1 (en) Antiviral compounds and polymers
JP6797182B2 (ja) カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤
CN118146276A (zh) 可用于核酸递送并具有抗原递呈细胞靶向功能的糖苷化的可电离脂质分子及其制备方法与应用
PT98783A (pt) Processo para a preparacao de um polimero contendo acido poliaspartico apropriado para inibir a nefrotoxicidade do aminoglicosido

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003730781

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003241741

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2488251

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020047019569

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 372561

Country of ref document: PL

Ref document number: 2003812694X

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004139076

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047019569

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10515411

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003730781

Country of ref document: EP