WO2003097634A1

WO2003097634A1 - Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone

Info

Publication number: WO2003097634A1
Application number: PCT/JP2003/006119
Authority: WO
Inventors: Naoki Ohta; Toshifumi Akiba
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2003-11-27
Also published as: US20050143407A1; JPWO2003097634A1; KR20040106556A; RU2004136997A; CN100422170C; CN1653061A; EP1518856A4; HK1080076A1; EP1518856A1; KR101041277B1; AU2003234810A1

Description

キノ口ンカルボン酸誘導体の製造方法技術分野

本願発明は、抗菌活性及び安全性の高いキノ口ンカルボン酸誘導体の製造中間体の製法及びその製法における重要な製造中間体に関するものである。明

背景技術

田

キノロンカルボン酸の各種誘導体は、合成抗菌薬として医療に汎用されているが、耐性菌や副作用が治療上の大きな問題となっている。その様な問題の解決を図る目的で、多くのキノロンカルボン酸誘導体が合成され、その抗菌活性や安全性面の研究がなされている。

—般式（ィ）で示される下記の化合物は、強力な抗菌活性を有する（特許第 2 7 1 4 5 9 7号）。

(ィ）

[式中、 R^wはァミノ基、メチルァミノ基、水酸基、チオール基、又は水素原子を意味し、 R¹¹は次の置換基

(式中、 R¹²及び R¹³は共同してメチレン鎖を形成し、 3から 6員環を形成する）である力、 4位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した 3—ヒドロキシピ口リジニル基を意味する。 Aは C一 X³ (式中、 X³はハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシ基、トリフルォロメチノレ基、又は水素原子を意味する）又は窒素原子を意味する。 X¹及ぴ X²は各々独立してハロゲン原子を意味し、 Zは水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシアルキル基、炭素数 1から 6のアルキル鎖のフエニルアルキル基、フエ-ノレ基、ァセトキシメチノレ基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルポニルォキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—置換一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一4ーィルメチル基、又は 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基を意味する。 ]

この一般式（ィ）で表される化合物の中でも、特に下記の化合物（1 )

[式中、 R¹⁴は、メトキシ基、または塩素原子を示す。 ]

は、強力な抗菌活性を有するばかりではなく、一般毒性はもとより安全性にも優れ、耐性菌や安全性の問題を解決できる化合物である。

化合物 ( 1 ) のうち、 R"がメトキシ基の場合を例にとって、当該化合物の従来技術による製法を下式に示す。

[式中、 Rはァミノ基の保護基を示す。この置換基 Rの定義は本発明とは無関係である。 ]

この製法では 1位にフルォロシクロプロピルァミノ基が導入されたキノ口ン母核化合物の 7位にピロリジン化合物を置換反応させてピロリジニル基を導入してレ、る。

また、この製法では下記化合物（7 )

NH。

(7)

ノを 1位の置換基の導入のために製造の初期段階で母核に導入させていた。

しかしながら、化合物（7 ) は製造コストが極めて高く、従来の製法では製造の初期段階にて使用することから、ィ匕合物（1 ) の製造コストの負荷を大きくするという問題があり、化合物（7 ) を製造の後半段階にて導入して製造コストの負荷を軽減するための解決策が求められてきた。

そこで、本発明は、優れた抗菌活性と高い安全性を有する上記のキノロンカルボン酸誘導体（1 ) の製造中間体である、化合物（2 a )

[式中、 R¹⁵は、メトキシ基、または水素原子を示す。 ]

の工業的に有利な製法と、その製法における重要な製造中間体を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、キノロンカルボン酸誘導体（1 ) の製造中間体（2 a ) を効率よく製造する方法について銳意検討した結果、式（3 ) の化合物にピロリジン化合物を反応させてピロリジン置換基を導入し、キノロン環形成のための閉環反応直前に前記化合物（7 ) を反応させれば化合物（2 a ) を含む中間体が工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、

式 ( 3 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を示す。 ]

で表される化合物を、式（4 )

[式中、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示す。 ]

で表される化合物と反応させて式 ( 5 )

[式中、 R、 R R²および R³は、先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を得、これをオルトギ酸アルキルと反応させて式（6 )

[式中、 R'は、炭素数 1から 6のアルキル基を示し、 R、 R R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を得、 -れに式（7 )

で表される化合物を反応させて式（8 )

[式中、 R、 R\ R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を得、これを閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解を行うことを特徴とする式（2 )

[式中、 R R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物の製造法；

[式中、 R、 R¹, R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解することを特徴とする式（2 )

[式中、、 R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物の製造法；

式（5 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1力、ら 6のアルキル基、または炭素数 1力ら 6のアルコキシ基を示し、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示す。 ]

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物；

式（6 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を示し、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示し、 R'は、炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 ]

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物；

式（8 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1力ら 6のアルキル基、または炭素数 1力ら 6のアルコキシ基を示し、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示す。 ]

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

化合物（2 ) は、化合物（3 ) から下記の工程で製造することができる。

(2)

[式中、 R R²、 R R及び R'は前記と同じ。 ]

化合物（3 ) において、 R¹及び R²は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を示すが、これらの置換基は化合物（3 ) とァミン化合物（4 ) の反応を阻害しないものであれば特に限定はされない。これらのうち、 R¹としてはフッ素原子が好ましく、 R² としてはメトキシ基または水素原子が好ましい。ァミン化合物 ( 4 )において、 R³は水素原子、またはァミノ基の保護基を示す。ァミノ基の保護基としては、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれるものでよい。これらのァミノ基の保護基は化合物 ( 3 ) とァミン化合物（4 ) の反応を阻害せず、また、化合物 ( 1 ) の製造において有効に脱保護できるものであれば特に限定はされない。 R³としては、これらのうち、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル基が好ましく、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基がより好ましい。

アルコキシカルボ-ル基としては、 1〜 3個のハロゲン原子が置換してもよい C ₁ _ ₆アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には第三級ブトキシカルボ二ル基（B o。基）、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基等を挙げることができ、第三級ブトキシカルボニル基が好ましい。

ァラルキルォキシカルボニル基としては、 — 6アルコキシ基又はニトロ基が置換してもよい C ₇_₂。ァラルキルォキシ力ルポニル基が挙げられ、具体的にはべンジルォキシカルボニル基（C b z基）、 p—メトキシベンジルォキシカルボ二ル基、 p一二ト口ベンジルォキシカルボニル基等を挙げることができ、ベンジルォキシカルボニル基（C b z基）が好ましい。

ァシル基としては、 C ^ eアルコキシ基、ハロゲン原子等が置換していてもよい C ₂_ ₆アルカノィル基、ホルミル基、ベンゾィル基等が挙げられ、具体的にはァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基を挙げることができ、ァセチル基が好ましい。

ァラルキノレ基としては、 C i ₆アルコキシ基、ニトロ基等が置換していてもよい C ₇— ₂。ァラルキル基が挙げられ、具体的には 1 _フエニルェチル基、ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ二ルメチル基等を挙げることができる。

アルコキシアルキル基としては、ハロゲン原子が置換していてもよいァルコキシー d ₆アルキル基、 C _{3 5}環状エーテル基等が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基等を挙げることができる。

置換シリル基としては、トリ一 — 6アルキルシリル基、トリ _ C ₇_ _{2 0}ァラルキルシリル基、 ₆アルキルジフエニルシリル基等が挙げられ、具体的にはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級プチルジフエエルシリル基等を挙げることができる。

Rとしてはカルボン酸エステルを形成し得る基であれば特に制限はない。このような Rとしては、例えば、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、あるいは炭素数 1から 6のアルコキシ基を挙げることができる。これらの具体例としては、フエニルォキシ基、ベンジルォキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を挙げることができる。またこれらはハロゲン原子やアルキル基などを置換基としてさらに有していてもよい。 Rとしては、炭素数 1から 6のアルキル基を使用するのが簡便で好ましく、これらの中でもメチル基およびェチル基が好ましレ、。ィ匕合物（5 ) を得る工程について説明する。この工程は、化合物（3 )とァミン化合物（4 ) とを反応させることによって達成される。用いるァミン化合物（4 ) は、遊離塩基であってもよいし、無機酸または有機酸との塩であってもよい。ァミン化合物は 1当量以上を用いることが望ましい。

本工程は塩基存在下に実施するのが好ましい。すなわち、この工程においては反応の進行に伴って H Fが生成するため、この H Fが例えば必要な保護基を脱離させる、ァミン化合物と塩を形成して化合物（3 )との反応を阻害する、反応缶を腐食させる、さらに H Fが公害面での問題を引き起こすことなどが予想されるためである。これらの問題を予防するために本工程は塩基存在下に実施することが望ましい。塩基の使用量は 1当量以上を使用するのが好ましい。また、本工程を化合物（4 ) の酸付加塩にて実施するときにはこの塩を遊離塩基とするためにも塩基が必要である。

ァミン化合物 ( 4 ) の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォ口酢酸、 g乍酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩を挙げることができる。また、それらの塩は、水和物または溶媒和物となっていてもよい。

本工程において使用される塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルアミン、 4一（ジメチルァミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等の無機塩基を挙げることができるが、第三級ァミン、特にトリェチルァミンが好ましい。

反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばァセトニトリノレ、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン等を挙げることができ、ァセトニトリル、 N , N—ジメチルァセトアミドが好ましい。

反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は 1時間から 1 0 0時間であり、好ましくは 1時間から 2 4 時間である。

ィ匕合物（6 ) を得る工程について説明する。この反応は、化合物（5 ) とオルトギ酸アルキルとを無水酢酸中で反応させればよい。化合物（5 ) は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。オルトギ酸アルキルおよび無水酢酸は 1当量以上を用いることが好ましい。

なお、オルトギ酸アルキルとしては炭素数 1から 6のアルキル基を有するものでよいが、オルトギ酸ェチルまたはオルトギ酸メチルが好ましレ、。なお、このォルトギ酸アルキルのアルキル基部分が化合物（ 6 )における R'となる。すなわち、 R'としてはェチル基またはメチル基が好ましい。

また、反応促進のために、硫酸などの無機酸、酢酸などの有機酸、 ^化亜鉛などのルイス酸を触媒として添加してもよい。

反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、オルトギ酸アルキルを溶媒兼用で使用するのが好ましい。

反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から溶媒の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は 1時間から 1 0 0時間であり、好ましくは 1時間から 6時間である。

化合物（8 ) を得る工程について説明する。反応は、化合物 ( 6 ) とアミンィ匕合物（7 ) とを塩基存在下溶媒中で反応させればよレヽ。ィ匕合物（6 ) は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。

塩基としては、 1、リメチルァミン、トリェチルァミン、 4— (ジメチノレアミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、第三級ァミン、特にトリェチルァミンが好まし！/、。塩基の量は、ァミン化合物（ 7 ) が酸付加塩であるときは、これを遊離塩基とするのに必要な当量に加えて、反応により生成するフッ化水素の捕捉に必要な当量以上の塩基を用いるのがよい。ィ匕合物（7 ) は酸付加塩となっていてもよい。このような酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸であってもいずれでもよいが、例えば無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等を挙げることができ、また有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸（スルホン酸類、これらはハロゲン原子、アルキル基などの置換基をさらに有していてもよレ、。 ) 、トリフルォロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、またはフマール酸（カルボン酸類）を挙げることができる。

反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばトルェン、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン等を挙げることができ、トルエンが好ましい。

反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は 3 0分から 2 4時間であり、好ましくは 3 0分から 6時間である。

ィ匕合物 ( 2 ) を得る工程について説明する。反応は、ィ匕合物（8 ) を塩基の存在下、溶媒中で反応させればよレ、。また相間移動触媒を共存させてもよい。化合物（8 ) は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。塩基としては、トリメチノレアミン、トリエチノレアミン、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リゥム等の無機塩基を挙げることができるが、水酸化カリウムが好ましい。塩基の量は、閉環反応時に生成するフッ化水素の捕捉およびェステルの加水分解に必要な当量以上の塩基を用レヽるのがよい。塩基は反応系に直接添加、または水などの溶媒に溶解して添加する方法を挙げることができる、水溶液として添加するのがよレ、。また、塩基またはその溶液は反応溶媒と必ずしも混和する必要はない。

反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばトルェン、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン等を挙げることができ、トルエンが好ましレ、。

相間移動触媒としては、反応を進行させるものであれば特に限定はされないが、第四級ブチルアンモニゥムブロミド（T B A B ) が好ましい。

反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は 1時間から 1 0 0時間であり、好ましくは 1時間から 2 4時間である。

本発明の製法において、化合物（2 ) は通常の操作により単離し、精製すればよレ、。すなわち、例えば反応液に適切な酸を添加して p Hを調整した後、冷却下で攪拌し、析出した化合物 ( 2 ) の結晶を濾取する方法や、反応液に適切な酸を添加して p Hを調整した後、適切な抽出溶媒を加えて化合物（2 ) を抽出し、抽出液を濃縮した後、適切な抽出溶媒で再結晶する方法等が利用できる。

上記の製造法において、化合物（2 ) は遊離体として得てもよいし、塩として得てもよい。塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、 p -トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。さらには、化合物 ( 2 ) が遊離体または塩のいずれの場合においても、溶媒和物として得てもよく、溶媒和物としては、水、エタノール、プロパノール、ァセトニトリル、ァセトン等の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成された水和物等を挙げることができる。実施例

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

参考例 1 :ェチル 2, 4, 5—トリフルオロー 3—メトキシ

ート

2 4, 5—トリフルオロー 3—メトキシ安息香酸（10. 00 g, 48. 5 2mm o 1 ) 、トルエン (5 OmL) 、ジメチルホルムアミド (0. 1 mL) の溶液に、塩化チォニル（5. 6mL, 1. 5 e q) を添加し、加熱還流下にて 1 時間攪拌した。，放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（10mL) を加えて共沸した（3回）。共沸後の残留物にトルエン（5 OmL) を加え、マロン酸ジェチル（7. 77 g, 1. 0 e q) 、マグネシウムエトキシド（11. 10 g 2. 0 e q) を添加し、 25 Cで 1時間攪拌した。冷却後、硫酸（ 19. 0 g 4. 0 e q) Z水（5 OmL) にて有機層を洗浄し、更に飽和食塩水（50 mL) にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に水（5 OmL) p—トルエンスルホン酸（120mg) を添加し、カロ熱還流下 16時間攪拌した。放冷後、トルエン（30mL) にて有機層抽出（2 回）し、有機層に炭酸水素ナトリウム（2. 0 g) /zk (3 OmL) 、および飽和食塩水 (3 OmL) にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして 1 1. 87 g (89%) を得た。

— NMR (27 OMHz, DMSO- d₆) δ ： 1. 18 (3Η, t, J = 6.

OH z) , 4. 02 (3H， s) , 4. 09 (2H， s) , 4. 12 (2H， q，

J = 6. OH z, 8. OHz) , 7. 65 (l H, m)

MAS S ： m/e = 276 (E I MS) 実施例 1 ：ェチル 4一 {7- (S) —第三級ブトキシカルボニルアミノー 5— ァザスピロ [2. 4] ヘプト一 5—ィル } —2, 5—ジフルオロー 3—メトキシ

-ート

BocHN ェチル 2， 4, 5—トリフルオロー 3—メトキシベンゾイノレアセテート（5. 00 g, 18. 1 Ommo 1 ) 、ァセトニトリノレ（5 OmL) 、トリェチルアミン (5. lmL, 2. 0 e q) の溶液に、 7- (S) 一第三級ブトキシカルボ二ルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（3. 84 g, 1. O e q) を添加し、 25 °Cにて 3日間、更に 50°Cにて 4時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（5 OmL) を加えて溶解後、水（3 OmL) 、飽和食塩水 (3 OmL) にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3/1) に付し、フラクションを合わせた後に溶媒を減圧留去し、標題ィヒ合物を黄緑色オイルとして 6. 30 g (74%) を得た。 ^XH-NMR (27 OMHz, CDC 1₃) δ ： 0. 64— 0. 90 (4Η, m) , . 1. 29 (3H， t , J = 7. 2H z) ， 1. 3 5 (9H, s) , 3. 28— 4. 25 (5H， m) , 3. 8 1 (3H， s) , 3. 89 (2 H, d， J = 3. 5H z) , 4. 23 (2H， q, J = 7. 2Hz， 14. 3Hz) ， 7. 34 (1H, m)

MAS S ： m/e = 46 9 (E IMS)

実施例 2 ：ェチル 3—エトキシー 2— [4一 {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } 一 2， 5—ジフノレォ口べンゾィルー 3—メトキシ]ァクリレート

Bo

cHN

BocHN ェチル 4— {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルァミノ _ 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—ィル } -2, 5—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィルアセテート（1. 00 g, 2. 14mmo 1 ) を、無水酢酸（1. 21mL， 6 e q) 、オルトギ酸ェチル（2. 1 3mL, 6 e q) に溶解後、 1 30°Cにて 14時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（1 0mL) を加えて共沸した（2回）。共沸後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3· 5/1) に付し、フラクションを合わせた後に、固形重曹にて酢酸を中和し、無機物を濾去した。濾液を減圧留去し、標題化合物を黄橙色固体として 790 m g (7 1%) を得た。

ー觀 R (2 70MHz, CDC 1₃) δ ： 0. 6 1— 0. 90 (4Η, m) , 1. 1 9 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 2 1 (3H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 39 (9H， s) , 3. 26-4. 29 (5H, m) , 3. 78 (3H, s) ， 4. 1 3 (2H, q, J = 7. 2Hz, 14. 2Hz) , 4. 17 (2H, q, J = 7. 2Hz , 14. 2H z) ， 7. 26 ( 1 H， q, J = 6. 9Hz， 14. 7H z) , 7. 59 (lH， s)

MA S S ： / e = 5 25 (FABMS) 実施例 3 :ェチル 3—[(lR， 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピルアミノ ]一 2— [4— {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—イノレ} 一 2 , 5—ジフノレオ口べンゾイノレー 3—メトキシ]ァクリレート

ェチル 3_エトキシー 2— [4_ {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルァミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプト _ 5—イノレ} 一 2, 5—ジフルォロベンゾィノレ一 3—メトキシ]ァクリレート (76 Omg, 1. 45 mm o 1 ) 、トルェン（15. 2mL) 、トリェチルァミン（0. 22mL， 1. l e q) の溶液に、

(1R, 2 S) 一 2—フルォロシクロプロピルアミン · p—トルエンスルホン酸塩（359mg, 1. O e q) を添加し、 25°Cにて 10分間攪拌した。有機層を水（10m L, 2回）、飽和食塩水（10mL) にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を黄橙色固体として 790 m g (99%) を得た。

!H-NMR (270MHz, C D C 1₃) δ ： 0. 61 - 1. 31 (6H, m) , 1. 12 (3Η, t， J = 7. 0Hz) , 1. 39 (9H, s) ， 3. 18— 4. 13 (6H， m) ， 3. 83 (3H, s) , 4. 10 (2H, q, J = 7. OH z， 10. 3Hz) ， 4. 81 (1 H, m) , 7. 25 ( 1 H, m) , 8. 13

(1 H, d, J =1 3. 8H z)

MAS S ： m/e = 554 (FABMS)

実施例 4 ： 7- {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—ィル } —6—フルオロー 1一 [2 - (S) —フルォロ — 1— (R) —シクロプロピノレ] 一 1, 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソキノリン一 3一力ルボン酸

ェチル 3— [(1 R, 2 S)— 2—フルオロー 1ーシクロプロピルアミノ ]一 2 一 [4一 {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプトー 5—ィル } 一 2， 5—ジフルォロベンゾィルー 3—メトキシ]ァクリレート（740mg， 1. 34mmo 1 ) 、トルエン（14. 8mL) 、 3N— 水酸化カリウム (2. 23 m L , 5 e q) の溶液に、テトラブチノレアンモニゥムプロミド（TBAB, 8mg) を添加し、 50°Cにて 4時間攪拌した。更に 3N 一水酸ィ匕カリウム（2. 23mL, 5 e q) を添加し、 50°Cにて 2時間攪拌した。氷冷後、 3 N塩酸水にて弱酸性とした後、懸濁状態の液に、水（15mL)、飽和食塩水（5mL) を添加して分液した。水層をトルエン（20mLx2回）にて再回収した後、有機層を全て合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノ一ル= 95/5) に付し、フラクションを合わせた後に減圧留去した。残留物をトルエン (1. 5mL) に溶解後、へキサン (15mL) を添加し、 25 °Cにて 3時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を黄橙色結晶として 410m g (61%) を得た。

^-NMR (27 OMH z, C D C 1₃) ：既法にて合成した標題化合物の¹ H— NMRスぺクト /レに一致。

MAS S：既法にて合成した標題ィ匕合物と一致（m/e = 506 ； FABMS)。実施例 5 ：ェチル 4一 { 7— (S) —第三級ブトキシカノレポニノレアミノー 5— ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } 一 2， 5—ジフルォロベンゾィルァセテート B

C0₂Et 。

ェチノレ 2, 4， 5—トリフルォロベンゾィルァセテ一ト (3. 00 g, 12. 19mmo 1 ) 、ァセトニトリル（6 OmL) 、トリェチルァミン（3. 4mL, 2. 0 e q) の溶液に、 7— (S) 一 [第三級ブトキシカルボニルァミノ] —5 —ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（3. 1 1 g, 1. 2 e q) を添加し、 40°C にて 23時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸ェチル（90 m L ) を加えて 40 °Cにて加熱溶解後、水（ 30 m L X 2回）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にへキサン（6 OmL)を添加し、 25 °Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を微黄色結晶として 5. 10 g (95%) を得た。

XH-NMR (27 OMHz, C D C 1₃) δ ： 0. 64— 0. 94 (4Η, m) ， 1. 27 (3H， t , J = 7. 0Hz) , 1. 45 (9H, s) ， 3. 24-3. 91 (5H, m) , 3. 85 (3H, s) ， 3. 88 (2H, s) ， 4. 21 (2 H， q, J = 7. OH z , 14. 3Hz) ， 6. 27 (1 H, d d, J = 7. 0 Hz， 14. 0Hz) , 7. 57 ( 1 H, d d, 1 = 7. OH z, 14. OH z) MAS S ： m/e = 439 (E IMS)

実施例 6 :ェチル 3— [(lR， 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピルアミノ ]一 2— [4— {7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—ィル } -2, 5—ジフルォロベンゾィル]アタリレート

ェチル 4一 {7- (S) —第三級ブトキシカルボニルァミノ _ 5—ァザスピ口 [2. 4]ヘプト一 5—ィル } -2, 5—ジフルォロベンゾィルァセテ一ト（1. 00 g， 2. 29 mm o 1 ) を、無水酢酸 (2. 16mL, 10 e q) 、オルトギ酸ェチル（3. 79mL, 10 e q) に溶解後、 130°Cにて 3時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（1 OmL) を加えて共沸した（2 回）。共沸後の残留物にトルエン（3 OmL) 、トリェチルァミン（0, 38m L, 1. 2 e q) 、（1R， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピルアミン · p— トルエンスルホン酸塩（564m g， 1. O e q) を添カ卩し、 25°Cにて 30分間攪拌した。有機層を水（20mL) 、重曹水（l OmL, NaHCO 0 g) にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 2/1) に付し、フラクションを合わせた後に、溶媒を減圧留去して、標題ィ匕合物を淡黄色固体として 870 m g (73%) を得た。

'H-NMR (27 OMH z， C D C 1₃) δ ： 0. 69— 1. 50 (6Η, m) ,

1. 14 (3Η, t, J = 7. 0Hz) ， 1. 39 (9H, s) ， 3. 16— 4. 00 (6H, m) , 4. 12 (2H, q, J =7. 0Hz， 14. 0Hz) , 4. 82 (1H, m) , 6. 14 ( 1 H, d d, J二 7. 0Hz, 14. 0Hz) ，

7. 15 (1H, d d, J - 7. 0Hz, 14. 0Hz) , 8. 10 (1H， d, J = 1 3. 5H z)

MAS S ： m/ e = 5 24 (FABMS)

実施例 7 ： 7- { 7- (S) 一第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプト一 5—イノレ} 一 6—フノレオロー 1一 [2— (S) —フノレ才ロ — 1一 (R) —シクロプロピル] — 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソキノリン一 3 一力ルボン酸

ェチル 3— [(1 R, 2 S)— 2—フルオロー 1—シクロプロピルァミノ]— 2 一 [4一 { 7 - (S) 一第三級ブトキシカルボニルァミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } - 2, 5—ジフルォロベンゾィル]アタリレート ( 1 6) (5 24mg, 1. 0 Ommo 1 ) 、トルエン（1 0. OmL) 、 3 N—水酸ィ匕カリウム (2. OmL, 6 e q) の混合物に、テトラブチルアンモニゥムブロミド（TBAB, 8mg) を添加し、 50 °Cにて 1 5時間攪拌した。氷冷後、 3 N 塩酸水にて弱酸性とした後、懸濁状態の液に、水（1 5mL) 、飽和食塩水 (5 mL) を添カ卩して分液した（分液性不良）。水層をトルエン（1 0mL) にて再回収した後、有機層を全て合わせ、減圧留去した。残留物を酢酸ェチル（5 0m L) に 6 0°C加熱溶解後、水（2 OmL) を添加して分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にトルエン（3mL) 、へキサン（3 OmL) を添加し、 2 5 °Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を褐色固体として 4 6 0 m g (9 7%) を得た。

— NMR (2 7 OMH z, DMS O— d₆) δ ： 0. 64— 1. 7 8 (6 Η， m) , 1. 3 9 (9H, s) ， 3. 1 3— 3. 9 8 (6H， m) ， 5. 3 2 (1 H, m) ， 6. 9 5 (1 H， d, J =7. 6H z) ， 7. 8 2 (1 H， d, J = 1 4. 0H z) , 8. 6 6 ( 1 H, s)

MAS S ： m/e = 4 7 6 (FABMS) 参考例 2 ： 7— {7- (S) 一アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプト一 5— ィル } —6—フルオロー 1_ [2— (S) —フルォロ一1— (R) —シクロプロピル] _1， 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一3—カルボン酸

7- {7- (S) —第三級ブトキシカルボニルアミノー 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプトー 5—ィル } - 6—フルオロー 1一 [2- (S) 一フルオロー 1― (R) —シクロプロピル] —1, 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 (23 Omg, 0. 48mmo 1 ) のイソプロパノール（1. lmL) 懸濁液に 3N—塩酸（0. 48mL, 3 e q) を添カロし、 70°Cにて 1. 5時間攪拌した。 25°Cに冷却後、トリェチルァミン（0. 20mL, 3 e q) を滴下し、中和した。溶媒を減圧留去後、残留物にァセトニトリル（11. 5mL) 、水（0. 2 3mL) を加え、 25 °Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題ィ匕合物を淡褐色結晶として 102 m g (56%) を得た。

^XH-NMR (270MHz, D₂0— NaOD) ：既法にて合成した標題化合物の¹ H— NMRスぺクトルに一致。

MAS S ：既法にて合成した標題化合物と一致（mZe = 375 ； E IMS) 。実施例 8 ：ェチル 4一 { 7 - (S) ーァセチルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } -2, 5—ジフルオロー 3—メトキシベンゾィルァセテート

ェチル 2， 4， 5—トリフノレオロー 3—メトキシベンゾィルアセテート（1. 7 1 g, 6. 1 7mmo 1 ) 、ァセトニトリル (3 OmL) 、トリェチルァミン

( 1. 3mL, 2. 0 e q) の溶液に、 7— (S) —ァセチルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（1. O O g， 1. 0 5 e q) を添カロし、 70°Cにて 7時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸ェチル（6 8mL) を加えて溶解後、水（3 4mL) にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、残留物にへキサン（3 OmL) を添加し、 2 5°Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を微黄色結晶として 1. 9 3 g ( 7 6 %) を得た。

— NMR (2 7 0MH z, DMS O— d₆) δ ： 0. 5 6— 0. 8 6 (4Η, m) , 1. 1 8 (3H， t， J = 7. 2H z) , 1. 8 3 (3H， s) ， 3. 4 5 -4. 04 (5H， m) , 3. 74 (3H, s) ， 3. 94 (2H, d, J = 2. 7H z) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7. 2H z , 1 4. 4H z) ' 7. 3 1 ( 1 H, d d, J = 7. 2H z , 1 5. 4H z)

MAS S : m/e =4 1 1 (FABMS)

参考例 3 : 2， 4 , 5—トリフルォロ一 3—メトキシ安息香酸ェチル t

2, 4, 5—トリフルオロー 3—メトキシ安息香酸（3 0. 0 0 g, 1 4 5. 5mmo 1 ) のエタノール（24 OmL) 溶液に硫酸（3mL) を添加し、加熱還流下にて 20時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸ェチル (1 OmL) を加えて共沸した。共沸後の残留物を酢酸ェチル（15 OmL) に溶解後、水（9 OmL) を加え、有機層を洗浄した（水層：酸性）。有機層を炭酸水素ナトリウム（l g) /水（10 OmL) にて洗浄し（水層：弱塩基性）、更に飽和食塩水 (5 OmL) にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして 31. 01 g (91%) を得た。

一 NMR (27 OMH z , DMSO- d₆) δ : 1. 33 (3Η, t , J = 7. 1 H z) ， 4. 02 (3H， s ) , 4. 34 (2H, q, J = 7. 1Hz, 14. 1Hz) , 7. 58 (1H， m)

参考例 4 ； 4— {7- (S) —第三級ブトキシカルボニルァミノー 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—ィル } -2, 5—ジフルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル t

Bo

2， 4, 5—トリフルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル（4. 00 g, 17. 0 Ommo 1 ) のァセトニトリノレ（4 OmL) 溶液に、炭酸力リウム（4. 70 g， 2. O e q) 、 7— (S) 一 [第三級ブトキシカルボニルァミノ ] 一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン（4. 34 g, 1. 2 e q) を添加して、加熱還流下にて 6時間攪拌した。放冷後、無機物を濾去して、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸ェチル（8 OmL) を加えて溶解後、水（2 OmL) にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、へキサンにて共沸した。残留物にへキサン（8 OmL)を添加し、 25°Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題ィヒ合物を無色結晶として 5. 32 g (73%) を得た。晶析母液の溶媒を減圧留去し、イソプロピルアルコール（2 OmL) 、水

(1 OmL) を添加し、氷冷下にて 1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を無色結晶として 0. 55 g (8%、合計 81%) を得た。晶析母液の溶媒を減圧留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5/1) に付し、フラクションを合わせた後に溶媒を減圧留去し、標題化合物を無色結晶として 0. 4 0 g (5%、合計 8 6%) を得た。

XH-NMR (2 7 0MH z , DMS O— d₆) δ 0. 4 3 - 0. 9 1 (4Η, m) , 1. 28 (3Η, t， J = 7. 2H z) ， 1. 3 8 (9H， s) ， 3. 3 8 -4. 0 6 (5H, m) , 3. 73 (3H, s) , 4. 2 5 (2H, q, J = 7. 2H z , 1 4. 3H z) ， 7. 2 0 (1 H, m) ， 7. 2 5 (1 H， q, J = 7. 0H z , 1 5. OH z)

MAS S ： m/e = 4 2 7 (FABMS)

参考例 5 ： 4— { 7 - (S) —第三級ブトキシカルボニルァミノ _ 5—ァザスピ口 [2. 4] ヘプトー 5—ィル } - 2, 5—ジフルオロー 3—メトキシ安息香酸

B

^BocHN

4— { 7— (S) —第三級ブトキシカルボニルァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4]ヘプト一 5—ィル }— 2， 5—ジフルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル（4. 7 5 g, 1 1. 1 4mmo 1 ) のエタノール（4 7. 5mL) 溶液に、 3 N—水酸化カリウム（4. OmL, 1. 0 8 e q) を添加し、 8 0°Cにて 2時間攪拌した。氷冷後、 3 N塩酸水を加えて中性とした後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノール（9 5mL) を添加し、無機物を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を白色固体として 5. 1 9 gを得た。

一 NMR (2 7 0MH z , DMS O_ d₆) δ ： 0. 4 7— 0. 9 1 (4Η， m) , 1. 3 8 (9H, s ) , 3. 3 1— 3. 8 5 (5H, m) ， 3. 7 5 (3 H， s ) ， 7. 2 5 (1 H， q, J = 7. 0H z , 1 4. 6 H z)

MAS S ： m/e = 3 9 8 (E I MS)

参考例 6 ： 2， 5—ジフルオロー 3—メトキシー 4一 { 7 - (S) 一 [1一 (S) 一フエニルェチル] アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } 安息香酸ェチル

2， 4， 5—トリフルオロー 3—メトキシ安息香酸ェチル（4. O O g, 17. 00mm o 1 ) のァセトニトリル（6 OmL) 溶液に、炭酸力リウム（9. 40 g， 4. O e q) 、 7- (S) 一 [1— (S) 一フエニルェチル] アミノー 5— ァザスピロ [2. 4] ヘプタン ·シユウ酸塩（6. 26 g, 1. 2 e q) を添カロし、加熱還流下にて 6時間攪拌した。放冷後、無機物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸ェチル（8 OmL) を加えて溶解後、水（4 OmL) 、飽和食塩水 (2 OmL) にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして 7. 99 gを得た。一 NMR (27 OMH z, C D C 1₃) δ ： 0. 39— 1. 24 (4Η, m) ， 1. 24-1. 55 (6H， m) , 2. 65 (1H, m) ， 3. 37— 4. 02 (5 H, m) , 3. 80 (3H, s) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. 2Hz， 14. 4Hz) ， 6. 90-7. 45 (6 H, m)

MAS S ： m/e =431 (FABMS)

参考例 7 ： 2， 5—ジフルオロー 3—メトキシー 4一 {7- (S) 一 [1一 (S) 一フエニルェチル] ァミノ一 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプト一 5—ィル } 安息

2, 5—ジフルォロ一 3—メトキシ一 4— { 7- (S) 一 [1— (S) —フエニルェチル] ァミノ— 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプトー 5—ィル } 安息香酸ェチル（6. 22 g, 14. 4 5mmo 1 ) のエタノール（93mL) 溶液に、 3 N—水酸ィ匕カリウム（5. 3mL, 1. 1 e q) を添加し、 80°Cにて 1. 5時間攪拌した。氷冷後、 1 N塩酸（エタノール性）を加えて中性とした後、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸ェチル（50mL) を加えて溶解後、水（50mL χ2回）にて有機層を洗浄した。溶媒を減圧留去して残留物にへキサン（50m L) を添加し、 25 °Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取して乾燥後、標題化合物を無色結晶として 4. 1 1 g (7 1%) を得た。晶析母液を減圧留去し、残留物を酢酸ェチル（lmL) に溶解後、へキサン（30mL) を添加して 25°Cにて 1時間攪拌した。析出物を濾取して乾燥後、標題化合物を無色結晶として 0.

83 g ( 1 4 %、合計 8 5 %) を得た。

'H-NMR (27 OMH z , DMS O- d₆) δ ·· 0. 45— 0. 9 1 (4H, m) ， 1. 23- 1. 35 (6H, m) , 2. 59 ( 1 H, m) ， 3. 3 7-3.

9 3 (5H， m) ， 3. 80 (3H， s) , 7. 1 2- 7. 32 (6H， m) M AS S : m/ e = 40 3 (FABMS) 産業上の利用可能性

本発明によれば抗菌剤として有用な化合物（2) 、安価かつ高収率で製造でさる。

Claims

請求の範囲

1 . 式（3 )

で表される化合物を、式 ( 4 )

[式中、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示す。 ]

で表される化合物と反応させて式 ( 5 )

[式中、 R、 R R²および R³は、先の定義に等しい。 ] で表される化合物を得、これをオルトギ酸アルキルと反応させて式 (6)

[式中、 R'は、炭素数 1から 6のアルキル基を示し、 R、 R\ R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を得、これに式 (7)

で表される化合物を反応させて式（8)

[式中、 R、 R R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表されるィ匕合物を得、これを閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解を行うことを特徴とする式（2)

[式中、 R R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物の製造法。

2 . 式（4 ) で表される化合物を反応させる工程が、塩基存在下に反応を実施する工程である請求項 1に記載の製造法。

3 . 塩基が、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 4— (ジメチルァミノ）ピリジン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化力リゥムである請求項 2に記載の製造法。

4 . 塩基がトリェチルァミンである請求項 2に記載の製造法。

5 . 式（7 ) で表される化合物を反応させる工程が、式（7 ) の化合物の酸付加塩を使用し、かつ塩基存在下に反応を実施する工程である請求項 1から 4のいずれか一項に記載の製造法。

6 . 式（7 ) で表される化合物の塩が、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、 ρ—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、またはフマール酸の塩である請求項 5に記載の製造法。

7 . 塩基が、トリメチノレアミン、トリェチルァミン、 4一（ジメチ^/アミノ）ピリジン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化力リゥムである請求項 5または 6に記載の製造法。

8 . 式（7 ) で表される化合物の塩が p—トルエンスルホン酸塩であり、塩基がトリェチルァミンである請求項 5に記載の製造法。

9 . R¹がフッ素原子である請求項 1カゝら 8のいずれか一項に記載の製造法。

1 0 . R²が水素原子である請求項 1カゝら 9のいずれか一項に記載の製造法。

11. R²がメトキシ基である請求項 1から 9のいずれか一項に記載の製造法。

12. R³におけるァミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボ二ル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基及ぴ置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項 1から 11のいずれか一項に記載の製造法。

13. R³におけるァミノ基の保護基が、ァラルキルォキシカルボニル基及びァシル基よりなる群から選ばれる基である請求項 12に記載の製造法。

14. R³が第三級ブトキシカルボニル基またはァセチル基である請求項 13に -記載の製造法。

15. Rがエトキシ基またはメトキシ基である請求項 1から 14のいずれか一項に記載の製造法。

16. R'がェチル基またはメチル基である請求項 1から 15のいずれか一項に記載の製造法。

17. 式（8)

[式中、 R、 R\ R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物を閉環させ、得られる閉環化合物を続レ、てエステル加水分解することを特 ί敷とする式 (2)

[式中、 R R²および R³は先の定義に等しい。 ]

で表される化合物の製造法。

1 8 . R¹がフッ素原子である請求項 1 7に記載の製造法。

1 9 . R²が水素原子である請求項 1 7または 1 8に記載の製造法。

2 0 . R²がメトキシ基である請求項 1 7または 1 8に記載の製造法。

2 1 . R³におけるァミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項 1 7から 2 0のいずれか一項に記載の製造法。

2 2 . R³におけるァミノ基の保護基が、ァラルキルォキシカルボニル基及びァシル基よりなる群から選ばれる基である請求項 2 1に記載の製造法。

2 3 . R³が第三級ブトキシカルボニル基またはァセチル基である請求項 2 2に記載の製造法。

2 4 . Rがエトキシ基またはメトキシ基である請求項 1 7から 2 3のいずれか —項に記載の製造法。

2 5 . 式 ( 5 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を示し、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示す。 ]

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。

2 6 . R¹がフッ素原子である請求項 2 5に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

2 7 . R²が水素原子である請求項 2 5または 2 6に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

2 8 . R²がメトキシ基である請求項 2 5または 2 6に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

2 9 . 尺が、エトキシ基またはメトキシ基である請求項 2 5から 2 8のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 0 . R³におけるァミノ基の保護基が、アルコキシカルボ-ル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項 2 5から 2 9のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 1 . R³が、ァラルキルォキシカルボニル基及びァシル基よりなる群から選ばれる基である請求項 3 0に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 2 . R³が、第三級ブトキシカルボニル基またはァセチル基である請求項 2 5 から 2 8のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 3 . 式（6 )

[式中、 Rは、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、または炭素数 1から 6 のアルコキシ基を示し、 R¹および R²は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシ基を示し、 R³は、水素原子またはァミノ基の保護基を示し、 R'は、炭素数 1から 6のァノレキノレ基を示す。 ]

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 4 . R¹がフッ素原子である請求項 3 3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 5 . R²が水素原子である請求項 3 3または 3 4に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 6 . R²がメトキシ基である請求項 3 3または 3 4に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 7 . が、エトキシ基またはメトキシ基である請求項 3 3から 3 6のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 8 . R'が、ェチル基またはメチル基である請求項 3 3から 3 7のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

3 9 . R³におけるァミノ基の保護基が、アルコキシカルボ二ル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基及ぴ置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項 3 3カゝら 3 8のいずれ力一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 0 . R³が、ァラルキルォキシカルボニル基及ぴァシル基よりなる群から選ばれる基である請求項 3 9に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 1 . R³が、第三級ブトキシカルボニル基またはァセチル基である請求項 3 3 から 3 8のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 2 . 式（8 )

で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 3 . R¹がフッ素原子である請求項 4 2に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 4 . R²が水素原子である請求項 4 2または 4 3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 5 . R²がメトキシ基である請求項 4 2または 4 3に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 6 . Rが、エトキシ基またはメトキシ基である請求項 4 2から 4 5のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 7 . R³におけるァミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項 4 2から 4 6のいずれ力一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 8 . R³が、ァラルキルォキシカルボニル基及ぴァシル基よりなる群から選ばれる基である請求項 4 7に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。

4 9 . R³が、第三級ブトキシカルボニル基またはァセチル基である請求項 4 2 から 4 6のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。