WO2003014087A1 - Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone - Google Patents

Procede de preparation de 5-methyl-1-phenyl-2(1h)-pyridinone Download PDF

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WO2003014087A1
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methyl
pyridinone
copper catalyst
reaction
production method
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PCT/JP2002/008022
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Tomoko Taniguchi
Kazuhiko Hayashi
Yoshitomi Morizawa
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Asahi Glass Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 5-methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone, which is useful as a drug substance or a pharmaceutical intermediate.
  • 5_Methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone can be synthesized by using 5-methyl-2- (1H) pyridinone and iodobenzene with potassium carbonate using zinc-copper (0-valent) catalyst.
  • There is known a method of synthesizing 5-methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone by heating to reflux in the coexistence US Pat. No. 3,839,346).
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problem, and uses an inexpensive bromobenzene, a catalyst which can be easily prepared at a lower temperature than before, and has a stable
  • a method for producing 5-methyl-phenyl-2- (1H) pyridinone in a high yield under production conditions is provided.
  • the present invention provides at least one copper catalyst selected from a monovalent copper catalyst and a divalent copper catalyst, using 5-methyl-2 (1H) pyridinone represented by the following formula 1 and promobenzene or chlorobenzene. And a method for producing 5-methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone represented by the following formula 2, characterized by reacting in the presence of a base.
  • 5-Methyl-2 (1H) pyridinone, bromobenzene, and benzene represented by the formula 1 are known compounds and can be synthesized by a known method.
  • 5-methyl-2 (1H) pyridinone is reacted with bromobenzene or benzene.
  • the amount of bromobenzene or chlorobenzene is preferably 1 to 50 times mol with respect to 5 monomethyl-2 (1H) pyridinone, and particularly preferably 1.0 to 15 times mol with respect to operability and volumetric efficiency. More preferably, it is 1.0 to 10 times mol. In addition, 4 to 10 times of promobenzene or benzene
  • the use of a mole is particularly preferable since it has the advantages of improving the operability of the reaction, such as making the reaction conditions easier to adjust, and of facilitating the removal of the base and the copper catalyst after the reaction. If bromobenzene and chlorobenzene are used in excess, respectively, they can be recovered from the reaction product and recycled for the next reaction or another reaction.
  • the reaction of the present invention may be performed in the presence of a solvent, but is preferably performed in the absence of a solvent.
  • the step of removing the solvent in the post-treatment becomes unnecessary, and the solvent is not left in the generated 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) pyridinone. And has the advantage of reducing the production cost of the solvent.
  • solvents inert When a solvent is used, it is preferable to select from solvents inert under the reaction conditions.
  • the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, and diethylenedaricol dimethyl.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane
  • amide solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, and diethylenedaricol dimethyl.
  • glyme solvents such as ethers, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • the solvent is preferably used in an amount of 0.5 to 20 ml per 1 g of 5-methyl_2 (1H) pyridinone.
  • the reaction of the present invention is performed in the presence of at least one copper catalyst selected from a monovalent copper catalyst and a divalent copper catalyst, and these act as catalysts.
  • the monovalent copper catalyst include cuprous oxide, cupric oxide, cuprous iodide, cuprous sulfate and the like.
  • the copper (II) catalyst include cupric iodide, cuprous bromide, cupric bromide, cuprous chloride, cupric chloride, cupric sulfate and the like. Of these, cuprous oxide is preferred because of its good reactivity.
  • the copper catalyst used in the method of the present invention is commercially available at low cost and is easily available.
  • the copper catalyst used in the reaction of the present invention can be used as it is without purification, and it is not necessary to prepare it each time.
  • the medium is also a used catalyst.
  • the amount of copper catalyst for 5-methyl-2 (1H) pyridinone (Formula 1) is converted into the amount per copper atom, and the amount of copper catalyst for 5-methyl-2 (1H) pyridinone (Formula 1) is as follows. It is preferably from 0.005 to 1 mole, more preferably from 0.02 to 0.5 mole, and particularly preferably from 0.05 to 0.2 mole. preferable.
  • a base is present in the reaction of the present invention.
  • the base is not particularly limited as long as it can capture by-product hydrogen bromide or hydrogen chloride, and may be an inorganic base or an organic base.
  • examples of the base include potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, and the like. Therefore, an inorganic base is preferred, and potassium carbonate and sodium carbonate are particularly preferred.
  • the amount of such a base is preferably from 0.5 to 10 times, more preferably from 0.8 to 3 times, the mol of 5-methyl_2 (1H) pyridinone (formula 1).
  • the route of obtaining bromobenzene, benzene benzene, copper catalyst, and base used in the reaction of the present invention is not particularly limited, and usually, a commercially available product is preferably used. Commercial products may be purified if necessary, but can be used without purification in normal cases.
  • the reaction of the present invention can be easily carried out by placing 5-methyl-2 (1H) pyridinone (formula 1), a copper catalyst, a base, and bromobenzene or benzene with a chlorobenzene in a reaction vessel, and usually heating.
  • the temperature of the reaction of the present invention is preferably from 80 ° C to 180 ° C, particularly preferably from 100 ° C to 160 ° C.
  • the reaction pressure is usually preferably normal pressure, but may be pressurized in some cases.
  • the reaction time is preferably 1 to 30 hours, particularly preferably 2 to 24 hours.
  • the reaction product produced by the reaction of the present invention is preferably subjected to a usual post-treatment method or purification according to the purpose. Specifically, the following methods 1 to 4 are preferred.
  • Method 1 Dilute the reaction product with water, then add a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene, and ethyl acetate to separate the solution. Add an adsorbent such as activated carbon to the organic layer if necessary. In addition, after the adsorption treatment, the organic layer is concentrated and isolated.
  • a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene, and ethyl acetate
  • Method 2 Dilute the reaction product with water, then add a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene, and ethyl acetate to separate the solution. If necessary, add an adsorbent such as activated carbon to the organic layer. In addition, a method of crystallizing from the organic layer after performing an adsorption treatment.
  • a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene, and ethyl acetate
  • an adsorbent such as activated carbon
  • Method 3 A water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene, and ethyl acetate is added to the reaction product to extract the desired product, and the organic layer is washed with water or saline. A method in which an adsorbent such as activated carbon is further added, if necessary, and then crystallized from the organic layer.
  • an adsorbent such as activated carbon
  • Method 4 An alkali aqueous solution or the like is added to the reaction product to dissolve the inorganic salt or the copper catalyst, and then the desired product is extracted by adding a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene and ethyl acetate. The organic layer is washed with water or saline. Further, if necessary, an adsorbent such as activated carbon or a chelating agent is added, and then crystallization is performed from the organic layer.
  • a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene and ethyl acetate.
  • a water-insoluble organic solvent such as dichloromethane, toluene and ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water or saline. Further, if necessary, an adsorbent such as activated carbon or a chelating agent is added, and then crystallization is performed from the organic layer.
  • an adsorbent eg, activated carbon
  • a chelating agent eg, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
  • the reaction product is preferably treated with an adsorbent or a chelating agent, particularly preferably with activated carbon.
  • 5-Methyl-1-phenyl-2 (1H) pyridinone (formula 1) obtained by the production method of the present invention is a known compound useful as a drug substance or an intermediate of a drug. According to the present invention, a stable and mild reaction can be performed without using any special apparatus or reagent. The compound can be produced under the conditions. (Example)
  • the precipitated crystals were separated by filtration, dissolved in 5% acetic acid at 90 ° C., and a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise until the pH of the solution became 13, then cooled to 5 and kept for 4 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, sufficiently washed with water, and dried to obtain 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) pyridinone (110.05 g).
  • the yield from 5-methyl-2- (1H) pyridinone was 64.8%.
  • the precipitated crystals were separated by filtration, dissolved in 5% acetic acid at 90 ° C, a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise until the pH of the solution reached 13, cooled to 5 ° C, and maintained for 5 hours. .
  • the precipitated crystals were collected by filtration, sufficiently washed with water, and dried to obtain 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) pyridinone (5.41 g). The yield from 5-methyl_2 (1H) pyridinone was 63.7%.
  • the precipitated crystals are separated by filtration, dissolved in 5% acetic acid at 90 ° C, a 25% aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise until the pH of the solution reaches 13, cooled to 5 ° C, and maintained for 4.5 hours did.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed sufficiently with water, and dried to obtain 5-methyl-11-phenyl-2 (1H) pyridinone (46.24 g).
  • the yield from 5-methyl_2 (1H) pyridinone was 68.1%.
  • 5-methyl-2 (1H) pyridinone (formula 1) is useful in the short term, and is useful as a drug substance or an intermediate. Can be obtained.
  • the method of the present invention is economical because it can be carried out at a low reaction temperature using a cheaper and easier-to-use reagent.
  • the production method of the present invention can be carried out without using special reaction conditions or a reaction apparatus, and the reaction yield is high. Therefore, the production method is useful as an industrial large-capacity production method.

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Description

明 細 書 '
5—メチル _ 1一フエニル _ 2 ( 1 H) ピリジノンの製造方法 ぐ技術分野 >
本発明は、 医薬原体や医薬中間体として有用な 5—メチルー 1—フエ二ルー 2 ( 1 H) ピリジノンの製造方法に関する。
<背景技術 >
5 _メチル—1—フエ二ルー 2 ( 1 H) ピリジノンの合成法としては、 5—メ チル— 2 ( 1 H) ピリジノンとョードベンゼンを、 亜鉛—銅 （0価） 触媒を用い て、 炭酸カリウム共存下で加熱還流させ、 5—メチルー 1一フエニル— 2 ( 1 H) ピリジノンを合成する方法が知られている (U S 3 8 3 9 3 4 6 ) 。
しかし、 ョードベンゼンを用いる方法は、 経済的に不利である問題があった。 また加熱還流条件にするには、 反応器内温をョードベンゼンの沸点 （約 1 9 0 °C) 付近になるまで加熱する必要があり、 エネルギーを多量に消費する点や、 また、 環境上不利である点で問題があった。
該方法の欠点を解決する目的で、 より低沸点のブロモベンゼン （沸点 1 5 6 °C) を用いて、 亜鉛一銅 （0価） 触媒、 および、 炭酸カリウム共存下で加熱還 流を行う試みをしたが、 きわめて反応収率が低く、 工業的製造方法としては採用 できない方法であった。 また、 亜鉛—銅触媒 （0価） は用時にその都度調製しな ければならないため、 製造工程が煩雑になる問題があった。 また触媒活性が一定 である触媒を調製することが困難であり、 製造工程の条件設定が定まらない問題 あった。
本発明は上記の問題を解決するためになされたものであり、 安価なブロモベン ゼンを用いて、 従来よりも低い温度で、 調製しやすい触媒を用い、 かつ、 安定な 製造条件で、 5—メチルー フエ二ルー 2 ( 1 H) ピリジノンを高収率で製造 する方法を提供する。
<発明の開示 >
すなわち本発明は、 下式 1で表される 5—メチルー 2 ( 1 H) ピリジノンと、 プロモベンゼンまたはクロ口ベンゼンとを、 1価銅触媒および 2価銅触媒から選 ばれる少なくとも 1種の銅触媒、 および、 塩基の存在下で反応させることを特徴 とする下式 2で表される 5—メチルー 1—フエ二ルー 2 ( 1 H) ピリジノンの製 造方法を提供する。
Figure imgf000004_0001
式 2 ぐ発明を実施するための最良の形態 >
式 1で表される 5—メチルー 2 ( 1 H) ピリジノン、 およびブロモベンゼン、 とクロ口ベンゼンは公知の化合物であり、 公知の方法で合成できる。
本発明においては、 5—メチルー 2 ( 1 H) ピリジノンをブロモベンゼンまた はクロ口ベンゼンと反応させる。 ブロモベンゼンまたはクロ口ベンゼンの量は 5 一メチル—2 ( 1 H) ピリジノンに対して 1〜5 0倍モルが好ましく、 操作性お よび容積効率の面から 1 . 0〜 1 5倍モルが特に好ましく、 1 . 0〜 1 0倍モル がさらに好ましい。 さらに、 プロモベンゼンまたはクロ口ベンゼンを 4〜1 0倍 モル使用した場合には、 反応条件が調節しやすくなる等の反応の操作性が向上し、 かつ、 反応後の塩基および銅触媒の除去がしゃすくなる利点があり、 とりわけ好 ましい。 ブロモベンゼンおよびクロ口ベンゼンを、 それぞれ過剰量使用した場合 には、 反応生成物からこれらを回収して、 次の反応または他の反応にリサイクル することができる。
本発明の反応は溶媒の存在下で行ってもよいが、 溶媒の不存在下に行うのが好 ましい。 溶媒の不存在下に反応を実施した場合には、 後処理で溶媒を除去するェ 程が不要になり、 生成する 5—メチルー 1 _フエニル— 2 ( 1 H) ピリジノンへ の溶媒の残留を防止でき、 かつ、 溶媒分の製造コストを抑えられること、 等の利 点がある。
溶媒を用いる場合には、 反応条件下で不活性な溶媒から選ぶのが好ましい。 該 溶媒としては、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒や、 ヘプタンなど の脂肪族炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N— メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、 ジエチレンダリコールジメチルェ一テ ルなどのグライム系溶媒、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 溶媒は、 5— メチル _ 2 ( 1 H) ピリジノン 1 gに対して 0 . 5〜2 0 m 1を使用するのが好 ましい。
本発明の反応は、 1価銅触媒および 2価銅触媒から選ばれる少なくとも 1種の 銅触媒の存在下に行い、 これらは触媒として作用する。 1価銅触媒としては、 酸 化第一銅、 酸化第二銅、 ヨウ化第一銅、 硫酸第一銅等が挙げられる。 2価銅触媒 としては、 ヨウ化第二銅、 臭化第一銅、 臭化第二銅、 塩化第一銅、 塩化第二銅、 硫酸第二銅等が挙げられる。 なかでも反応性が良好なことから酸化第一銅が好ま しい。 本発明の方法で用いる銅触媒は、 安価に市販されており、 入手容易な触媒 である。 また、 本発明の反応に用いる銅触媒は、 精製することなしにそのまま使 用でき、 またその都度調製する必要のない点で、 従来の方法で採用されていた触 媒ょりも使用しゃすい触媒である。
5—メチルー 2 (1H) ピリジノン （式 1) に対する銅触媒の量は、 銅 1原子 あたりの量に換算した場合、 5—メチルー 2 (1H) ピリジノン （式 1) に対す る銅触媒の量が 0. 005倍モル〜 1倍モルであるのが好ましく、 0. 02倍モ ル〜 0. 5倍モルであるのがより好ましく、 特に 0. 05倍モル〜 0. 2倍モル であるのが好ましい。
また本発明の反応には塩基を存在させる。 塩基としては、 副生する臭化水素ま たは塩化水素を捕捉できるものであれば特に限定されず、 無機塩基であっても、 有機塩基であってもよい。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 トリ ェチルァミン、 ジイロプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げ られ、 後処理の容易さから無機塩基が好ましく、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム が特に好ましい。
このような塩基の量は、 5—メチル _ 2 (1H) ピリジノン （式 1) に対して、 0. 5倍モル〜 10倍モルが好ましく、 0. 8倍モル〜 3倍モルが特に好ましい。 本発明の反応において使用される、 ブロモベンゼン、 クロ口ベンゼン、 銅触媒、 塩基の入手経路は特に限定されず、 通常は市販品を用いるのが好ましい。 市販品 は必要に応じて精製してもよいが、 通常の場合には精製せずに用いることができ る。
本発明の反応は、 5—メチルー 2 (1H) ピリジノン （式 1) 、 銅触媒、 塩基、 および、 ブロモベンゼンまたはクロ口ベンゼンを反応容器に入れて、 通常は加熱 することにより容易に実施できる。 本発明の反応の温度は、 80°C〜180°Cが 好ましく、 特に 100°C〜160°Cが好ましい。 反応の圧力は通常は常圧である のが好ましいが、 場合によっては加圧であってもよい。 反応時間は 1〜30時間 が好ましく、 特に 2〜 24時間が好ましい。 本発明の反応で生成する反応生成物は、 通常の後処理方法や、 目的に応じた精 製を行うのが好ましい。 具体的には、 下記方法 1〜4によるのが好ましい。
(方法 1 ) ；反応生成物を水で希釈し、 つぎにジクロロメタン、 トルエン、 酢 酸ェチル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、 必要に応じて有機層に活性炭等 の吸着剤を加えて吸着処理した後に、 該有機層を濃縮し単離する方法。
(方法 2 ) ；反応生成物を水で希釈し、 つぎにジクロロメタン、 トルエン、 酢 酸ェチル等の非水溶性有機溶媒を加えて分液し、 必要に応じて有機層に活性炭等 の吸着剤を加えて吸着処理した後に、 該有機層から晶出させる方法。
(方法 3 ) ；反応生成物にジクロロメタン、 トルエン、 酢酸ェチル等の非水溶 性有機溶媒を加えて目的物を抽出したのち、 該有機層を水や食塩水で洗浄する。 さらに必要に応じて活性炭などの吸着剤を添加した後に、 該有機層から晶出させ る方法。
(方法 4 ) ；反応生成物にアルカリ水溶液などを加え、 無機塩や銅触媒を溶解 させ、 つぎにジクロロメタン、 トルエン、 酢酸ェチル等の非水溶性有機溶媒を加 えて目的物を抽出したのち、 該有機層を水や食塩水で洗浄する。 さらに必要に応 じて活性炭などの吸着剤、 またはキレート剤を添加した後に、 該有機層から晶出 させる方法。
上記方法における、 吸着剤 （たとえば、 活性炭など） の添加は、 反応生成物中 に含まれる、 タール状物質などの不純物を除去できる。 キレート剤 （たとえば、 エチレンジアミンテトラ酢酸 （E D T A) など） の添加は、 触媒に由来する重金 属を除去できる。 本発明の方法においては、 反応生成物を吸着剤またはキレート 剤で処理するのが好ましく、 特に活性炭で処理するのが好ましい。
本発明の製造方法により得られる 5—メチルー 1一フエニル— 2 ( 1 H) ピリ ジノン （式 1 ) は医薬原体または医薬の中間体として有用な公知の化合物である。 本発明によれば、 特別な装置や試薬を使用することなく、 安定にかつ温和な反応 条件で該化合物を製造できる。 (実施例）
以下に実施例を示して、 本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに 限定されない。
[実施例 1 ]
撹拌器、 内温計を備えた 1 Lのフラスコに、 5—メチルー 2 (1H) ピリジノ ン （100. 06 g) 、 酸化第一銅 （6. 566 g) 、 炭酸カリウム （139. 5 g) 、 ブロモベンゼン （259. 4 g) をはかりとり、 大気圧下、 175°Cに 調整した油浴中、 内温を 156°Cにして加熱還流を 3. 5時間行った。 反応終了 後、 生成物に酢酸ェチルを加えて抽出し、 酢酸ェチル層における不溶物をろ別し た。 ろ過後の酢酸ェチル層を 10%食塩水で洗浄し、 活性炭で処理したのち、 晶 析を行った。 析出した結晶を濾別し、 90°Cで 5%酢酸に溶解させ、 25%水酸 化ナトリゥム水溶液を溶液の p Hが 13になるまで滴下した後、 5 まで冷却し、 4時間保持した。 析出した結晶をろ別し、 充分に水洗した後に乾燥し、 5—メチ ルー 1一フエニル _ 2 (1H) ピリジノン （110. 05 g) を得た。 5—メチ ルー 2 (1 H) ピリジノンからの収率は 64. 8%であった。
[実施例 2]
撹拌器、 内温計、 コンデンサを備えた 5 OmLのフラスコに、 5—メチル—2 (1H) ピリジノン （5. 00 g) 、 酸化第一銅 （0. 33 g) 、 炭酸カリウム (6. 97 g) 、 プロモベンゼン （12. 95 g) をはかりとり、 大気圧下、 内 温を 120 にして 22時間加熱した。 反応終了後、 生成物に酢酸ェチルを加え て抽出し、 酢酸ェチル層における不溶物をろ別した。 ろ過後の酢酸ェチル層を 1 0%食塩水で洗浄し、 活性炭で処理したのち、 晶析を行った。 析出した結晶を濾 別し、 90 °Cで 5 %酢酸に溶解させ、 25 %水酸化ナトリゥム水溶液を溶液の p Hが 13になるまで滴下した後、 5°Cまで冷却し、 5時間保持した。 析出した結 晶をろ別し、 充分に水洗した後に乾燥し、 5 _メチルー 1—フエ二ルー 2 (1 H) ピリジノン (5. 70 g) を得た。 5—メチルー 2 (1H) ピリジノンから の収率は 67. 2 %であった。
[実施例 3]
撹拌器、 内温計、 コンデンサを備えた 5 OmLのフラスコに、 5—メチル一2 (1H) ピリジノン （5. O O g) 、 酸化第一銅 （0. 66 g) 、 炭酸カリウム (6. 97 g) 、 プロモベンゼン (12. 95 g) をはかりとり、 大気圧下、 内 温を 120°Cにして 9時間加熱した。 反応終了後、 生成物に酢酸ェチルを加えて 抽出し、 酢酸ェチル層における不溶物をろ別した。 ろ過後の酢酸ェチル層を 1 0%食塩水で洗浄し、 活性炭で処理したのち、 晶析を行った。 析出した結晶を濾 別し、 90 °Cで 5 %酢酸に溶解させ、 25 %水酸化ナトリゥム水溶液を溶液の p Hが 13になるまで滴下した後、 5°Cまで冷却し、 5時間保持した。 析出した結 晶をろ別し、 充分に水洗した後に乾燥し、 5—メチル— 1—フエ二ルー 2 (1 H) ピリジノン (5. 41 g) を得た。 5—メチル _ 2 (1H) ピリジノンから の収率は 63. 7 %であった。
[実施例 4]
撹拌器、 内温計、 コンデンサを備えた 50 OmLのフラスコに、 5—メチルー 2 (1H) ピリジノン （40. O O g) , 酸化第一銅 （2. 62 g) 、 炭酸カリ ゥム （55. 73 g) 、 プロモベンゼン （347. 39 g) をはかりとり、 大気 圧下、 175°Cに調整した油浴中、 内温を 156 °Cにして加熱還流を 4時間行つ た。 反応終了後、 生成物に酢酸ェチルを加えて抽出し、 酢酸ェチル層における不 溶物をろ別した。 ろ過後の酢酸ェチル層を 10%食塩水で洗浄し、 活性炭で処理 したのち、 晶析を行った。 析出した結晶を濾別し、 90°Cで 5%酢酸に溶解させ、 25%水酸化ナトリウム水溶液を溶液の pHが 13になるまで滴下した後、 5°C まで冷却し、 4. 5時間保持した。 析出した結晶をろ別し、 充分に水洗した後に 乾燥し、 5—メチル一 1—フエ二ルー 2 (1 H) ピリジノン （46. 24 g) を 得た。 5—メチル _ 2 (1H) ピリジノンからの収率は 68. 1 %であった。
[参考例]
撹拌器、 内温計、 コンデンサを備えた 5 OmLのフラスコに、 5—メチルー 2 (1H) ピリジノン （5. 46 g) 、 亜鉛一銅 （0価） 触媒 （63. 8mg) 、 炭酸カリウム （7. 62 g) 、 ブロモベンゼン （14. 16 g) をはかりとり、 180°Cの油浴中で、 40時間、 加熱還流させた。 生成物をメタノールで抽出し、 高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、 5—メチルー 1一フエニル一 2 (1 H) ピリジノンの収率は 9. 85%であった。 ぐ産業上の利用可能性 >
本発明の方法によれば、 5—メチル—2 (1H) ピリジノン （式 1) から短ェ 程で、 医薬原体または中間体として有用な 5—メチル— 1一フエニル— 2 (1 H) ピリジノンを得ることができる。 本発明の方法は、 より安価で使用しやすい 試薬を用いて、 低い反応温度で実施できることから、 経済性に優れた方法である。 また、 本発明の製造方法は、 特別な反応条件や反応装置を用いることなしに実施 でき、 反応の収率も高いことから、 工業的な大容量の製造方法として有用な方法 である。

Claims

請求の範囲
1. 下式 1で表される 5—メチル一 2 (1 H) ピリジノンと、 ブロモベンゼンま たはクロ口ベンゼンとを、 1価銅触媒および 2価銅触媒から選ばれる少なくとも 1種の銅触媒、 および、 塩基の存在下で反応させることを特徴とする下式 2で表 される 5—メチル一1—フエニル一 2 (1H) ピリジノンの製造方法。
Figure imgf000011_0001
式 2
2. 5—メチルー 2 (1H) ピリジノンと、 プロモベンゼンを、 溶媒の不存在下 で反応させる請求項 1に記載の製造方法。
3. 銅触媒が 1価銅触媒である請求項 1または 2に記載の製造方法。
4. 銅触媒が、 酸化第一銅、 酸化第二銅、 ヨウ化第一銅、 ヨウ化第二銅、 臭化第 一銅、 臭化第二銅、 塩化第一銅、 塩化第二銅、 および硫酸銅から選ばれる請求項 1または 2に記載の製造方法。
5. 銅触媒が、 酸化第一銅である請求項 1または 2に記載の製造方法。
6. 塩基が、 炭酸カリウムである請求項 1〜 5のいずれかに記載の製造方法。
7. 反応温度が 80〜 180 °Cである請求項 1〜 6のいずれかに記載の製造方法。
8. 反応温度が 100 〜16 O である請求項 1〜6のいずれかに記載の製造 方法。
9. 反応の生成物を、 吸着剤またはキレート剤で処理する請求項 1〜8のいずれ かに記載の製造方法。
10. 式 1で表される 5 _メチル一2 (1 H) ピリジノンに対してブロモベンゼ ンまたはクロ口ベンゼンを 4〜10倍モル反応させる請求項 1〜 9のいずれかに 記載の製造方法。
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