CN114404366A - 苦参总碱透皮吸收纳米微乳 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，本发明使用蔗糖‑椰油酸酯与肉豆蔻酸异丙酯对京尼平苷进行包覆并形成京尼平苷乳液；将海藻酸钠经醛化处理后，通过羰基与含有氨基的硅烷发生亲核加成反应以制得杂化聚合物溶液；将所述京尼平苷乳液、苦参总碱、葡甘露聚糖与所述杂化聚合物溶液在酸性条件下经冷却胶凝制得所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳。本发明具有良好的透皮效果和延展性，能够与皮肤的贴合更加紧密，进而有利于抗炎活性物质的释放；微乳中药效粒子在长期存放过程中质量稳定，不产生聚集或崩解，具有光热稳定性；京尼平苷能够长期有效地从微乳中释放，延长了抗炎的有效时间。

Description

苦参总碱透皮吸收纳米微乳
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳。
背景技术
苦参总碱是多种生物碱的混合物，主要从苦参、苦豆子、广豆根等传统中草药中提取得到，能抑制多种微生物的生长甚至杀灭微生物，可做为理想的植物源抗菌剂和抗癌剂。
透皮给药制剂被广泛应用于药物制剂领域。与其他给药方式相比，经皮给药制剂具有如下优点：减少肝脏负担，降低毒副作用。延长给药间隔，一次给药就可使药物长时间以恒定速率进入体内；避免胃肠道对药物的降解，提高疗效。既可局部治疗，也可以透过皮肤到达全身以发挥全身治疗作用。使用方便，节约医疗资源，随时给药与终止给药。药物的透皮吸收是指药物作用于皮肤后以一定的速率透过或积累于皮肤各层，产生局部或全身治疗作用的过程。但存在一定的局限，透皮给药的环境复杂，存在温度、光线等不稳定外环境，透皮给药制剂的比表面积大，表面自由能高，易发生团聚、絮凝等，所以其物理和化学稳定性一直都是研究的重点和热点。
专利CN106031718A提供了一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体步骤为：(1)将苦参碱依次溶于无水乙醇、蒸馏水中；(2)加热配制壳聚糖冰醋酸溶液；(3)将中药提取物与壳寡糖冰醋酸溶液混合；(4)将混合物加入乳化体系进行乳化(5)乳化产物进行交联反应(6)通过洗涤、沉淀、离心、烘干方式处理交联反应产物，得到载有中药提取物的透皮药膜，所述制备方法简单，适合规模化工业生产的需要。但是该专利药物的透皮效果较差，生物相容性低，光稳定性弱，长期储存药效成份易散失。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所解决的技术问题是：(1)提供一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，所述微乳具有良好的透皮效果，使抗炎活性物质能够有效通过皮肤角质层；(2)提升苦参总碱透皮吸收纳米微乳的力学性能及延展性，使其与皮肤的贴合更加紧密，进而有利于抗炎活性物质的释放；(3)提升草本抗炎活性成分京尼平苷在微乳中的稳定性，延长储存时间，扩展使用条件，提高药效。
京尼平苷的透皮吸收主要面临几个问题，首先是基材和京尼平苷结合后要具有良好的稳定性和延展性；稳定性的提升有利于保证京尼平苷在不同使用环境下抗炎效果的统一；延展性则能够使基材具有一定形变能力，与皮肤患处的贴合更加紧密，利于京尼平苷的释放及吸收。
现有技术中制备微乳的基体材料通常可选择卡波姆、壳聚糖、海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素；上述材料的生物相容性好，同时具有良好的水溶性，但是制备的微乳普遍具有延展性较差的技术问题；在实际使用中，抗炎活性物质的透皮吸收效果与微乳和皮肤的有效接触息息相关，延展性较差的基材存在难以随皮肤形状变化而紧密贴合的缺点，尤其在关节运动部位，抗炎成分的吸收将大打折扣。针对这一技术问题，发明人使用了一种杂化聚合物溶液，并与包覆有抗炎成分的乳液发生胶凝进而制备了一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳；所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳具有三维网络状结构，延展性良好，同时该结构具有多孔的特质，能够为抗炎成分的释放提供足够的通路。
一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳的制备方法，包括下述步骤，以重量份计：
S1将7.5～10份蔗糖-椰油酸酯与7.5～12.5份肉豆蔻酸异丙酯混合，得到油相混合物；将0.16～0.36份京尼平苷溶于12～18份水，得到京尼平苷水溶液；将所述油相混合物和京尼平苷水溶液混合，经超声处理后得到京尼平苷乳液；
S2将0.25～0.5份高碘酸钠溶于15～30份水，得到高碘酸钠水溶液；向所述高碘酸钠水溶液中加入4.8～9份海藻酸钠及1.5～3份乙二醇，无光条件下进行反应；反应产物经过滤得滤液、冷冻干燥，得到醛化海藻酸钠；
S3将所述醛化海藻酸钠溶于30～50份磷酸盐缓冲液，继续加入2.2～3.3份γ-氨丙基三乙氧基硅烷及2～3份正硅酸乙酯，进行杂化反应，得到杂化反应液；
S4向所述杂化反应液中加入0.12～0.3份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及0.08～0.15份N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到杂化聚合物溶液；
S5将步骤S1得到的京尼平苷乳液、1～3份苦参总碱、2～5份葡甘露聚糖与所述杂化聚合物溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5～5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳。皮肤表层的角质层为京尼平苷的透皮吸收提供了一层天然屏障，活性成分的透皮吸收效果和其粒径大小及皮肤的水合作用有关。为了让京尼平苷更加有效地穿透皮肤到达炎症处，发明人使用蔗糖-椰油酸酯与肉豆蔻酸异丙酯对京尼平苷进行包覆，得到载药微粒；相比于未经包覆的京尼平苷，载药微粒的稳定性得到提升；经包覆的京尼平苷相比与直接分散于水中的京尼平苷，活性成分的释放更加均一平稳，能够降低药物快速释放造成局部浓度过高带来的不利影响。
发明人对海藻酸钠经醛化处理后，通过羰基与含有氨基的硅烷发生亲核加成反应以制得杂化聚合物溶液，最终制得的苦参总碱透皮吸收纳米微乳与血小板的结合能力强于传统的海藻酸钠基材；因此微乳与伤口出血处贴合后，更利于结痂的形成，使微乳和伤口的贴合紧密，进一步地防止外界污染成分对伤口的感染。
葡甘露聚糖和杂化聚合物溶液中的非离子表面活性剂结合，可以在粒子表面形成一层较高浓度表面活性剂的薄膜，提供足够的粘度和稳定性。
优选的，步骤S1及步骤S5中所述超声处理的参数各自独立地为：超声功率为550～800W，超声频率为28～40kHz，超声处理15～45min。
优选的，步骤S2中所述反应的反应温度为38～42℃，反应时间为3～9h。
优选的，步骤S3中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
优选的，步骤S3中所述杂化反应的反应温度为32～40℃，反应时间为6～18h。
优选的，步骤S5中所述盐酸的浓度为0.5～2mol/L。
优选的，步骤S5中所述冷却胶凝的温度为0～4℃，时间为2～6h。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明配方中部分原料的介绍及作用如下：
京尼平苷：一种环烯醚萜葡萄糖苷，易溶于水，是栀子的主要药效成分；京尼平苷对消化系统、心血管系统和中枢神经系统疾病均有显著疗效，此外，京尼平苷还有一定的抗炎和治疗软组织损伤的作用。本发明中作为草本抗炎活性成分。
苦参总碱是多种生物碱的混合物，主要从苦参、苦豆子、广豆根等传统中草药中提取得到，这些传统中草药在植物学分类上都属于槐属、豆科类植物，具有多种药理作用和功效，而苦参总碱正是这些中草药发挥药理作用和功效的主要成分。苦参总碱中含量最多并起主要作用的两个成分是苦参碱和氧化苦参碱。
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐：作为半抗原的偶联剂的化学试剂；极易吸潮，可溶于乙醇、水。
N-羟基丁二酰亚胺：白色至类白色结晶，用于合成氨基酸保护剂。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明使用蔗糖-椰油酸酯与肉豆蔻酸异丙酯对京尼平苷进行包覆，得到载药微粒；相比于未经包覆的京尼平苷，载药微粒的稳定性得到提升；经包覆的京尼平苷相比与直接分散于水中的京尼平苷，活性成分的释放更加均一平稳，能够降低药物快速释放造成局部浓度过高带来的不利影响。
相比于现有技术，本发明使用杂化聚合物溶液与包覆有抗炎成分的乳液发生胶凝进而制备了一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳；所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳具有三维网络状结构，延展性良好，同时该结构具有多孔的特质，能够为抗炎成分的释放提供足够的通路。
与现有技术相比，本发明制备的苦参总碱透皮吸收纳米微乳与血小板的结合能力强于传统的海藻酸钠基材；因此微乳与伤口出血处贴合后，更利于结痂的形成，使微乳凝胶和伤口的贴合紧密，进一步地防止外界污染成分对伤口的感染。
与现有技术相比，本发明制备的苦参总碱透皮吸收纳米微乳中采用葡甘露聚糖和杂化聚合物溶液中的非离子表面活性剂结合，在粒子表面形成一层较高浓度表面活性剂的薄膜，载体粒子在长期存放过程中质量稳定，不产生聚集或崩解，提高了光热稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明对照例及实施例中部分原材料参数如下：
京尼平苷，CAS号：24512-63-8；
蔗糖-椰油酸酯，CAS号：91031-88-8；
肉豆蔻酸异丙酯，CAS号：110-27-0；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，CAS号：25952-53-8；
N-羟基丁二酰亚，CAS号：6066-82-6。
苦参总碱，CAS号：519-02-8。
实施例1
一种透皮吸收纳米微乳，采用如下方法制备而成：
S1将3g京尼平苷溶于120g水，得到京尼平苷水溶液；
S2将54g海藻酸钠及溶于300g磷酸盐缓冲液，加入2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.2g N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到海藻酸钠溶液；
S3将所述京尼平苷水溶液与所述海藻酸钠溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述透皮吸收纳米微乳。
步骤S2中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
步骤S3中所述盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S3中所述超声处理的参数为：超声功率为550W，超声频率为40kHz，超声处理30min。
步骤S3中所述冷却胶凝的温度为4℃，时间为3h。
实施例2
一种透皮吸收纳米微乳，采用如下方法制备而成：
S1将80g蔗糖-椰油酸酯与120g肉豆蔻酸异丙酯混合，得到油相混合物；将3g京尼平苷溶于120g水，得到京尼平苷水溶液；将所述油相混合物和京尼平苷水溶液混合，经超声处理后得到京尼平苷乳液；
S2将54g海藻酸钠及溶于300g磷酸盐缓冲液，加入2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.2g N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到海藻酸钠溶液；
S3将所述京尼平苷乳液与所述海藻酸钠溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述透皮吸收纳米微乳。
步骤S1及步骤S3中所述超声处理的参数均为：超声功率为550W，超声频率为40kHz，超声处理30min。
步骤S2中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
步骤S3中所述盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S3中所述冷却胶凝的温度为4℃，时间为3h。
实施例3
一种透皮吸收纳米微乳，采用如下方法制备而成：
S1将3g京尼平苷溶于120g水，得到京尼平苷水溶液；
S2将3.5g高碘酸钠溶于150g水，得到高碘酸钠水溶液；向所述高碘酸钠水溶液中加入54g海藻酸钠及15g乙二醇，无光条件下进行反应；反应产物经过滤得滤液、冷冻干燥，得到醛化海藻酸钠；
S3将所述醛化海藻酸钠溶于300g磷酸盐缓冲液，继续加入22gγ-氨丙基三乙氧基硅烷及20g正硅酸乙酯，进行杂化反应，得到杂化反应液；
S4向所述杂化反应液中加入2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.2g N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到杂化聚合物溶液；
S5将所述京尼平苷水溶液与所述杂化聚合物溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述透皮吸收纳米微乳。
步骤S2中所述反应的反应温度为42℃，反应时间为4.5h。
步骤S3中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
步骤S3中所述杂化反应的反应温度为32℃，反应时间为9h。
步骤S5中所述盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S5中所述超声处理的参数为：超声功率为550W，超声频率为40kHz，超声处理30min。
步骤S5中所述冷却胶凝的温度为4℃，时间为3h。
实施例4
一种透皮吸收纳米微乳，采用如下方法制备而成：
S1将80g蔗糖-椰油酸酯与120g肉豆蔻酸异丙酯混合，得到油相混合物；将3g京尼平苷溶于120g水，得到京尼平苷水溶液；将所述油相混合物和京尼平苷水溶液混合，经超声处理后得到京尼平苷乳液；
S2将3.5g高碘酸钠溶于150g水，得到高碘酸钠水溶液；向所述高碘酸钠水溶液中加入54g海藻酸钠及15g乙二醇，无光条件下进行反应；反应产物经过滤得滤液、冷冻干燥，得到醛化海藻酸钠；
S3将所述醛化海藻酸钠溶于300g磷酸盐缓冲液，继续加入22gγ-氨丙基三乙氧基硅烷及20g正硅酸乙酯，进行杂化反应，得到杂化反应液；
S4向所述杂化反应液中加入2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.2g N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到杂化聚合物溶液；
S5将所述京尼平苷乳液与所述杂化聚合物溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述透皮吸收纳米微乳。
步骤S1及步骤S5中所述超声处理的参数均为：超声功率为550W，超声频率为40kHz，超声处理30min。
步骤S2中所述反应的反应温度为42℃，反应时间为4.5h。
步骤S3中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
步骤S3中所述杂化反应的反应温度为32℃，反应时间为9h。
步骤S5中所述盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S5中所述冷却胶凝的温度为4℃，时间为3h。
实施例5
一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，采用如下方法制备而成：
S1将80g蔗糖-椰油酸酯与120g肉豆蔻酸异丙酯混合，得到油相混合物；将3g京尼平苷溶于120g水，得到京尼平苷水溶液；将所述油相混合物和京尼平苷水溶液混合，经超声处理后得到京尼平苷乳液；
S2将3.5g高碘酸钠溶于150g水，得到高碘酸钠水溶液；向所述高碘酸钠水溶液中加入54g海藻酸钠及15g乙二醇，无光条件下进行反应；反应产物经过滤得滤液、冷冻干燥，得到醛化海藻酸钠；
S3将所述醛化海藻酸钠溶于300g磷酸盐缓冲液，继续加入22gγ-氨丙基三乙氧基硅烷及20g正硅酸乙酯，进行杂化反应，得到杂化反应液；
S4向所述杂化反应液中加入2.5g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及1.2g N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到杂化聚合物溶液；
S5将所述京尼平苷乳液、20g苦参总碱、30g葡甘露聚糖与所述杂化聚合物溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳。
步骤S1及步骤S5中所述超声处理的参数均为：超声功率为550W，超声频率为40kHz，超声处理30min。
步骤S2中所述反应的反应温度为42℃，反应时间为4.5h。
步骤S3中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
步骤S3中所述杂化反应的反应温度为32℃，反应时间为9h。
步骤S5中所述盐酸的浓度为1mol/L。
步骤S5中所述冷却胶凝的温度为4℃，时间为3h。
测试例1
透皮吸收纳米微乳透皮释放测试方法采用Franz扩散池法。将各实施例制得的微乳凝胶涂覆于医用胶布，制得测试用样品，所述测试用样品中京尼平苷的载药量为250μg/cm2。测试采用RT800自动取样透皮扩散系统(深圳市锐拓仪器设备有限公司提供)进行；每组设置6个扩散池，扩散池体积为7.5mL，选用0.9％的生理盐水作为接收液；透皮测试选用乳猪腹部皮肤作为渗透皮肤，去除皮下脂肪，经无菌生理盐水清洗后置于扩散池，渗透皮肤与测试用样品的接触面积为3cm2；透皮测试温度为37℃，总测试时常为36h。测试数据以样品的算术平均值计。透皮吸收纳米微乳的渗透量测试结果见表1。
表1
Figure BDA0003509120980000131
京尼平苷累计渗透量越高则代表对应实施例的透皮吸收效果越好。通过上述各实施例间的对比可以看出，实施例4具有最佳的透皮吸收效果；产生这种现象的原因可能在于，使用蔗糖-椰油酸酯与肉豆蔻酸异丙酯对京尼平苷进行包覆后形成的乳液微粒粒径小，同时实施例4与被测皮肤的贴合要更为紧密，有助于京尼平苷的释放和渗透。此外，从表1中还可以看出，相比于其他实施例，实施例4中累计渗透量的增值较为均一，累计渗透量随时间变化呈线性增加；产生这种现象的原因可能在于，京尼平苷乳液与杂化聚合物溶液在酸性条件下经冷却胶凝制得的苦参总碱透皮吸收纳米微乳具有多孔结构的特质，能够为抗炎成分的释放提供适当通路，使活性成分的释放更加均一平稳，能够降低药物快速释放造成局部浓度过高带来的不利影响，有利于保持抗炎活性成分的长期有效。
测试例2
为了测试透皮吸收纳米微乳在皮肤弯曲状态下的贴附释放效果，采用如测试例1中所述方法对京尼平苷累计渗透量进行测试。本测试的区别在于，将测试例1中透皮吸收纳米微乳与渗透皮肤在水平面上的贴附替换为：透皮吸收纳米微乳与渗透皮肤在从中心弯折90°的平面上进行贴附，以模拟皮肤的弯曲状态。本测试总贴附面积、测试步骤及结果处理和测试例1保持一致，以测试例1中最终累计渗透量结果为每实施例的对照组，透皮吸收纳米微乳在皮肤弯曲状态下的贴附释放测试结果见表2。
表2
Figure BDA0003509120980000141
通过上述各实施例的对比可以看出，测试用渗透皮肤的弯折将影响京尼平苷的累计渗透量，与水平贴附相比，各实施例测试结果均观察到下降；其中，实施例4的下降幅度最低，基本能够和对照组保持较小的波动。产生这种现象的原因可能在于，将海藻酸钠经醛化处理后，通过羰基与含有氨基的硅烷发生亲核加成反应以制得杂化聚合物溶液，再与京尼平苷乳液制得所述透皮吸收纳米微乳内部具有三维网络状结构，分子间通过共价键连接，增强了力学性能，使其延展性得到提升；能够随皮肤形状变化而紧密贴合，利于京尼平苷的释放及吸收。
测试例3
透皮吸收纳米微乳与血小板的结合能力通过血小板体外粘附试验进以体现，所述试验方法参考《血小板粘附试验(玻珠柱法)正常值及临床病例观察》(第二军医大学学报1982年第4期)中的具体方法进行；使用普通玻璃珠作为对照组，测试组采用各实施例制得的微乳凝胶对玻璃珠进行包覆，包覆层的厚度为0.05mm。试验使用的富血小板血浆由江苏科晶生物科技有限公司提供，试验的玻璃珠直径0.8mm，每组测试重复4次，结果取平均值。血小板体外粘附试验结果见表3。
表3
组样 血小板粘附率(％)
对照组 25.8
实施例1 30.5
实施例2 37.3
实施例3 49.2
实施例4 77.4
实施例5 76.5
通过上述各实施例的对比可以看出，实施例4制得的微乳凝胶与血小板的结合能力优于其他实施例。产生这种现象的原因可能在于，海藻酸钠经醛化处理后，通过羰基与含有氨基的硅烷发生亲核加成反应以制得杂化聚合物，使微乳凝胶的理化性能发生变化，在作用于皮肤创口时有助于血小板的聚集，从而更利于结痂的形成，使微乳凝胶和伤口的贴合紧密，进一步地防止外界污染成分对伤口的感染。
测试例4
透皮吸收纳米微乳稳定性测试
试验方法参考硕士论文《艾地苯醌纳米结构脂质载体的制备与透皮吸收研究，作者：李蓓，天津大学化工学院，2012》中的具体方法进行；将20g实施例样品置于40℃恒温箱，75％湿度，3000lx光照条件下储存180天，测定其初始和储存180天后粒径、zeta电位的变化。测试重复3次，结果取平均值。测试结果见表4。
表4
Figure BDA0003509120980000161
通过上述实施例的对比可以看出，实施例5制得的透皮吸收纳米微乳在温度和光照因素下的稳定性最好，原因可能在于，脂质基质之间以及脂质基质与活性剂之间在高温光照条件下极易发生融合而导致透皮吸收纳米微乳系统失稳，粒子容易聚集和析出。采用葡甘露聚糖处理，能和杂化聚合物溶液中的非离子表面活性剂结合，在粒子表面形成一层较高浓度表面活性剂的薄膜，导致透皮吸收纳米微乳中呈固态和液态的固液脂混合物，在固体粒子和外水相之间的交换会非常缓慢，不容易受高温和光照的影响，载体粒子在长期存放过程中质量稳定，不产生聚集或崩解，提高了光热稳定性。

Claims (7)

1.一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于，所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳的制备方法包括下述步骤，以重量份计：
S1将7.5～10份蔗糖-椰油酸酯与7.5～12.5份肉豆蔻酸异丙酯混合，得到油相混合物；将0.16～0.36份京尼平苷溶于12～18份水，得到京尼平苷水溶液；将所述油相混合物和京尼平苷水溶液混合，经超声处理后得到京尼平苷乳液；
S2将0.25～0.5份高碘酸钠溶于15～30份水，得到高碘酸钠水溶液；向所述高碘酸钠水溶液中加入4.8～9份海藻酸钠及1.5～3份乙二醇，无光条件下进行反应；反应产物经过滤得滤液、冷冻干燥，得到醛化海藻酸钠；
S3将所述醛化海藻酸钠溶于30～50份磷酸盐缓冲液，继续加入2.2～3.3份γ-氨丙基三乙氧基硅烷及2～3份正硅酸乙酯，进行杂化反应，得到杂化反应液；
S4向所述杂化反应液中加入0.12～0.3份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐及0.08～0.15份N-羟基丁二酰亚胺，混合，得到杂化聚合物溶液；
S5将步骤S1得到的京尼平苷乳液、1～3份苦参总碱、2～5份葡甘露聚糖与所述杂化聚合物溶液混合后使用盐酸调节溶液的pH为5～5.8，经超声处理、冷却胶凝，得到所述苦参总碱透皮吸收纳米微乳。
2.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于：步骤S1及步骤S5中所述超声处理的参数各自独立地为：超声功率为550～800W，超声频率为28～40kHz，超声处理15～45min。
3.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于：步骤S2中所述反应的反应温度为38～42℃，反应时间为3～9h。
4.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于，步骤S3中所述磷酸盐缓冲液的配制方法为：取250mL摩尔浓度为0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液和118mL摩尔浓度为0.2mol/L氢氧化钠水溶液混合，用水稀释至1000mL，摇匀后即得pH为7.0的磷酸盐缓冲液。
5.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于：步骤S3中所述杂化反应的反应温度为32～40℃，反应时间为6～18h。
6.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于：步骤S5中所述盐酸的浓度为0.5～2mol/L。
7.根据权利要求1所述的一种苦参总碱透皮吸收纳米微乳，其特征在于：步骤S5中所述冷却胶凝的温度为0～4℃，时间为2～6h。
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