WO2003082279A1 - Preparation solide contenant une forme monocristalline - Google Patents

Preparation solide contenant une forme monocristalline Download PDF

Info

Publication number
WO2003082279A1
WO2003082279A1 PCT/JP2003/003962 JP0303962W WO03082279A1 WO 2003082279 A1 WO2003082279 A1 WO 2003082279A1 JP 0303962 W JP0303962 W JP 0303962W WO 03082279 A1 WO03082279 A1 WO 03082279A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid preparation
preparation according
producing
parts
crystal
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/003962
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michio Iwai
Kazuhiro Nakamura
Masahiko Dohi
Hiroko Mochizuki
Seiji Mochizuki
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28671666&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2003082279(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to SI200332376T priority Critical patent/SI1488790T1/sl
Priority to CA2474674A priority patent/CA2474674C/en
Priority to US10/503,391 priority patent/US7361676B2/en
Priority to EP03715586.8A priority patent/EP1488790B1/en
Priority to ES03715586.8T priority patent/ES2505690T3/es
Priority to DK03715586.8T priority patent/DK1488790T3/da
Priority to JP2003579817A priority patent/JP4084309B2/ja
Priority to AU2003220909A priority patent/AU2003220909B2/en
Priority to KR1020047014130A priority patent/KR100981905B1/ko
Publication of WO2003082279A1 publication Critical patent/WO2003082279A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation of 2_ (3-cyano-14Tsobutyloxyfuel) -4-methyl-5_thiazolecarboxylic acid intended for oral administration. More specifically, the present invention relates to a solid preparation containing 2_ (3-cyano_4-isobutyloxyphenyl) -1-methyl-5-thiazolecarboxylic acid as a single crystal form and a method for producing the same.
  • Background art
  • 2- (3-cyano-14-isobutyloxyphenyl) -14-methyl-15-thiazolecarboxylic acid is a strong xanthine oxidase in vivo as described in W092 / 09279. It is a compound that has inhibitory activity or uric acid lowering effect and is expected as a therapeutic agent for gout or diuricemia.
  • WO 99/65885 describes the following six types of crystalline polymorphs of 2_ (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
  • the powder X-ray diffraction pattern is approximately 6.62 °, 7.18 °, 12.80 °, 13.26 °, 16.48 °, 19.58 °, 21.92 ° at a reflection angle of 20.
  • crystal G It has a characteristic peak at 6 ° and 29.98 ° (crystal G), and an amorphous material (sometimes referred to as “crystal E”).
  • crystal A, crystal C and crystal G are useful in terms of maintaining the crystal form through long-term storage, and crystal A is in view of the industrial advantage. Is described as being preferred.
  • An object of the present invention is to provide a stable and stable dispersion of the dissolution profile, 2- (3-cyano-14fsobutinoleoxyphenyl) -1,4-methy ⁇ -5-thiazo- ⁇ It is to provide a formulation. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a solid preparation containing a single crystal of 2_ (3-cyano-14-isobutyloxyphenol) -14_methyl-5_thiazolecarboxylic acid, an excipient, and a disintegrant. Is what you do.
  • the present invention relates to a method for producing a solid preparation containing a single crystal of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -1-methyl-5-thiazolecarboxylic acid, an excipient, and a disintegrant. It provides a method.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction data showing the crystal transition of a crystal in Reference Example 1.
  • FIG. 2 is powder X-ray diffraction data showing the crystal transition of the D crystal in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is X-ray powder diffraction data showing the crystal transition of the crystal in Reference Example 1.
  • FIG. 4 is data showing the crystal transition rate of the B crystal in Reference Example 1 (40 ° CZ 75% R ⁇ opened).
  • FIG. 5 shows data showing the crystal transition rate of crystal D in Reference Example 1 (opened at 75% RH at 40).
  • FIG. 6 shows data showing the crystal transition rate of crystal E in Reference Example 1 (40 ° C., 75% RH opened).
  • FIG. 7 shows the dissolution profiles of tablets containing crystals A (particles 1 to 4) having different average particle diameters in Example 4.
  • the crystal of the present invention that is, the crystal A of the drug of the present invention, has a characteristic signal at 226 ppm, 228 ppm, 276 ppm, and 282 ppm when analyzed by solid-state 15 N-NMR. Indicates a torr. Also, when analyzed by solid-state 13 C-NMR, it shows a double peak almost equivalent to 20 ppm.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal of the present invention is approximately 6.62 °, 7.18 °, 12.80 °, 13.26 °, 16.48 °, 19 It has characteristic peaks at 58 °, 21.92 °, 22.68 °, 25.84 °, 26.70 °, 29.16 °, and 36.70 °.
  • the crystals of the drug of the present invention can be produced, for example, by the methods described in WO 92/09279 and WO 99/65885.
  • the crystal content of the drug of the present invention contained in the solid preparation of the present invention is 100 It is preferably in the range of 1 part by weight to 50 parts by weight based on parts by weight.
  • the average particle size of the crystals of the drug of the present invention contained in the solid preparation of the present invention is not particularly limited.
  • the average particle size is preferably 3 ⁇ or more and 50 ⁇ m or less as measured by an image analysis method.
  • excipient of the solid preparation of the present invention examples include lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, corn starch, alpha-monic starch, partially-alpha-monic starch, D-mannitol or calcium hydrogen phosphate, and particularly lactose.
  • lactose anhydrous lactose
  • microcrystalline cellulose corn starch
  • alpha-monic starch partially-alpha-monic starch
  • D-mannitol or calcium hydrogen phosphate and particularly lactose.
  • Preferred are crystalline cellulose, starches or a combination thereof.
  • the content of the excipient is 5 0-9 8 weight parts of the solid steel material 1 0 0 parts by weight, preferably as a disintegrating agent of the solid preparation of the c the present invention is a 6 0-9 5 parts by weight, Examples include carmellose sodium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropyl senorelose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium or crospovidone. Particularly preferred is croscarmellose sodium or partially alpha starch.
  • the content of the disintegrant is 1 to 25 parts by weight, preferably 1.5 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention may contain a known binder, lubricant, coating agent, plasticizer, diluent, coloring agent, preservative, if necessary, in order to improve the physical properties, appearance, or odor of the preparation.
  • a preservative or a deodorant can be added.
  • binder of the present invention conventionally known binders can be used, and preferred examples thereof include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • the content of the binder is 0.5 to 25 parts by weight, preferably 1 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention comprises a mixture of crystals of the drug of the present invention, an excipient, and a disintegrant. It can be manufactured by compression molding. For example, a method of mixing the drug crystal of the present invention and a raw material of a drug with an appropriate mixer and then directly compressing the mixture to produce the drug may be mentioned.
  • tablet granules can be produced by dry granulation using a slug machine or a roller compactor, or wet granulation using water, ethanol, or a binder solution if necessary. A manufacturing method may be used.
  • the dosage form of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but examples include tablets.
  • the tablet can be produced, for example, through the steps of granulation, sieving, mixing, and tableting.
  • the surface of the tablet can be coated by adding a coating process.
  • a crystal, an excipient, a disintegrant, and a binder of the drug of the present invention are charged into a conventionally known granulator, and water is sprayed on these to perform granulation to obtain a granulated product.
  • the drug crystals of the present invention, excipients, and disintegrants are charged into a conventionally known granulator, and granulated by spraying water with the binder dissolved therein, It is also possible to obtain granules.
  • the obtained granulated material is sieved using a desired sieve to remove coarse particles (for example, particles of 71 ⁇ or more).
  • a disintegrant and a lubricant are added to the granulated material after sieving and mixed to obtain a powder for tableting.
  • the obtained powder for tableting is tableted using a conventionally known rotary tableting machine to obtain a plain tablet.
  • tableting conditions can be set to conventionally known conditions.
  • Preferred tableting pressures include 1300 kgf / cm 2 or more and 5200 kgf / cm 2 or less.
  • the present invention by using a single crystal (crystal of the drug of the present invention), It is possible to provide a solid preparation having a uniform dissolution profile and a method for producing the same. By making the particle size of the crystal of the drug of the present invention within a certain range while maintaining the same strength, it is possible to provide a solid preparation having a more uniform dissolution profile and a method for producing the same.
  • the present invention by using a single crystal (crystal of the drug of the present invention), it is possible to provide a solid preparation having good content uniformity and a method for producing the same.
  • a single crystal crystal of the drug of the present invention
  • it is possible to provide a solid preparation with even higher content uniformity ie, a small CV value
  • a method for producing the same by setting the particle size of the crystal of the drug of the present invention within a certain range, it is possible to provide a solid preparation with even higher content uniformity (ie, a small CV value) and a method for producing the same.
  • a single crystal crystal of the drug of the present invention
  • a stable solid preparation which does not cause crystal transition of the active ingredient in the process of formulation into tablets or the like, and a method for producing the same are provided. It is possible to provide.
  • the drug of the present invention is preferably administered at a dose of 0.8 to 5 Omg / day, 1 to 3 times / day.
  • Gout or hyperuricemia can be treated by administering the solid preparation of the present invention.
  • the present invention also provides a method for treating gout or hyperuricemia and a method for producing the same.
  • the present invention also provides a method for administering a single crystal (crystal A) of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -1-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by a solid preparation. Examples will be described below. However, the present invention is not limited by the following examples. Example
  • the drug substance (A, B, C, D, E, and G) of 2- (3-cyano-14-isobutyloxyphenyl) -14-methyl-5-thiazolecarboxylic acid is, for example, WO 92 / It can be produced by the methods described in JP-A-09279 and WO-99 / 65885.
  • the plate was set, and 5 Omg of each crystal which had been lightly ground in advance using a mortar was added. A pressure of 754 kgf / cm 2 was applied to this for 1 minute to produce a pellet.
  • the test solution used was 900 mL of the second solution for the Japanese Pharmacopoeia disintegration test, and the test was performed at 50 rpm (Dissolution tester (Vanke 1)). Subsequently, the test solution was filtered through a filter, and this was used as a sample solution and tested against a standard solution by an absorbance measurement method (velocity length: 3 17 ⁇ m). The results are as shown in Table 2, and the dissolution rates of the six crystal forms were E>A>B>D>G> C. Table 2
  • A-, B-, and C- of 2- (3-cyano-1-isobutynoleoxyphenyl) _4-methinole-5-thiazolecanolevonic acid must be determined in advance.
  • the crystals D, E, and G were analyzed by the solid-state NMR method, they showed the following spectra, respectively.
  • Crystal B dull peaks at 216 ppm, 222 ppm, and 284 ppm
  • Crystal C sharp single peak at 210 ppm and 282 ppm
  • Crystal G Single peak at 216 ppm and 222 ppm, plus 283 p Double peak at pm
  • the powder for tableting was tableted with a rotary tableting machine (HT_P18, manufactured by Hata Iron Works, tablet size 7 mm ⁇ , tableting pressure 2500 kgf / cm 2 ).
  • the resulting formulation was analyzed by solid state 15N -NMR However, it showed sharp peaks at 226 ppm, 228 ppm, 276 ppm, and 282 ppm, and when analyzed by solid-state 13 C-NMR, the peak at 20 ppm showed almost equivalent doublet peaks. From the results, it was confirmed that all the crystal forms in the drug product were crystals A.
  • a tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that the crystal C was used as 2- (3-cyano 4-isobutyloxyphenyl) -14-methyl-15-thiazolecarboxylic acid.
  • the obtained preparation was analyzed by solid 15 N-NMR, the peaks at 210 ppm and 282 ppm were broadened, and further, when analyzed with solid 13 C-NMR, the peak at 20 ppm was obtained. Showed a dull peak, confirming that the formulation contained crystals C and E.
  • Tablets were prepared in the same manner as in Example 1 except that the crystalline form B was used as 2- (3-cyano-1- ⁇ f-sobutyloxyphenyl) -1,4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid. .
  • the obtained preparation was analyzed by solid-state 15 N-NMR, the peaks at 2 16 ppm and 222 pm were broadened and showed a dull peak at 284 ppm, and further analyzed by solid-state 13 C-NMR. However, since the peak at 20 ppm showed a dull peak, it was confirmed that the preparation contained crystals B, G, and E.
  • a tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that the crystal D was used as 2- (3-cyano-14T-sobutyloxyphenyl) -1-methyl-15-thiazolecarboxylic acid.
  • the obtained preparation was analyzed by solid-state 15 N-NMR, the peaks at 216 ppm, and 222 ppm, 229 ppm, and 264 ppm were broadened.
  • the solution showed a dull peak at 284 ppm, and a solid 13 C-NMR analysis showed that the peak at 20 ppm showed a dull peak, indicating that the drug product contained crystals D, G, and E. It was confirmed that.
  • Example 2 Tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that crystal G was used as 2- (3-cyano 4-isobutyloxyphenyl) 1-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
  • crystal G was used as 2- (3-cyano 4-isobutyloxyphenyl) 1-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
  • the obtained preparation was analyzed by solid-state 15 N-NMR, the peaks at 2 16 ppm and 222 ppm were broadened, showing a dull peak at 284 ppm, and further analyzed by solid-state 13 C-NMR. As a result, the peak of 2 O pm showed a dull peak, and it was confirmed that the formulation contained crystals G and E.
  • Example 2 Example 2
  • Example 1 The tablets produced in Example 1 were stored at 40 ° C./75% RH for 6 months, and the content uniformity immediately after production and after storage, and the crystal form were confirmed.
  • the content immediately after production was 99.72%, and the CV value (coefficient of variation), which indicates the variation in content, was 1.37%.
  • the content after storage was 99.5%, and the variation showed excellent uniformity with a CV value of 1.55%.
  • the crystal form was analyzed by solid 15 N-NMR as in the case immediately after the production, and showed sharp peaks at 226, 228, 276, and 282 ppm, and further analyzed by solid 13 C-NMR. As a result, the peak at 20 ppm showed a substantially equivalent doublet peak, and it was confirmed that crystal A was retained.
  • the tablets produced in Comparative Examples 14 to 14 were stored at 40 ° C / 75% RH for 6 months, and the content uniformity immediately after production and after storage, and the crystal form were confirmed.
  • the formulation produced in Comparative Example 1 had a content of 100.37% immediately after production. The fluctuation was 1.1% in CV value. The content after storage was 99.5% or more, and the dispersion showed excellent uniformity with a CV value of 1.68%. However, the crystal form was confirmed by solid-state NMR to consist of crystals C and E. In addition, after storage, it was confirmed that part of crystal E was transformed to crystal G.
  • the formulation produced in Comparative Example 2 had a content immediately after production of 99.75%, and its variability was 1.1% in CV value. The content after storage was 99.5% or more, and the variation showed excellent uniformity with a CV value of 1.90%. However, the crystal form was confirmed by solid-state NMR to consist of crystals B, G, and E. After storage, it was confirmed that the percentage of crystal E decreased and the percentage of crystal G increased.
  • the preparation produced in Comparative Example 3 had a content immediately after production of 100.01%, and its variation was 1.39% in CV value.
  • the content after storage was 99.5% or more, and the variation showed excellent uniformity with a CV value of 1.54%.
  • the crystal form was confirmed by solid-state NMR to consist of crystals D, G and E. After storage, it was confirmed that the percentage of E crystals decreased and the percentage of G crystals increased.
  • the formulation produced in Comparative Example 4 had a content of 93.5% immediately after production, and its variation was 4.5% in terms of CV value. However, it was not at a level that could be commercialized. Therefore, the storage test was not performed for the preparation of Comparative Example 4.
  • the dissolution profiles of the preparation prepared in Example 1 were compared with those immediately after the preparation and after storage for 6 months at 40 ° C./75% RH.
  • Table 3 shows the results. As shown in Table 3, the dispersion of the elution rate at each point was small and a uniform elution profile was obtained. It was confirmed that it was kept after storage. Table 3
  • Comparative Example 1 showed a dissolution profile after storage that was slower than that after production. In addition, variation in the dissolution rate at each point was also observed. This is presumed to be because crystal E was converted to crystal G, which had poor solubility, by storage. The variation at each point was presumed to be due to the fact that the ratio of crystal C and crystal E in the drug product was not uniform among lots, and that the amount of conversion from crystal E to crystal G was not constant.
  • Comparative Example 2 As shown in Table 5, the dissolution profile of the drug product after storage showed a slower dissolution than after production. In addition, variation in the dissolution rate at each point was also observed. This is presumed to be because crystals B and E were converted to poorly soluble G crystals upon storage. The variation at each point is that the ratio of crystal B and crystal E in the drug product is not uniform among lots, and the amount of conversion from crystal B and crystal E to crystal G is not constant. It was presumed that this was the case.
  • a dissolution test was performed by a paddle method using a pH 5.5 Mc11 Vine buffer as a test solution.
  • Fig. 7 shows the results.
  • Measuring equipment image analysis system, microscope digital camera, biological microscope

Description

明 細 書 単一の結晶形を含有する固形製剤 技術分野
本発明は、 経口投与を目的とした 2_ (3—シァノ一4 Tソブチルォキシフ ェエル） —4ーメチルー 5 _チアゾールカルボン酸の固形製剤に関する。 詳しく は、 2_ (3—シァノ _ 4 _イソブチルォキシフエニル） 一4—メチルー 5—チ ァゾールカルボン酸を単一の結晶形として含有する固形製剤及びその製造方法に 関する。 背景技術
2 - (3—シァノ一4—イソブチルォキシフエニル） 一 4 _メチル一5—チア ゾ一ルカルボン酸は、 W092/09279号明細書に記載されているように、 生体において強いキサンチンォキシターゼ阻害活性または尿酸低下作用を有し、 痛風または髙尿酸血症の治療薬として期待されてレ、る化合物である。
また、 WO 99/65885号明細書には、 2_ ( 3—シァノー 4一イソブチ ルォキシフエニル） ― 4—メチルー 5—チアゾールカルボン酸の結晶多形体とし て以下の 6種類が記載されている。 すなわち粉末 X線回折パターンが、 反射角度 20で表してほぼ 6. 62° 、 7. 18° 、 12. 80° 、 13. 26° 、 16. 48° 、 1 9. 58° 、 21. 92° 、 22. 68° 、 25. 84° 、 26. 7 0° 、 29. 16° 、 及び 36. 70° に特徴的なピークを有するもの （A晶） - 同様に、 ほぼ 6. 76° 、 8. 08° 、 9. 74° 、 1 1. 50° 、 12. 2 2° , 13. 56° 、 1 5. 76° , 16. 20° 、 1 7. 32° 、 19. 3 8° 、 2 4° 、 21. 56° 、 23 6° 、 24. 78° 、 25
4° 、 25. 72° 、 26. 12° 、 26. 68° 、 27. 68° 、 および 29 36° に特徴的なピークを有するもの （B晶） 、
同様に、 ほぼ 6. 62° 、 10. 82° 、 1 3. 36° 、 15. 52° 、 1 6. 74° 、 1 7. 40° 、 18. 00° 、 18. 70° 、 20. 16° 、 20. 6 2° 、 21. 90° 、 23. 50° 、 24. 78° 、 25. 18° 、 34. 0 8° 、 36. 72° 、 および 38. 04° に特徴的なピークを有するもの （C 曰曰 ) 、
同様に、 ほぼ 8. 32° 、 9. 68' 2. 92° , 6. 06' 7. 3 4° , 1 9. 38° 、 21. 56° 、 24. 06° 、 26. 00° 、 30. 0 6° 、 33. 60° 、 および 40. 34° に特徴的なピークを有するもの （D 白曰 ) 、
同様に、 ほぼ 6. 86° 、 8. 36° 、 9. 60' . 76° , 1 3. 7
4° 、 14. 60° 、 15. 94° 、 16. 74° 、 1 7. 56° 、 20. 0 0° 、 21. 26° 、 23. 72° 、 24. 78° 、 25. 14° 、 25. 7
4° 、 26. 06° 、 26. 64° 、 27. 92° 、 28. 60° 、 29. 6
6° 、 および 29. 98° に特徴的なピークを有するもの （G晶） 、 及び 非晶質体 （ 「E晶」 ということがある） である。
また、 WO 99ノ 65885号明細書によれば、 長期保存による晶形維持とい う意味では、 A晶、 C晶、 および G晶が有用である旨、 さらに工業的優位性とい う観点からは A晶が好ましい旨記載されている。
しかしながら、 同明細書には、 工業的優位性が具体的に何を意味するものであ るかについては、 記載も示唆もない。 さらに、 A晶が工業的に優位であるという ことを裏付ける証拠 （データ） もない。 本発明者らは、 鋭意研究の結果、 2— （3—シァノー 4—イソプチルォキシフ ェ -ル） — 4—メチルー 5—チアゾールカルボン酸の製剤化において、 物理的安 定性試験で最も安定と考えられる結晶形を用いても、 薬物の溶出プロファイルに ばらつきのない製剤を得ることができないこと、 及び原薬の結晶 （非晶質含む） の性質とは無関係に製剤化に適した結晶形が存在することを見出し本発明に到達 した。
本発明の目的は、 安定でかつ溶出プロファイルのばらつきが小さレ、、 2 - ( 3 一シァノ一4 f ソブチノレオキシフエニル） 一 4ーメチ ^— 5—チアゾー^^力ノレ ボン酸の固形製剤を提供することである。 発明の開示
本発明は、 2 _ ( 3—シァノ一4—イソブチルォキシフエ-ル） 一 4 _メチル — 5 _チアゾールカルボン酸の単一の結晶、 賦形剤、 及び崩壊剤を含有する固形 製剤を提供するものである。
さらに本発明は、 2— （3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一4— メチル—5—チアゾールカルボン酸の単一の結晶、 賦形剤、 及び崩壊剤を含有す る固形製剤の製造方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 参考例 1における Β晶の結晶転移を示す粉末 X線回折データである。 図 2は、 参考例 1における D晶の結晶転移を示す粉末 X線回折データである。 図 3は、 参考例 1における Ε晶の結晶転移を示す粉末 X線回折データである。 図 4は、 参考例 1 ( 4 0 °CZ 7 5 % R Η開栓） における B晶の結晶転移速度を 示すデータである。 図 5は、 参考例 1 (40でノ75%RH開栓） における D晶の結晶転移速度を 示すデータである。
図 6は、 参考例 1 (40°CZ75%RH開栓） における E晶の結晶転移速度を 示すデータである。
図 7は、 実施例 4における平均粒子径の異なる A晶 （粒子 1〜4) を含有する 錠剤の溶出プロファイルである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 2 _ (3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一4ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸 （以下、 「本発明の薬物」 ということがある。 ） の単 一の結晶 （以下、 「本発明の薬物の結晶」 ということがある。 ） とは、 固体 NM R法により解析した場合に特定のスぺク トルを有するもの、 あるいは粉末 X線回 折において特定のピークを有するものをいう。
本発明の結晶、 すなわち本発明の薬物の A晶は、 固体15 N— NMR法により 解析した場合に、 226 p pm、 228 p pm、 276 p pm、 及び 282 p p mに特徴的なシグナルを有するスペク トルを示す。 また、 固体13 C— NMR法 により解析した場合に、 20 p p mにほぼ等価なダブレツトピークを示す。 さらに、 本発明の結晶の粉末 X線回折パターンは、 反射角度 20で表してほぼ 6. 62° , 7. 18° 、 1 2. 80° 、 1 3. 26° 、 16. 48° 、 1 9. 58° 、 21. 92° 、 22. 68° 、 25. 84° 、 26. 70° 、 29. 1 6° 、 及び 36. 70° に特徴的なピークを有する。
本発明の薬物の結晶は、 例えば WO 92/09279号明細書及び WO 99/ 65885号明細書に記載の方法により製造することができる。
本発明の固形製剤に含まれる本発明の薬物の結晶の含量は、 固形製剤 100重 量部に対して、 1重量部から 5 0重量部の範囲にあることが好ましい。
また、 本発明の固形製剤に含まれる本発明の薬物の結晶の平均粒子径は、 特に 限定されない。 該平均粒子径は、 画像解析法で測定した場合に 3 μ πι以上 5 0 μ m以下であることが好ましい。
本発明の固形製剤の賦形剤としては、 乳糖、 無水乳糖、 結晶セルロース、 トウ モロコシデンプン、 アルファ一化デンプン、 部分アルファ一化デンプン、 D—マ ンニトールまたはリン酸水素カルシウムが挙げられ、 特に乳糖、 結晶セルロース, デンプン類あるいはそれらの組み合わせが好ましい。 該賦形剤の含量は、 固形製 剤 1 0 0重量部に対して 5 0〜9 8重量部、 好ましくは 6 0〜9 5重量部である c 本発明の固形製剤の崩壊剤としては、 カルメロースナトリウム、 カルメロース カルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 クロスカルメロースナト リゥム、 カルボキシメチルスターチナトリゥムまたはクロスポビドンが挙げられ る。 特にクロスカルメロースナトリゥムまたは部分アルファ一化デンプンが好ま しレ、。 該崩壊剤の含量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対して 1〜2 5重量部、 好ま しくは 1 . 5〜2 0重量部である。
本発明の固形製剤には、 製剤としての物性、 外観、 あるいは臭い等を改良する ため、 必要に応じて公知の結合剤、 滑沢剤、 コーティング剤、 可塑剤、 希釈剤、 着色剤、 保存剤、 防腐剤、 または嬌臭剤等を添加することができる。
本発明の結合剤としては、 従来公知の結合剤を用いることができるが、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 またはポリ ビ ニルピロリ ドンを好ましいものとしてあげることができる。 該結合剤の含量は、 固形製剤 1 0 0重量部に対して 0 . 5〜2 5重量部、 好ましくは 1〜 2 0重量部 である。
本発明の固形製剤は、 本発明の薬物の結晶、 賦形剤、 及び崩壊剤の混合物を圧 縮成形することにより製造することができる。 例えば、 本発明の薬物の結晶と製 剤原料とを適当な混合機で混合した後、 直接打錠して製造する方法等が挙げられ る。 また、 スラッグマシンあるいはローラーコンパクタ一を用いた乾式造粒によ り錠剤用顆粒を製造する方法や、 水、 エタノールまたは必要に応じて結合剤の溶 液を用いた湿式造粒により錠剤用顆粒を製造する方法を用いてもよい。
本発明の固形製剤の剤形は特に限定されなレ、が、 例として錠剤を挙げることが できる。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、 該錠剤は、 例えば、 造粒、 篩過、 混合、 及び打錠の各工程を経て製造することができる。 さらに、 コーティング工程を加 えて、 錠剤の表面を被覆することも可能である。
該錠剤の具体的な製造例は、 以下のとおりである。
( 1 ) 造粒工程
従来公知の造粒機に、 本発明の薬物の結晶、 賦形剤、 崩壊剤、 及び結合剤を投 入し、 これらに水をスプレーして造粒を行い、 造粒物を得る。
あるいは、 従来公知の造粒機に、 本発明の薬物の結晶、 賦形剤、 崩壊剤 （結合 剤以外） を投入し、 れらに結合剤を溶解した水をスプレーして造粒を行い、 造 粒物を得ることも可能である。
得られた造粒物の水分率 （乾燥減量法で測定） は、 前者では 1 7〜2 6重量％ であり、 後者では 1 0〜1 6重量％程度となる。 すなわち、 後者の方法によると、 より少ない水を用いた造粒が可能であり、 生産時間の短縮にもつながる。 乾燥減 量法とは、 赤外線照射によって粉体を加熱乾燥させ、 含まれている水分の蒸発に よる重量変化から粉体中の水分率 （％) を求める方法である。
また、 後者の方法では、 粒度別含量 （造粒物の各粒度毎の主薬含量） が一定に なりやすい傾向がある。 (2) 篩過工程
得られた造粒物を所望の篩を用いて篩過し、 粗大粒子 （例えば 71 Ομπι以上 の粒子） を取り除く。
(3) 混合工程
篩過後の造粒物に、 崩壊剤、 滑沢剤を加えて混合し、 打錠用粉体を得る。
(4) 打錠工程
得られた打錠用粉体を従来公知のロータリー打錠機を用いて打錠し、 素錠を得 る。
打錠工程において、 打錠条件は、 従来公知の条件に設定することができる。 好 ましい打錠圧としては、 1300 k g f /cm2以上 5200 k g f /cm2以下 を挙げることができる。
(5) コーティング工程
コーティング剤を水に溶解してコーティング液を調整する。 つづいて従来公知 のコーティング装置を用いてかかるコーティング液により素錠にコーティングを 施し、 本発明の錠剤を得る。 本発明の薬物の結晶の粒子径は特に限定されないが、 平均粒子径が 3 μηι以上 50 μπι以下 （画像解析法により測定） を好適な例としてあげることができる。 平均粒子径が、 3 μπιより小さい場合、 秤量の際に飛散しやすくなる、 または秤 量時や装置への原料投入時に注意が必要になる等の欠点がある。 しかしながら、 いかなる粒子径であっても、 本発明の固形製剤を製造できないわけではなレ、。 また、 本発明の薬物の平均粒子径が、 50 ηιより大きい場合は、 固形製剤に した場合の溶出プロファイルに差が生じる。
本発明においては、 単一の結晶 （本発明の薬物の結晶） を用いることにより、 溶出プロファイルのばらつきのない固形製剤及びその製造方法を提供することが 可能である。 し力 しながら、 本発明の薬物の結晶の粒子径を一定の範囲とするこ とにより、 さらに均一な溶出プロフアイルを有する固形製剤及びその製造方法を 提供することが可能である。
本発明においては、 単一の結晶 （本発明の薬物の結晶） を用いることにより、 良好な含量均一性を有する固形製剤及びその製造方法を提供することが可能であ る。 しかしながら、 本発明の薬物の結晶の粒子径を一定の範囲とすることにより. さらに含量均一性の高い （すなわち、 C V値の小さい） 固形製剤及びその製造方 法提供することが可能である。
本発明においては、 単一の結晶 （本発明の薬物の結晶） を用いることにより、 錠剤等への製剤化の過程で、 有効成分の結晶転移を起こさない、 安定な固形製剤 及びその製造方法を提供することが可能である。
本発明の薬物は、 0 . 8〜5 O m g /日の用量で、 1〜 3回/一日の頻度で投 与されることが好ましい。
本発明の固形製剤及びその製造方法は、 キサンチンォキシターゼ阻害剤、 尿酸 低下剤、 痛風治療剤、 または高尿酸血症治療剤、 およびこれらの製造方法として 用いることができる。
本発明の固形製剤を投与することにより、 痛風、 または高尿酸血症を治療する ことができる。
すなわち本発明は、 痛風、 または高尿酸血症の治療方法及びその製造方法を提 供するものでもある。
さらに、 本発明は、 2— ( 3—シァノ _ 4一イソブチルォキシフエニル） 一 4 ーメチルー 5—チアゾールカルボン酸の単一の結晶 （A晶） の、 固形製剤による 投与方法も提供する。 以下に実施例について説明する。 ただし、 本発明は以下の実施例によって制限 されるものではない。 実施例
2 - (3—シァノ一4—イソブチルォキシフエニル） 一4—メチル一5—チア ゾールカルボン酸の原薬の安定性、 溶解速度、 及び各結晶形の固体15 N— NM R、 13C_NMRを参考例として測定した。
2 - (3—シァノ一4一イソブチルォキシフエニル） 一4一メチル一5—チア ゾールカルボン酸の原薬 （A、 B、 C、 D、 E、 及び G晶） は、 例えば WO 92 /09279号明細書及び WO 99/65885号明細書に記載の方法により製 造することができる。
参考例 1
物理的安定性
40°CZ75%RHの条件下で、 ガラス瓶にて開栓及び閉栓にて保存し、 分解 物を HPLCにより、 結晶転移を粉末 X線回折、 熱質量測定法により測定し、 5 0%転移時間をもとめた。 結果は、 表 1のとおりであり、 6晶形とも分解物はな かった。 A晶、 C晶、 及び G晶は 3力月後も安定であつたが、 B晶、 D晶、 およ び E晶は結晶転移がおきた。
表 1
< 50%転移時間 >
Figure imgf000011_0001
上記 HP LCにおいては、 Wa t e r s製 2690を用い、 測定波長は 21 7 nm、 OD Sカラムを用いて 40°C付近の一定温度で測定した。
上記粉末 X線回折においては、 島津製作所製 XRD—6000を用いた。 上記熱質量測定法は、 パーキンエルマ一製 TGA7、 Py r i s 1を用いて 昇温速度 40°C/m i nで測定した。
参考例 2
溶解速度
US P 24, く 1087〉 I n t r i n s i c d i s s o l u t i o nに従 い、 溶解速度を測定した。 具体的には、 次の方法で測定した。
プレートをセットして、 あらかじめメノゥ乳鉢で軽く粉碎した各結晶 5 Omg を入れた。 これに 754 k g f /cm2の圧力を 1分間加え、 ペレッ トを作製し た。 試験液には日局崩壊試験用の第 2液 900 m Lを用レ、、 毎分 50回転で試験 を行った （溶出試験機 （Va n k e 1社） ） 。 続いて試験液をフィルターで濾過 し、 これを試料溶液として標準溶液に対して、 吸光度測定法 （速度長 31 7 η m) により試験した。 結果は表 2に示したとおりであり、 6晶形の溶解速度は、 E〉A>B〉D〉G>Cであった。 表 2
Figure imgf000012_0001
参考例 3
結晶形の固体 NMRデータの測定
製剤中の原薬分析方法は固体 NMR法に限定されるため、 あらかじめ 2— (3 —シァノ一 4—イソブチノレオキシフェニル） _ 4ーメチノレ一 5—チアゾールカノレ ボン酸の A、 B、 C、 D、 E、 及び G晶について固体 NMR法により解析したと ころ、 それぞれ次のようなスペク トルを示した。
固体15 N— NMR
A晶： 226 p pm、 228 p pm、 276 p p m、 及び 282 p p mに鋭いピ ーク
B晶： 216 p pm、 222 p p m、 及び 284 p pmに鈍いピーク
C晶： 210 p pm、 及び 282 p pmに鋭いシングルピーク
D晶： 229 p pm、 及び 264 p p mに鋭いシングルピーク
E晶： 223 p pm、 及び 281 p pmに鈍いピーク
G晶： 216 p pm、 及び 222 p p mに鋭いシングルピーク、 さらに 283 p p mにダブレツ トピーク
固体13 C— NMR (20 p pmのピークに特徴）
A晶：ほぼ等価なダブレツトピーク
B晶：非等価なダブレツトピーク
C晶：ほぼ等価なトリプレットピーク
D晶 ： 2本のシングルピーク
E晶：鈍いピーク
G晶：非等価なトリプレットピーク
以下の実施例においては、 上記スぺク トルデータにより各結晶形を特定した。 実施例 1
2— (3—シァノ一4 Γソブチルォキシフエニル） 一4—メチルー 5—チア ゾールカルボン酸の A晶体 82. 05 g、 乳糖 （フアルマトース 200M、 DM V製） 328. 61 g、 部分アルファ一化デンプン （PC— 10、 旭化成製） 7 7. 03 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HPC— S L、 日本曹達製） 12. 31 gを攪拌転動流動層造粒機 （ニューマルメライザ一 NQ_ 125、 不二パゥ ダル製） に投入し、 送風温度 60°C、 送風量 0. 7m3/分で流動させた。 次い で、 イオン交換水をスプレー速度 16 g 分でスプレーした後、 60°Cで乾燥さ せ、 約 1 2重量％の主薬を含有した顆粒を得た。 振動篩機に作製した顆粒を通し、 710 μ m以上の粒子を取り除いた篩過顆粒を得た。 篩過顆粒 1200 gにクロ スカルメロースナトリウム （AcD i S o l、 旭化成製） 24. 6 g、 ステアリ ン酸マグネシウム （堺化学製） 6. 15 gをクロスロータリーミキサー （CM— 10_S、 ッカサ工業製） で混合し、 打錠用粉体を得た。 この打錠用粉体をロー タリー式打錠機 （HT_P 18、 畑鉄工所製、 錠剤サイズ 7 mm φ、 打錠圧 25 00 k g f /cm2) で打錠した。 得られた製剤を固体15 N— NMRで分析した ところ、 226 p pm、 228 p pm、 276 p p m、 及び 282 p p mに鋭い ピークを示し、 さらに固体13 C— NMRで分析したところ、 20 p pmのピー クがほぼ等価なダブレツトピークを示したことから、 製剤中での結晶形がすべて A晶であることが確認された。
比較例 1
2— (3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一4—メチル一5—チア ゾールカルボン酸として C晶体を用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で錠剤を 作製した。 得られた製剤を固体15 N— NMRで分析したところ、 2 10 p pm, 及び 282 p pmのピークがブロードニングしており、 さらに固体13 C— NM Rで分析したところ、 20 p pmのピークが鈍いピークを示したことから、 製剤 中に C晶と E晶が含まれることが確認された。
比較例 2
2 - (3—シァノ一4一^ f ソブチルォキシフエニル） 一4—メチル一5—チア ゾールカルボン酸として B晶体を用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で錠剤を 作製した。 得られた製剤を固体15 N— NMRで分析したところ、 2 1 6 p pm、 及び 222 pmのピークがブロードニングしており 284 p pmに鈍いピーク を示し、 さらに固体13 C— NMRで分析したところ、 20 p pmのピークが鈍 いピークを示したことから、 製剤中に B晶と G晶と E晶が含まれることが確認さ れた。
比較例 3
2 - (3—シァノ一4 Tソブチルォキシフエニル） 一4—メチル一5—チア ゾールカルボン酸として D晶体を用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で錠剤を 作製した。 得られた製剤を固体15 N— NMRで分析したところ、 2 16 p pm、 及び 222 p pm、 229 p pm、 264 p p mのピークがブロード-ングして おり 284 p pmに鈍いピークを示し、 さらに固体13 C— NMRで分析したと ころ、 20 p pmのピークが鈍いピークを示したことから、 製剤中に D晶と G晶 と E晶が含まれることが確認された。
比較例 4
2— (3—シァノー 4—イソブチルォキシフエニル） 一4—メチルー 5—チア ゾールカルボン酸として G晶体を用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で錠剤を 作製した。 得られた製剤を固体15 N— NMRで分析したところ、 2 1 6 p pm、 及び 222 p pmのピークがブロードニングしており 284 p pmに鈍いピーク を示し、 さらに固体13 C— NMRで分析したところ、 2 O p pmのピークが鈍 いピークを示したことから、 製剤中に G晶と E晶が含まれることが確認された。 実施例 2
実施例 1にて製造した錠剤を 40°C/75 %RHの条件にて 6ヶ月間保存し、 製造直後と保存後の含量均一性、並びに結晶形を確認した。 製造直後の含量は 9 9. 72 %であり、 含量のばらつきを示す CV値（変動係数）は 1. 37 %であつ た。 保存後の含量は 99. 5%を保持し、 またそのばらつきは CV値で 1. 5 5%と優れた均一性を示した。 また、 結晶形は製造直後同様、 固体15 N— NM Rで分析したところ、 226 p pm、 228 p pm、 276 p pm、 及び 282 p pmに鋭いピークを示し、 さらに固体13 C— NMRで分析したところ、 20 p pmのピークがほぼ等価なダブレツトピークを示したことから、 A晶を保持し ていることが確認された。
比較例 5
比較例 1一 4にて製造した錠剤を 40°C/75 %RHの条件にて 6ヶ月間保存 し、 製造直後と保存後の含量均一性、並びに結晶形を確認した。
比較例 1で製造した製剤は、 製造直後の含量が 100. 37 %であり、 そのば らつきは CV値で 1. 1 1 %であった。 保存後の含量は 99. 5%以上を保持し、 そのばらつきは CV値で 1. 68%と優れた均一性を示した。 しかしながら、 結 晶形は固体 NMRにより C晶と E晶からなることが確認された。 また、 保存後は、 E晶が一部、 G晶に転移していることが確認された。 比較例 2で製造した製剤は、 製造直後の含量が 99. 75%であり、 そのばらつきは CV値で 1. 1 1%であ つた。 保存後の含量は 99. 5%以上を保持し、 そのばらつきは CV値で 1. 9 0%と優れた均一性を示した。 し力 しながら、 結晶形は固体 NMRにより B晶と G晶と E晶からなることが確認された。 また、 保存後は、 E晶の割合が減少し、 G晶の割合が増加していることが確認された。
比較例 3で製造した製剤は、 製造直後の含量が 100. 01 %であり、 そのば らつきは CV値で 1. 39%であった。 保存後の含量は 99. 5%以上を保持し、 そのばらつきは CV値で 1. 54%と優れた均一性を示した。 しかしながら、 結 晶形は固体 NMRにより D晶と G晶と E晶からなることが確認された。 また、 保 存後は、 E晶の割合が減少し、 G晶の割合が増加していることが確認された。 比較例 4で製造した製剤は、 製造直後の含量が 93. 5 %であり、 そのばらつ きは CV値で 4. 5%と、 主薬の仕込量に対し含量が極めて低く、 ばらつきも大 きく、 市販化できるレベルには、 至らなかった。 よって、 比較例 4の製剤は保存 試験を実施しなかった。
実施例 3
実施例 1にて製造した製剤の溶出プロファイルを製造直後並びに 40°C/7 5 %RHの条件にて 6ヶ月間保存後と比較した。 溶出試験は試験液に p H 5. 5 Mc 1 1 V a i n e緩衝液を用いたパドル法で実施し、 それぞれ同一の製法で製 造した 3ロットを n = 3で合計 9例実験した。 結果を表 3に示す。 表 3に示した ように、 各ポイントでの溶出率のばらつきも少なく、 均一な溶出プロファイルが 保存後も保たれていることを確認した。 表 3
Figure imgf000017_0001
比較例 6
比較例 1― 3にて製造した製剤の溶出プロフアイルを製造直後並びに 4 0。C/ 7 5 % R Hの条件にて 6ヶ月間保存後と比較した。 溶出試験は試験液に p H 5 . 5 M c 1 1 V a i n e緩衝液を用いたパドル法で実施し、 それぞれ同一の製法 で製造した 3ロットを n = 3で合計 9例実験した。 結果を表 4〜 6に示す。
比較例 1の製剤は、 表 4に示したように、 保存後の溶出プロファイルが、 製造 後に比べ遅い溶出を示している。 また、 各ポイントでの溶出率のばらつきも見ら れた。 これは、 保存により E晶が溶解性の悪い G晶に変換した為と類推される。 また、 各ポイントのばらつきは、 製剤中の C晶と E晶の割合がロットにより均一 でないこと、 また、 E晶から G晶への変換量が一定でない為であると推定された c 比較例 2の製剤は、 表 5に示したように、 保存後の溶出プロファイルが、 製造 後に比べ遅い溶出を示している。 また、 各ポイントでの溶出率のばらつきも見ら れた。 これは、 保存により B晶および E晶が溶解性の悪い G晶に変換した為と類 推される。 また、 各ポイントのばらつきは、 製剤中の B晶と E晶の割合がロット により均一でないこと、 また、 B晶および E晶から G晶への変換量が一定でない 為であると推定された。
比較例 3の製剤は、 表 6に示したように、 保存後の溶出プロファイルが、 製造 後に比べ遅い溶出を示している。 また、 各ポイントでの溶出率のばらつきも見ら れた。 これは、 保存により D晶および E晶が溶解性の悪い G晶に変換した為と類 推される。 また、 各ポイントのばらつきは、 製剤中の D晶と E晶の割合がロット により均一でないこと、 また、 D晶および E晶から G晶への変換量が一定でない 為であると推定された。
表 4
比較例 1にて製造した製剤の溶出プロ
Figure imgf000018_0001
表 5
比較例 2にて製造した製剤の溶出プロ
溶出時間 製造直後 6ヶ月間保存後
(分） 平均溶出率 CV値 平均溶出率 C V値
(%) (%) (%) (%)
15 55. 1 10. 8 48. 3 20. 4
60 72. 1 18. 4 63. 5 30. 2 表 6
比較例 3にて製造した製剤の溶出プロ
Figure imgf000019_0001
実施例 4
2 - (3—シァノ _ 4 _イソブチルォキシフエニル） 一4ーメチルー 5 _チア ゾールカルボン酸として、 表 7に記載の 4種類の平均粒子径を有する A晶の粒子 (粒子 1〜4) 用いた以外は、 実施例 1と同様の方法で錠剤 （素錠） を作製した c 得られた錠剤 （素錠） に、 精製水、 ポリエチレングリコール、 及びヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロースからなるコーティング液により、 コーティング機 （ハイ コーター HCT— 3 0、 フロイント） を用いてコーティングを施し、 コーティン グ旋を作製した。
得られた 4種類のコーティング錠について、 試験液に p H5. 5 Mc 1 1 V a i n e緩衝液を用いたパドル法で溶出試験を実施した。 結果を図 7に示す。
表 7
Figure imgf000020_0001
D 画像解析法での測定結果
測定機器 (画像解析システム、 顕微鏡用テ"シ"タルカメラ、 生物顕微鏡)

Claims

請求の範囲
1. 2— (3—シァノ一4一^ f ソブチルォキシフエニル） 一4—メチノレー 5 一チアゾールカルボン酸の単一の結晶、 賦形剤、 及び崩壊剤を含有する 固形製剤。
2. 該単一の結晶が 226 p pm、 230 p p m、 275 p pm、 及ぴ 28 2 p pmに特徴的なシグナルを有する固体15 N— NMRスぺク トルを示 す結晶形である請求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
3. 該単一の結晶が、 反射角度 20で表して 6. 62° 、 7. 1 8° 、 12 80° 、 1 3. 26° 、 16. 48° 、 19. 58° 、 21. 92° 、
22. 68° 、 25. 84° 、 26. 70° 、 29. 1 6° 、 及び 36 70° に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す請求の範 囲第 1項に記載の固形製剤。
4. 該賦形剤が乳糖、 無水乳糖、 結晶セルロース、 トウモロコシデンプン、 アルファ一化デンプン、 部分アルファ一化デンプン、 D—マンニトール 及びリン酸水素カルシウムから選ばれる 1種以上である請求の範囲第 1 項に記載の固形製剤。
5. 該賦形剤を固形製剤 100重量部に対して、 50〜 98重量部含有する 請求の範囲第 1項または同第 4項に記載の固形製剤。
6. 該崩壊剤がカルメロースナトリウム、 カルメロースカルシウム、 低置換 度ヒ ドロキシプロピノレセ^ /ロース、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 力 ルボキシメチルスターチナトリゥム及びクロスポビドンから選ばれる 1 種以上である請求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
7. 該崩壊剤を固形製剤 100重量部に対して、 1〜25重量部含有する請 求の範囲第 1項または同第 6項に記載の固形製剤。
さらに結合剤を含有する、 請求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
該結合剤がヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレ セルロース、 及ぴポリビュルピロリ ドンから選ばれる 1種以上である請 求の範囲第 8項に記載の固形製剤。
0 該単一の結晶を固形製剤 100重量部に対して、 1〜50重量部含有す る請求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
該単一の結晶の平均粒子径が、 3 μπι以上 50 μ m以下である、 請求の 範囲第 1項に記載の固形製剤。
2 該固形製剤が錠剤である請求の範囲第 1項に記載の固形製剤。
3 2 - (3—シァノ一4—イソブチルォキシフエニル） 一 4_メチル _5 —チアゾールカルボン酸の単一の結晶、 賦形剤、 及び崩壊剤を含有する 固形製剤の製造方法。
4 該単一の結晶が 226 p pm、 230 p pm、 275 p pm、 及び 28 2 p pmに特徴的なシグナルを有する固体15 N— NMRスぺク トルを示 す結晶形である請求の範囲第 13項に記載の固形製剤の製造方法。
5 該単一の結晶が、 反射角度 20で表して 6. 62° 、 7. 1 8° 、 1 2
80° 、 1 3. 26° 、 16. 48° 、 19. 58° 、 2 92'
22. 68° 、 25. 84° 、 26. 70° 、 29. 1 6° 、 及び 36 70° に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す請求の範 囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造方法。
6 該賦形剤が乳糖、 無水乳糖、 結晶セルロース、 トウモロコシデンプン、 アルファ一化デンプン、 部分アルファ一化デンプン、 D—マンニトール 及びリン酸水素カルシウムから選ばれる 1種以上である請求の範囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造方法。
7 該賦形剤を固形製剤 1 0 0重量部に対して、 5 0〜9 8重量部含有する 請求の範囲第 1 3項または同第 1 6項に記載の固形製剤の製造方法。
8 該崩壊剤がカルメロースナトリウム、 カルメロースカルシウム、 低置換 度ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 クロスカノレメロースナトリ ウム、 力 ルポキシメチルスターチナトリゥム及びクロスポビドンから選ばれる 1 種以上である請求の範囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造方法。
9 該崩壊剤を固形製剤 1 0 0重量部に対して、 1〜 2 5重量部含有する請 求の範囲第 1 3項または同第 1 8項に記載の固形製剤の製造方法。 2 0 さらに結合剤を含有する、 請求の範囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造 方法。
2 該結合剤がヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セルロース、 及びポリビエルピロリ ドンから選ばれる 1種以上である請 求の範囲第 2 0項に記載の固形製剤の製造方法。
2 2 該単一の結晶を固形製剤 1 0 0重量部に対して、 1〜5 0重量部含有す る請求の範囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造方法。
2 3 該単一の結晶の平均粒子径が、 3 μ πι以上 5 0 ju m以下である、 請求の 範囲第 1 3に項に記載の固形製剤の製造方法。
2 4 該固形製剤が錠剤である請求の範囲第 1 3項に記載の固形製剤の製造方 法。
PCT/JP2003/003962 2002-03-28 2003-03-28 Preparation solide contenant une forme monocristalline WO2003082279A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200332376T SI1488790T1 (sl) 2002-03-28 2003-03-28 Trden pripravek, ki vsebuje eno samo kristalno a-obliko derivata tiazolkarboksilne kisline
CA2474674A CA2474674C (en) 2002-03-28 2003-03-28 Solid preparation containing single crystal form
US10/503,391 US7361676B2 (en) 2002-03-28 2003-03-28 Solid preparation containing single crystal form
EP03715586.8A EP1488790B1 (en) 2002-03-28 2003-03-28 Solid preparation containing a single crystal a form of a thiazolecarboxylic acid derivative
ES03715586.8T ES2505690T3 (es) 2002-03-28 2003-03-28 Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico
DK03715586.8T DK1488790T3 (da) 2002-03-28 2003-03-28 Fast præparat indeholdende en enkeltkrystalform A af etthiazolcarboxylsyrederivat
JP2003579817A JP4084309B2 (ja) 2002-03-28 2003-03-28 単一の結晶形を含有する固形製剤
AU2003220909A AU2003220909B2 (en) 2002-03-28 2003-03-28 Solid preparation containing single crystal form
KR1020047014130A KR100981905B1 (ko) 2002-03-28 2003-03-28 단일 결정형을 함유하는 고형제제

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002090889 2002-03-28
JP2002-90889 2002-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003082279A1 true WO2003082279A1 (fr) 2003-10-09

Family

ID=28671666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/003962 WO2003082279A1 (fr) 2002-03-28 2003-03-28 Preparation solide contenant une forme monocristalline

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7361676B2 (ja)
EP (1) EP1488790B1 (ja)
JP (1) JP4084309B2 (ja)
KR (1) KR100981905B1 (ja)
CN (2) CN1642546A (ja)
AU (1) AU2003220909B2 (ja)
CA (1) CA2474674C (ja)
CY (1) CY1115490T1 (ja)
DK (1) DK1488790T3 (ja)
ES (1) ES2505690T3 (ja)
PT (1) PT1488790E (ja)
SI (1) SI1488790T1 (ja)
WO (1) WO2003082279A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824005A (zh) * 2010-04-27 2010-09-08 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
JPWO2011158870A1 (ja) * 2010-06-16 2013-08-19 帝人ファーマ株式会社 放出制御型の有核錠剤
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014194226A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors
WO2016091230A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Zentiva, K.S. Formulations containing a solid solution of febuxostat
WO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2016-10-27 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JPWO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
JP2019142814A (ja) * 2018-02-21 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 フェブキソスタット含有錠剤の製造方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU748026B2 (en) 1998-06-19 2002-05-30 Teijin Limited Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)- 4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
KR20160031040A (ko) * 2006-11-13 2016-03-21 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 크산틴 옥시도리덕타아제 억제제를 사용하여 신장 기능을 보존하는 방법
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101474175B (zh) * 2009-01-20 2014-07-02 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高生物利用度非布司他口服固体制剂及其制备方法
CN101780073B (zh) * 2009-01-21 2013-07-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他分散片药物及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN102070558B (zh) * 2009-11-23 2012-08-22 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布索坦的新晶型及其制备方法
ES2553584T3 (es) 2010-06-25 2015-12-10 Sandoz Ag Polimorfos de Febuxostat
KR101828630B1 (ko) * 2010-07-09 2018-02-12 데이진 화-마 가부시키가이샤 구강 내 붕괴 정제
EP2613780B1 (en) 2010-09-10 2014-11-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
US20140112992A1 (en) * 2011-06-06 2014-04-24 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2013001441A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Dry formulations of febuxostat
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
US20140051733A1 (en) * 2012-08-14 2014-02-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Febuxostat pharmaceutical compositions
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
WO2014125504A2 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of febuxostat
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
CN103588723B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a的制备方法
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
GR1009119B (el) * 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
CN106511288A (zh) * 2016-12-20 2017-03-22 天津泰普制药有限公司 一种非布司他片剂的制备方法
EP3538971A4 (en) 2017-04-25 2020-06-24 Hewlett-Packard Development Company, L.P. FLUID TURBINE CONTROL DEVICE

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020454A1 (en) * 1998-06-19 2000-07-19 Teijin Limited Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100221041B1 (ko) * 1990-11-30 1999-09-15 야스이 쇼사꾸 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
DE69632854T2 (de) 1995-04-07 2005-07-14 Teijin Ltd. Schutzmittel für Organe und Gewebe
CN1210521A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 日本新药株式会社 异喹啉衍生物及医药
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020454A1 (en) * 1998-06-19 2000-07-19 Teijin Limited Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KITAMURA M. ET AL.: "Effects of solvent composition and temperature on polymorphism and crystallization behavior of thiazole-derivative", JOURNAL OF CRYSTAL GROWTH, vol. 236, no. 4, March 2002 (2002-03-01), pages 676 - 686, XP004348756 *
See also references of EP1488790A4 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
US8609856B2 (en) 2009-06-10 2013-12-17 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline forms of Febuxostat
WO2010144685A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
US8742129B2 (en) 2009-06-10 2014-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
JP2012529537A (ja) * 2009-06-10 2012-11-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェブキソスタットの結晶形
DE202010017868U1 (de) 2009-06-10 2012-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kristalline Formen von Febuxostat
EP2532654A1 (en) 2009-06-10 2012-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of febuxostat
US8415481B2 (en) 2009-06-10 2013-04-09 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Crystalline form of febuxostat
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
CN101824005A (zh) * 2010-04-27 2010-09-08 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型q及其制备方法
JPWO2011158870A1 (ja) * 2010-06-16 2013-08-19 帝人ファーマ株式会社 放出制御型の有核錠剤
JP5669837B2 (ja) * 2010-06-16 2015-02-18 帝人ファーマ株式会社 放出制御型の有核錠剤
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014194226A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treatment and compositions with xanthine oxidase inhibitors
JP2017128616A (ja) * 2013-10-22 2017-07-27 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
JPWO2015063561A1 (ja) * 2013-10-22 2017-03-09 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
JP2018024714A (ja) * 2013-10-22 2018-02-15 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤
WO2016091230A1 (en) 2014-12-12 2016-06-16 Zentiva, K.S. Formulations containing a solid solution of febuxostat
WO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2016-10-27 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JPWO2016171254A1 (ja) * 2015-04-22 2018-03-22 日本ケミファ株式会社 ２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JP7164926B2 (ja) 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
JP2019142814A (ja) * 2018-02-21 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 フェブキソスタット含有錠剤の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1488790A1 (en) 2004-12-22
JPWO2003082279A1 (ja) 2005-07-28
CA2474674A1 (en) 2003-10-09
KR20040101284A (ko) 2004-12-02
US20050043375A1 (en) 2005-02-24
AU2003220909A1 (en) 2003-10-13
DK1488790T3 (da) 2014-10-13
SI1488790T1 (sl) 2014-09-30
EP1488790A4 (en) 2007-06-20
US7361676B2 (en) 2008-04-22
CY1115490T1 (el) 2017-01-04
EP1488790B1 (en) 2014-07-16
AU2003220909B2 (en) 2008-09-18
PT1488790E (pt) 2014-10-10
ES2505690T3 (es) 2014-10-10
JP4084309B2 (ja) 2008-04-30
CA2474674C (en) 2011-04-19
KR100981905B1 (ko) 2010-09-13
CN101836978A (zh) 2010-09-22
CN101836978B (zh) 2013-09-11
CN1642546A (zh) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003082279A1 (fr) Preparation solide contenant une forme monocristalline
JP7194153B2 (ja) 新規製剤
EP2422783B1 (en) Pharmaceutical Composition
EP2058010B1 (en) Pharmaceutical composition
KR101977785B1 (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 및 그 제조방법
RU2613900C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид
EP3313187B1 (en) Sustained release formulation and tablets prepared therefrom
CN113939289A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
AU2019232937B2 (en) Ceritinib formulation
KR20190015329A (ko) 다파글리플로진 공결정의 약학 조성물
WO2017221209A1 (en) Pharmaceutical formulations of apixaban
JP2007314448A (ja) 塩酸セチリジン含有錠剤の製造方法
EP2468256B1 (en) Combinations of vildagliptin and glimepiride
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
CN112057427A (zh) 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
JP2006257068A (ja) 高含量塩酸テルビナフィン錠剤およびその製造方法
JP5563371B2 (ja) クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤
KR20120134545A (ko) 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법
JP2011126857A (ja) パロキセチン塩酸塩含有経口用錠剤
EP3691614B1 (en) Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and method of preparation thereof
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
JP6298435B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を含有する口腔内崩壊錠
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
PATEL DEVELOPMENT AND OPTIMIZATION OF IMMEDIATE RELEASE TABLET OF FEBUXOSTAT IN GOUT TREATMENT
WO2017073738A1 (ja) フェキソフェナジンを有効成分とする錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003579817

Country of ref document: JP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003715586

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2474674

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10503391

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003220909

Country of ref document: AU

Ref document number: 1020047014130

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038069199

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047014130

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003715586

Country of ref document: EP