KR20050010020A - 블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 포함하는신규 고형 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 포함하는신규 고형 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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anthracycline anticancer
injection
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모토야마준
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니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬
사쿠라이 야스히사
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Abstract

소수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 함유하는 임상 응용 가능한 주사용 고형 제제가 요구되고 있다.
친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 함유하는 임상 응용 가능한 주사용 고형 제제를 제공한다.

Description

블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 포함하는 신규 고형 제제 및 그 제조방법{NOVEL SOLID PREPARATION CONTAINING BLOCK COPOLYMER AND ANTHRACYCLINE ANTICANCER AGENT AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
폴리에틸렌옥시드를 주쇄로 하는 친수성 고분자 구조 부분과, 측쇄에 지용성 치환기를 갖는 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체가 형성하는 고분자 미셀에 안트라사이클린계 항암제를 함유시킨 제제에 대해서는 몇 가지가 알려져 있다.
예를 들면, 일본 특허출원 공개 제7-69900호 공보에는 폴리에틸렌 옥시드류와 독소루비신 잔기가 결합된 폴리아스파라긴산으로 이루어진 블록 공중합체와 독소루비신의, 미셀 제제 수용액에 대해서 기재되어 있다.
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 상기 공보에는, 임상 적용 가능한 고형 주사제로서 구체적인 기재는 없다. 또한, 상기 수용액의 제조방법의 문제점으로서, 공업화가 어려운 초음파 조사와 투석 공정과, 블록 공중합체와 독소루비신을 용해할 때의 디메틸포름아미드와, 블록 공중합체를 침전할 때의 이소프로필에테르 등의 유기 용매의 사용이 있다. 유기 용매를 사용한 경우에는, 용매의 완전한 제거와, 사용한 용매에 대한 내부식성, 및 폭발 방지성을 구비한 장치가 필요해지고, 또 용매 증기에 대한 작업원의 안전성도 고려가 필요하기 때문에, 주사제의 제조 설비로서는 매우 특수한 것이 된다. 따라서, 유기 용매는, 주사제 제조공장에서 그다지 사용되지 않는다.
따라서, 악성 종양의 치료약으로서 유용한, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제를 함유하는 임상 적용 가능한 주사용 제제에 있어서, 장기간 안정성을 나타내고, 첨가제의 안정성이 높고, 투석공정이 불필요하여 유기 용매를 사용하지 않는 통상의 제조장치에서 제조될 수 있는 주사용 고형 제제가 요망되고 있다.
본 발명은 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체와, 악성 종양의 치료약으로서 유용한 안트라사이클린계 항암제를 함유하는 주사용 고형 제제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 신규 주사용 고형 제제 및 그 제조방법을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 함유하는 주사용 고형 제제;
(2) 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 2당류인, 상기(1)에 기재된 주사용 고형 제제;
(3) 당류가 수크로스, 트레할로스(trehalose), 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 주사용 고형 제제;
(4) 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 (1) 내지 (3)중 어느 하나에 기재된 주사용 고형 제제;
(5) 블록 공중합체의 친수성 고분자 구조 부분이 폴리에틸렌옥시드 유도체이고, 소수성 폴리아미노산 구조 부분이 측쇄에 안트라사이클린계 항암제가 결합한 폴리아스파라긴산인, 상기 (1) 내지 (4)중 어느 하나에 기재된 주사용 고형 제제;
(6) 소수성 폴리아미노산 구조 부분의 측쇄에 결합한 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신인, 상기 (5)에 기재된 주사용 고형 제제;
(7) 각 성분의 함유량이, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 100 중량부에 대해, 안트라사이클린계 항암제 10∼100 중량부, 당류 10∼500중량부 및 염기 0.1∼10 중량부인, 상기 (1)에 기재된 주사용 고형 제제;
(8) 각 성분이 다음 비율로 이루어진 상기 (1)에 기재된 주사용 고형 제제:
친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 10∼85 중량%
안트라사이클린계 항암제 1∼50 중량%
당류 5∼80 중량%
염기 0.05∼5 중량%;
(9) 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 또는 락토스이고, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 또는 수산화나트륨인, 상기 (8)에 기재된 주사용 고형 제제;
(10) 주사용 고형 제제가 동결 건조 제제인 상기 (1) 내지 (9)중 어느 하나에 기재된 제제;
(11) 상기 (1) 내지 (10)중 어느 하나에 기재된 주사용 고형 제제를 수액류에 용해함으로써 얻어지는, 소수성 내핵에 안트라사이클린계 항암제를 포함하는 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 미셀 제제;
(12) 친수성 고분자 구조 부분과 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 포함하는, pH 4∼9의 블록 공중합체 미셀 용액;
(13) 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 물에 용해한 후, 건조하여 고체로 하는 것을 특징으로 하는, 주사용 고형 제제의 제조방법;
(14) 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체를 물에 용해할 때 염기를 첨가하여 가열하는 것을 특징으로 하는, 상기 (13)에 기재된 주사용 고형 제제의 제조방법;
(15) 가열온도가 50∼80℃인, 상기 (14)에 기재된 주사용 고형 제제의 제조방법;
(16) 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류 및 염기를 물에 용해한 후, 멤브레인 필터 여과를 하는 것을 특징으로 하는, 상기 (13) 내지 (15)중 어느 하나에 기재된 주사용 고형 제제의 제조방법;
(17) 멤브레인 필터가 셀룰로오스계 또는 합성 고분자계이고, 그 기공 직경이 0.05∼0.5㎛인, 상기 (16)에 기재된 주사용 고형 제제의 제조방법;
(18) 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 이당류인, 상기 (12)에 기재된 미셀 용액;
(19) 이당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 (18)에 기재된 미셀 용액;
(20) 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 (12)에 기재된 미셀 용액;
(21) 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 또는 락토스이고, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 또는 수산화나트륨인, 상기 (12)에 기재된 미셀 용액;
(22) 블록 공중합체가 친수성 고분자 구조 부분과 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진, 상기 (12)에 개재된 미셀 용액;
(23) 블록 공중합체의 친수성 고분자 구조 부분이 폴리에틸렌 옥시드 유도체이고, 소수성 폴리아미노산 구조 부분이 측쇄에 안트라사이클린계 항암제가 결합한 폴리아스파라긴산인, 상기 (22)에 기재된 미셀 용액;
(24) 소수성 폴리아미노산 구조 부분의 측쇄에 결합한 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신인, 상기 (22) 또는 (23)에 기재된 미셀 용액;
(25) 상기 (18) 내지 (24)중 어느 하나에 기재된 미셀 용액을 건조시킨 주사용 고형 제제에 관한 것이다.
발명의 실시 형태
본 발명의 주사용 고형 제제는, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 주사용 고형 제제에 사용되는 안트라사이클린계 항암제로서는, 항암작용을 갖는 안트라사이클린계 화합물이라면 특히 제한받지 않지만, 구체적으로는, 암치료의 임상에 사용되고 있는 안트라사이클린계 항생물질 및 그 유도체 등이 있고, 예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 피라루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 이다루비신 등이 있다. 특히 바람직한 것은 독소루비신이다.
본 발명에 사용되는 안트라사이클린계 항암제가 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있는 안트라사이클린계 항암제인 경우는, 그와 같은 염의 사용도 본 발명의 범위에 포함된다. 염으로서는 산부가염이 바람직하고, 산부가염을 형성시키는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 질산 또는 브롬화수소산 등이 있다.
본 발명에 있어서 친수성 고분자 구조 부분을 구성하는 고분자로서는, 통상 알려져 있는 친수성을 나타내는 것은 모두 포함되지만, 구체적으로는 이를테면 폴리에틸렌옥시드, 폴리사카라이드, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등 또는 이들의 유도체 등이 있고, 특히 폴리에틸렌 옥시드 유도체가 바람직하다.
본 발명에 있어서 소수성 폴리아미노산 구조 부분이란, 소수성을 나타내는 α-아미노산 또는 β-아미노산 등 또는 이들의 유도체 등이면 특히 한정되지 않지만, 측쇄의 일부 또는 전부에 안트라사이클린계 항암제가 결합한 폴리아미노산이 바람직하고, 특히, 독소루비신이 측쇄의 일부에 결합한 폴리아스파라긴산이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체는, 이를테면 하기 방법에 의해 제조된다. 이 방법으로 제조되는 블록 공중합체는 이를테면 상기 일반식(1)로 표시되는 것으로 추정된다. 또한, 식중 R은 수산기 또는 안트라사이클린계 항암제 잔기이고, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기이고, R2은 저급 알킬기이고, R3은 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기, 바람직하게는저급 알킬기이다. n은 5∼1,000의 정수를 나타내고, m은 2∼300의 정수를 나타내고, x+y는 0∼300의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n이 80∼300이고, m이 20∼50이고, x+y가 0∼50이고, 단 x+y는 m보다 크지 않다. x 및 y는 상기 조건을 만족하는 정수이라면, 0을 포함하는 어떠한 값이라도 좋다.
R로서 나타내지는 안트라사이클린계 항암제 잔기에 있어서 안트라사이클린계 항암제는, 상기 본 발명의 주사용 고형 제제에 사용되는 안트라사이클린계 항암제로서 열거된 안트라사이클린계 항암제와 동일하고, 구체적인 예로 든 안트라사이클린계 항암제도 상기와 동일하고, 바람직한 안트라사이클린계 항암제도 상기와 동일하게 독소루비신이다. 블록 공중합체 1 분자 중의 소수성 폴리아미노산 구조 부분에 있어서 안트라사이클린계 항암제 잔기의 중량비율은 바람직하게는 20%∼70%이고, 특히 바람직하게는 25%∼60%이다.
R1의 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지 알킬기가 있고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등이 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
R2의 저급 알킬렌기로서는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분지 알킬렌기가 있고, 구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 등이 있고, 바람직하게는 트리메틸렌기이다.
R3은 메틸렌 또는 에틸렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
R4의 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼4의 아실기가 있고, 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등이 있고, 바람직하기로는 아세틸기이다.
일반식(I)의 안트라사이클린계 항암제 잔기와 폴리아미노산 측쇄와의 결합 양식은 특히 한정되지 않지만, 바람직하게는 안트라사이클린계 항암제의 아미노기 또는 수산기와, 폴리아미노산의 카르복시산 측쇄에 의한 아미드 결합 또는 에스테르 결합이 있고, 특히 바람직하게는 안트라사이클린계 항암제의 아미노당 부분의 1급 아미노기와 폴리아미노산의 카르복시산 측쇄에 의한 아미드 결합이 있다.
본 발명에 있어서 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체로서 특히 바람직하게는, R1이 메틸기, R2가 트리메틸렌기, R3가 메틸렌기, R4가 아세틸기, n이 80∼300, m이 20∼50, x+y가 m보다 크지 않은 0∼50인 블록 공중합체가 있다.
본 발명에 사용되는 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체는, 예를 들면 일본특허출원 공개 제7-69900호 공보 등에 기재된 방법에 따라 제조되는 것도 좋다. 즉, 편 말단 메톡시 편말단 아미노프로폭시폴리에틸렌 글리콜과 β-벤질-L-아스팔테이트-N-카르복시산 무수물을 반응시켜 얻어지는 블록 공중합체의 말단 아미노기를 아실화하고, 측쇄 벤질에스테르를 알칼리 가수분해하고, 그 결과 얻어지는 측쇄의 유리 카르복시산과 안트라사이클린계 항암제를 축합제와 반응 조제를 사용하여 축합하여 블록 공중합체를 얻는다.
본 발명의 주사용 고형 제제에 사용되는 당류로서는, 안정화제, 용해 보조제, 또는 부형제로서 사용 가능한 당류이면 특히 한정되지 않지만, 바람직한 당류로서는 2당류가 있고, 구체적으로는, 수크로스, 말토스, 락토스, 트레할로스 등이 있고, 수크로스, 트레할로스가 더욱 바람직하다. 또 이들 2당류를 2종류 이상 조합하여 사용해도 좋다. 또한, 당 알코올류를 1종 이상 조합하여 사용해도 좋다. 당 알코올류로서는, 구체적으로는, 이노시톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 등이 있다.
본 발명의 주사용 고형 제제에 사용되는 염기로서는, 블록 공중합체를 물에 용해할 때의 용해 보조제로 될 수 있는 것이라면 특히 한정되지 않고, 그와 같은 염기로서는 프로톤 수용능이 있고 물에 용해하였을 때 알칼리성을 나타내는 것이 있다. 구체적으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 약산의 알칼리 금속염(예, 탄산, 인산, 아세트산, 유산, 구연산 등의 나트륨염과 칼륨염 등), 암모니아, 트리에탄올아민 등의 아민류가 바람직하고, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨, 및 수산화나트륨이 더 바람직하다.
본 발명의 주사용 고형 제제 중, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체의 배합 비율은, 제제 전량에 대해 10%∼85%, 바람직하게는 30%∼60%이다.
본 발명의 주사용 고형 제제중 안트라사이클린계 항암제의 양은, 블록 공중합체 100 중량부에 대해 5∼100 중량부, 바람직하게는 10∼50중량부, 제제 중 배합량은 제제 전량에 대해서 1%∼50%, 바람직하게는 5%∼20%이다.
본 발명의 주사용 고형 제제 중 당류의 양은, 블록공중합체 100 중량부에 대해 10∼500 중량부, 바람직하게는 20∼200 중량부, 제제 중 배합비율은, 제제 전량에 대해 5%∼80%, 바람직하게는 25∼65%이다.
본 발명의 제제 중 염기의 양은, 블록 공중합체 100 중량부에 대해 0.1∼10 중량부, 바람직하게는 1∼4 중량부, 제제 중 배합비율은, 제제 전량에 대해서 0.05∼5%, 바람직하게는 0.5∼2%이다.
다음에, 본 발명의 주사용 고형 제제의 제조방법에 대해서 설명한다.
우선, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체와 염기를 물에 가하고, 필요에 따라 가열함으로써 용해한다. 블록 공중합체의 농도는 0.01%∼50%, 바람직하게는 0.1∼25%이다. 염기의 양은, pH가 6∼13, 바람직하게는 pH가 7∼10으로 되는 양이고, 블록 공중합체 100 중량부에 대해 0.1∼10중량부, 바람직하게는 1∼4 중량부이다. 염기는 미리 물에 용해시켜 놓아도 좋고, 블록 공중합체와 동시에 또는 후에 첨가해도 좋다. 가열은 50∼80℃, 바람직하게는 60∼70℃로 되도록 실시한다. 용해 후는 40℃ 이하로 신속하게 냉각한다. 가열시간은, 블록 공중합체의 분해를 최소한 억제하기 위해 가능한 한 짧은 것이 바람직하고, 특히 1시간 이내가 바람직하다.
이 블록 공중합체 용액에 안트라사이클린계 항암제 및 당류를 첨가하여 용해한다. 용해는 5∼50℃, 바람직하게는 15∼40℃에서 행한다. 안트라사이클린계 항암제의 양은, 블록 공중합체 100 중량부에 대해 5∼100 중량부, 바람직하게는 10∼50중량부이다. 당류의 양은, 10∼500 중량부, 바람직하게는 20∼200 중량부이다. 안트라사이클린계 항암제 및/또는 당류를 별도로 물에 용해하고, 용액끼리 혼합해도 좋다. 필요에 따라 pH를 조정하여 블록 공중합체-안트라사이클린계 항암제 복합체의 수용액으로 한다. 이들의 혼합 및 교반조작에는, 프로펠러 교반기, 호모믹서, 분산기 등이 사용될 수 있다. 또한 균질화기, 고압균질화기 등, 미셀ㆍ유화ㆍ현탁을 위한 전용기를 사용해도 좋다.
수용액의 pH는, 필요에 따라 4∼9, 바람직하게는 5∼8로 조정한다. pH 조절제로서는 염산, 질산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 트리에탄올아민 등의 아민류, 및 구연산, 아세트산, 주석산, 탄산, 젖산, 황산, 인산 및 그 나트륨염과 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 암모늄염이 바람직하고, 염산, 수산화나트륨이 보다 바람직하다. 이와 같이 하여 얻어지는 수용액도 본 발명에 포함된다.
주사제에 사용하기 위해, 블록 공중합체-안트라사이클린계 항암제 복합체의 수용액은 무균 조작으로 제조하든가, 제조 후에 무균 여과하는 것이 바람직하다. 또 블록 공중합체-안트라사이클린계 항암제 복합체의 미셀 입경의 크기를 일정하게 하기 위해 무균여과 전에 1회 이상 여과해도 좋다. 여과 조작은 가압 하에 해도 좋다. 이 조작은, 무균 여과용 필터를 장착한 필터와 동시에 장착하여 1회의 여과 조작으로 행해도 좋다. 미셀의 입경 크기를 일정하게 하기 위한 여과에는, 통상의 셀룰로오스계 및 합성 고분자계 등의 멤브레인 필터가 사용될 수 있고, 최소의 기공 입경으로서는 0.05∼0.5㎛가 바람직하다.
여과한 수용액은 통상의 방법에 의해 건조하여 고형 분말로 한다. 건조법으로서는, 예를 들면 동결건조법, 분부건조법 등이 있지만, 동결건조법이 바람직하다. 통상 의약제제를 제조하는 데 사용되는 동결건조기가 사용가능하고, 바이얼병 또는 앰플관에 충전하고, 동결 건조한 후, 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻는다.
또, 본 발명에는 상기 제제방법에 의해 제조된 주사용 고형 제제도 포함된다.
본 발명의 주사용 고형 제제가 동결 건조제제인 것도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에는, 상기 주사용 고형 제제를 수액류에 용해함으로써 얻어지는, 소수성 내핵에 안트라사이클린계 항암제를 포함하는 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 미셀의 수용액 제제도 포함된다.
본 발명의 수액류로서는, 주사용수, 생리식염액, 포도당액 등의 통상 사용되는 수액 등이 있다. 그 pH는 4∼9, 바람직하게는 5∼8이다. 또 본 발명의 수용액 제제는, 용해한 액을 소망의 pH 및 삼투압으로 하기 위해 사용되는 제제학적으로 허용되는 pH 조절제 및 등장화제(isotonizing agent)를 포함해도 좋다.
상기 pH 조절제로서는 염산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 트리에탄올아민 등의 아민류, 및 구연산, 아세트산, 주석산, 탄산, 젖산, 황산, 인산, 및 그 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염 및 암모늄염이 있고, 완충작용이 있는 산 및 그 염을 포함하는 조합이 바람직하고, 구연산, 인산 및 그 염을 포함하는 조합이 보다 바람직하다. 상기 pH 조절제에 의해, 용액의 pH를 4∼9, 바람직하게는 5∼8로 한다.
상기 등장화제로서는, 염화나트륨, 글리세린, 포도당, 과당, 만니톨, 크실리톨 등의 단당류, 및 말토스 등의 2당류가 있고, 염화나트륨, 글리세린, 및 만니톨이 바람직하다. 등장화제는, 용해액의 생리식염액에 대한 삼투압비가 0∼3, 바람직하게는 0.5∼2정도가 되도록 하는 농도로 사용한다. 그 농도로서는, 염화나트륨 0.5∼1.8%, 글리세린 1.3∼5%, 만니톨 2.5∼10%가 바람직하다.
또한, 친수성 고분자 구조 부분과 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 물 또는 염을 포함하는 수용액에 용해한 pH4∼9의 블록 공중합체 미셀 수용액도 본 발명에 포함된다. 상기 수용액 중에서 블록 공중합체는 친수성 고분자 구조 부분을 외측에, 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분을 내측으로 하는 미셀을 형성하고, 그 소수성 내핵에 안트라사이클린계 항암제를 주로 내포하고 있다. 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기에 대해서는, 상기 주사용 고형 제제에 사용될 수 있는 것과 동일하고 그 양 또는 양의 비도 상기한 범위에 있다.
이하 본 발명의 효과를 실시예 및 시험예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
하기 참고예에 따라 얻어지는 블록 공중합체 1,000 mg, 및 탄산수소나트륨 18.5 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 수크로스 1,000 mg을 주사용수 40 mL에교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH6으로 한 후, 주사용수에 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 27 nm이었다.
실시예 2
블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg 및 수산화나트륨 8.8 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 트레할로스 800 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH6으로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 28 nm이었다.
실시예 3
블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg, 및 탄산수소나트륨 18.5 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 말토스 1,000 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH6으로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 29 nm이었다.
실시예 4
블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg, 및 수산화나트륨 9.6 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 락토스 800 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH6으로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 25nm이었다.
실시예 5
식(1)의 블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg, 및 탄산수소나트륨 20 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 수크로스 600 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH5.5로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.1 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 36 nm이었다.
실시예 6
식(1)의 블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg, 및 탄산수소나트륨 20 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg, 및 수크로스 1,500 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여, 수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH5.5로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.1 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 35 nm이었다.
비교예 1
블록 공중합체(실시예1과 동일) 1,000 mg, 및 탄산수소나트륨 20 mg을 주사용수 20mL에 가하고, 60∼70℃에서 교반용해한 후, 실온까지 냉각하였다. 별도로, 염산 독소루비신 200 mg을 주사용수 40 mL에 교반용해하였다. 두 용액을 합하여,수산화나트륨과 염산을 사용하여 pH6으로 한 후, 주사용수로 전량을 100 mL로 하였다. 기공 입경 0.45 ㎛의 멤브레인 필터로 여과한 후, 기공 입경 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과 멸균하였다. 바이얼 병에 5 mL씩 충전하고, 동결건조후 밀봉하여 주사용 고형 제제를 얻었다. 이 제제에 주사용수 5 mL를 가하고 재 용해하여 블록 공중합체-독소루비신 복합체의 수용액을 얻었다. 동적 광산란법에 의한 이 복합체의 평균 미셀 직경은 165 nm이었다.
시험예 1(재용해성)
실시예1∼4의 본 발명의 주사용 고형 제제와 비교예1의 주사용 고형 제제를 40℃에서 1주일간 보존하고, 주사용수 5mL를 가하여 재 용해하였을 때의 재 용해 시간을 비교하였다. 시험은 스기하라 방법(엠. 스기하라 저 "의약품 포장의 사용성과 그 평가", p138, 1996)에 따라 행해졌다. 또한 재용 해후의 평균 미셀 입경을 동적 광산란법에 의해 측정하였다. 그 결과를 표1에 나타냈다. 본 발명의 실시예 1내지4의 주사용 고형 제제는 열에 의한 용해성의 변화 및 평균 미셀 입경의 변화가 없이 안정하였다. 당류를 포함하지 않는 비교예1의 제제는 열에 의해 재 용해되지 않았다.
시험방법
(1) 실시예 및 비교예의 바이얼 제제에 20℃의 주사용수 5mL을 첨가한다.
(2) 40 cm의 진폭, 2왕복/초의 속도로 손으로 15초간 진탕하고, 5초간 정치하여 용해상태를 관찰한다.
(3) 15초간 진탕, 5초간 정치를 반복하고, 진탕 시간의 합계를 재 용해 시간으로 한다.
표 1
제제 당 류 제조시의 재용해 시험 시간(미셀 입경) 보존후의 재용해 시험시간(미셀 입경)
실시예1 수크로스 15초 (27nm) 15초 (29nm)
실시예2 트레할로스 15초 (28nm) 15초 (33nm)
실시예3 말토스 15초 (29nm) 30초 (34nm)
실시예4 락토스 15초 (25nm) 30초 (40nm)
비교예1 무첨가 30초(165nm) 불용(측정불능)
불용: 60초 이내에 용해되지 않았다.
시험예 2(안정성)
실시예1의 본 발명의 주사용 고형 제제를 25℃에서 6개월간 보존하고, 보존 후의 외관, 잔존율, 재용해 시간, 및 평균 미셀 입경에 의해 안정성을 검토하였다. 그 결과를 표2에 나타냈다. 본 발명의 주사용 고형 제제는 장기 보존해도 안정하고, 임상 적응 가능한 것으로 판단되었다.
표2
제 제 외관 잔존율 재용해 시간 평균 미셀 입경
실시예 1 변화없음 97.8% 15초 27 nm
참고예
편말단 메톡시-편말단 3-아미노프로폭실 폴리에틸렌 글리콜 (CH3(OCH2CH2)nO(CH2)3NH2분자량 약 5,000) 23.32g을 디메틸술폭시드 (DMSO) 466 mL에 용해하고, 35℃로 가온한다. β-벤질-L-아스파르테이트-N-카르복시산 무수물(BLA-NCA) 42.87g을 가하고, 22시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르(IPE) 3.73 리터와 에탄올 (EtOH) 0.93 리터의 혼합용매 중에 적하하고, 석출한침전을 여과하고, IPE와 EtOH의 혼합용액(4:1) 및 IPE로 세정한 후, 진공 건조하여 편말단 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리(β-벤질 L-아스파르테이트) 공중합체 54.29g(아스파라긴산 유닛(단위)수 29.0)을 얻는다.
얻어진 편말단 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(β-벤질 L-아스파르테이트) 공중합체 52.85g을 디메틸포름아미드 529 mL에 용해하고, 35℃로 가온한다. 무수초산 2.50 mL를 가하고, 3시간 반응을 행한다. 반응 혼합물을 디이소프로필에테르(IPE) 4.76 리터와 에탄올(EtOH) 0.53 리터의 혼합용매 중에 적하하고, 석출한 침전을 여과하고, IPE와 EtOH의 혼합 용액(9:1) 및 PPE로 세정한 후, 진공 건조하여 편말단 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-폴리(β-벤질 L-아스파르테이트) 공중합체 N-아세틸화물 51.67g을 얻었다.
얻어진 편말단 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(β-벤질 L-아스파르테이트) 공중합체 N-아세틸화물 50.19g을 아세토니트릴 753 mL 및 0.2N 수산화나트륨 용액 2.16 리터와 5시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 중화한 후, 감압 하에 농축하여 아세토니트릴을 제거한 후, 초산에틸 1.2 리터로 3회 추출한다. 물 층을 농축한 후, HP-20 SS 컬럼(미쓰비시가가쿠사제) 및 Dowex 50W8 컬럼(다우케미칼사제)으로 정제하고, 다시 감압 하에 농축한 후 동결 건조한다. 얻어진 동결건조 품을 디메틸포름아미드(DMF) 320 mL에 용해하고, 헥산 2.56 리터와 초산에틸 0.64 리터의 혼합 용액 중에 적하한다. 석출한 침전을 여과하고, 헥산과 초산에틸의 혼합용액(4:1) 및 헥산으로 세정한 후, 진공 건조하여 편말단 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 공중합체 N-아세틸화물 33.20g을 얻었다.
얻어진 편말단 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 공중합체 N-아세틸화물 28.85g을 디메틸포름아미드 577 mL에 용해하고, 35℃로 가온한다. 디시클로헥실카르복시이미드(DCC) 19.75g, N-히드록시숙신이미드(HOSu) 11.01g을 가하고, 1시간 반응시킨다. 생성된 디시클로헥실우레아를 면 플러그를 통해 여과한다. 얻어진 여액을 초산에틸 2.3 리터로 희석한 후, 헥산 3.5 리터를 첨가한다. 석출한 침전을 여과하고, 헥산:초산에틸(3:1) 용액으로 세정 후, 진공 건조함으로써 편말단 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 공중합체 N-아세틸화물-HOSu 활성 에스테르체 33. 82 g을 얻는다.
얻어진 편말단 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 공중합체 N-아세틸화물-HOSu 활성 에스테르체 33.73g을 디메틸포름아미드 1.35리터에 용해하고, 35℃로 가온한다. 염산 독소루비신 26.13g을 분말 채로 첨가하고, 반응액에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 8.16 mL를 첨가하고, 1시간 반응을 한다. 반응 혼합물을 초산에틸 4.0 리터, 헥산 16.0리터의 혼합 용매 중에 적하하고, 석출한 침전을 여과하고, 헥산: 초산에틸(3;1) 용액으로 세정 후, 진공 건조한다. 다음에 얻어진 침전을 아세토니트릴 590 mL에 현탁시킨 후, 물 1,780 mL를 가하고, 35℃에서 가온 교반한다. 침전이 용해한 것을 확인하고 나서 1시간 교반을 계속한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 동결 건조한다. 얻어진 동결건조품을 다시 정제하고, 편말단 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 공중합체 N-아세틸화물-독소루비신 축합체 45.39g을 얻는다. 이 블록 공중합체의 독소루비신이 결합하고 있는 비율은 약 47%이었다.
본 발명에 의해, 임상상 유용한 항암제인 독소루비신을 함유하는 미셀 의약제제의 주사용 고형 제제에 있어서, 장기간 안정하거나 재용해성이 양호하고, 첨가제의 안정성이 높고, 임상 적용 가능한 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체의 주사용 고형 제제와, 유기 용매와 초음파 조사와 투석을 위한 특수한 장치를 필요로 하지 않는, 통상의 제조 공정의 조합으로 제조할 수 있는 공업화 가능한 그 제조 방법이 최초로 제공되었다.
상기 주사용 고형 제제는, 블록 공중합체와 안트라사이클린계 항암제에 의한 블록 공중합체-안트라사이클린계 항암제 복합체를 고형 조성물로 한 것이고, 사용 시에 수액류로 용해함으로써 블록 공중합체-안트라사이클린계 항암제 복합체의 미셀의 수용액으로 하는 것이다.

Claims (25)

  1. 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 함유하는 주사용 고형 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 2당류인 주사용 고형 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 주사용 고형 제제.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 주사용 고형 제제.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나에 있어서, 블록 공중합체의 친수성 고분자 구조 부분이 폴리에틸렌옥시드 유도체이고, 소수성 폴리아미노산 구조 부분이 측쇄에 안트라사이클린계 항암제가 결합한 폴리아스파라긴산인 주사용 고형 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 소수성 폴리아미노산 구조 부분의 측쇄에 결합한 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신인 주사용 고형 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 각 성분의 함유량이, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 100 중량부에 대해, 안트라사이클린계 항암제 10∼100 중량부, 당류 10∼500중량부 및 염기 0.1∼10 중량부인 주사용 고형 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 각 성분이 다음 비율로 이루어진 주사용 고형 제제:
    친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 10∼85 중량%
    안트라사이클린계 항암제 1∼50 중량%
    당류 5∼80 중량%
    염기 0.05∼5 중량%.
  9. 제 8항에 있어서, 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 또는 락토스이고, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 또는 수산화나트륨인 주사용 고형 제제.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 하나에 있어서, 주사용 고형 제제가 동결 건조제제인 제제.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나에 따른 주사용 고형 제제를 수액류에 용해함으로써 얻어지는, 소수성 내핵에 안트라사이클린계 항암제를 포함하는 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체 미셀 제제.
  12. 친수성 고분자 구조 부분과 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 포함하는, pH 4∼9의 블록 공중합체 미셀 용액.
  13. 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류, 및 염기를 물에 용해한 후, 건조하여 고체로 하는 것을 특징으로 하는, 주사용 고형 제제의 제조방법.
  14. 제 13항에 있어서, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체를 물에 용해할 때 염기를 첨가하여 가열하는 것을 특징으로 하는, 주사용 고형 제제의 제조방법.
  15. 제 14항에 있어서, 가열온도가 50∼80℃인 주사용 고형 제제의 제조방법.
  16. 제 13항 내지 제 15항중 어느 하나에 있어서, 친수성 고분자 구조 부분과 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 블록 공중합체, 안트라사이클린계 항암제, 당류 및 염기를 물에 용해한 후, 멤브레인 필터 여과를 하는 것을 특징으로 하는, 주사용 고형 제제의 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서, 멤브레인 필터가 셀룰로오스계 또는 합성 고분자계이고, 그 기공 직경이 0.05∼0.5㎛인 주사용 고형 제제의 제조방법.
  18. 제 12항에 있어서, 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고, 당류가 이당류인 미셀 용액.
  19. 제 18항에 있어서, 이당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 미셀 용액.
  20. 제 12항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 미셀 용액.
  21. 제 12항에 있어서, 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신 또는 그 염이고,당류가 수크로스, 트레할로스, 말토스 또는 락토스이고, 염기가 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 구연산나트륨 또는 수산화나트륨인 미셀 용액.
  22. 제 12항에 있어서, 블록 공중합체가 친수성 고분자 구조 부분과 안트라사이클린계 항암제가 결합한 소수성 폴리아미노산 구조 부분으로 이루어진 미셀 용액.
  23. 제 22항에 있어서, 블록 공중합체의 친수성 고분자 구조 부분이 폴리에틸렌 옥시드 유도체이고, 소수성 폴리아미노산 구조 부분이 측쇄에 안트라사이클린계 항암제가 결합한 폴리아스파라긴산인 미셀 용액.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 소수성 폴리아미노산 구조 부분의 측쇄에 결합한 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신인 미셀 용액.
  25. 제 18항 내지 제 24항중 어느 하나에 따른 미셀 용액을 건조시킨 주사용 고형 제제.
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