WO2002060431A1 - Medicaments therapeutiques/prophylactiques contre des maladies inflammatoires - Google Patents

Description

明 細 書

炎症性疾患治療予防剤

技術分野

本発明は新規炎症性疾患治療予防剤、 詳しくはオル二チン及び./又は分岐鎖ァ ミノ酸 （遊離体、 塩、 生体内で遊離体に変換可能なアミノ酸誘導体等何れの形態 でもよい。 ） を有効成分として含有し、 関節炎疾患、 リウマチ性疾患、 特に慢性 関節リウマチ （リウマチ関節炎） を典型とする炎症性疾患の治療、 予防、 進展防 止、 及び/又は改善等に有用な薬剤 （組成物） （以下、 本発明において 「炎症性 疾患治療予防剤」 と称する。 ） に関し、 この発明により、 安全性が高く （副作用 が無いか極めて少ない。 ） そのような優れた作用を有する医薬品 （輸液、 栄養剤 等を含む。 ） や、 飲食品 （医療用食品、 健康食品、 特定保険食品等を含む。 ） を 提供することができる。 更に、 本発明は炎症性疾患治療 （炎症性疾患の治療、 改 善、 進展防止等を含む。 ） 又は予防方法や、 その特定の活性成分の炎症性疾患治 療 （炎症性疾患の治療、 改善、 進展防止等を含む。 ） 予防剤への使用等にも関す る。 背景技術

リゥマチ性疾患とは、 関節並びにその周囲に疼痛を来たす疾患の総称である。 リウマチ性疾患は多数に上るが、 主に原因別に分類すると、 免疫異常 （慢性関節 リウマチ、 全身性エリテマトーデス等） 、 感染 （細菌性関節炎等） 、 アレルギー (血清病等） 、 生化学的及び内分泌異常 （痛風、 副甲状腺機能亢進症等） 、 退行 性変化 （変形性関節症、 変形性脊椎症） 、 外傷性及び神経性 （外傷性関節炎、 糖 尿病、 肩腕症候群等） 、 遺伝性及び先天性 （先天性股関節形成不全症等） 、 腫瘍 (多発性骨髄腫等） 、 及びその他 （アミロイ ド一シス等） が挙げられる。 その病 態は、 滑膜炎 （慢性関節リウマチ） 、 軟骨の変性 （変形性関節症） 、 結晶誘発性 関節炎 （痛風） 、 関節の感染症 （細菌性関節炎） 、 腱付着部症 （強直性脊椎炎） 、 腱炎 （石灰化腱炎） 、 筋炎 （皮膚筋炎） 、 及び精神身体的要因 （結合組織炎） に分類される。

リゥマチ性疾患の有病率は高齢化社会になればなる程ど高くなり、 先進国での 有病率は 1 0 %以上である。 特に、 変形性関節症は 2 0歳代以降加齢と共に増加 し、 5 0歳代では軽症も含めると半数以上が本症を有する。 リウマチ性疾患の主 要な臨床症状は関節並びにその周囲の痛みであるが、 病態によって全身の臓器に 種々の随伴症状を伴うことがある。 リウマチ性疾患の治療は、 関節症状を起こす 原因疾患を見い出し、 またその病態を考慮して行うのが原則である。 関節症状に 対する対症療法としては、 非ステロイ ド性抗炎症薬ゃステロイ ド剤を経口的又は 非経口的に投与し炎症や疼痛を抑えると共に、 患部の冷却や加温等の理学療法を 行う方法が存在する。 機能障害がある場合には運動療法や、 装具が処方され、 人 ェ関節等の外科療法がなされることもある。 関節病変が長期にわたると患者の精 神状態もおかされ、 抗うつ薬、 又は心理的カウンセラー等専門家の治療を要する こともある。

以下、 薬物療法の現状を詳しく述べる。

リウマチ性疾患 （以下、 「RA」 と略記する。 ) の治療に際し、 第一選択薬とし ては非ステロイ ド系消炎鎮痛薬 (NSAIDs)が用いられてきた。 しかし、 最近になり 、 RAの治療における NSA I Dsの役割は縮小しつつある。 それは RAにおいて NSA I Dsに よる鎮痛作用は期待できるものの、 抗リウマチ作用が無いためである。 更に、 消 化管障害、 腎機能低下等に代表される NSAIDsの副作用が、 臨床上、 無視できない ことも原因の一つである。 このような状況で、 オーラノフィン、 ぺニシラミン等 の抗ジゥマチ薬（disease-modifying antirheumatic drugs： DMARDs)の早期使用 が行なわれている。 最近の傾向として、 メ トトレキサート（MTX)、 FK506等を初め とする新たな抗リゥマチ薬の使用が始まっている。 本薬剤は免疫系に作用してそ の異常を是正するが、 その作用機序については未だに不明な点が多く、 今後の課 題として残されている。 従来はその副作用の重篤さより、 あまり早期使用は行わ れなかったが、 最近では、 専門医の間ではかなり早期より DMARDsを投与する傾向 にめる。

また、 RAの原因、 病態の解析が急速に進歩する中で、 抗サイ トカイン療法、 経 口ペプチド療法、 アンチセンス療法、 或いは抗接着分子抗体による治療等の新治 療法が開発されつつある。 一方、 慢性関節リウマチの予防を目的とした医薬品や 飲食品は見られないのが現状である。 これまでは RA発症後に症状の軽減を目的と した治療薬が主に開発されてきたが、 発症前から投与可能な予防薬は見られなか つた。 このような RAに伴う局所炎症を予防することを主たる目的とした治療、 予 防薬の開発が求められている。 遺伝的に RA発症の可能性が高いと考えられるケー ス等では、 予防を目的として経口摂取することが可能である飲食品の開発が期待 さ tる。 発明の課題、 目的

リウマチ性疾患の治療は、 関節症状を起こす原因疾患を見い出し、 またその病 態を考慮して行うのが原則である。 しかしながら、 その原因疾患は多種多様であ り、 また基本的に難治性疾患が多くその治療も難渋することが多い。 従って、 非 ステロイ ド性抗炎症薬ゃステロイ ド剤等の対症療法薬や理学療法によってその疼 痛を如何に抑えるかが当面の治療の基本となる。 しかし、 リウマチ性疾患はその 多くが難治性疾患であり、 その治療も長期にわたることが多く、 従ってその薬物 療法も副作用が少なく長期投与が可能なものでなければならないが、 現在使用さ れている非ステロイ ド性抗炎症薬ゃステロイ ド剤は種々の副作用があり長期的に 使用するには多くの問題がある。 例えば、 非ステロイ ド性抗炎症薬は重篤な胃出 血、 消化性潰瘍ゃ腎障害等を引き起こすことがある。 ステロイ ド剤は免疫抑制作 用による感染症の増悪、 消化性潰瘍、 骨粗鬆症等多くの副作用を引き起こす。 理 学療法も一時的な疼痛の軽減が図られるに過ぎない。

以上のような状況下、 本発明の課題は、 安全性に優れ、 経口投与や、 経口摂取 による飲食が可能で飲食品としても使用でき、 上記作用を有する優れた炎症性疾 患治療予防剤を開発することにある。 特に、 前記 RAに伴う局所炎症を予防するこ とを主たる目的とし、 飲食品としても好適な、 薬剤の開発にある。 発明の開示

本発明者等は、 オル二チンや、 分岐鎖アミノ酸 （ロイシン、 イソロイシン、 ノ リン等） を含有する組成物が、 関節炎の典型的な動物モデルへの経口投与におい て優れた効果を示すことを見い出し、 これ等ァミノ酸を有効成分として含有する 薬剤が、 炎症性疾患、 特に関節炎疾患やリウマチ性疾患の治療、 予防、 進展防止 、 改善等に極めて有効であり、 副作用も殆ど無く医薬品 （輸液、 栄養剤等を含む 。 ） や、 飲食品 （医療用食品、 健康食品、 特定保険食品等を含む。 ） として好適 であることを見い出し、 これ等各種の知見に基づいて本発明を完成するに到った 即ち、 本発明は、 オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有 することに特徴を有する炎症性疾患治療予防剤 （炎症性疾患の治療、 予防、 進展 防止及び./又は改善等の薬剤） に存する。

オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及び 体内で遊離体に変換され得る誘導体等、 何れの形態でもよい。

塩の形態で使用する場合、 有効成分のアミノ酸に関し存在する塩の中から飲食 品或いは医薬品として許容される塩を選択するとよい。

有効成分のオル二チンや分岐鎖アミノ酸には、 光学異性体が存在するが、 本発 明においては光学異性体の種類に関して特に制限は無い。 天然に存するというこ とで L -体を使用するのが好ましい。

分岐鎖アミノ酸には、 ロイシン、 ィソロイシン及びバリン等が含まれる。 前記 本発明に使用する有効成分としては、 オル二チン、 ロイシン、 イソロイシン及び パリンの少なくとも 1種 （1種以上） が好ましく採用される。

前記有効成分として、 オル二チンと、 分岐鎖アミノ酸であるロイシン、 イソ口 ィシン及びパリンの少なくとも 1種 ( 1種以上） とを含有する混合ァミノ酸が好 適に採用される。 この 4種アミノ酸を全て含む方がより好ましい。

本発明の薬剤を適用する対象疾患は炎症性疾患であるが、 炎症性疾患として代 表的には関節炎疾患やリウマチ性疾患を挙げることができる。

本発明において、 有効成分とし使用するオル二チン或いは分岐鎖アミノ酸には 、 体内でそれぞれのアミノ酸に変換され得るアミノ酸誘導体 （オル二チン誘導体 、 ロイシン誘導体、 イソロイシン誘導体、 バリン誘導体等） を使用することがで き、 その例として構成アミノ酸として当該有効成分のアミノ酸を分子内に、 しか もできるだけ多く、 含むぺプチド類を拳げることができる。 本発明品は、 非経口的にも使用することができるが、 特に経口投与又は経口摂 取で前記優れた作用を示し、 経口投与又は経口摂取に適している。 従って、 医薬 品又は飲食品の形態で容易に使用することができる。

前記医薬品には、 通常の経口製剤、 非経口製剤の外に、 栄養剤、 輸液等の製剤 が含まれ、 一方飲食品としては、 前記効果を、 期待或いは求める通常の食品類や 、 飲料の外、 医療用食品、 健康食品、 特定保険食品等の形態で使用することがで さる。

尚、 上記本発明の薬剤には、 本発明の前記有効成分を含み、 目的とする前記効 果、 作用を有する限り、 その他の有効成分 （同質又は別質） や添加剤を含むこと ができ、 これ等も本発明に含まれる。

本発明は、 別の形態として、 オル二チン及び,ゾ又は分岐鎖アミノ酸を生体内に 摂取又は投与することに特徴を有する炎症性疾患治療又は予防方法に存する。

(オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及 び体内で遊離体に変換され得る誘導体のうち何れの形態でもよい。 ）

当該摂取又は投与する形態には前記炎症性疾患治療予防剤を採用することがで きる。 特に、 その医薬品 （栄養剤、 輸液等） の形態で又は飲食品 （医療用食品、 健康食品、 特定保険食品等） に使用された形態で、 好ましくは摂取又は投与する ことができる。 この方法は、 特に関節炎疾患の予防又は治療方法に好適である。 本発明は、 更に別の形態として、 オル'二チン'及びノ又は分岐鎖アミノ酸 （活性 成分） の炎症性疾患治療予防剤、 好ましくは関節炎疾患予防治療剤への使用にも 存する。

(オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及 び体内で遊離体に変換され得る誘導体のうち何れの形態でもよい。 ）

当該炎症性疾患治療予防剤については前記説明の通りであり、 前記の如く、 医 薬品 （栄養剤、 輸液等） の形態又は飲食品 （医療用食品、 健康食品、 特定保険食 品等） に使用された形態を好ましい例として挙げることができる。

図面の簡単な説明 図 1は実施例 3において得られた、 慢性関節リゥマチを自然発症する SKGマウ スへのオル二チン投与効果を示す図であり、 SKGマウスに L-オル二チン （遊離体 ) を投与した際の関節スコア一の変化を経時的に示したものである。

尚、 スコア一については、 未発症を 0 ；指関節に赤い浮腫が認められた場合を 0. 1；四肢関節に腫れが認められた場合を 0. 5；及び関節の腫れが甚だしい場合を 1. 0と、 それぞれ肉眼で判定した。 四肢のスコア一の合計をマウスのスコア一と した。

■ ：対照；及び▲ ：オル二チン。 '図 2'::：

図 2は実施例 4において得られた慢性関節リウマチを自然発症する SKGマゥス への分岐鎖ァミノ酸混合物 BCAAの投与効果を示す図であり、 SKGマゥスに BCAAを 投与した際の関節スコア一の変化を経時的に示したものである。

尚、 スコア一については、 未発症を 0 ；指関節に赤い浮腫が認められた場合を 0. 1；四肢関節に腫れが認められた場合を 0. 5；及び関節の腫れが甚だしい場合を 1. 0と、 それぞれ肉眼で判定した。 四肢のスコア一の合計をマウスのスコア一と した。

黼：対照；及び▲： BCAA。

：：図 3 :

図 3は実施例 6において得られた、 オル二チンの濃度の相違による慢性関節リ ゥマチの抑制効果を示す図である。 SKGマウスに L -オル二チン （遊離体） を経口 投与した際の関節スコァ一の変化を経時的に示し、 L -オル二チンに関し 3種の 異なる濃度での投与量依存性を観察したものである。

尚、 スコア一については、 未発症を 0 ；指関節に赤い浮腫が認められた場合を 0. 1；四肢関節に腫れが認められた場合を 0. 5；及び関節の腫れが甚だしい場合を 1. 0と、 それぞれ肉眼で判定した。 四肢のスコア一の合計をマウスのスコア一と した。

□：対照群； 〇 ： 0. 006%； ·： 0. 03%；及び麗 ： 0. 15% (数値は何れも水溶液 中のオル二チン濃度 （重量％) ) 。

実施の形態

以下、 本発明の実施の形態について説明する。 オル二チン （L -体） はタンパク質中に含まれる塩基性アミノ酸の一種である 。 オル二チンや、 分枝鎖アミノ酸の薬理生理効果については以下の様なことが知 られているが、 リゥマチ性疾患との関連については知られていない。

オル二チンはアミノ酸代謝の結果生じ、 中枢神経毒であるアンモニアを、 肝臓 で尿素に変換し無毒化する尿素サイクルの構成成分の一つである。 オル二チンは カルバミルリン酸合成酵素のァロステリックな活性化剤である N-ァセチルダルタ ミン酸と共にその濃度変化によって、 急激な食事中の窒素量の変動に対応してい る。 また、 オル二チンはプトレツシン'、 スペルミジン、 スペルミン'等、 ポリアミ ンの原料である。 ポリアミンは塩基性で、 DNAと強く結合し、 その複製を制御す るのでタンパク合成や細胞分裂に影響を与える。 タンパク質や核酸合成の盛んな 組織中に多く含まれている。

分枝鎖ァミノ酸はロイシン、 イソ口イシン、 バリン等側鎖に分枝アルキル鎖を 持つ疎水性アミノ酸である。 側鎖は疎水結合に関与し、 酵素等の活性中心のボケ ットにおいて結合部位の形成に関与している。 また、 分枝鎖アミノ酸は必須アミ ノ酸の 40%を占め、 その代謝は、 特に臨床的意義が高い。 肝硬変症では摂取量が 低下するだけでなく、 血液中からの筋肉組織への分枝鎖ァミノ酸の取り込みが高 アンモニア血の解毒のために亢進すると考えられる。 そこで、 分枝鎖アミノ酸の 経口補充療法での肝臓が合成するアルブミン等が上昇し、 肝性脳症と肝硬変症の 改善が見られる。 後述の実施例では、 分岐鎖アミノ酸として L -ロイシン、 L -ィ ソロイシン及び L-パリン'の 3種混合アミノ酸を、 特に遊離体で 2： 1： 1. 2程度の 特定の配合割合で混合して用いているが、 この配合割合には幅が許される。 また 、 分岐鎖アミノ酸を本発明の有効成分として使用する場合、 このような分岐鎖ァ ミノ酸を 1種単独で、 若しくは複数 （2種以上） を組み合わせて用いることもで き、 このような有効成分の使用も当然本発明に含まれる。 当該アミノ酸は遊離体 の外に、 存在する場合には塩の形態或いは塩の形態にあるものを遊離体に混合し て用いることもでき、 その場合に使用する塩の形態も、 医薬用或いは飲食品用に 許容され、 当該業者が常用する範囲のものは全て、 本発明において一つの形態と して当該有効成分に使用するアミノ酸の中に含まれる。

リウマチ性疾患のうち、 患者数の最も多い慢性関節リウマチ （リウマチ関節炎 ) は、 再燃と寛解を繰り返す多発性関節炎で、 軽症例から関節破壊或いは関節外 症状を伴う症例まで幅広い疾患である。 その原因は未だ明らかにされていないが 、 現在二つの考え方がある。 関節、 特に滑膜や軟骨に存在するある自己抗原に対 し、 リンパ球等の免疫応答異常が生じた結果というものと、 滑膜細胞自体の増殖 活性が何等かの原因で亢進した結果というものである。 RAの主病変は滑膜組織で あり、 滑膜が異常増殖し、 肉芽組織 （パンヌス） を形成し、 これにより軟骨や骨 を侵蝕 ·破壌する。 また、 炎症滑膜には T細胞の巨大な集積巣があり、 炎症が更 に進展すると B細胞の浸潤巣も現れる。 リゥマチの病態には T細胞や炎症によって 誘導された IL-1や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor : TNF )-ひ等、 数多いサ イ ト力インが関わっている。 また、 リウマチ患者から頻繁に認められる自己の免 疫グロプリン（Ig)Gに対する抗体として知られるリゥマチ因子も病態に関与する と思われる。 更に、 リウマチ患者の単球やマクロファージの細胞からは活性酸素 ゃリソソーム酵素の放出も観られ、 リゥマチで見られる炎症等の病態に関わるも のと考えられる。

このように発症原因の判明していないリゥマチ性疾患の予防法、 治療法を検討 するためには動物を用いた病態モデルが不可欠となるが、 慢性関節リウマチの動 物モデル'として、 抗原/アジュパンド投与による誘導型モデル'、 自然発症モデル 、 遺伝子操作マウスを用いる工学モデルが知られている。

RAの動物実験モデルはリウマチ性滑膜炎の持つ組織学的所見のうち、 （ィ） 滑 膜の表層細胞の増殖と肥厚； （口） 滑膜組織内単球、 リンパ球及びプラズマ細胞 の浸潤とリンパ濾胞の形成； （ハ） フイブリンの貯留； （二） パンヌスの形成； 及び （ホ） 軟骨浸蝕と繊維化、 の五つの所見を最小限満たす必要があるとされて いる。 更に、 これに加えて、 （へ） 滑膜炎の慢性化傾向； （ト） 関節炎が多発性 であること ； （チ） 雌雄の性比が RAの場合と同じくほぼ 3 ： 1と雌に多いこと ； 及び （リ） 家族性素因等が挙げられているが、 （へ） 〜 （リ） を満たすモデルは 少ない。 従って、 研究目的に沿ったモデルを選んで用いているのが実情である。 動物モデル'は大別して自然発症モデルと誘発モデルに分けられる。 自然発症モ デルは免疫等の人工操作を加えずに発症する点が利点であるが、 多くの場合、 発 症年齢は老齢で時間がかかること、 発症時期をコントロールできないこと等が欠 点である。 一方、 誘発モデルは抗原等で感作して誘発する点が人工的であるが、 好みの時期に希望する数だけ揃えて発症させ得るという点が利点である。 一般的 によく用いられるモデルとして、 マウス或いはラットのコラーゲン誘導関節炎（C IA)とラットのアジュパント関節炎（AA)がある。 CIAはマウス或いはラッ卜に誘導 された慢性多発性関節炎で同種或いは異種の I I型コラーゲン（l ie :軟骨に豊富）を アジュパントと共に皮内に感作することにより引き起こされる。 MHCクラス I Iの R Ήの D ]3鎖の polymorphic領域に、 ヒ トの RAに相関性が高いとされる HLA DR1や DR4 等に共通して認められる RA感受性配列 (RASS)と相似性の高い配列を持つ BB/DRラ ットゃ H-2qや H-2rハプロタイプのマウス（DBA- 1等）が発症し易い系統として知ら れている。 ラットの場合は、 1回の免疫で 10〜15日後に発症するが、 マウスの場 合は通常追加免疫が必要で、 その後 10〜2週間後に 80〜100%の動物が発症する。 症状は数ケ月持続し、 後に関節の硬直と指の外側湾曲を残して自然治癒する。 M は、 結核菌等の抗酸菌の加熱死菌のオイルェマルジョンをラットの皮内に感作す ることによって誘導される多発性関節炎で、 抗炎症剤ゃ抗リゥマチ薬のスクリー ニングゃ開発に広く用いられている。 関節炎は四肢の関節の発赤腫脹として感作 後 10〜： L4日頃発症し、 数ケ月持続後、 関節強直や変形を残して炎症は自然治癒す る。 組織学的には、 RAによく似た慢性増殖性滑膜炎の像を呈し、 パンヌスを形成 する力、 反応性の骨増殖も認められる。 AAの発症機序に関しては、 下記に示す三 つの考え方がある。

(a)ぺプチドグリカン (PG)等の細菌細胞壁成分に対する遅延型過敏反応による ； (b)PG、 特にムラミルジペプチド ( DP)のアジュパント作用によって、 動物のな んらかの組織が自己抗原となつて発症する自己免疫病である ；及び (c)関節軟骨 のプロテオグリカンのリンクタンパク質と菌体成分 （特に熱ショックタンパク質 HSP65) との間の共通抗原性の結果起きる交差反応性による、 という説がある。 自然発症モデルとして SKGマウスモデルがある。 BALBんマウスコロニーの中に 関節腫脹を示すマウスとして発見され、 兄妹交配により維持されている。 SKGマ ゥス間の交配では 6ケ月齢で判定した場合、 ほぼ全例のマゥスが四肢関節何れか に関節腫脹が観られる。 この関節炎は微生物の垂直 ·水平感染によるものではな く、 常染色体劣性遺伝変異によるものである。 関節腫脹は生後 2ヶ月頃から主と して前足指関節に始まり、 その後、 手関節、 足関節に及ぶ。 6ヶ月を経過すると 大多数は関節硬直を示す。 病理組織学的には、 滑膜炎から始まり関節周囲炎、 パ ンヌス形成、 軟骨 ·軟骨下骨組織破壊、 繊維化が進む。 このモデルは滑膜炎が慢 性化を示し、 上記のモデルと異なり関節炎の自然治癒が見られないのが特徴であ る。 炎症の遷延化のメカニズムを研究する上で大変興味深いモデルである。 工学 モデルとしては、 ヒ ト T細胞白血病ウィルス- 1(HTLV- 1)の Tax遺伝子を挿入したト ランスジエニック（tg)マウスがある。 この tgマウスでは、 トランスジーンが関節 局所に発現しており、 それらの部位では IL- 1ひ、 IL- 1 /3、 IL- 6、 TNF- α , TGF- 3 、 IFN- γ , 及び IL - 2等の炎症性サイ ト力イン及び MHC遺伝子が活性ィ匕されていた 。 これ等マウスは抗核抗体、 RF、 熱ショックタンパク質や l ieに対する免疫反応 が非 tgマウスに比べて高い。 Tax遺伝子の transactivationによると思われる炎症 性サイ トカインの産生の影響や、 自己免疫反応の機序におけるウィルスの関与等 について考慮する場合、 有意なモデルである。

RAによる炎症滑膜は高度の T細胞浸潤を伴うこと、 また HLA- DR分子上に特定の ぺプチ '配列を持つことと RA発症に強い相関があること等から RAの炎症におい て T細胞が大きな役割を持っていることは明らかである。 関節内或いは関節外の 何等かの抗原刺激により活性化された T細胞は IL-2を産生し、 IL- 2受容体である CD25を発現している他の T細胞或いは自分自身を増殖させる。 関節外で活性化し た T細胞は CD25や CD69等の早期の活性化因子を一時的に表出した後、 V -1を発現 しながら ICAM-1を強く発現する滑膜内の血管内皮細胞にたどり着き、 血管外、 即 ち滑膜内に脱出するとともに CD69を再発現する。 この活性化 T細胞による IL-2の 産生を抑制する因子としてポリアミンがある。 ポリアミンとは第一級アミノ基を 二つ以上持つ直鎖の脂肪族炭化水素の総称で、 代表的なものとしてプトレツシン 、 スペルミジン'、 スペルミン等がある。 ポリアミンはポリアミンォキシデースに より酸化されてできる産物の一つ過酸化水素を介して IL- 2の産生を抑制する。 単 核球はこのポリアミンを産生し、 活性化 T細胞の IL- 2産生をひいては細胞増殖を 抑制する。 オル二チンはオル二チンデカルボキシラーゼの働きでプトレツシンと なる。 プトレツシンはスペルミンシンターゼ或いはスペルミジンシンターゼの働 きでスペルミン或いはスペルミジンとなる。 RA患者の血清中のスぺノレミン或いは スペルミジンの濃度が正常人に比べて高値となっていることから、 生体内で活性 化 T細胞の細胞増殖を抑制しょうとする何らかの力が働いていると思われる。 本 発明では、 ポリアミンの原料ともいうべきオル二チンが関節炎の治療、 予防等の 薬剤となり得ることを三つの機序の異なる関節炎動物モデルを用いて明らかとし た。

また、 分岐鎖アミノ酸製剤として医療現場に提供されている L -ロイシン'、 L - イソロイシン及び L -パリン （何れも遊離体） を含む 「リーパク ト」 （味の素株 式会社登録商標） は、 低アルブミン '血症を呈する非代償性肝硬変患者の低アルブ ミン血症の改善を目的として利用されている。 この分岐鎖ァミノ酸製剤は、 本発 明で使用した三つの関節炎動物モデルの何れにおいても関節腫脹を抑制した。 本発明による炎症性疾患治療予防剤は、 特にリウマチ性疾患及び同疾患に伴う 合併症の治療、 予防、 進展防止、 病態改善等に有用である。 この薬剤は、 前記有 効成分を単独若しくは混合物として用いることができる。 また、 他の作用機序の 異なるリウマチ性疾患治療剤との併用投与も可能である。 投与形態には特に制限 が無く、 注射投与等非経口投与、 経口投与等何れの投与形態でもよく、 経口投与 可能ということで本発明の薬剤は有利である。

本発明において有効成分に使用するオル二チンは、 遊離体、 オル二チン'塩、 体 内で遊離体に変換し得る誘導体を使用することができる。 分岐鎖ァミノ酸につい ても、 同様に遊離体や、 存在する場合には当該アミノ酸塩、 体内で遊離体に変換 し得る当該アミノ酸の誘導体等を使用することができる。 このようなオル二チン と、 分岐鎖アミノ酸の 1種以上とを併用して使用することもできる。 前記有効成 分を少なくとも含有する組成物の形態で使用することができ、 具体的には、 医薬 品や飲食品等として投与又は摂取したとき、 炎症性疾患の治療、 予防、 進展防止 、 改善等、 特に関節炎疾患や、 リウマチ性疾患の治療、 予防、 進展防止、 改善等 にその効果を発揮することができる。

前記本発明の有効成分に使用するアミノ酸には、 各種の光学異性体やその混合 物が存在するが、 その種類等に関し本発明においては特に制限は無い。 即ち、 光 学異性体、 ラセミ体何れも使用可能であるが、 天然に存在するということで、 L 一体が好ましく使用される。

本発明で有効成分に使用されるオル二チンは、 動物或いは植物由来の天然タン パク質の加水分解から得られたもの、 発酵法或いは化学合成法によって得られた もの何れも使用可能である。 オル二チンは光学異性体として、 前述の如く D -体 、 L -体、 D L—体等が存在するが、 本発明に使用するには、 生体タンパク質成 分である L -体を用いるのが望ましい。 オル二チンはそのまま （遊離体） 或いは 種々の塩の形で用いてもよい。 オル二チンの塩としては、 オル二チンが塩基性を 示すために主に酸との塩が用いられる。 塩を形成する酸としては、 無機酸、 有機 酸何れも使用可能である。 無機酸の例としては、 硫酸、 硝酸、 燐酸、 ハロゲン化 水素酸 （塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等） が挙げられる。 有機酸の例として は、 蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 蓚酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 タエ ン酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ガンマリノレン酸、 コハク酸トコフエ口 ールモノエステル、 トコフェロール燐酸、 ァスコルビン酸、 ァスコルビル燐酸、 トコフエ口一ルァスコルビル燐酸、 チォク ト酸、 N—ァセチルシスティン'、 Ν，Ν' -ジァセチルシスティン、 リポ酸 （lipoic acid)等が挙げられ、 光学異性体の場 合には L -体が好ましく使用され,る。

本発明の有効成分として使用されるオル二チンには、 生体内で遊離のオルニチ ンに変換可能な誘導体を使用することもできるが、 この誘導体としては、 飲食品 等として摂取されたとき生体内でオル二チン （遊離体） に速やかに変換される誘 導体であればどのようなものでもよい。 例えば、 そのような誘導体としてオル二 チンを構成成分とするペプチド （オル二チンペプチド） が挙げられる。 ペプチド は 2〜5 0個程度のアミノ酸から構成されているものを使用することができるが 、 本発明においては活性本体であるオル二チン換算で摂取されるため、 できるだ けオル二チン含量が高い方が望ましい。 例えば、 このようなペプチドとして、 ぺ プチド中の構成アミノ酸としてオル二チン含量が好ましくは 1 0 % (重量） 程度 以上、 より好ましくは 3 0 % (重量） 程度以上であるものを採用することができ る。 ペプチドの構成成分として、 オル二チンは活性本体であるから必須であるが それ以外はアミノ酸の種類は問わないが、 分岐鎖アミノ酸を多く含む方が望まし い。 このようなペプチドは、 化学合成法、 発酵法、 天然タンパク質の加水分解、 天然ペプチド等種々の方法によって入手できるが、 何れも使用できる。 天然タン パク質の例として、 大豆タンパク質が挙げられるが、 これを常法に従って、 化学 的に或いは酵素を用いてぺプチドまで加水分解し、 イオン交換樹脂法等によって 精製した、 オル-チン短鎖ペプチドは、 飲食品等として使用するには、 安価で大 量に供給できるため望ましい。 また、 オル二チン短鎖ペプチドは、 オル-チンに 比較し、 味、 安定性、 吸収性、 安全性等に優れるために、 特に飲食品等として摂 取するには適している。 これ等のオル二チンべプチドは飲食品等として摂取され たとき、 医薬品として使用された場合と同様に、 生体内で速やかに分解され、 ォ ルニチン （遊離体） としての作用を示すことができる。

本発明の有効成分、 特にオル二チン （遊離体、 特に L -体） 、 オル二チン'塩、 オルニチン誘導体又はこれ等オルニチンと分岐鎖ァミノ酸を含有する組成物を医 薬品や飲食品等の形態で使用することができる。

医薬品として使用される場合には、 後述の如く各種の医薬品製剤の形態で使用 することができる。

一方、 飲食品等として摂取する場合には、 各種の添加剤を用いるこのなくその ままの形でも摂取することができるが、 より摂取し易くするために、 調味料、 香 味料等を加えて使用することもできる。

医薬品の形態については後述の通りであり、 また飲食品等の形態としては、 粉 末、 顆粒、 細粒、 錠剤、 カプセル、 液体、 ゼリー等通常飲食品等として用いられ る如何なる形態も可能である。 前記有効成分、 特にオル二チン、 オル二チン塩、 オルニチン誘導体又はこれ等オル二チン等と分岐鎖ァミノ酸を含有する組成物は 既存の飲食品等に添加、 含有させることによつても摂取できる。 例えば、 ドリン ク、 清涼飲料水、 ヨーグルト、 飴、 ゼリー、 乳酸菌飲料等に添加、 含有させた形 で摂取することができる。

本発明を利用して、 目的とする疾患の治療、 予防、 進展防止、 改善等を行う場 合、 本発明で使用する前記有効成分、 オル二チンや分岐鎖アミノ酸、 特にオル- チン、 オル-チン塩、 オル二チン誘導体 （本発明においては広く 「オル二チン」 に包含される。 ） 又はこれ等オル-チンと分岐鎖アミノ酸を含有する組成物を、 そのまま単独で、 医薬品、 飲食品等として、 投与又は摂取してもよいが、 更にそ の効果を高めるために、 前記有効成分と相加的或いは相乗的に働くと考えられる 成分を添加使用することもできる。 例えば、 前記組成物の作用と相加的或いは相 乗的に働くと考えられるァスコルビン酸、 システィン或いはビタミン E等の抗酸 化剤を併用して飲食品等として摂取することは更に望ましい摂取形態である。 本発明の炎症性疾患治療予防剤を医薬品や飲食品等の形態で投与又は摂取する 場合、 その投与量 （経口） 或いは摂取量については、 本発明で対象とする病気、 疾患の状態、 病人の体重、 年齢、 体質、 体調等によって調整されるべきであるが 、 オル-チン （遊離体、 塩、 誘導体等） を有効成分とする場合、 一般に 1日当た り、 オル二チン （遊離体） に換算して、 好ましくは 0 . 2 5〜10 g程度、 より 好ましくは 1〜1 0 g程度の範囲で適宜選択することができる。 一方、 分岐鎖ァ ミノ酸を有効成分とする場合、 イソロイシン （遊離体） に換算して、 好ましくは 0 . 2 5〜1 0 g程度、 より好ましくは 1〜： 1 0 g程度の範囲で適宜選択すること ができる。

前記オル二チンと分岐鎖アミノ酸を併用する場合には、 前記オル二チン換算量 を参考に適宜その使用量を選択することができる。

併用する場合、 オル二チンと分岐鎖アミノ酸の配合比率については特に制限は 無いが、 重量比でオル二チン 1に対して、 好ましくは分岐鎖アミノ酸 0 . 1〜1 0程度、 より好ましくは分岐鎖アミノ酸 1〜 5程度、 更に好ましくは分岐鎖アミ ノ酸 1〜 2程度を使用することができる。

尚、 医薬品として非経口投与する場合、 患者の状態や製剤の形態等にもよるが 、 前記経口投与量の二分の一〜二十分の一程度を選択して決めることができる。

1日当たりの投与又は飲食 （摂取） の回数について、 前記病気の状態や、 医薬 品、 飲食品等の形態によって 1日 1乃至数回に分けて摂取することができる。 次に、 医薬品として使用する場合の製剤化について若干説明する。

本発明で使用する有効成分 （1種又は複数） に加えて、 薬理学的に許容し得る 各種の製剤用物質 （補助剤等として） を含むことができる。 製剤用物質は製剤の 剤型により適宜選択することができるが、 例えば、 賦形剤、 希釈剤、 添加剤、 崩 壊剤、 結合剤、 被覆剤、 潤滑剤、 滑走剤、 滑沢剤、 風味剤、 甘味剤、 可溶化剤等 を挙げることができる。 更に、 製剤用物質を具体的に例示すると、 炭酸マグネシ ゥム、 二酸化チタン、 ラク トース、 マンニトール及びその他の糖類、 タノレク、 牛 乳蛋白、 ゼラチン、 澱粉、 セルロース及びその誘導体、 動物及び植物油、 ポリエ チレングリコール'、 及び溶剤、 例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール'、 例え ばグリセ口ールを挙げることができる。

本発明の薬剤は、 公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、 例えば、 経口投与 （内服薬） や、 腹腔内投与、 経皮的投与、 吸入投与、 目薬の形態等各種 の投与形態に調製することができる。 本発明の訳剤をこれら様々な医薬製剤の形 態に調製するためには公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができ これら様々な医薬製剤の形態として、 例えば適当な固形又は液状の製剤形態、 例えば顆粒、 粉剤、 被覆錠剤、 錠剤、 （マイクロ） カプセル'、 坐剤、 シロップ、 ジュース、 懸濁液、 乳濁液、 滴下剤、 注射用溶液、 活性物質の放出を延長する製 剤等を挙げることができる。

以上に例示した製剤形態にある本発明の薬剤には、 薬効を奏するに有効な量の 前記有効成分を含有すべきことは当然のことである。

本発明の薬剤の投与量については、 前記の通りである。

本発明で使用する必須の有効成分以外で各種成分を使用することもでき、 その 場合でも、 当該使用する成分に基づき知られている製剤技術を利用して、 また各 種の剤型に応じて必要な製剤を調製することができる。

前記の通り本発明は、 別の形態として、 オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸 を生体内に摂取又は投与することに特徴を有する炎症性疾患治療又は予防方法や 、 更に別の形態として、 オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸 （活性成分） の炎 症性疾患治療予防剤、 好ましくは関節炎疾患予防治療剤への使用にも存する。 これらの発明については、 何れも前記本発明の炎症性疾患治療予防剤について の説明や後述の実施例等に基づいて、 また必要により従来の公知技術を参考にす ることにより、 容易に実施をすることができる。

好適な実施の形態 ■

以下、 実施例により本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれ等実施例 に限定されるものではない。

(実施例 1 )

<コラーゲン誘導関節炎マウスへのオル二チン投与効果〉

DBA-1マウスを用いて定法によりコラーゲン誘導関節炎（CIA)を誘導し、 L -ォ ルニチン （遊離体） の薬剤効果を検討した。 CIAについては、 マウスを I I型コラ 一ゲンで感作することで誘発する実験的関節炎としてよく知られている （Court e nay et al, Nature, 283, 666-668, 1980参照。 ) 方法を利用した。

マウス 1匹当たり抗原量 lOOug/0. lmlのェマルジョンを尾根部に皮内注射した。 初回感作の 3週間後に追加免疫として同組成のェマルジョンを初回感作と同様;！匹 当たり抗原量 lOOug/O. lmlを尾根部に皮内注射した。 追加免疫後 4日目頃から関節 炎が発症し、 発赤を伴う浮腫として観察された。 関節炎の程度は追加免疫から約 2週間後にピークとなった。 浮腫の程度は 4段階に分類し四肢各々について肉眼的 に判定した。 オルニチン ( 0. 03%)は経口投与法にて 11型コラーゲンと FCAのェマル' ジョン皮内投与と同時に投薬を開始した。 結果、 コント口ール群では 2回目の皮 下投与から 6日目に 5匹中 1匹に、 7日目に 5匹中 2匹に足関節に腫脹が観られ、 10 日後には 5匹中 4匹のマウスにおいて関節腫脹の発症が確認された。

一方、 オル二チン投与群では、 2回目の皮下投与後 13日目まで全例のマウスに おいて発症は認められなかった （表 1参照。 ） 。

関節スコァ一の平均は、 コント口ール'群では 2回目の皮下投与から 12日目に 2. 8 まで上昇し、 その後この値を 17日目まで維持した。 オル-チン投与群では関節腫 脹が認められず関節スコア一はゼロである （表 1参照。 ） 。

以上の結果から、 オル二チンの投与により CIAが顕著に抑制されることが分か つた。 [表 1 ]く CIAマウスへのオル二チン投与効果 >

抗原惹起とは追加免疫のことである。

飲水量より換算したオル二チンの経口摂取量は約 40mg/"kg,Z日となり、 ヒ トに 換算すると約 2-3g/日の経口摂取に相当する。

(実施例 2 )

くコラーゲン誘導関節炎マウスへの分岐鎖ァミノ酸投与効果〉

DBA- 1マウスを用いて定法によりコラーゲン誘導関節炎 (CIA)を誘導し、 分岐鎖 アミノ酸混合物の薬剤効果を上記実施例 1と同様に検討した。 条件は上記と同様 である。

分岐鎖アミノ酸混合物 （L -イソロイシン： L -ロイシン： L -バリン =1 : 2 : 1. 2 (重量比） 何れも遊離体、 以下 「BCAA」 と略す。 ） を 250mg/Lの容量で経口投 与した結果、 2回目の皮下投与から 7日目に 5匹中 1匹に、 12日目に 5匹中 2匹に足関 節に腫脹が観られたが、 その後 18日目まで発症マウス数の増加は見られなかった (表 2参照。 ） 。 関節スコア一の平均は、 コントロール群では 2回目の皮下投与 から 12日目に 2. 8まで上昇し、 その後この値を 14日目まで維持していた。 BCAA投 与群では 2回目の皮下投与から 12日目に 1. 4まで上昇したが、 その後の上昇は見ら れなかった （表 2参照。 ）

[表 2 ] < CIAマウスへの BCAA投与効果〉

抗原惹起とは追加免疫のことである。

飲水量より換算した BCAAの経口摂取量は総量で約 40mg/kg/日となり、 ヒ トに 換算すると BCMを構成する各ァミノ酸当たり 0. 5-2g、 総量で約 2-3g/日の経口摂 取に相当する。

(実施例 3 )

<慢性関節リウマチ自然発症モデルマゥスへのオル二チン投与効果〉

慢性関節リウマチ （リウマチ関節炎） を自然発症するモデルマウスである SKG マウスを用いて L -オル二チン （遊離体） の投与効果を検討した。 生後 4、 8週の 雄の SKGマウスに対し、 実施例 1と同様に 0. 03%の濃度の L -オル二チン （遊離体 ) を経口投与法にて投与を行った。 結果、 生後 4週で投与を開始した群では、 コ ントロール'群、 投与群の何れの群においても生後 10週で発症が観られた。 しかし 、 生後 11週ではコントロール群がスコア一平均 0. 74に対してオル二チン投与群で は 0. 18と抑制傾向を示した。 生後 20週でも対照群が関節スコア一平均 3. 1に対し てオル二チン投与群では 2. 0と 35%の抑制効果が見られた。 生後 4週から投与した 群では発症開始から抑制傾向が見られた。 生後 8週で投与を開始した群では、 発 症 2週間後から抑制傾向が見られたが、 その効果は生後 4週開始の群に比べて低 かった。

以上の結果から、 オル二チンが慢性関節リゥマチ自然発症モデル SKGマウスに 対して顕著な関節腫脹抑制効果を示すことが明らかになった。 更に、 投与時期に 関しオル二チンはより早期に投与を開始した方が強い効果が得られることも明ら かとなつた （図 1参照。 ） 。

(実施例 4 )

ぐ漫性関節リゥマチ自然発症モデルマウスへの分岐鎖アミノ酸投与効果 > 慢性関節リウマチを自然発症するモデルマウスである SKGマウスを用いて分岐 鎖アミノ酸として前記 BCAAを使用してその投与効果を検討した。 生後 4週 （RA発 症前） 、 生後 12週 （RA発症後） の SKGマウス雄に対して実施例 2と同様に BCAAを 2 50mg/Lの容量で経口投与した。 生後 4週で実験開始した群は対照群、 投与群の何 れも生後 10週で発症を開始した。

以上の結果、 関節腫脹のスコァ一は生後 11週で対照群が 0. 5に対し投与群では 0 . 24と顕著な抑制傾向 （50%) が見られた。 また、 生後 15週でも対照群が 1. 94に 対し投与群では 0. 5と顕著な抑制傾向が見られた （図 2参照。 ） 。

(実施例 5.)

<コラーゲン誘導関節炎マゥスへのオル二チン投与効果の投与量による変化〉 同様にコラーゲン誘導関節炎 （CIA) を誘導し、 前記同様の実験を行った。 L - オル'二チン （遊離体） 濃度として 0. 15%、 0. 03%及び 0. 006% (何れも重量％) の 3種類の水溶液を投与した結果、 投与量に準ずる関節腫脹抑制効果が認められ た。 判定は追加免疫後、 14日目に実施した。 その結果を表 3に示す。

尚、 摂取された水溶液の量は全ての実験群においてほぼ同程度であった。 [表 3 ] < C I Aマウスへのオル二チン投与効果の投与量による変化〉

(実施例 6 )

< SKGマゥスへのオル二チン投与効果の投与量による変化〉

同様に慢性関節リウマチを自然発症するモデルマウスである SKGマウスを用い てオル-チン投与効果の投与量による変化を調べた。

L -オル二チン （遊離体） について前記同様の実験を行い、 0. 15%、 0. 03%及 び 0. 006% (重量％) の 3種類の水溶液を投与した結果、 投与量に準ずる関節腫脹 抑制効果が認められた。 その結果を図 3に示す。 .

尚、 摂取された水溶液の量は全ての実験群においてほぼ同程度であつた。

(実施例 7 )

くアジュパント誘導関節炎へのオル二チン投与効果 >

Lewisラットを用いて定法によりアジュバント誘導関節炎（M)を誘導し、 L -ォ ルニチン （遊離体） の薬剤効果を検討した。 AAはラットに誘発できる実験的関節 炎としてよく知られている (Taurog et al， Meth. Enzymolo. 162 , 339-355， 19 88参照。 ） 方法を利用した。 ラット 1匹当たり 1 % /V)のアジュバント 50ulを右 足躕に投与した。 投与 1、 2、 3週間後の右足躕の浮腫の容積をラット後肢浮腫測 定装置により測定し、 対象群に対する割合で効果を評価した。 オル二チン (0. 03% )は経口投与法にてアジュパント投与と同時に投薬を開始した。 生理食塩水投与 群を 100%としたとき、 オル二チン投与群の腫脹は対照群の 2 5 %となり （1週目 ) 、 抑制が認められた。 その結果を表 4に示す。

以上の結果から、 オル二チンは、 C IAモデル及び SKGモデルに続き、 Mモデルで も関節腫脹を顕著に抑制することを示した _c

[表 4 ]く AAラッ卜へのオル二チン投与効果〉

(関節腫脹 （％) /対照群に対する割合）

投与量は実施例 1と同様、 0. 03%の濃度のオル二チンを経口投与した。 判定はアジュバンド投与後 7、 14、 及び 21日目に行った。

(実施例 8 )

くコラーゲン誘導関節炎マウスへの固形飼料によるオル二チン投与効果 >

DBA- 1マウスを用いて定法によりコラーゲン誘導関節炎 （CIA) を誘導し、 固形 飼料に含有させた L -オル'二チン （遊離体） の薬剤効果を実施例 1と同様に検討 した。 実験の条件は前記と同様である。 その結果、 コントロール'群では 2回目の 皮下投与から 14日後には 5匹中 4匹のマウスにおいて関節腫脹の発症が確認された が、 オル二チン投与群では 2回目の皮下投与後 14日目まで全例のマウスにおいて 発症は認められなかった。 発症率 （％) についての結果を表 5に示す。

以上の結果から、 オル二チンは自由飲水による投与のみならず、 固形飼料に含 有させてもその関節腫脹抑制効果を有することが明らかとなった。 [表 5 ]発症率 （％)

投与には固形飼料 100 g当たり 30mgのオル二チンを含むように調整された L -ォ ルニチン （遊離体） 含有固形飼料を用いた。

給餌量より換算したオルニチンの経口摂取量は約 46mg, kg/日となり、 ヒ トに 換算すると約 2- 3g/日の経口摂取に相当する。

(実施例 9 )

くコラーゲン誘導関節炎マウスへのオル二チン及び分岐鎖アミノ酸併用効果〉

DBA- 1マウスを用いて定法によりコラーゲン誘導関節炎 （CIA) を誘導し、 L - オル二チン （遊離体） （0. 01%)及び 前記特定配合比率の分岐鎖アミノ酸混合物 BC AA (125mg/L) を自由飲水法にて経口で併用投与した。 対照群では、 2回目の皮下 投与から 12日目に 10匹中 10匹に足関節に腫脹が観られたのに対しオル二チン、 BC AAの単独投与群では 10匹中 3匹に発症が観られたが、 併用投与では発症したマウ スは認められなかった。 関節スコア一の平均は、 対照群では 2回目の皮下投与か ら 12日目に 3. 2に対し、 オル二チン単独投与群では 0. 8、 BCAA単独投与群では 1. 2 であった。 併用群では 0であった。 これ等の結果を表 6に示す。 [表 6 ]く C I Aマウスへのオル二チン及び BCAA併用効果 >

飲水量より換算したオル二チンの経口摂取量は約 15m_g./kgZ日となり、 ヒ 卜に 換算すると約 2-3g, /'日の経口摂取に相当する。 BCAAの経口摂取量は総量で約 20m g.ノ kg, '日となり、 ヒ トに換算すると BCAAを構成する各アミノ酸当たり 0. 25-2g、 総量で約 1-1. 5g/日の経口摂取に相当する。

発明の効果

オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する本発明の炎症 性疾患治療予防剤は、 特に慢性関節リウマチを典型とする炎症性疾患の治療、 予 防、 進展防止及び/又は改善等に極めて有用であり、 このような炎症性疾患の治 療、 予防、 進展防止及び,ノ又は改善等として副作用が無いか、 極めて少ないため 、 医薬品 （輸液、 栄養剤等含む。 ） は勿論、 中でも予防や改善効果を期待して、 飲食品 （医療用食品、 健康食品、 特定保険食品等を含む。 ） の形態でも適用する ことができる。

オル二チンと分岐鎖ァミノ酸、 特にロイシン、 イソロイシン及びバリンの混合 物とを、 併用することにより前記効果が更に高まる。

本発明によれば、 更に、 この薬剤を使用した炎症性疾患治療又は予防方法や、 当該有効成分の炎症性疾患治療予防剤への使用等も提供する。

従って、 本発明は産業上、 特に医療、 医薬品、 食品等の多くの分野 Yにおいて 極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . オル二チン及び/又は分岐鎖ァミノ酸を有効成分として含有することを 特徴とする炎症性疾患治療予防剤。

(オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及 び体内で遊離体に変換され得る誘導体のうち何れの形態でもよい。 ）

2 . オル二チン及び/又は分岐鎖ァミノ酸が、 L -体である請求の範囲 1記 载の炎症性疾患治療予防剤。

3 . 分岐鎖ァミノ酸がロイシン、 イソロイシン及びバリンの少なくとも 1種 である請求の範囲 1記載の炎症性疾患治療予防剤。

4 . オル二チン及び分岐鎖ァミノ酸を含有する請求の範囲 1〜 3何れか記載 の炎症性疾患治療予防剤。

5 . 関節炎疾患予防治療剤である請求の範囲 1〜 4何れか記載の炎症性疾患 治療予防剤。

6 . オル二チンがオル二チン誘導体であり、 当該オル二チン誘導体が、 構成 アミノ酸としてオル二チンを含むぺプチドである請求の範囲 1〜 5何れか記載の 炎症性疾患治療予防剤。

7 . 経口投与又は経口摂取に適した請求の範囲 1〜 6何れか記載の炎症性疾 患治療予防剤。

8 . 医薬品又は飲食品の形態にある請求の範囲 1〜 7何れか記載の炎症性疾 患治療予防剤。

9 . 医薬品が栄養剤及び輸液の何れかの形態にあり、 飲食品が医療用食品、 健康食品及び特定保険食品の何れかの形態にある請求の範囲 8記載の炎症性疾患 治療予防剤。

10. オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸を生体内に摂取又は投与すること を特徴とする炎症性疾患治療又は予防方法。

(オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及 び体内で遊離体に変換され得る誘導体のうち何れの形態でもよい。 ）

11. 当該摂取又は投与する形態が請求の範囲 1〜 7何れか記載の炎症性疾患 治療予防剤の形態にある請求の範囲 10記載の方法。

12. 当該摂取又は投与する形態が医薬品又は飲食品の形態にある請求の範囲 10又は 11記載の方法。

13. 関節炎疾患の予防又は治療方法である請求の範囲 10~12記載の方法。

14. オル二チン及び/又は分岐鎖アミノ酸の炎症性疾患治療予防剤への使用

(オル二チン及び分岐鎖アミノ酸はそれぞれ、 存在する場合には遊離体、 塩及 び体内で遊離体に変換され得る誘導体のうち何れの形態でもよい。 ）

15. 当該炎症性疾患治療予防剤が医薬品又は飲食品に使用された形態にある 請求の範囲 14記載の使用。

16. 当該炎症性疾患治療予防剤が請求の範囲 1〜 7何れか記載のものである 請求の範囲 14記載の使用。

17. 当該炎症性疾患治療予防剤が関節炎疾患予防治療剤である請求の範囲 14 〜16何れか記載の使用。