TWI287451B - Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same - Google Patents

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Description

1287451 , % 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有由親水性高分子構造部分及疏水性聚 胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物，及可做為惡性腫瘤治 療劑之蒽環黴素（anthracycline)系抗癌劑之注射用固型製 劑，以及其之製造方法。 【先前技術】 在由聚氧化乙烯為主鏈之親水性高分子構造部分及側鏈鲁 具有脂溶性取代基之聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物Μ 所形成之高分子微膠粒中，含有蒽環黴素系抗癌劑之製劑 多少為人所知。 例如，在特開平7-69900號公報中記載一種嵌段共聚物與 阿黴素之微膠粒製劑水溶液，其中該嵌段共聚物由聚氧化 乙晞類以及與阿黴素（doxorubicin)殘基結合之聚天冬胺酸 組成。
發明欲解決之等 乂而在該么報中，並未具體地記載可適用於臨床之固型 注射劑。又，上述水溶液之製造方法之問題點在於具有難 以工業化之超音波照射及透析步驟，以及於溶解嵌段共聚 物及阿黴素時使用二甲基甲醯胺，及沉析嵌段共聚物時使 2異丙醚等有機溶媒。在使用有機溶媒之情形，要將溶媒 完全除去，必須採用對所用溶媒具有耐腐性及防爆性之裝 置，再者亦須考慮溶媒蒸氣對作業員之安全性，因此注射 々J之製U叹備必須為非常特殊者。以致在注射劑製造工廠 85459 -6- 1287451 中不常使用有機溶媒。 因此，期望一種注射用固蜇製劑，其為可做為惡性腫瘤 <治療藥，含有由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基 酸構造部分組成之嵌段共聚物以及慈環黴素系抗癌劑，且 適用於臨床之注射用製劑，其呈現長期間安定性，其中之 添加劑之安全性高，不需透析步驟，且可在不使用有機溶 媒下用通常之製造裝置製造。 【發明内容】 本發明人等為解決上述課題專心檢討之結果，發現-種 新穎注射用固型製劑及其製造方法，因❼完成本發明。 亦即，本發明係關於： (1) 種注射用固型製劑，其含有由親水性高分子構造部分 及疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物、蒽環黴素 系抗癌劑、糖類及鹼； (2) 如上述（I)1己載之注射用固型製劑，其中該蒽環黴素系抗 癌劑為阿黴素或其之鹽，該糖類為雙糖類； (3) 如上述（1)或（2)记載之注射用固型製劑，其中該糖類為1 或2種以上自由蔗糖、海藻糖（trehai〇se)、麥芽糖或乳糖所 組成之群中選出者； (4) 如上述（1)〜(3)中任一項記載之注射用固型製劑，其中該 驗為1或2種以上自由碳酸氫鋼、鱗酸氫二納、檸檬酸納或 氫氧化鋼所組成之群中選出者； (5) 如上述（1)至（4)中任一項記載之注射用固型製劑，其中該 嵌泉共聚物中親水性高分子構造部分為聚氧化乙埽衍生 85459 1287451 物，該疏水性聚胺基酸構造部分為側鍵㈣環徽素系抗癌 劑結合之聚天冬胺酸； (6) 如上述（5)記載之注射用固型製劑，其中與該疏水性聚胺 基酸構造部分之側鏈結合之蒽環黴素系抗癌劑為阿黴素； (7) 如上述（1)記載之注射用固型製劑，其中各成分之含有 量，相對於由親水性鬲分子構造部分及疏水性聚胺基酸構 造部分組成之嵌段共聚物1 〇〇重量份而言，蒽環黴素系抗癌 劑為10〜100重量份，糖類為10〜500重量份，以及鹼為〇1〜1〇 重量份； (8) 如上述（1)此載之注射用固型製劑，其中各成分由以下之 比例所組成： 由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組 成之飲段共聚物 10〜85重量％ 蒽環黴素系抗癌劑 1〜5 0重量％ 糖類 5〜80重量％ 驗 〇·〇5〜5重量％ ; (9) 如上述（8)記載之注射用固型製劑，其中該蒽環黴素系抗 癌劑為阿黴素或其鹽，該糖類為蔗糖、海藻糖、麥芽糖或 乳糖’該驗為碳酸氫鈉、磷酸氫二納、檸檬酸鋼或氫氧化 納； (10) 如上述（1)至（9)中任一項記載之製劑，其中該注射用固 型製劑為凍結乾燥製劑； (11) 一種嵌段共聚物微膠粒製劑，其中該嵌段共聚物微膠粒 係由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分所 85459 1287451 組成且疏水性内核含有蒽環黴素系抗癌劑，該嵌段共聚物 微膠粒係藉由將上述（1)至（1 0)中任一項之注射用固型製劑 溶於輸液類中溶解而得到； (12) —種pH為4〜9之嵌段共聚物微膠粒溶液，其含有由親水 性兩为子構造部分及與慈環徽素系抗癌劑結合之疏水性聚 胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物、蒽環黴素系抗癌劑、 糖類以及鹼； (13) —種注射用固型製劑之製造方法，其特徵為將由親水性鲁 高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組成之後段共鲁® 聚物、慈環黴素系抗癌劑、糖類及驗溶於水中後，乾燥並 製成固體； (14)如上述（13)記載之注射用固型製劑之製造方法，其中於 將由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組 成之飲段共聚物落於水之際，添加驗並加熱；
(15) 如上述（14)記載之注射用固型製劑之製造方法，其中該 加熱溫度為50〜80°C ; (16) 如上述（13)〜（15)記載之注射用固型製劑之製造方法，其 中將由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造#分 組成之嵌段共聚物、蒽環黴素系抗癌劑、糖類及驗溶於水 中後，進行薄膜過濾器過濾； (17) 如上述（16)記載之注射用固型製劑之製造方法，其中該 薄膜過濾器為纖維素系或合成高分子系，其孔徑為〇.〇5〜〇 5 μπι ; (18) 如上述（12)記載之微膠粒溶液，其中該蒽環黴素系抗癌 85459 1287451 劑為阿黴素或其之鹽，該糖類為雙糖類； (19) 如上返（18)?己載之微膠粒溶液，其中該雙糖類為1或2種 以上自由㈣、海讓糖、麥芽糖或乳糖所組成之群中選出 者； (20) 如上述（12)$己載〈微膠粒溶液，其中該驗為^或2種以上 自由反酸氫納、鱗酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉所組成 之群中選出者； (21) 如上述（1取載之微膠粒溶液，其中該蒽環黴素系抗癌 劑為阿黴素或其鹽，該糖類為㈣、海藻糖、麥芽糖或乳 糖該驗為碳酸氫納、磷酸氣二納、棒樣酸鋼或氮氧化納； (22) 如上述（12)$己載<微膠粒溶液，其中該嵌段共聚物係由 親水性高分子構造部分以及與蒽環黴素錄癌劑結合之疏 水性聚胺基酸構造部分所組成； (23) 如上述（22)記載之微膠粒溶液，其中該嵌段共聚物中親 水性咼分子構造部分為聚氧化乙缔衍生物，以及該疏水性 聚胺基酸構造部分為側鏈與蒽環黴素系抗癌劑結合之聚天 冬胺酸； (24) 如上述（22)或（23)記載之微膠粒溶液，其中該與疏水性 聚胺基酸構造部分之側鏈結合之蒽環黴素系抗癌劑為阿黴 素； (25) —種注射用固型製劑，其係使上述（18)〜(2句中任一項記 載之微膠粒溶液乾燥。 【實施方式】 發明之實施形態
85459 -10- 1287451 本發明之注射用固型製劑，其特徵為含有由親水性高分 子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚 物、E環黴素（ANTHRACYCLINE)系抗癌劑、糖類及鹼。 本發明之注射用固型製劑中使用之蒽環黴素系抗癌劑， 只要具有抗癌作用之蒽環黴素系化合物即可，並無特別限 定’然而具體而言，可為癌治療之臨床上使用之蒽環黴素 系抗生物質及其衍生物等，例如柔紅黴素（daun〇rubicin)、 阿黴素、吡柔比星（pirarubicin)、阿柔比星（aclarubicin)、表_ 柔比星（epirubicin)及去甲氧柔紅徽素（idarubicin)等。其中以馨^ 阿黴素為特佳。 本發明中所使用之蒽環黴素系抗癌劑為可與酸或鹼形成 鹽之蒽環黴素系抗癌劑時，此等鹽之使用亦被包括於本發 明之範圍中。鹽以酸加成鹽為較佳，可形成酸加成鹽之酸 者，例如為鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸等。
本發明中構成親水性高分子構造部分之高分子者，包括 通常已知之所有呈現親水性者，具體而言，例如聚氧化乙 烯、多糖（polysaccharide)、聚丙烯酸、聚乙缔基吡咯啶酮、 聚乙埽醇或其等之衍生物等，尤其以聚氧化乙埽為特佳。 本發明中疏水性聚胺基酸構造部分，只要為呈現疏水性 之ct-胺基酸或β-胺基酸或其等之衍生物即可，並無特別限 定，然而以側鏈之一部份或全部與蒽環黴素系抗癌劑結合 之聚胺基酸為較佳，尤其以側鏈之一部份與阿黴素結人之 聚天冬胺酸為特佳。 85459 -11- 1287451 \ y-^]-NHR4 R1^OCH2CH2^43-R2^(NHCO,CH)m.x.y-(NHCO-R3<：H}x*.
R3-c〇r COR 本發明中所使用之由親水性高分子構造部分及疏水性聚 胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物，可藉由例如以下所述 足方法製造。該方法所製造之嵌段共聚物，推斷為例如上 述通式（I)所表示之化合物。再者，式中R為羥基或蒽環黴素 系杬癌劑殘基，R1為氫原子或低碳烷基，其中以低碳烷基_ 為較佳，R2為低碳伸烷基，R3為亞甲基或伸乙基，R4為氫馨I® 原子或低碳醯基，其中以低碳醯基為較佳。n表示5〜1〇〇〇之 整數，m表示2〜300之整數，x+y表示〇〜3〇〇之整數，其中以η 為80〜300，m為20〜50，χ+y為〇〜50為較佳，限制條件為x+y 不得大於m。X及y只要滿足上述條件之整數即可，亦可採取 包括0之任何值。
在以R表示之蒽環黴素系抗癌劑殘基中做為蒽環黴素系 抗癌劑者，與上述本發明之注射用固型製劑中使用之蒽環 黴素系抗癌劑相同，具體而言，被列舉之蒽環黴素系抗癌 劑亦與上述相同，較佳之蒽環黴素系抗癌劑，亦與上述相 同’為阿黴素。後段共聚物1分子中，蒽環黴素系抗癌劑殘 基在疏水性聚胺基酸構造部分中所占之重量比例以 20%〜70%為較佳，而以25%〜60%為特佳。 做為R1中之低碳燒基者，如碳數丨〜4之直鏈或分枝烷基， 具體而言，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或第 三丁基等，其中以甲基為較佳。 85459 •12- 1287451 做為R2中之低碳伸烷基者，如碳數1〜4之直鏈或分枝伸烷 基’具體而言，如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2_甲基三 亞甲基或四亞甲基等，其中以三亞甲基為較佳。 R3為亞甲基或伸乙基，其中以亞甲基為較佳。 做為R4中之低碳醯基者，如碳數1〜4之醯基，具體而言， 如甲酿基、乙醯基、丙醯基或丁醯基等，其中以乙醯基為 較佳。 通式（I)之蒽環黴素系抗癌劑殘基與聚胺基酸側鏈之結合鲁 形式並無特別限定，其中以藉由慈環黴素系抗癌劑之胺基φ|· 或备基’與聚胺基酸之羧酸側鏈形成醯胺鍵或酯鍵為較 佳’尤其以藉由蒽環黴素系抗癌劑之胺糖部分之一級胺 基，與聚胺基酸之羧酸側鏈形成醯胺鍵為特佳。 本發明中由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構 造部分組成之嵌段共聚物，尤其以Ri為甲基，R2為三亞甲 基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，_ 80〜3〇〇，爪為2〇〜5〇，
為不大於m之〇〜50之嵌段共聚物為特佳。 本發明中所使用之由親水性高分子構造部分及疏水性聚 胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物，亦可依據例如特開平 7-69900號公報等記載之方法製造。亦即，可使一邊末端為 甲氧基而另一邊末端為胺丙氧基之聚乙二醇與卜苄基·^天 冬胺酸酯-N-羧酸酐反應，將得到之嵌段共聚物之末端胺基 醯化，使側鏈之苄酯進行鹼水解，再將生成之側鏈之游離 羧酸與蒽環黴素系抗癌劑，用縮合劑及反應助劑進行縮合 而得到。 85459 -13· 1287451 本發明之注射用固型製劑中使， 安定化劑、溶解輔助劑或賦形劑使用之:類即；，：:： 其中以雙糖類為較佳之糖類，具體而言，如薦糖特 4糖、乳糖及㈣糖等，其中以《及海藻糖為更佳。 又’亦可將孩等雙糖類2種以上組合而使用。再者，亦可血 =·以上之_類組合使用。做為糖醇類者，具體而言如肌 醇（inositol)、木糖醇、&梨糖醇及甘露糖醇等。 本發明之注射用固型製射使用之驗，只要在將嵌段共 水物/合解^水時能做為溶解輔助劑即可，並無特別限^ 此種驗’例如為具有質子接受能力，且溶於水中時呈現鹼 性者。具體而言，以氫氧化納、氯氧化舒、弱酸之驗金屬 鹽（例如碟酸、磷酸、醋酸、乳酸及檸檬酸等之納鹽或舞鹽 等）、氨及三乙醇胺等胺類為較佳’而以碳酸氫納、磷酸氫 二鈉、檸檬酸鈉及氫氧化鈉為更佳。 本發明之注射用固型製劑中由親水性高分子構造部分及 疏水性聚胺基酸構it部分組成之嵌段共聚物之添加比例，鲁 為製劑全量之1〇%〜85%，而以3〇%〜6()%為較佳。 ·· 在本發明之注射用固型製劑中蒽環黴素系抗癌劑之量， 相對於嵌段共聚物100重量份而言為5〜100重量份，以10〜50 重量份為較佳，至於在製财之添加比例，則為製劑全量 之1%〜50%，以5%〜20%為較佳。 本發明之注射用固型製劑中糖類之量，相對於嵌段共聚 物100重量份而了，為10〜500重量份，以2〇〜2⑼重量份為較 佳，至於在製劑中之添加比例，則為製劑全量之5%〜8〇%， 85459 •14- 1287451 以25%〜65%為較佳。 本發明之注射用固型製劑中鹼之量，相對於嵌段共聚物 1〇〇重量伤而吕為〇.1〜ίο重量份，而以1〜4重量份為較佳，至 於在氣劑中之添加比例，則為製劑全量之〇 〜5%，以 0·5%〜2%為較佳。 繼而說明本發明之注射用固型製劑之製造方法。 首先’將由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構 k部刀組成之嵌段共聚物及驗加入水中，需要時可藉由加籲 熱使之i解。嵌段共聚物之濃度為〇.〇 1 %〜50%，以〇. 1 %〜25%馨· 為較佳。驗之量為使pH成為6〜13(而以pH7〜10為較佳）之 量’相對於後段共聚物100重量份而言，為0.1〜10重量份， 而以1〜4重量份為較佳。可將鹼預先溶於水中，亦可與嵌段 共聚物同時或在其後添加。加熱，以使其成為5〇〜8(rc (以
60〜70°C為較佳）之方式實施。溶解後迅速冷卻至4(rc以 下。為了將嵌段共聚物之分解抑制至最小程度，加熱時間 以儘可能縮短為較佳，以在丨小時以内為特佳。 於該嵌段共聚物溶液中添加蒽環黴素系抗癌劑及糖類並 溶解。溶解係在5〜50°C (而以15〜40°C為較佳）進行。蒽環黴 素系抗癌劑之量，對嵌段共聚物1〇〇重量份而言為5〜1〇〇重 量份，而以10〜50重量份為較佳。糖類之量，為1〇〜500重量 份’而以20〜200重量份為較佳。可將蒽環黴素系抗癌劑及/ 或糖類分別溶解於水，再將溶液互相混合。如需要調整pH 值，形成嵌段共聚物·蒽環黴素系抗癌劑複合體之水溶液。 在此等混合·攪拌操作方面，可使用螺旋槳攪拌機、均質 85459 -15· 1287451 混合機及分散器（㈣咖⑺等。又，亦可用均質機、高壓均 質機等做為進行微膠粒·乳化.懸浮之專用機器。 水溶液之pH值，如需要可調整為4〜9,以5〜8為較佳。做 為pH調整劑者，以鹽酸，硝酸，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氨 及三乙醇胺等胺類’以及檸檬酸、醋酸、酒石酸、碳酸、 乳酸、硫酸、磷酸及其之鈉鹽或鉀鹽 較佳，又以鹽酸或氯氧化納為更一丄= 溶液亦包括於本發明中。 由於用於注射劑，嵌段共聚物·慝環黴素系抗癌劑複合體 之水溶液雖可藉由無菌操作而調製，然而以調製後進行無 菌過滤為較佳。又，為錢段共聚物省環黴素系抗癌劑複 合體I粒徑大小-致’可在無菌過滤前進行1次以上過遽。 過濾操作可在加壓下進行。該操作，可藉由將濾器與無菌 過遽用滤器裝設在相同過滤器中，並以i次之過滤操作而進 行。在使微膠粒之粒徑大小一致之過濾方面，可使用通常 纖維素系及合成高分子系等薄膜過濾器，最小之孔徑以 0·05〜0·5 μιη為較佳。 已過滤之水溶液藉由通常之方法進行乾燥，形成固型粉 末。做為乾燥方法者，例如為;東結乾燥法及噴霧乾燥法等， 然而以;東結乾燥法為較佳。可使用醫藥製劑製造中通常使 用之;東結乾燥機；藉由充填於小瓶或线，然後進行乾燥、 密封，可得到注射用固型製劑。 又，本發明亦包含藉由上述方法製造之注射用固型製劑。 本發明之注射用固型製劑為束結乾燥製劑者亦包含於本 -16· 85459 1287451 發明中。 _ 纟I月亦包括一種嵌段共聚物微膠粒製劑，其係 猎由將上述注射用固型製劑溶於輸液類中而得到，係由疏 Μ生内核含有蒽環黴素系抗癌劑親水性高分子構造部分， 及疏水性聚胺基酸構造部分所組成。 、本發月中《輸液類者，如注射用水、生理食鹽水及葡萄 糖液等通吊使用之輸液等。其之仲值為4〜9,而以5〜8為較 佳又，本發明足水溶液製劑，亦可含有製劑學上容許之籲 ΡΗ调整劑及等張化劑，以使溶解之液體達到期望之邱值及一 滲透壓。 做為上述pH调整劑者，例如為鹽酸，氫氧化納，氫氧化 鉀，氨及三乙醇胺等胺類，以及檸檬酸、醋酸、酒石酸、 碳酸、乳酸、硫酸、磷酸及其之鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽及 銨鹽，以包含具有緩衝作用之酸與其之鹽之組合為較佳。 藉由上述pH調整劑，可將溶液之pH調整為4〜9，而以5〜8為 較佳。 書 做為上述等張化劑者，如氣化鈉、甘油、葡萄糖、果糖、·· 甘露糖醇及木糖醇等單糖類，以及麥芽糖等雙糖類，其中 以氯化鈉、甘油及甘露糖醇為較佳。等張化劑係以可使溶 解液對生理食鹽水之滲透壓比成為約〇〜3(以〇.5〜2為較佳） 之濃度使用。關於該濃度，氣化鈉以〇·5%〜1.8%為較佳，甘 油以1.3〜5%為較佳及甘露糖醇以2.5〜10%為較佳。 又，本發明亦包括將由親水性高分子構造部分及與慈環 徽素系抗癌劑結合之疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌段 85459 -17- 1287451 共聚物、E環黴素系抗癌劑、糖類及驗 整之讀液帽得之PH4~9之錢共s物微難 孩水溶液中，嵌段共聚物形成親水性高分子構造部分朝向 外侧，以及與£環黴素系抗癌劑結合之疏水性聚胺基酸構 造部分朝向内側之微膠粒，且蒽環黴素系抗癌劑主要係包 藏於其之疏水性内核中◊至於嵌段共聚物、蒽環黴素系抗
癌劑、糖類及鹼，可與上述注射用固型製劑中使用者相同， 其用量及量比亦可在上述之範圍内。 實施例 以下舉出實施例及試驗例具體地說明本發明之效 钬
* 一、、Y 而本發明並不被其等所限定。 實施例1 將依照下述之參考例所得到之嵌段共聚物1000 mg及碳 酸氫鈉18.5 mg添加於注射用水20 mL中，在60〜70°C攪拌 溶解後，冷卻至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽2〇〇 mg及蔗 糖1000 mg攪拌溶解於注射用水40 mL中。將兩液合併，用鲁 氫氧化鈉及鹽酸調為pH 6後，用注射用水將全量調為1 〇〇 mL。以孔徑〇·45 μιη之薄膜過濾器過濾後，用孔徑〇.2 μιη之 薄膜過濾器過濾滅菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥 後封栓，得到注射用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶解，得到嵌段共聚物-阿黴素複合體之水溶液。藉 由動態光散射法測得該複合體之平均微膠粒直徑為27 nm。 實施例2 將嵌段共聚物（與實施例1相同）1000 mg及氫氧化鈉8.8 85459 -18 - 1287451
mg，添加於注射用水20 mL中，在6〇〜70°C攪拌溶解後，冷 卻至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽200 mg及海藻糖800 mg 攪拌溶解於注射用水40 mL中。將兩液合併，用氫氧化鈉及 鹽酸調為pH 6後，用注射用水將全量調為1 〇〇 mL。以孔徑 0·45 μιη之薄膜過濾器過濾後，用孔徑0.2 μηι之薄膜過濾器 過濾滅菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得 到注射用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶 解，得到嵌段共聚物-阿黴素複合體之水溶液。藉由動態光 散射法，測得該複合體之平均微膠粒直徑為28 nm。 實施例3 將嵌段共聚物（與實施例1相同）1〇〇〇 mg及碳酸氫鈉18.5
mg添加於注射用水20 mL中，在60〜70。(：攪拌溶解後，冷卻 至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽2〇〇 mg及麥芽糖1000 mg攪 拌溶解於注射用水40 mL中。將兩液合併，用氫氧化鈉及鹽 酸調為pH 6後，用注射用水將全量調為1〇〇 mL。以孔徑0.45 μιη之薄膜過濾器過濾後，用孔徑ο ] μπ1之薄膜過濾器過濾 滅菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得到注 射用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶解， 得到嵌段共聚物-阿黴素複合體之水溶液。藉由動態光散射 法’測得該複合體之平均微膠粒直徑為29 nm。 實施例4 將嵌段共聚物（與實施例1相同）1000 mg及氫氧化鈉9.6 mg添加於注射用水20 mL中，在6〇〜70°C攪拌溶解後，冷卻 至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽2〇〇 mg及乳糖800 mg攪拌 85459 -19. 1287451 溶解於注射用水4〇 mL中。將兩液合併，用氫氧化鈉與鹽酸 調為pH 6後，用注射用水將全量調為100 mL。以孔徑0.45 μηι 之薄膜過濾器過濾後，用孔徑0·2 μιη之薄膜過濾器過濾滅 菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得到注射 用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶解，得 到嵌段共聚物-阿黴素複合體之水溶液。藉由動態光散射 法，測得該複合體之平均微膠粒直徑為25 nm。 實施例5 將式（1)之嵌段共聚物（與實施例1相同）1〇〇〇 mg及碳酸氫 鈉20 mg添加於注射用水20 mL中，在60〜70°C攪拌溶解後， 冷卻至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽200 mg及蔗糖600 mg 攪拌溶解於注射用水40 mL中。將兩液合併，用氫氧化鈉及 鹽酸調為pH 5.5後，用注射用水將全量調為1〇〇 mL。以孔徑 0·45 μιη之薄膜過濾器過濾後，用孔徑〇·ΐ μιη之薄膜過濾器 過濾滅菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得 到注射用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶 解，得到嵌段共聚物_阿黴素複合體之水溶液。藉由動態光 散射法，測得該複合體之平均微膠粒直徑為36 nm。 實施例6 將式（1)之嵌段共聚物（與實施例1相同）1000 mg及碳酸氫 鈉20 mg添加於注射用水20 mL中，在60〜70°C攪拌溶解後， 冷卻至室溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽200 mg及蔗糖1500 mg 授摔落解於注射用水40 mL中。將兩液合併，用氮氧化納及 鹽酸調為pH 5·5後，用注射用水將全量調為1〇〇 mL。以孔徑 1287451 〇·45 μιη之薄膜過濾器過濾後，用孔徑〇·ι μηι之薄膜過濾器 過濾滅菌。以每瓶5 mL充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得 到注射用固型製劑。於該製劑中添加注射用水5 mL並再溶 解’得到嵌段共聚物-阿黴素複合體之水溶液。藉由動態光 散射法，測得該複合體之平均微膠粒直徑為35 。 比較例1
將敗段共聚物（與貫施例1相同）1 〇〇〇 mg及碳酸氫納20 mg 添加於注射用水20 mL中，在60〜70°C攪拌溶解後，冷卻至 罜溫。另外，將阿黴素鹽酸鹽200 mg攪拌溶解於注射用水 40 mL中。將兩液合併，用氫氧化鈉與鹽酸調為pH 6後，用 注射用水將全量調為1〇〇 mL。以孔徑〇·45 μιη之薄膜過滤器 過濾後，用孔徑0.2 μιη之薄膜過濾器過濾滅菌。以每瓶5mL 充填於小瓶，凍結乾燥後封栓，得到注射用固型製劑。於 炫製劑中添加注射用水5 mL並再溶解，得到後段共聚物-阿 黴素複合體之水溶液。藉由動態光散射法，測得該複合體
之平均微膠粒直徑為165 nm。 (再溶解性） 將實施例1〜4之本發明之注射用固型製劑及比較例i之注 射用固型製劑於4〇 c保存1星期，比較添加注射用水5 mL再 溶解時之溶解時間。試驗係依照杉原氏等之方法（杉原正泰 著「醫藥包裝之使用性及其評價」，pl38，講談社，1996) 2行。又，再溶解後之平均微膠粒直徑係藉由光散射法測 定。結果如表1所示。本發明之實施例丨〜4之注射用固型製 劑不會因熱造成溶解性變化及平均微膠粒直徑之變化，甚 85459 -21 - 1287451 為安定。不含糖類之比較例1製劑，不會因加熱而再溶解。 試驗方法 ① 於實施例及比較例之小瓶製劑中添加20°c之注射用水5 mL 〇 ② 以40 cm之振幅，2往復/秒之速度，用手震盛15秒，然後 靜置5秒，觀察溶解狀態。 ③ 重複震盪15秒及靜置5秒，以震盪時間之合計做為再溶解 時間。 表1 製劑 糖類 製造時之再溶解試驗 時間(微膠粒直徑） 保存後之再溶解試驗 時間(微膠粒直徑） 實施例1 蔗糖 15 秒(27nm) 15 秒(29nm) 實施例2 海藻糖 15 秒(28nm) 15秒(33 nm) 實施例3 麥芽糖 15 秒(29 nm) 30 秒(34nm) 實施例4 乳糖 15秒(25 nm) 30 秒(40 nm) 比較例1 未添加 30秒(165 nm) 不洛(無法測定） 不溶：60秒以内不溶解 試驗例2(安定性） 將實施例1之本發明之注射用固型製劑於25°C保存6個 月，從保存後之外觀、殘存率、再溶解時間及平均微膠粒 直徑檢討安定性。結果如表2所示。由此可判斷本發明之注 射用固型製劑即使長期保存亦安定，具有臨床適用性。 1287451 表2 製劑 外觀 殘存率 再溶解時間 平均微膠粒直徑 實施例1 無變化 97.8% 15秒 27 nm 參考例 將一邊末端為甲氧基而另一邊末端為3-胺丙氧基之聚乙 二醇（CH3(OCH2CH2)nO(CH2)3NH2，分子量約 5,000)23·32 g 溶於二甲基亞颯（DMSO)466 mL，並加溫至35°C。添加β-芊 基-L-天冬胺酸酯-Ν-羧酸酐（BLA-NCA)42.87 g，進行反應22 小時。將反應混合物滴入二異丙醚（IPE)3.73公升與乙醇 (EtOH)0.93公升之混合溶媒中，過濾析出之沉澱物，用IPE 與EtOH之混合溶液（4 : 1)及IPE洗淨後，進行真空乾燥，得 到一邊末端為甲氧基之聚乙二醇-聚（L-天冬胺酸β-芊酯）共 聚物54.29 g(天冬胺酸單位（Unit)數為29.0)。 將得到之一邊末端為甲氧基之聚乙二醇-聚（L-天冬胺酸 β-芊酯）共聚物52.85g溶於二甲基甲醯胺529 mL中，並加溫 至35 °C。添加醋酸酐2.50 mL，進行反應3小時。將反應混 合物滴入二異丙醚（ΙΡΕ)4·76公升與乙醇（EtOH)0.53公升之 混合溶媒中，過濾析出之沉澱物，用IPE與马tOH之混合溶液 (9 : 1)及IPE洗淨後，進行真空乾燥，得到一邊末端為甲氧 基之聚乙二醇-聚（L-天冬胺酸β-苄酯）共聚物N-乙醯化物 51.67 g 〇 將得到之一邊末端為甲氧基之聚乙二醇·聚（L-天冬胺酸 β-苄酯）共聚物N-乙醯化物50.19 g，與乙腈753 mL及0.2 N之 氫氧化鈉溶液2· 16公升反應5小時。將反應混合物用2 N鹽酸 85459 -23- 1287451 中和後’於減壓下濃縮，除去乙腈後，用醋酸乙酯1.2公升 進行萃取3次。將水層濃縮後，用HP-20 SS管柱（三菱化學公 司製）及Dowex 50W8管柱（陶氏化學公司製）精製，再於減壓 下濃縮後凍結乾燥。將得到之凍結乾燥品溶解於二甲基甲 酿胺（DMF)320 mL中，並滴入己烷2.56公升與醋酸乙酯〇.64 公升之混合溶媒中。過濾析出之沉澱物，用己烷與醋酸乙 酉旨之混合溶液（4 : 1)及己烷洗淨後，進行真空乾燥，得到一 邊末端為甲氧基之聚乙二醇-聚天冬胺酸共聚物N-乙醯化 物 33.20 g 〇 將得到之一邊末端為甲氧基之聚乙二醇-聚天冬胺酸共 聚物N-乙醯化物28.85 g溶解於二甲基甲醯胺577 mL中，並 加溫至35°C。添加環己基碳化二亞胺（DCC)19.75 g及N-羥基 琥珀醯亞胺（HOSu)l l.Olg，使反應1小時。將生成之二環己 基脲用棉栓過濾。將得到之濾液以醋酸乙酯2·3公升稀釋 後，添加己烷3.5公升。過濾析出之沉澱物，用己烷：醋酸 乙酯（3 : 1)溶液洗淨後，進行真空乾燥，得到一邊末端為甲 氧基之聚乙二醇-聚天冬胺酸共聚物Ν-乙醯化物-HOSu活性 酯體 33.82 g。 將得到之一邊末端為T氧基之聚乙二醇-聚天冬胺酸共 聚物N-乙醯化物-HOSu活性酯體33.73 g溶解於二甲基甲酿 胺1·35公升中，加溫至35°C。將阿黴素鹽酸鹽26.13 g以粉末 狀原樣添加’使其懸浮於反應液後，添加三乙胺g. 16 mL， 進行反應1小時。將反應混合物滴入醋酸乙酯4·〇公升與己燒 16·0公升之混合溶媒中，並過濾析出之沉澱物，用己烷：醋 85459 •24- 1287451 酸乙酯（3 ·· 1)溶液洗淨後，進行真空乾燥。繼而，將得到之 沉澱物懸浮於乙腈590 mL後，加水1780 mL，加溫至35°c並 攪拌。確認沉澱物溶解並繼續攪拌1小時後，將反應溶液於 減壓下濃縮並除去乙腈，然後進行凍結乾燥。將得到之凍 結乾燥品再進行精製’得到一邊末端為甲氧基之聚乙二醇_ 聚天冬胺酸共聚物N-乙醯化物-阿黴素縮合體45.39 g。該嵌 段共聚物之與阿黴素結合之比例大約為47%。 發明之#旲 藉由本發明，首次提供一種在臨床上可適用之含有由親 水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌 段共聚物之注射用固型製劑，其為含阿黴素（在臨床上做為 抗癌劑）之微膠粒醫藥製劑之注射用固型製劑，並呈現長期 間士疋性、良好再溶解性且添加劑之安全性高；本發明亦 才疋供種供需供有機溶媒、超音波照射及透析用之特殊裝 置’而可以通常製造步驟之組合製造上述注射用固型製劑 之可工業化製造方法。 上述注射用固型製劑，係將由嵌段共聚物及蒽環黴素系 抗癌劑所組成之嵌段共聚物-蒽環黴素系抗癌劑複合體做 成固型組成物者，其在使用時，藉由以輸液類溶解，可形 成嵌段共聚物_蒽環黴素系抗癌劑複合體之微膠粒水溶液。 85459 -25-

Claims (1)

  1. ^¾^114959號專利申請案 右科文申請專利範圍替換本(96年7月） if、申請專利範園： 一種注射用固型製劑，其含有由親水性高分子構造部分 及疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物、蒽環黴 素系抗癌劑、糖類及驗。 2_如申請專利範圍第1項之注射用固型製劑，其中該蒽環黴 素系抗癌劑為阿黴素（doxorubicin)或其鹽，而該糖類為雙 糖類。 3·如申請專利範圍第1或2項之注射用固型製劑，其中該糖 類為1或2種以上自由蔗糖、海藻糖、麥芽糖或乳糖所組 成之群中選出者。 4·如申請專利範圍第1或2項之注射用固型製劑，其中該鹼 為1或2種以上自由碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或 氫氧化鈉所組成之群中選出者。 5·如申請專利範圍第丨或2項之注射用固型製劑，其中該嵌 叙共聚物中之親水性高分子構造部分為聚氧化乙烯衍生 物’ Μ疏水性聚胺基酸構造部分為側鏈與蒽環黴素系抗 癌劑結合之聚天冬胺酸。 6·如申請專利範圍第5項之注射用固型製劑，其中與該疏水 性聚胺基酸構造部分之侧鏈結合之蒽環黴素系抗癌劑為 阿黴素。 7·如申請專利範圍第1項之注射用固型製劑，其中各成分之 含量相對於由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸 構造邵分組成之嵌段共聚物1〇〇重量份而言，蒽環黴素系 抗癌劑為5〜100重量份，糖類為1〇〜5〇〇重量份，鹼為〇1〜1〇 1287451 重量份。 8·如申請專利範圍第1項之注射用固型製劑，其中各成为由 以下之比例所組成： 由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造邵 10〜85重量％ 1〜50重量％ 5〜80重量°/〇 0.05〜5重量％ ° 分組成之嵌段共聚物 慈環黴素系抗癌劑 糖類 驗 9·如申請專利範圍第8項之注射用固型製劑，其中該蒽環黴 素系抗癌劑為阿黴素或其鹽，該糖類為蔗糖、海藻糖、 麥芽糖或乳糖，該鹼為碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸 鈉或氫氧化鈉。 10·如申請專利範圍第1、2及7至9項中任一項之注射用固型 I劑’其中該注射用固型製劑為;東結乾燥製劑。 U· —種嵌段共聚物微膠粒製劑，其中該嵌段共聚物微膠粒 係由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分 所組成，且疏水性内核含有蒽環黴素系抗癌劑，該嵌段 共聚物微膠粒係藉由將申請專利範園第1至i 〇項中任一 項之注射用固型製劑溶於輸液類中而得。 12. —種pH為4〜9之嵌段共聚物微膠粒溶液，其含有由親水性 高分子構造部分及與蒽環黴素系抗癌劑所結合之疏水性 聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物、蒽環黴素系抗癌 劑、糖類及鹼。
    1287451 高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構造部分組成之嵌段 共聚物、蒽環黴素系抗癌劑、糖類及鹼溶於水中後，乾 .燥並製成固體。 14·如申請專利範圍第13項之注射用固型製劑之製造方法， 其中於將由親水性高分子構造部分及疏水性聚胺基酸構 造部分組成之嵌段共聚物溶於水之際，添加鹼並加熱。 I5·如申請專利範圍第14項之注射用固型製劑之製造方法， 其加熱溫度為50〜80°C。 16·如申請專利範圍第13至15項中任一項之注射用固型製劑 審 之製造方法，其中將由親水性高分子構造部分及疏水性 聚胺基酸構造部分組成之嵌段共聚物、蒽環黴素系抗癌 劑、糖類及鹼溶於水中後，進行薄膜過濾器過濾。 17·如申請專利範圍第16項之注射用固型製劑之製造方法， 其中該薄膜過濾器為纖維素系或合成高分子系，其孔徑 為 0.05〜0.5 μηι 〇 18·如申請專利範圍第12項之微膠粒溶液，其中該蒽環黴素 系抗癌劑為阿黴素或其鹽，該糖類為雙糖類。 春 19.如申請專利範園第18項之微膠粒溶液，其中該雙糖類為工 或2種以上自蔗糖、海藻糖、麥芽糖或乳糖所組成之群中 選出者。 2〇·如申請專利範園第12項之微膠粒溶液，其中該鹼為“戈二 種以上自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉 所組成之群中選出者。 21.如申明專利範圍第12項之微膠粒溶液，其中該蒽環黴素 -3 - 1287451 系抗癌劑為阿黴素或其鹽，該糖類為蔗糖、海藻糖、麥 芽糖或乳糖，該鹼為碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉 或氧氣化納。 22·如申請專利範圍第12項之微膠粒溶液，其中該嵌段共聚 物係由親水性高分子構造部分及與蒽環黴素系抗癌劑所 結合之疏水性聚胺基酸構造部分所組成。 23·如申請專利範圍第22項之微膠粒溶液，其中該嵌段共聚 物中親水性高分子構造部分為聚環氧化乙埽衍生物，該 疏水性聚胺基酸構造部分為侧鏈與蒽環黴素系抗癌劑結霉 合之聚天冬胺酸。 24·如申請專利範圍第22或23項之微膠粒溶液，其中該與疏 水性聚胺基酸構造部分之側鏈結合之蒽環黴素系抗癌劑 為阿黴素。
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