WO2003068727A1 - PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-PHENYLALANINE DERIVATIVES - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-PHENYLALANINE DERIVATIVES Download PDF

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Hiroyuki Nohira
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active N-acyl-/-fluorophenylalanine derivative, and more particularly to a method for producing an optically active phenylalanine derivative, and further relates to a diastereomer of an N-acyl-15-phenylalanine derivative.
  • salt a method for producing an optically active N-acyl-/-fluorophenylalanine derivative, and more particularly to a method for producing an optically active phenylalanine derivative, and further relates to a diastereomer of an N-acyl-15-phenylalanine derivative.
  • a ⁇ -phenylalanine derivative refers to ⁇ -phenylalanine having a substituent on its phenyl group (in a narrow sense, /?-Phenylalanine derivative), but it may be misleading in context. If not, in a strict sense; 5-phenyl-2-alanine derivative and? -Phenylalanine may be combined and simply referred to as? -Phenylalanine derivative. (Background technology)
  • the optically active /?-Phenylalanine derivative is known to be a raw material for receptor antagonists and enzyme inhibitors, and is a useful compound as an intermediate compound for pharmaceuticals such as antithrombotic drugs.
  • a method for producing an optically active ⁇ -phenylalanine derivative a method of enzymatically resolving a racemic 5-phenylalanine derivative (for example, a method using benicillin acylase, J. Org. Chem. , 1998, 63, 2351), and a method for production by asymmetric synthesis (for example, as a method using an asymmetric aldole reaction, J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 10520) and the like.
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous optically active N-azi ⁇ -phenylalanine derivative and an optically active ⁇ -phenylalanine derivative, which are useful as intermediate compounds for pharmaceuticals and the like. To provide a simple manufacturing method.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above-mentioned object, and have found that a ⁇ -acyl-1-phenylalanine derivative in which an amino group of a ⁇ -phenylalanine derivative is acylated is converted into a specific optically active compound (optical Resolving agent) and diastereomer salts, from which one diastereomer salt is selectively separated first, then the other diastereomer salt is separated, and the separated salts are metathesized to obtain optical purity. It has been found that a high V ⁇ optically active ⁇ -phenyl-1-alanine derivative can be obtained, and by further deacylation of this, an optically active 5- 5phenylalanine derivative with high optical purity can be obtained. Were found to be obtained, and the present invention was completed based on such findings. That is, the present invention includes the following contents.
  • Ri represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or an alkoxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or an alkoxyl group, and * indicates that the carbon atom to which this is attached is an asymmetric carbon atom. Represents ], Or
  • N-acyl- ⁇ -phenylalanine derivative represented by the following formula
  • the derivative is represented by the following general formula (2):
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or an alkoxyl group, and * indicates that the carbon atom to which this is attached is an asymmetric carbon atom. Represents ], Or
  • Ri represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or an alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 3 and R 4 represent Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or an alkoxyl group
  • * indicates that the carbon atom attached thereto is an asymmetric carbon atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 3 and R 4 each independently represent Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, or an alkoxyl group
  • * indicates that the carbon atom to which this is attached is an asymmetric carbon atom.
  • optical division 1363 The operation of separating a racemate into its individual enantiomers, ie, optically active forms, is called optical resolution.
  • optical resolution the direct method of directly resolving the racemate into the optically active form, and the reaction of the racemic form with an optically active reagent (optical resolution agent) to lead to the diastereomer, and the physical (such as solubility) between the diastereomers
  • optical resolution agent optical resolution agent
  • Typical examples of the direct method include a preferential crystallization method in which a crystal of an optically active substance, that is, a seed of a crystal is added to a saturated solution of a racemate to promote crystallization to obtain an optically active substance, and a column using an optically active stationary phase. Chromatography.
  • a method for obtaining diastereomers when the racemate is an acid, for example, an optically active base, for example, an alkaloid such as quinine or brucine, is formed into a diastereomer—a salt thereof, which is purified by a recrystallization method to obtain one of the diastereomers.
  • a typical method is to obtain an optically active substance by decomposing this salt with an acid or an alkaline solution. ”(Tokyo Kagaku Dojin, published in 1994,“ Chemicals Dictionary, p. 458 p.).
  • the method for producing an optically active N-acyl-y5-phenylalanine derivative of the present invention is a method using an optical resolving agent among the optical resolution methods described above (abbreviated as a diastereomer method). To use). It should be noted that an important point in the development of the diastereomer method is the development of an appropriate optical resolving agent, and that the other operating conditions themselves can be appropriately followed by a conventional method.
  • the / phenylenealanine derivative represented by the general formula (5) (and the optically active substance represented by the general formula (6)), is a hydrogen atom, a halogen atom, Represents a nitro group, an alkyl group or an alkoxyl group.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an iodine atom and the like.
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • Alkoxyl group and Examples thereof include an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxyl group and an ethoxyl group. These alkyl group and alkoxyl group may have a substituent such as a halogen atom.
  • the /?-Phenylalanine derivative particularly preferably used as a starting material in the production method of the present invention is /?-Phenylalanine, which is a hydrogen atom (ie, 3-amino-3-phenylpropanoic acid).
  • the N-acyl-5-phenylalanine derivative represented by the general formula (1) (and the optically active substance represented by the general formula (4)) is the same as described above. is there.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • alkyl group a methyl group at R 2 can be exemplified Echiru group, an alkyl group having a carbon number 1 to 6, such as flop port propyl group, is a ⁇ Li Ichiru group phenyl group, a naphthyl group
  • An aralkyl group having 6 to 10 carbon atoms can be mentioned, and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms such as a benzyl group can be mentioned.
  • These groups may have a substituent such as a nitrogen atom.
  • the N-acyl-/-phenylalanine derivative preferably used as a starting material in the production method of the present invention is a N-acetyl-/-phenylalanine derivative in which is a hydrogen atom and R 2 is a methyl group (ie, 3 -Acetylamino-3-phenylpropanoic acid), and N-formylue 3-phenylalanine, in which R 2 is a hydrogen atom (ie, 3-formylamino-13-phenylpropanoic acid), which is particularly preferably used.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group or Represents an alkoxyl group.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • alkoxyl group examples include an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxyl group and an ethoxyl group. This These alkyl groups and alkoxyl groups may have a substituent such as a halogen atom.
  • Optically active compound represented by the general formula are particularly preferred for the formation of Jiasutereoma salt in the present invention (2) or (3) (optical resolution agent), 11 3 and 11 4 is a both a hydrogen atom 2- amino- 1,2-diphenylethanol and 2- (4-methylphenyl) 1-1-phenylethylamine.
  • 2- (4-methylphenyl) 111-phenylethylamine is preferably used for N-formyl-1-phenylalanine, and 2-amino-1,2- for N-acetyl-1- / 5-phenylalanine.
  • Diphenylethanol is preferably used.
  • optically active compound (optically resolving agent) represented by the above general formula (2) or (3) is such that the desired optically active N-acyl-/?-Phenylalanine derivative ⁇ is an optically active compound. It may be appropriately selected depending on the configuration of the phenylalanine derivative.
  • (+)-3-acetylamino-3-phenylpropanoic acid is (1R, 2S)-(-1) -2-amino-1,2-diphenylethanol.
  • (1-)-1-acetylamino-3-phenylpropanoic acid can be obtained by using (1S, 2R) -1-(+) — 2-amino-1,2-diphenylethanol. Obtainable.
  • (+) — 3-formylamino-3-phenylpropanoic acid can be obtained using (S) — (+) — 2- (4-methylphenyl) -11-phenylethylamine
  • 13-Formylamino-3-phenylpropanoic acid can be obtained by using (R)-(1-) 1-2- (4-methylphenyl) -11-phenylethylamine.
  • a plurality of substituents R 3 and R 4 on the phenyl group may be present in each phenyl group. In that case, each substituent may be the same or different.
  • the above-mentioned general formula (2) or (3) which is used for forming the N-acyl-/-phenylphenylalanine derivative ⁇ ⁇ diastereomer salt represented by the general formula (1) used as a starting material in the production method of the present invention Optically active compound represented by Salts and the like may be used in the form of a salt as long as the effects of the present invention are achieved.
  • the optically active N-acyl 1 ⁇ -phenylalanine derivative represented by the general formula (4) and the optically active 5-phenylalanine derivative represented by the general formula (6), which are the target substances are diastereomers. After the double decomposition treatment of the monosalt, the salt may be converted into another suitable salt form as desired from the decomposition treatment solution and separated and obtained. That is, these embodiments are also included in the scope of the present invention.
  • the N-hydroxy-5-phenylalanine derivative represented by the general formula (1) is reacted with an optically-optical compound (optical resolution agent) represented by the general formula (2) or (3) to form a diastereomer monosalt. To do so, they may be dissolved in an appropriate solvent and reacted. Also, the N-acylu-/?-Phenylalanine derivative does not necessarily have to be in a racemic form, and a derivative in which the content of one of the optically active substances is higher than that of the other optically active substance (enantiomer) may be contained.
  • the method of the present invention can be applied for obtaining one optically active substance.
  • the amount of the optically active compound (optically resolving agent) represented by the general formula (2) or (3) is usually used in the amount of the N-acyl-/?-Phenylalanine derivative represented by the general formula (1). 0.2 to 3 mol, preferably 0.5 to 1.5 mol, per 1 mol
  • the solvent to be used is an N-acyl 1 / 5-phenylalanine derivative represented by the general formula (1), and an optically active compound represented by the general formula (2) or (3) (an optical splitting agent). ) Is not particularly limited as long as can be dissolved.
  • Preferred solvents include Methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate and the like can be mentioned, but methanol is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 50 times by weight based on the N-acyl-/-phenyl-2-alanine derivative represented by the general formula (1).
  • the two types of diastereomer monosalts are selectively separated into one diastereomer salt by optical resolution.
  • Optical resolution can be performed by performing crystallization in an appropriate solvent.
  • Preferred solvents for crystallization include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate, with ethanol being particularly preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 50 times by weight with respect to the N-acyl- ⁇ -phenylalanine derivative represented by the general formula (1).
  • the same solvent as that used for forming the salt may be used for crystallization, and salt formation and crystallization may be performed continuously. After the salt is formed, the solvent may be distilled off, and crystallization may be performed using another solvent.
  • the obtained crystals of the direomer monosalt can be further purified by dissolving in an appropriate solvent and recrystallizing.
  • the crystals of the obtained diastereomer salt are subjected to a metathesis treatment by a known method such as a metathesis treatment with an acid or a base, or a decomposition treatment with an ion exchange resin (this is also one type of metathesis treatment).
  • a metathesis treatment by a known method such as a metathesis treatment with an acid or a base, or a decomposition treatment with an ion exchange resin (this is also one type of metathesis treatment).
  • An optically active N-acetyl-phenylalanine derivative represented by the general formula (4) can be obtained.
  • the diastereomer salt is dissolved in a basic aqueous solution, and the basic aqueous layer is extracted with an organic solvent (this transfers the optical resolving agent to the organic solvent layer). May be added to make it acidic. After the resulting acidic aqueous layer is extracted with an organic solvent, the organic solvent is distilled off from the extract under reduced pressure to obtain the desired optically active N-acyl-/-1-phenylalanine derivative.
  • the base used herein include sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydrogencarbonate lime, and the like.
  • Sodium hydroxide and hydroxylated Potassium is particularly preferably used.
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are preferably used.
  • Examples of the organic solvent used for the extraction include organic solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, toluene, xylene, dichloromethane, and dichloroethane. be able to.
  • the amount of the base or acid used is usually in the range of 1 to 200 mol per mol of the diastereomer salt subjected to the metathesis treatment, and the amount of the organic solvent used is usually the weight based on the diastereomer salt subjected to the metathesis treatment.
  • the ratio is in the range of 1 to 200 times.
  • optically active N-acyl-/-phenylphenylanine derivative thus obtained can be further purified by recrystallization using a suitable solvent such as ethanol if necessary.
  • optically active compound represented by the general formula (2) or (3) can be recovered from the mother liquor or the like after the double decomposition treatment and reused.
  • the mother liquor (filtrate) formed in the step of forming diastereomer salts and separating one diastereomer salt from the two diastereomeric salts formed as crystals contains the other enantiomer diastereomer salt. Therefore, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to the same metathesis step as described above, whereby the enantiomer of the optically active N-acyl- ⁇ -phenylalanine derivative obtained above is obtained. You can also get it.
  • the enantiomer obtained is preferably purified by recrystallization using a suitable solvent such as ethanol in order to increase the optical purity as necessary.
  • optically active N-acyl- ⁇ -phenylalanine derivative represented by the general formula (4) is subjected to a deacylation reaction known to those skilled in the art, such as deacylation with an acid. It can be an optically active / monophenylalanine derivative represented by the formula (6).
  • the measurement of the optical purity of the obtained substance is based on the optical activity Performed by high performance liquid chromatography using a column.
  • Example 4 Enantiomeric Optical Activity N-Acetyl- ⁇ -phenyilalanine> Implementation
  • the filtrates obtained in Example 2 were combined and concentrated under reduced pressure.
  • (1) of 1-3-acetylamino-3-phenylpropanoic acid and (1R, 2S)-(1) of 1-erythro-2-amino-1,2-diphenylethanol 834mg of residue containing diastereomer monosalt Was. This was subjected to metathesis treatment in the same manner as in Example 3 to obtain 326 mg (optical purity: 59.5%) of crude (1) -3-acetylamino-3-phenylpropanoic acid.
  • Example 8 Obtaining optically active N-formyl-1-/?-Phenylalanine by metathesis of diastereomer>
  • the diastereomer salt obtained in Example 7 was metathesized using a 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and then a basic organic substance was extracted from the metathesized solution with ether. Then, the aqueous layer after the ether extraction treatment was made acidic with 1 M hydrochloric acid by adding hydrochloric acid. Then, the organic matter was extracted with ethyl acetate, and the extract was dried by adding anhydrous sodium sulfate.
  • an optically active N-acyl- ⁇ -phenylalanine derivative can be efficiently obtained, and thus an optically active / 5-phenylalanine derivative can be efficiently obtained.

Description

光学活性^一フェニルァラニン誘導体の製造方法
(技術分野）
本発明は光学活性 N—ァシルー/?ーフヱ二ルァラ二ン誘導体の製造方法、 延ぃ ては光学活性 ーフェ二ルァラニン誘導体の製造方法に関し、 更には N—ァシル 一 5—フエ二ルァラニン誘導体のジァステレオマ一塩にも関する。
本明細書においては、 ?一フエ二ルァラニン誘導体は、 そのフエニル基上に置 換基を有する ?一フエ二ルァラニンを言う （狭義の/?—フエ二ルァラニン誘導体 ) が、 文脈上誤解のおそれのない場合は、 狭義の; 5—フエ二ルァラニン誘導体と ?一フエ二ルァラニンを合して単に/?一フエ二ルァラニン誘導体と言うことがあ る りム親ノ 。 (背景技術）
光学活性/?―フェニルァラニン誘導体は、 受容体拮抗剤や酵素阻害剤等の原料 となることが知られており、 抗血栓薬等の医薬品の中間体化合物として有用な化 合物である。 光学活性^一フエ二ルァラニン誘導体の製造方法としては、 従来、 ラセミ体の 5—フエ二ルァラニン誘導体を酵素的に分割する方法 （例えば、 ベニ シリンアシラーゼを用いた方法として、 J. Org. Chem. , 1998, 63， 2351参照） 、 不斉合成により製造する方法 （例えば、 不斉アルド一ル反応を用いた方法とし て、 J. Am. Chem. Soc , 1994， 116, 10520) 等が知られているが、 効率的に光 学純度の高い光学活性/?—フエ二ルァラニン誘導体を得ることは困難である。一 方、 ラセミ体の/?—フエ二ルァラ二ン誘導体は合成的に比較的容易に得られるた め （例えば、 J. Am. Chem. Soc. , 1929, 51, 841等参照）、 光学活性/?一フエ二 ルァラニン誘導体の製造方法として、 ラセミ体を光学分割する方法の開発が望ま れていた。 (発明の開示）
[発明が解決しょうとする課題]
上記の背景技術の下に、 本発明の目的は、 医薬品等の中間体化合物として有用 な、 光学活性 N一アジ ー β -フェニルァラニン誘導体及び光学活性^一フエ二 ルァラ二ン誘導体の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
[課題を解決するための手段]
本発明者は上記目的を達成すベく鋭意研究した結果、 ^一フエ二ルァラニン誘 導体のァミノ基がァシル化された Ν—ァシルー 一フエ二ルァラ二ン誘導体を、 特定の光学活性化合物 （光学分割剤） とジァステレオマー塩を形成させ、 これか ら先ず一方のジァステレオマー塩を選択的に分離し、 次いで他方のジァステレオ マ一塩を分離し、 分離した塩をそれそれ複分解処理することにより光学純度の高 Vヽ光学活性 Ν—ァシル一 一フエ二ルァラ二ン誘導体を得られ得ることを見いだ し、 更にこれを脱ァシル化することで光学純度の高い光学活性 5—フエ二ルァラ 二ン誘導体が得られ得ることを見いだし、 このような知見に基いて本発明を完成 させた。 すなわち、 本発明は以下の内容を含むものである。
C 1 ] 下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R iは水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 そして R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリ一ル基又はァラルキル基 を表す。 ] で表される N—ァシルー/?一フエ二ルァラ二ン誘導体を
下記一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R3及び R4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不 斉炭素原子であることを表す。 ]、 又は
下記一般式 (3) ：
Figure imgf000005_0002
[式中、 R3、 R4及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジァステレオマー塩を光学分割 し、 得られた光学活性ジァステレオマ一塩を複分解処理することを特徴とする下 記一般式 (4) ：
Figure imgf000005_0003
[式中、 Ri、 R2及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性 N—ァシル— ?—フヱニルァラ二ン誘導体の製造方法 c [ 2 ] 下記一般式 （5 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表す。 ]
で表される 一フエ二ルァラ二ン誘導体のァミノ基をァシル化し、
下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000006_0002
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 そして R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基 を表す。 ]
で表される N—ァシルー^—フエ二ルァラ二ン誘導体とした後、 該誘導体を 下記一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000006_0003
[式中、 R 3及び R 4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不 斉炭素原子であることを表す。 ]、 又は
下記一般式 （ 3 ) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、 R3、 R4及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジァステレオマー塩を光学分割 し、 得られた光学活性ジァステレォマー塩を複分解処理することを特徴とする下 記一般式 (4) ：
Figure imgf000007_0002
[式中、 R2及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性 N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体の製造方法。
[ 3 ] ジァステレオマ一塩を晶析することにより光学分割を行うことを特徴 とする [1] または [2]記載の製造方法。
[4] 上記 [1：！ 〜 [3]のいずれかに記載の製造方法に従って上記一般式 (4)で表される光学活性 N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体を得た後、 該誘導体を脱ァシル化反応に付すことを特徴とする下記一般式 (6) ：
Figure imgf000007_0003
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 R2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を表し 、 そして *はこれを付された炭素原子が不斉炭素原子であることを表す。 ] で表される光学活性/?一フエ二ルァラニン誘導体の製造方法。 [5] 下記一般式 （7)
Figure imgf000008_0001
[式中、 Riは水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル墓を表し、 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリ一ル基又はァラルキル基を表し 、 R3及び R4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキ ル基又はアルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不斉炭素 原子であることを表す。 ]
で表されることを特徴とするジァステレオマー塩。
[6] 下記一般式 (8) ：
Figure imgf000008_0002
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を表し 、 R3及び R4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキ ル基、 アルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不斉炭素原 子であることを表す。 ]
で表されることを特徴とするジァステレオマー塩。
[発明の実施の形態]
以下、 本発明について、 詳細に説明する。 先ず、 光学分割について説明する。 光学分割については、 例えば、 「光学分割 1363 ラセミ体をおのおのの鏡像異性体、 すなわち光学活性体に分離する操作を光学 分割という。 光学分割には、 ラセミ体を直接光学活性体に分割する直接法と、 ラ セミ体に光学活性な試薬 （光学分割剤） を反応させジァステレオマーに導き、 ジ ァステレオマーどうしの、 （溶解度などの） 物理的性質の差を利用して、 それそ れのジァステレオマーに分割し、 再び光学活性試剤の部分を取除き、 光学活性体 を得る方法とがある。 直接法の代表的な方法として、 ラセミ体の飽和溶液に光学 活性体の結晶すなわち結晶の種を加え、 結晶化を促し光学活性体を得る優先晶出 法、 および光学活性な固定相を用いるカラムクロマトグラフィーがあげられる。 またジァステレオマ一を得る方法として、 ラセミ体がたとえば酸である場合、 光 学活性な塩基、 たとえばキニン、 ブルシンなどのアルカロイドとジァステレオマ —塩をつくり、 これそ再結晶法で純粋な一方のジァステレオマ一塩として分離し 、 この塩を酸またはアル力リで分解して光学活性体を得る方法が典型的なものと してあげられる」 と解説されている （東京化学同人 1 9 9 4年発行「化学辞典」 第 4 5 8頁） 。
さて、 本発明の光学活性 N—ァシルー y5—フエ二ルァラ二ン誘導体の製造方法 は、 このように解説される光学分割法のうちの光学分割剤を使用する方法 （ジァ ステレオマ一法と略して言うことがある） を利用するものである。 なお、 ジァス テレオマ一法の開発において重要な点は、 適当な光学分割剤の開発にあり、 その 他の操作条件それ自体は適宜常法に準ずることができることに留意すべきである
さて、 本発明における前記一般式 （5 ) で表される/?一フエ二ルァラニン誘導 体（及び前記一般式 ( 6 ) で表されるその光学活性体） において、 は水素原 子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表す。 ハロゲン 原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子等を挙げることが できる。 アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル 基等の炭素原子数 1〜 6のアルキル基を挙げることができる。 アルコキシル基と してはメトキシル基、 エトキシル基等の炭素原子数 1〜6のアルコキシル基を挙 げることができる。 これらのアルキル基及びアルコキシル基はハロゲン原子等の 置換基を有していても良い。 本発明の製造方法において出発物質として特に好ま しく用いられる/?一フエ二ルァラニン誘導体は、 が水素原子である/?一フエ 二ルァラニン （すなわち、 3—アミノー 3—フエニルプロパン酸） である。 本発明における前記一般式 （1 ) で表される N—ァシルー 5—フエ二ルァラ二 ン誘導体（及び前記一般式 （4 ) で表されるその光学活性体） において、 に ついては前述したと同じである。 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又は ァラルキル基を表す。 R 2においてアルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基等の炭素原子数 1〜 6のアルキル基を挙げることができ、 ァリ一ル基と してはフエニル基、 ナフチル基等の炭素原子数 6〜1 0のァリール基を挙げるこ とができ、 そしてァラルキル基としてはベンジル基等の炭素原子数 7〜1 1のァ ラルキル基を挙げることができる。 これらの基はノヽ口ゲン原子等の置換基を有し ていてもよい。 本発明の製造方法において出発物質として好ましく用いられる N ーァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体は、 が水素原子であり、 R 2がメチ ル基である N—ァセチルー/?一フエ二ルァラニン （すなわち、 3—ァセチルアミ ノー 3—フエニルプロパン酸） 、 そして 及び R 2が水素原子である N—ホル ミルー 3—フエ二ルァラニン （すなわち、 3—ホルミルァミノ一 3—フエニルプ 口パン酸） であり、 特に好ましく用いられるのは N—ァセチルー^ーフエニルァ ラニンである。
本発明における前記一般式 （2 ) 又は （3 ) で表される光学活性化合物 （光学 分割剤） において、 R 3及び R 4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表す。 ハロゲン原子としては塩素原 子、 臭素原子、 フヅ素原子、 ヨウ素原子等を挙げることができる。 アルキル基と しては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブチル基等の炭素原子数 1〜 6のアルキル基を挙げることができる。 アルコキシル基としてはメトキシル基、 ェトキシル基等の炭素原子数 1〜 6のアルコキシル基を挙げることができる。 こ れらのアルキル基及びアルコキシル基はハロゲン原子等の置換基を有していても 良い。
本発明においてジァステレオマー塩の形成に特に好ましく用いられる前記一般 式 （2 ) 又は （3 ) で表される光学活性化合物 （光学分割剤） は、 113及び114 が共に水素原子である 2—アミノー 1 , 2—ジフエニルエタノール及び 2— ( 4 一メチルフエニル） 一 1一フエニルェチルァミンである。 特に、 N—ホルミル一 ?一フエ二ルァラニンには 2— （4一メチルフエニル） 一1一フエニルェチルァ ミンが好ましく用いられ、 そして N—ァセチル一/5—フエ二ルァラニンには 2— アミノー 1 , 2—ジフエニルエタノールが好ましく用いられる。
また、 前記一般式 （2 ) 又は （3 ) で表される光学活性化合物 （光学分割剤） の立体配置は、 求める光学活性 N—ァシルー/?一フエ二ルァラ二ン誘導体ある ヽ は光学活性 一フェニルァラニン誘導体の立体配置によって適宜選択すればよく 、 例えば （+) — 3—ァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸は （1 R , 2 S ) ― (一） ー2—アミノー 1 , 2—ジフエニルエタノールを用いて得ることがで き、 そして （一） 一 3—ァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸は （ 1 S , 2 R) 一 （ + ) — 2—アミノー 1， 2—ジフエ二ルエタノールを用いることにより 得ることができる。 また、 例えば、 （+) — 3—ホルミルアミノー 3—フエニル プロパン酸は （S ) — （ + ) —2— ( 4—メチルフエニル） 一 1—フエ二ルェチ ルァミンを用いて得ることができ、 そして （一） 一3—ホルミルアミノー 3—フ ェニルプロパン酸は （R) — （一） 一 2— （4—メチルフヱニル） 一 1一フヱニ ルェチルァミンを用いて得ることができる。
なお、 本発明に係わる化合物においてフエニル基上の置換基である Rい R 3 及び R4は、 各フエニル基に複数存在していてもよい。 また、 その場合、 各置換 基は同一であっても異なっていてもよい。
また、 本発明の製造方法における出発物質として用いられる前記一般式 （1 ) で表される N -ァシルー/?一フェニルァラニン誘導体ゃジァステレオマー塩の形 成に用いられる前記一般式 （2 ) 又は （3 ) で表される光学活性化合物 （光学分 割剤） などは、 本発明の効果が達成される限度において塩の形態のものを用いて もよい。 また、 目的物質である前記一般式（4)で表される光学活性 N—ァシル 一^一フエ二ルァラニン誘導体や前記一般式 （6)で表される光学活性5—フエ 二ルァラニン誘導体は、 ジァステレオマ一塩を複分解処理後、 分解処理液から所 望により適当な別の塩の形態にし" t分離取得してもよい。 すなわち、 これらの態 様も本発明の範囲に含まれる。
前記一般式 （5) で表される/? フヱ二ルァラニン誘導体をァシル化する方法 としては特に限定されず、 当業者に公知め方法を適宜用いることができる。例え ば、 下記一般式 （ 9 ) ：
R2— C00H (9)
で表されるカルボン酸をァシル化剤として用い/?一フエ二ルァラニン誘導体と反 応させることにより得ることができる。 式中、 R2は前記に説明したのと同様で ある。
前記一般式 （1)で表される N丄ァシルー5—フヱニルァラニン誘導体を前記 一般式 （2)又は （3)で表され ¾光学洁性化合物 （光学分割剤） と反応させジ ァステレオマ一塩を形成させるには、 適当な溶媒中にこれらを溶解させて反応さ せればよい。 また、 N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体は必ずしもラセミ 体である必要はなく、 いずれかの光学活性体の含量が他方の光学活性体 （対掌体 ) よりも大きい割合で含まれるものも、 一方の光学活性体を得る目的で本発明の 方法を適用することができる。
前記一般式 （2)又は （3)で表される光学活性化合物 （光学分割剤） の使用 量は、 通常、 前記一般式 （1)で表される N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘 導体 1モルに対し、 0. 2〜3モル、 好ましくは 0. 5〜1. 5モルの範囲であ る
用いる溶媒は、 前記一般式 （1)で表 れる N—ァシル一/5—フエ二ルァラ二 ン誘導体、 及び前記一般式 （2)又は （3) で表される光学活性化合物 （光学分 割剤） を溶解させることができれば特に限定されない。好ましい溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸ェチル等を挙げることができるが、 特にメタノールが好ましい。溶媒の使用 量は特には限定されないが、 通常、 前記一般式 （1 ) で表される N—ァシルー/? 一フエ二ルァラニン誘導体に対して 1〜5 0重量倍の範囲である。
次に、 形成された 2種類のジァステレォマ一塩を光学分割により一方のジァス テレオマー塩を選択的に分離する。 光学分割は、 適当な溶媒中で晶析を行うこと により実施することができる。 晶析を行う際の好ましい溶媒としては、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 メチルェチルケトン、 酢酸ェチ ル等が挙げられるが、 特にエタノールが好ましい。 溶媒の使用量は特に限定され ないが、 通常、 前記一般式 （1 ) で表される N—ァシルー^ーフエ二ルァラニン 誘導体に対して 1〜5 0重量倍の範囲である。塩を形成させる際の溶媒と同じ溶 媒を晶祈に用い、 塩形成と晶析を連続して行ってもよい。 また、 塩を形成させた 後、 溶媒を留去し、 別の溶媒を用いて晶析を行ってもよい。 なお、 得られたジァ スレオマ一塩の結晶は、 適当な溶媒に溶解して再度晶析するなどしてさらに精製 することもできる。
得られたジァステレオマー塩の結晶は、 酸または塩基での複分解処理、 あるい はイオン交換樹脂による分解処理（これも 1種の複分解処理である）等、 公知の 方法で複分解処理することにより、 前記一般式 （4 ) で表される光学活性 N—ァ シルー^ーフエ二ルァラニン誘導体を得ることができる。
例えば、 塩基により複分解処理する場合、 ジァステレオマー塩を塩基性水溶液 に溶解し、 塩基性水層を有機溶媒で抽出した後 （これにより光学分割剤が有機溶 媒層に移行する） 、 水層に酸を加えてこれを酸性とすればよい。 生じた酸性水層 を有機溶媒で抽出した後に抽出液から該有機溶媒を減圧留去することで目的の光 学活性 N—ァシルー/?一フエ二ルァラ二ン誘導体を得ることができる。 ここで用 いる塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネ シゥム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素力リゥム等を挙げることができるが、 水酸化ナトリウム及び水酸化 カリウムが特に好ましく用いられる。 酸としては、 塩酸、 硫酸等が好ましく用い られる。 抽出に用いる有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 シクロへキサン、 トル ェン、 キシレン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の有機溶媒を挙げることが できる。塩基または酸の使用量は、 複分解処理に付すジァステレオマー塩 1モル に対し通常 1〜 2 0 0モルの範囲であり、 有機溶媒の使用量は同処理に付すジァ ステレオマー塩に対し通常、 重量比で 1 ~ 2 0 0倍の範囲である。
このようにして得られた光学活性 N—ァシルー/?ーフェニルァラニン誘導体は 必要によりェ夕ノ一ル等の適当な溶媒を用いて再結晶によりさらに精製すること もできる。
なお、 複分解処理後の母液等より、 前記一般 （2 ) 又は （3 ) で表される光 学活性化合物を回収して再利用することも可能である。
ジァステレオマー塩を形成させ、 生じた 2種のジァステレオマ一塩のうちから 一方のジァステレオマー塩を結晶として分離する工程で生じた母液 （濾液） には 、 対掌体であるもう一方のジァステレオマー塩が含まれているため、 これから溶 媒を減圧留去し、 得られた残さを上記と同様の複分解工程に付すことにより、 上 記で得られた光学活性 N—ァシルー^ーフヱニルァラ二ン誘導体の対掌体を得る こともできる。 得られた対掌体は必要により光学純度を上げるため、 エタノール 等の適当な溶媒を用いて再結晶により精製するのが好ましい。
得られた前記一般式 （4 ) で表される光学活性 N—ァシルー^ーフエ二ルァラ ニン誘導体は、 酸による脱ァシル化等、 当業者に公知の脱ァシル化反応に付すこ とにより、 前記一般式 （6 ) で表される光学活性/?一フエ二ルァラニン誘導体と することができる。
(発明を実施するための最良の形態）
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されるものではない。 なお、 得られた物質の光学純度の測定は、 光学活性 カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって行った。
<実施例 1 ： 一フエ二ルァラニンの N—ァセチル化 >
撹拌装置および塩化カルシウム管を備えた 30ml二口ナスフラスコに （士 ) ー3—アミノー 3—フエニルプロパン酸を 2. 378 g (1 . 4mmo 1) 、 酢酸を 2. Omls そして無水酢酸ナトリウムを 236mg (2. 88mmo 1)加え、 氷浴を用いて 10°C以下に冷却した。 その溶液に、 10°C以下に冷却 した無水酢酸 4ml (42. 8 mm o 1 ) を滴下した後、 そのままの温度で 40 分間撹袢し、 続いて室温で 80分間撹桦した。
反応終了後、 反応溶液を蒸留水で洗浄した後、 酢酸ェチルを用いて抽出した。 続いて抽出溶液を無水硫酸ナトリゥムで一晩乾燥させた後、 溶媒を減圧留去した 。残さを 99%エタノールで再結晶し、 （土） 一 3—ァセチルァミノ一 3—フ ェニルプロパン酸の 2. 40 g (11. 6mmol) を収率 80. 5 %で得た （ 融点 161〜162°C)
<実施例 2 ： N—ァセチルー/?一フエ二ルァラニンのジァステレオマ一法による 光学分割〉
(士） 一 3—ァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸 622mg (3. 0 mmo 1) と本実施例末尾にその化学式を与える （1R, 2 S) — （一） 一エリ スロー 2—アミノー 1， 2—ジフエニルエタノール 64 Omg (3. 03 mmo 1) をそれそれエタノール適当量に溶解しジァステレオマ一塩を形成させた。生 じた溶液から溶媒を減圧留去し、 残さをァリーン冷却管を取り付けた 30ml三 角フラスコに入れ、 99%エタノール 7. Omlを加えて加熱璟流させ、 完全に 溶解させた。
この溶液をー晚静置した後、 析出した結晶を吸引濾過し、 デシケ一夕一中で一 晚乾燥させることにより、 （+) — 3—ァセチルアミノ丄 3—フエニルプロパン 酸と （1R， 2 S) 一 （一） 一エリスロー 2—アミノー 1, 2—ジフエニルエタ ノールのジァステレオマー塩の粗結晶を 62 lmg (1. 48mmo 1)で得た 。得られた粗結晶を 99%エタノールで再結晶させ、 結晶を濾別して該ジァステ レオマー塩結晶を 435mg (1. 03mmo 1)、 収率 68. 7%で得た （融 点 163〜164。C、 [ひ] „ =ー30. 3° ( c = 1. 0、 メタノール） ） 。
Figure imgf000016_0001
(1 R, 2S)一 (一) - リス口- 2-ァミノ- 1 , 2-ジフエニルェタノール
<実施例 3：ジァステレオマ一の複分解による光学活性 N—ァセチルー/?一フエ 二ルァラニンの取得 >
実施例 2で得られたジァステレオマ一塩を 1M水酸化ナトリゥム水溶液を加え て複分解した後、 複分解処理液からエーテルで塩基性の有機物を抽出した。 そし て、 エーテル抽出処理後の水層に 1 M塩酸を加えてコンゴ一レヅド酸性とした後 、 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した o その後、 酢酸ェチルを減圧留去し、 （+ ) — 3—ァセチルァミノ一 3—フエ二 ルプロパン酸を 174mg (0. 840mm 01)、 収率 56. 0 %で得た （融 点 190〜191。 (、 [ひ] D = +84. 9° ( c = 0. 6、 メタノール） 、 光 学純度 >99. 9%e. e. ；) 。 く実施例 4：対掌体の光学活性 N—ァセチルー^ーフエ二ルァラニンの取得 > 実施例 2で得られた濾液を合わせて減圧濃縮し （一） 一 3—ァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸と （1R, 2 S) - (一） 一エリスロー 2—アミノー 1 , 2—ジフエニルエタノールのジァステレオマ一塩を含む残さを 834mgで得 た。 これを実施例 3におけると同様の操作で複分解処理することにより、 粗 （一 ) ー3—ァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸を 326mg (光学純度 59 . 5%)で得た。 これを 99%エタノールで再結晶することにより、 （一） ー3 ーァセチルアミノー 3—フエニルプロパン酸を 15 lmg (0. 729mmo 1 ) 、 収率48. 6%で得た （融点191〜192° [ひ] D =—84. 5° ( c = 0. 1、 メタノール） 、 光学純度 > 99. 9%e. e. ) 。
<実施例 5： N—ァセチルー^ーフエ二ルァラニンの脱ァセチル化 >
撹拌装置を備えた 30ml二口フラスコに実施例 3におけると同様の方法で得 た （+ ) — 3—ァセチルァミノ一 3—フエニルプロパン酸を 207mg (1. 0 0mmol)、 及び 2M塩酸を 2. 0ml加え、 3時間加熱環流した。 3時間経 過後、 反応溶液に濃塩酸をパスツールピペットで 1滴加え、 さらに 2時間加熱環 流した。 反応終了後、 反応溶液を減圧留去して得られた残さをメタノール/ジィ ソプロピル混合溶媒を用いて洗浄した後、 2—プロパノール Z99%エタノール 混合溶媒を用いて再結晶し、 （+) —3—アミノー 3—フエニルプロパン酸の塩 酸塩 79mg (0. 392mmo 1)、 収率 39. 2%で得た （融点 195〜1 96°C、 [ひ] D =—3. 03° (c=l. 0、 メタノール） 。 く実施例 6 ： ?—フエ二ルァラニンの N—ホルミル化 >
氷浴中、 無水酢酸 2. 0ml (21. 4mmol) にギ酸 1. 0ml (26. 6mmo 1) を滴下した。 その後氷洛を外し、 この溶液を 50°Cで 15分間攪拌 した。 15分間静置後、 得られたギ酸と酢酸の無水物の溶液を再び氷浴で冷却し 、 これをあらかじめ 10°C以下に冷却しておいた （土） 一3—アミノー 3—フ ェニルプロパン酸 586mg (3. 55mmo 1) をギ酸 0. 5mlに溶解した 溶液中に滴下した。 そのまま 40分間攪袢し、 溶液が室温になつてから更に 80 分攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残さを水で再結晶し、 （土） ― 3—ホルミルアミノー 3—フエニルプロパン酸 624mg (3. 23mmo 1) 、 収率 91. 0%で得た （融点 127〜128。C)。 く実施例 7： N—ホルミル一 ?一フエ二ルァラニンのジァステレオマー法による 光学分割 >
(士） ー3—ホルミルアミノー 3—フエニルプロパン酸 579mg (3. 0 mmo 1) と本実施例末尾にその化学式を与える （R) — （一） -2- (4ーメ チルフヱニル） 一 1一フエニルェチルァミン 634mg (3. Ommo 1) をそ れそれメタノール適当量に溶解しジァステレオマ一塩を形成させた。 生じた溶液 から溶媒を減圧留去し、 残さをァリーン冷却管を取り付けた 1 Oml三角フラス コに入れ、 99%エタノール 1. 8mlを加えて加熱環流させ、 完全に溶解させ た。
この溶液をー晚静置した後、 析出した結晶を吸引濾過し、 デシケ一夕一中で一 晚乾燥させることにより、 （一） 一 3—ホルミルアミノー 3—フエニルプロパン 酸と （R) — （一） 一2— （4—メチルフエニル） 一 1一フエニルェチルァミン のジァステレオマー塩の粗結晶を 617mg (1. 53 mmo 1) で得た。得ら れた粗結晶を 99%エタノールで 3回再結晶し、 該ジァステレオマー塩結晶を 2 3 Omg (0. 57 mmo 1)、 収率 37. 9%で得た （融点 160〜161°C 、 [α] η =— 105° (c=1. 0、 メタノール） ） 。
Figure imgf000018_0001
(R)-(-)-2-(4-メチルフエニル) - 1 -フエニルェチルァミン
<実施例 8：ジァステレオマーの複分解による光学活性 N—ホルミル一/?—フエ 二ルァラニンの取得 > 実施例 7で得られたジァステレオマー塩を 1M水酸化ナトリゥム水溶液を用い て複分解した後、 複分解処理液からエーテルで塩基性の有機物を抽出した。 そし て、 エーテル抽出処理後の水層に 1 M塩酸を加えてコンゴ一レヅド酸性とした後 、 有機物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した 。 その後、 乾燥抽出液から酢酸ェチルを減圧留去し、 （一） 一 3—ホルミルアミ ノ一 3—フエニルプロパン酸を 92mg (0. 476mmo l) 、 収率 31. 7 %で得た （融点 135~136°C、 [ ] D =— 111° (c = 0. 5、 メ夕ノ —ル） 、 光学純度 > 99. 9 % e . e . ：) 。
(産業上の利用可能性）
本発明の方法によれば、 光学活性 N—ァシルー^ーフエ二ルァラニン誘導体を 、 延いては光学活性 /5—フエ二ルァラニン誘導体を効率的に得ることができる、 それらの工業的に優れた製造方法が提供される。

Claims

請求の範囲 下記一般式 ( 1 )
Figure imgf000020_0001
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 そして R2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基 を表す。 ]
で表される N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体を
下記一般式 (2) ：
Figure imgf000020_0002
[式中、 R3及び R4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不 斉炭素原子であることを表す。 ]、 又は
下記一般式 (3) ：
Figure imgf000020_0003
[式中、 R3、 R4及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジァステレォマ一塩を光学分割 し、 得られた光学活性ジァステレオマ一塩を複分解処理することを特徴とする下 記一般式 （4 ) ：
Figure imgf000021_0001
[式中、 R l s R 2及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性 N—ァシルー 5—フエ二ルァラ二ン誘導体の製造方法 c
2 . 下記一般式 （ 5 ) ：
Figure imgf000021_0002
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表す。 ]
で表される; 5—フ： i二ルァラニン誘導体のアミノ基をァシル化し、
下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000021_0003
[式中、 R iは水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 そして R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基 を表す。 ]
で表される N—ァシルー /5—フエ二ルァラニン誘導体とした後、 該誘導体を 下記一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000022_0001
[式中、 R 3及び R 4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不 斉炭素原子であることを表す。 ]、 又は
下記一般式 （ 3 ) ：
( 3 )
Figure imgf000022_0002
[式中、 R 3、 R 4及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジァステレオマ一塩を光学分割 し、 得られた光学活性ジァステレオマー塩を複分解処理することを特徴とする下 記一般式 （4 ) ：
Figure imgf000022_0003
[式中、 1^、 R 2及び *はそれそれ前記と同じ意味を表す。 ]
で表される光学活性 N—ァシルー/?一フエ二ルァラニン誘導体の製造方法。
3 . ジァステレオマー塩を晶析することにより光学分割を行うことを特徴 とする請求項 1または 2記載の製造方法。
4 . 請求項 1〜3のいずれかに記載の製造方法に従って上記一般式 （4 ) で表される光学活性 N—ァシルー/?—フエ二ルァラ二ン誘導体を得た後、 該誘導 体を脱ァシルイ匕反応に付すことを特徴とする下記一般式 （6 ) ：
Figure imgf000023_0001
[式中.、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリーノレ基又はァラルキル基を表し 、 そして *はこれを付された炭素原子が不斉炭素原子であることを表す。 ] で表される光学活性/?―フェニルァラニン誘導体の製造方法。
5 . 下記一般式 ( 7 ) ：
Figure imgf000023_0002
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリール基又はァラルキル基を表し 、 R 3及び R 4はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキ ル基又はアルコキシル基を表し、 そして *.はこれを付された炭素原子が不斉炭素 原子であることを表す。 ]
で表されることを特徴とするジァステレオマ一塩。
6 . 下記一般式 ( 8 ) ：
Figure imgf000023_0003
[式中、 は水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキル基又はアルコキシ ル基を表し、 R 2は水素原子、 アルキル基、 ァリーノレ基又はァラルキル基を表し
、 R 3及び R 4はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 アルキ ル基、 アルコキシル基を表し、 そして *はこれを付された炭素原子が不斉炭素原 子であることを表す。 ]
で表されることを特徴とするジァステレオマ一塩。
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