CN115521603A - 一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，以及该组合物在凝胶制剂中的应用。本发明所述的组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中聚乙二醇的分子量不大于2000。本发明中，通过将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中形成组合物，该组合物遇水即发生相转变形成凝胶。该相转变凝胶可广泛用于医药制剂中。

Description

一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，以及该组合物在凝胶制剂中的应用。
背景技术
现有技术公开了原位凝胶系指一类以溶液状态给药后，能快速在用药部位发生相转变，由液态转变为半固体凝胶态的制剂。溶液-凝胶转变是高分子材料对外界刺激做出的响应，使材料发生由溶液向凝胶的转变。药用的原位凝胶需对生理条件下刺激做出响应，而生理条件下的刺激可来源于温度改变、pH值变化、特定离子或分子、溶剂交换等。
研究显示了温敏型原位凝胶由亲水性均聚物或嵌段共聚物组成，其特征为室温时处于液体状态，给药后在体温下可迅速转变为半固体凝胶。可用于温敏型原位凝胶的材料包括：泊洛沙姆407、聚N-异丙基丙烯酰胺及其衍生物、壳聚糖的β-甘油磷酸钠衍生物、木葡聚糖、三嵌段的聚乙二醇-聚乳酸共聚物 (PLA-PEG-PLA)、三嵌段的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA-PEG-PLGA)、三嵌段的聚乙二醇-聚己内酯共聚物(PCL-PEG-PCL)等。
pH敏感型原位凝胶是利用由于高分子材料含有的酸性基团(羧基或磺酸基) 或碱性基团(胺基)在体液pH环境中释放或者接收质子，发生电离作用而相转变形成胶凝。常用材料为卡波姆、壳聚糖及其衍生物和邻苯二甲酸醋酸纤维素等。
离子敏感型原位凝胶是利用多糖类衍生物溶液与体液中含有的K+、Na+、Ca2+等阳离子反应后发生相转变，从而在用药部位形成凝胶。常用的材料有海藻酸钠、去乙酰结冷胶、卡拉胶等。
溶剂交换型原位凝胶是将水不溶性生物可降解聚合物溶解在适当的非水溶剂中形成溶液。当被注射入皮下或肌肉后，溶剂迁移到周围组织中，同时周边水渗入中，导致聚合物在注射位置发生相分离和沉淀形成凝胶。常用材料包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-己内酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚碳酸亚乙酯(PEC)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和卵磷脂等。该型原位凝胶使用的非水溶剂应具有一定的生物相容性，常用的包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇、2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜、碳酸丙烯酯、乙酸乙酯和甘油三乙酸酯等。
研究还显示了，除了上述几种类型的原位凝胶外，还有一种溶致液晶前体也可作为原位凝胶使用。其原理是将液晶材料与适合的溶剂配成溶液，形成溶致液晶前体；该前体溶液中添加适量水可转变为高粘度的液晶，作为凝胶。用于制备液晶系统的材料包括单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、油醇甘油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、植烷三醇、植烷基甘油酸酯和磷脂等。
原位凝胶作为一种新型的给药系统兼有使用方便、在用药部位滞留时间长、有效减缓药物释放等优点，在制药领域有广泛的应用，如可用于凝胶注射剂、植入剂、口腔用凝胶、皮肤用凝胶、腔道用凝胶、关节腔凝胶等。
然而，原位凝胶尚存在一定的局限性，其中最突出的问题是在相转变形成凝胶期间的药物突释，如果凝胶形成过程缓慢，制剂进入体内依然是以液体形式存在，则药物会快速释放，这对于安全范围窄、不良反应大的药物具有风险。此外，聚合物及使用的溶剂可能带来一定的机体刺激性和不良反应；聚合物材料种类较少，价格贵，制剂的生产难度较大，成本较高。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提出一种新的原位凝胶组合物，以解决上述技术问题。具体的，涉及一种可原位相转变形成凝胶的组合物及其用途。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种可原位相转变形成凝胶的组合物。该组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，具体地说是将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中得到组合物，该组合物遇水即相转变成为凝胶。
具体的，本申请提出一种新的原位凝胶组合物，具体涉及一种遇水可原位相转变形成凝胶的组合物，该组合物由聚乙二醇双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，尤其是，将聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中得到组合物，该组合物遇水即相转变成为凝胶。
本发明中，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，聚乙二醇的分子量应不大于2000，优选不大于1000。
本发明中，所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸的碳原子数范围为10～ 22，优选16～18。
本发明中，所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸的碳链可以含有或不含有不饱和键，即可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。
本发明中，所述的饱和脂肪酸可以是癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等。
本发明中，所述的不饱和脂肪酸可以是油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸等。
本发明中，所述聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸可以任何合适的化学连接方式接在聚乙二醇的两侧(如式1所示)，或接在聚乙二醇的同一侧(如式 2所示)。
Figure BDA0003130906750000031
其中，PEG代表聚乙二醇，R代表脂肪酸的碳链，L代表连接基团。
所述聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸链R1＝R2或R1≠R2。
本发明中，当脂肪酸在聚乙二醇的两侧时，脂肪酸可以通过酯键或酰胺键接在PEG上，即连接基团L1和L2可以是下面的任一种。
Figure BDA0003130906750000032
酯键通过脂肪酸与PEG上的羟基反应而来；酰胺键通过脂肪酸与氨基化 PEG反应而来。
当脂肪酸在聚乙二醇的同一侧时，聚乙二醇的一端为无反应活性的甲氧基，另一端可以是羟基、羧基、氨基、酰卤、醛基等基团，即为mPEG-OH、 mPEG-COOH、mPEG-NH2、mPEG-X、mPEG＝O等。mPEG通过L3与二条脂肪酸链的碳链相连。L3可以是下面的任一种
Figure BDA0003130906750000041
本发明中，当脂肪酸在聚乙二醇的同一侧时，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物的化学结构如下式所示
Figure BDA0003130906750000051
所述组合物中除了聚乙二醇双脂肪酸嫁接物外，还包含有非水溶剂。所述非水溶剂可以是药剂学中用到的除了水以外，且对聚乙二醇双脂肪酸嫁接物有一定溶解性的溶剂，例如：乙醇、1,2-丙二醇(PG)、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇(PEG)、苯甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)中的一种或几种。
当组合物中所述的非水溶剂为可与水混溶的溶剂，例如：乙醇、1,2-丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N- 甲基吡咯烷酮、三醋酸甘油酯等，可以加快组合物遇水相转变成凝胶的速度，甚至可以遇水立即形成凝胶。
当组合物中所述的非水溶剂为不可与水混溶的溶剂，例如苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲基苄酯、中链脂肪酸甘油三酯等，组合物遇水相转变形成凝胶的速率较慢。
所述组合物中，水溶性和水不溶性的非水溶剂可以混合使用。
所述组合物中，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶解于所述非水溶剂中形成溶液。该溶液遇水即发生相转变形成凝胶。
所述组合物中，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物与非水溶剂的质量比为1:10～10: 1。
所述组合物中还可以加入治疗、诊断、或成像造影用的药物，供治疗或诊断使用。
所述组合物可广泛用于制药领域，包含但不限于：凝胶注射剂、植入剂、止血剂、口腔用凝胶、腔道用凝胶(直肠、阴道、鼻腔)。
将组合物进行皮下或肌肉注射均可在注射局部快速形成凝胶，可用作凝胶注射剂、植入剂。
将组合物滴于或涂在出血处，组合物遇血快速胶凝，堵塞出血口，可用于止血剂。
将组合物滴在、涂在或喷在口腔粘膜表面，组合物可快速在湿润的粘膜表面转变为凝胶，可用作口腔用凝胶。
将组合物注入直肠或阴道中，组合物可吸收腔道中的水分，转变为凝胶，用作直肠或阴道用凝胶。
将组合物滴入或喷乳鼻腔中，组合物可快速在湿润的粘膜表面转变为凝胶，可用作鼻腔用凝胶。
本发明所述的组合物具有如下优点：
1.遇水可迅速相转变形成凝胶，可以显著减少药物的突释。
2.相转变形成凝胶的速率可调，当使用与水混溶的非水溶剂时，遇水可瞬间形成凝胶；当使用与水不相溶的非水溶剂时，形成凝胶的速率慢；当混合使用与水混溶及与水不相溶的非水溶剂时，可调节凝胶形成的速率。
3.可选的非水溶剂多样，从强亲水性的非水溶剂，到疏水性的非水溶剂均可使用，因此可以选用一些对机体刺激性低的非水溶剂，以降低不良反应发生率。
4.聚乙二醇双脂肪酸嫁接物合成简单，成本较低。
5.聚乙二醇双脂肪酸嫁接物可生物降解，降解物无毒，生理可耐受，具有良好的安全性
6.组合物可耐受热压灭菌，也可以用无菌滤过法除菌。
具体实施方式
以下，结合具体实施方式，对本发明的技术进行详细描述。以下具体实施方式仅用于帮助本领域技术人员理解本发明，而非对本发明的限制。
实施例1脂肪酸接在聚乙二醇两侧的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物(式1所示)
在本实施例中，聚乙二醇选用分子量为750的聚乙二醇(HO-PEG750-OH)， R1和R2均为棕榈酸(PA)的碳链，L1和L2均为
Figure BDA0003130906750000071
通过本实施例展示脂肪酸接在聚乙二醇两侧的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物的结构特征及合成过程。
取HO-PEG750-OH 7.5g(10mM，含羟基20mM)，加二氯甲烷30ml溶解。加入吡啶2.5ml，冰浴。滴加棕榈酰氯6.1ml(20mM)，加完后冰浴反应约30min，回温后继续反应12h。反应液滤过，水洗除去过量吡啶，取有机层蒸干，用乙腈提取产物，蒸干即得产物，结构式如下，简称为PA-PEG750-PA。
Figure BDA0003130906750000072
实施例2不同分子量PA-PEG-PA的制备
选用分子量200、400、600、1000和2000的HO-PEG-OH，按实施例1的方法合成不同分子量的PA-PEG-PA，分别标记为PA-PEG200-PA、PA-PEG400-PA、 PA-PEG600-PA、PA-PEG1000-PA和PA-PEG2000-PA。
实施例3脂肪酸接在聚乙二醇单侧的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物(式2所示)
在本实施例中，聚乙二醇选用分子量为600的聚乙二醇单甲醚 (mPEG600-OH)，R1和R2均为硬脂酸(SA)上的碳链，L3为
Figure BDA0003130906750000073
通过本实施例展示脂肪酸接在聚乙二醇单侧的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物的结构特征及合成过程。
取mPEG600-OH 3.0g(5mM)置100ml烧瓶中，加二氯甲烷40ml，搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)4.9g，室温搅拌3h。加水振摇洗去过量CDI，取二氯甲烷液脱水，蒸干，得CDI活化的mPEG600。
取(R)-3-氨基-1,2丙二醇(APD)1.45g加DMSO 6ml搅拌溶解；另取CDI 活化的mPEG600 3.67g，加二氯甲烷25ml，搅拌溶解后逐渐加到APD溶液中，室温搅拌12h。加水洗涤除去过量APD，取有机层脱水，蒸干，得mPEG600-APD。
取mPEG600-APD 1.8g(2.5mM，含羟基5mM)，加二氯甲烷9ml溶解。加入吡啶0.6ml，冰浴。滴加硬脂酰氯1.82ml(5.4mM)，加完后冰浴反应30min，回温后继续反应12h。反应液滤过，水洗除去过量吡啶，取有机层蒸干，用乙腈提取产物，蒸干即得产物，结构式如下，简称为mPEG600-DSA。
Figure BDA0003130906750000081
实施例4不同分子量mPEG-DSA的制备
选用分子量200、400、750、1000和2000的mPEG，按实施例3的方法合成不同分子量的mPEG-DSA，分别标记为mPEG200-DSA、mPEG400-DSA、 mPEG750-DSA、mPEG1000-DSA和mPEG2000-DSA。
实施例5聚乙二醇双脂肪酸嫁接物在非水溶剂中的溶解性
取实施例1～4中合成的各聚乙二醇双脂肪酸嫁接物，加入3倍量(质量比) 的非水溶剂，室温漩涡混合，观察溶解情况，结果见表1。
表1聚乙二醇双脂肪酸嫁接物在非水溶剂中的溶解性
Figure BDA0003130906750000082
注：*为部分溶解；**为完全溶解。
实施例6组合物遇水相转变形成凝胶
取实施例5中的溶液约0.5ml，若未完全溶解，则离心取上清液0.5ml，滴加入水中，观察析出物的状态，结果见表2。
表2组合物遇水后的状态
Figure BDA0003130906750000091
注：imG为立即相转变形成凝胶；imG→S为立即相转变形成凝胶，后逐渐消失转变为均一溶液；S为均一溶液；L为不混溶液体；L→G先为不混溶液体，后逐渐转变为凝胶；
Figure BDA0003130906750000092
先为不混溶液体，后快速转变为凝胶。
实施例7组合物用于凝胶注射剂
取mPEG600-DSA，加入两倍量(质量比)NMP，振摇溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。取组合物0.5ml在家兔后腿处肌肉注射，与注射后5min取注射部位的肌肉，切开观察，可见形成凝胶样贮库。该凝胶注射液的优点是粘度小、方便除菌及注射，可快速形成凝胶从而减少药物的突释。
实施例8组合物用于止血
取PA-PEG400-PA，加入两倍量(质量比)1,2-丙二醇，振摇溶解，热压灭菌。在兔耳中央动脉上切口，然后把PA-PEG400-PA的丙二醇溶液滴在切口处，可见该组合物遇血迅速形成凝胶，并止血。该止血剂的优势在于使用方便、止血迅速。
实施例9组合物用于植入剂
取mPEG400-DSA，加入两倍量(质量比)NMP，振摇溶解，再加入总量 10％的棕榈酸振摇溶解，热压灭菌。在兔皮下注射1ml，5min后切开皮肤可见注射部位形成凝胶状贮库，说明该组合物可用于植入剂。该植入剂的优势是给药方便，用普通注射针头直接注射即可。
实施例10组合物用于口腔凝胶
取mPEG750-DSA，加入4倍量(质量比)1,2-丙二醇，振摇溶解，装入小瓶中，滴在麻醉大鼠的口腔粘膜上，可观察到在用药部位快速形成凝胶，附着于粘膜上。该口腔凝胶的优点是粘度小、方便给药，可快速形成凝胶。
实施例11组合物用于直肠、阴道凝胶
取PA-PEG600-PA，加入2倍量(质量比)聚乙二醇200，振摇溶解，装入小注射器中，灌入麻醉雌性大鼠的直肠、阴道，5min后解剖可见在腔道内均形成凝胶。该凝胶的优点是粘度小，方便给药。
实施例12组合物用于鼻腔凝胶
取PA-PEG750-PA，加入4倍量(质量比)聚乙二醇200，振摇溶解，装入喷雾瓶中，喷入麻醉雌性大鼠的鼻腔，5min后解剖可见在鼻腔内形成凝胶状薄膜。该凝胶的优点是粘度小、方便给药，可快速在鼻腔内形成凝胶薄膜。

Claims (7)

1.一种遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述组合物由聚乙二醇的双脂肪酸嫁接物和非水溶剂组成，聚乙二醇双脂肪酸嫁接物溶于非水溶剂中，遇水即相转变成为凝胶；
所述组合物中聚乙二醇双脂肪酸嫁接物与非水溶剂的质量比为1:10～10:1；
所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，聚乙二醇的分子量不大于2000，优选不大于1000；
所述聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，脂肪酸接在聚乙二醇的两侧，如式1所示，或接在聚乙二醇的同一侧，如式2所示，
Figure FDA0003130906740000011
其中，PEG代表聚乙二醇，R代表脂肪酸的碳链，L代表连接基团。
2.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，所述脂肪酸的碳原子数范围为10～22，优选14～18。
3.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，所述脂肪酸链R1＝R2或R1≠R2。
4.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述的聚乙二醇双脂肪酸嫁接物中，所述连接基团L1和L2是下述的任一种，
Figure FDA0003130906740000012
L3是下述的任一种，
Figure FDA0003130906740000021
5.如权利要求1所述的遇水可原位凝胶化的组合物，其特征在于，所述非水溶剂为：乙醇、1,2-丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或几种。
6.权利要求1的遇水可原位凝胶化的组合物在制备凝胶制剂中的用途。
7.按权利要求6的用途，其特征是所述的凝胶制剂制成凝胶注射剂、植入剂、止血剂、口腔用凝胶和/或直肠、阴道或鼻腔腔道用凝胶。
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