KR20030070147A

KR20030070147A - 염증성 질환 치료 예방제

Info

Publication number: KR20030070147A
Application number: KR10-2003-7010012A
Authority: KR
Inventors: 요네다쥰야; 무라타유키에; 하무로쥰지
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2003-08-27
Also published as: US20040072725A1; JPWO2002060431A1; WO2002060431A1; CN1489460A; EP1358878A1; JP4419390B2

Abstract

오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 유효성분으로서 사용함으로써 우수한 염증성 질환 치료 예방제를 제공한다. 또한, 이러한 약제를 사용하는 염증성 질환 치료 또는 예방방법이나 당해 유효성분의 염증성 질환 치료 예방제로의 용도도 제공한다. 유효성분으로서 사용하는 아미노산(오르니틴이나 측쇄 아미노산)으로서는 유리체는 물론, 존재하는 경우, 염이나 체내에서 당해 유효성분의 아미노산(유리체)으로 변환될 수 있는 유도체를 사용할 수 있다.

특히 오르니틴과 측쇄 아미노산을 병용함으로써 더욱 효과를 높일 수 있다.

부작용이 없거나 매우 적으며, 특히 만성 관절 류마티스 등의 관절염 질환의 치료, 예방, 진전방지, 개선 등으로 의약품(수액, 영양제 등을 포함한다)이나 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등을 포함한다)의 형태에도 사용할 수 있다.

Description

염증성 질환 치료 예방제{Remedies/preventives for inflammatory diseases}

류마티스성 질환이란 관절 및 그 주위에 동통을 일으키는 질환의 총칭이다.류마티스성 질환은 다수에 이르지만, 주로 원인별로 분류하면, 면역 이상(만성 관절 류마티스, 전신성 에리테마토데스 등), 감염(세균성 관절염 등), 알레르기(혈청병 등), 생화학적 및 내분비 이상(통풍, 부갑상선 기능 항진증 등), 퇴행성 변화(변형성 관절증, 변형성 척추증), 외상성 및 신경성[외상성 관절염, 당뇨병, 견완(肩腕) 증후군 등], 유전성 및 선천성[선천성 고(股)관절 형성 부전증 등], 종양(다발성 골수종 등) 및 기타(아밀로이도시스 등)를 들 수 있다. 이러한 병의 용태는 활막(滑膜)염(만성 관절 류마티스), 연골의 변성(변형성 관절증), 결정 유발성 관절염(통풍), 관절의 감염증(세균성 관절염), 건부착부(腱付着部)증(강직성 척추염), 건(腱)염(석회화 건염), 근(筋)염(피부근염) 및 정신 신체적 요인(결합 조직염)으로 분류된다.

류마티스성 질환의 유병(有病)률은 고령화 사회가 되면 될수록 높아지며 선진국에서의 유병률은 10% 이상이다. 특히, 변형성 관절증은 20세 이후 나이가 드는 것과 함께 증가하며 50세에서는 경증도 포함시키면 반수 이상이 근본 증세를 갖는다. 류마티스성 질환의 주요 임상 증상은 관절 및 그 주위의 통증이지만, 병의 용태에 따라서 전신의 장기에 각종 수반 증상을 동반하는 경우가 있다. 류마티스성 질환의 치료는 관절 증상을 일으키는 원인 질환을 밝혀내고, 또한 이 병의 용태를 고려하여 실시하는 것이 원칙이다. 관절 증상에 대한 대증요법으로서는 비스테로이드성 항염증약이나 스테로이드제를 경구적 또는 비경구적으로 투여하여 염증이나 동통을 억제하는 동시에 환부의 냉각이나 가온(加溫) 등의 이학요법을 실시하는 방법이 존재한다. 기능 장애가 있는 경우에는 운동요법이나 장치구가 처방되며 인공관절 등의 외과요법이 이루어지는 경우도 있다. 관절 병변이 장기간에 걸치면 환자의 정신상태도 침해되며 항우울약 또는 심리적 카운셀러 등의 전문가의 치료를 요하는 경우도 있다.

이하, 약물요법 현상을 상세하게 기재한다.

류마티스성 질환(이하, 「RA」라고 약칭한다)을 치료할 때에 제1 선택약으로서는 비스테로이드계 소염진통약(NSAID)이 사용되고 있다. 그러나, 최근에 이르러 RA의 치료에서 NSAID의 역할은 축소되고 있다. 이러한 점은 RA에서 NSAID에 의한 진통작용은 기대할 수 있지만 항류마티스 작용이 없기 때문이다. 또한, 소화관 장애, 신장기능 저하 등으로 대표되는 NSAID의 부작용이 임상적으로 무시할 수 없는 것도 원인의 하나이다. 이러한 상황에서 오라노핀, 페니실라민 등의 항류마티스약(disease-modifying antirheumatic drugs: DMARD)의 조기 사용이 실시되고 있다. 최근의 경향으로서 메트트렉사이트(MTX), FK506 등을 위시해서 신규한 항류마티스약의 사용이 시작되고 있다. 본 약제는 면역계에 작용하여 그 이상을 시정하지만 이의 작용 메커니즘에 관해서는 아직도 불명확한 점이 많으며 금후의 과제로서 남아 있다. 종래에는 이의 부작용의 중독성으로 인해 상당히 빠른 조기 사용은 실시되지 않았지만 최근에는 전문의 사이에서는 상당히 조기부터 DMARD를 투여하는 경향이 있다.

또한, RA의 원인, 병의 용태의 해석이 급속히 진보되는 중에 항사이토카인 요법, 경구 펩티드 요법, 안티센스(antisense) 요법 또는 항접착분자 항체에 의한 치료 등의 신치료법이 개발되고 있다. 한편, 만성 관절 류마티스의 예방을 목적하는 의약품이나 음식물은 보이지 않는 것이 현 상황이다. 지금까지는 RA 발병 후에 증상의 경감을 목적하는 치료약이 주로 개발되고 있지만 발병전부터 투여할 수 있는 예방약은 보이지 않고 있다. 이러한 RA에 수반되는 국소 염증을 예방하는 것을 목적하는 치료, 예방약의 개발이 요구되고 있다. 유전적으로 RA 발병의 가능성이 높다고 생각되는 케이스 등에서는 예방을 목적으로 하여 경구 섭취할 수 있는 음식물의 개발이 기대된다.

발명의 과제, 목적

류마티스성 질환의 치료는 관절 증상을 일으키는 원인 질환을 밝혀내고, 또한 당해 병의 용태를 고려하여 실시하는 것이 원칙이다. 그러나, 이의 원인 질환은 다종다양하며, 또한 기본적으로 난치성 질환이 많으며 이의 치료도 난해한 것이 많다. 따라서, 비스테로이드성 항염증약이나 스테로이드제 등의 대증요법약이나 이학요법에 의해 동통을 어떻게 억제할까가 당면한 치료의 기본으로 된다. 그러나, 류마티스성 질환은 이의 대부분이 난치성 질환이며 이의 치료도 장기간에 걸치는 것이 많으며, 따라서 이의 약물요법도 부작용이 적으며 장기투여를 할 수 있는 것이 아니면 안되지만 현재 사용되고 있는 비스테로이드성 항염증약이나 스테로이드제는 각종 부작용이 있으며 장기적으로 사용하는 데는 많은 문제가 있다. 예를 들면, 비스테로이드성 항염증약은 중독인 위출혈, 소화성 궤양이나 신장 장애 등을 일으키는 경우가 있다. 스테로이드제는 면역 억제작용에 의한 감염증의 심화, 소화성 궤양, 골다공증 등의 많은 부작용을 일으킨다. 이학요법도 일시적으로 동통을 경감시키는 것에 불과하다.

이상과 같은 상황하에 본 발명의 과제는 안전성이 우수하며 경구 투여나 경구 섭취에 의한 음식이 가능하여 음식물로서 사용할 수 있으며 상기한 작용을 갖는 우수한 염증성 질환 치료 예방제를 개발하는 것이다. 특히, RA에 수반되는 국소 염증을 예방함을 주된 목적으로 하며 음식물로서도 적절한 약제의 개발에 있다.

본 발명은 신규한 염증성 질환 치료 예방제, 상세하게는 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산(유리체, 염, 생체내에서 유리체로 변환할 수 있는 아미노산 유도체 등의 어떤 형태라도 양호하다)을 유효성분으로서 함유하며 관절염 질환, 류마티스성 질환, 특히 만성 관절 류마티스(류마티스 관절염)를 전형으로 하는 염증성 질환의 치료, 예방, 진전 방지 및/또는 개선 등에 유용한 약제(조성물)(이하, 본 발명에서 「염증성 질환 치료 예방제」라고 칭한다)에 관한 것이며, 본 발명에 의해 안전성이 높다(부작용이 없거나 매우 적다). 이와 같이 우수한 작용을 갖는 의약품[수액(輸液), 영양제 등을 포함한다]이나 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등을 포함한다)을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 염증성 질환의 치료(염증성 질환의 치료, 개선, 진전 방지 등을 포함한다) 또는 예방 방법이나 이의 특정한 활성 성분의 염증성 질환 치료(염증성 질환의 치료, 개선, 진전 방지 등을 포함한다) 예방제로의 용도 등에 관한 것이다.

도 1은 실시예 3에서 수득된, 만성 관절 류마티스 자연 발병 SKG 마우스로의 오르니틴 투여효과를 도시한 도면이며, SKG 마우스에게 L-오르니틴(유리체)을 투여할 때의 관절 스코어의 변화를 경시적으로 도시한 것이다.

또한, 스코어에 관해서는 미발병을 0; 손가락 관절에 빨간 부종이 확인되는 경우를 0.1; 사지 관절에 부종이 확인된 경우를 0.5; 및 관절의 부종이 격심한 경우를 1.0으로 각각 육안으로 판정한다. 사지의 스코어의 합계를 마우스의 스코어로 한다.

■: 대조; ▲: 오르니틴.

도 2는 실시예 4에서 수득된, 만성 관절 류마티스 자연 발병 SKG 마우스로의 측쇄 아미노산 혼합물 BCAA의 투여효과를 도시한 도면이며, SKG 마우스에게 BCAA를 투여할 때의 관절 스코어의 변화를 경시적으로 도시한 것이다.

또한, 스코어에 관해서는 미발병을 0; 손가락 관절에 빨간 부종이 확인되는 경우를 0.1: 사지 관절에 부종이 확인된 경우를 0.5; 및 관절의 부종이 격심한 경우를 1.0으로 각각 육안으로 판정한다. 사지의 스코어 합계를 마우스의 스코어로 한다.

■: 대조; ▲: BCAA.

도 3은 실시예 6에서 수득된 오르니틴의 농도의 상이에 의한 만성 관절 류마티스의 억제 효과를 도시한 도면이다. SKG 마우스에게 L-오르니틴(유리체)을 경구 투여할 때의 관절 스코어의 변화를 경시적으로 나타내며 L-오르니틴에 관해 3종의 상이한 농도에서의 투여량 의존성을 관찰하는 것이다.

또한, 스코어에 관해서는 미발병을 0; 손가락 관절에 빨간 부종이 확인되는 경우를 0.1; 사지 관절에 부종이 확인되는 경우를 0.5; 및 관절의 부종이 심한 경우를 1.0으로 각각 육안으로 판정한다. 사지의 스코어 합계를 마우스의 스코어로 한다.

□: 대조군; ○:0.006%; ●: 0.03%; ■: 0.15%[수치는 모두 수용액 중의 오르니틴 농도(중량%)].

실시 형태

이하, 본 발명의 실시 형태에 관해 설명한다.

오르니틴(L-체)은 단백질 중에 함유되는 염기성 아미노산의 일종이다. 오르니틴이나 측쇄 아미노산의 약리 생리효과에 관해서는 하기와 같은 것이 공지되어 있지만 류마티스성 질환과의 관련에 관해서는 공지되어 있지 않다.

오르니틴은 아미노산 대사의 결과로 생기며 중추 신경독인 암모니아를 간장에서 요소로 변환시켜 무독화하는 요소 사이클의 구성 성분의 하나이다. 오르니틴은 카바밀 인산 합성효소의 알로스테릭 활성화제인 N-아세틸글루탐산과 함께 이의 농도 변화에 의해 급격한 식사 중의 질소량의 변동에 대응하고 있다. 또한, 오르니틴은 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민 등의 폴리아민의 원료이다. 폴리아민은 염기성이며 DNA와 강하게 결합하여 이의 복제를 제어하므로 단백질 합성이나 세포분열에 영향을 준다. 단백질이나 핵산 합성이 왕성한 조직 중에 많이 함유되어 있다.

측쇄 아미노산은 로이신, 이소로이신, 발린 등 측쇄에 측쇄 알킬쇄를 가지는 소수성 아미노산이다. 측쇄는 소수 결합에 관여하며 효소 등 활성 중심의 포켓에서 결합 부위의 형성에 관여하고 있다. 또한, 측쇄 아미노산은 필수 아미노산의 40%를 차지하고 이의 대사는 특히 임상적 의의가 높다. 간경변증에서는 섭취량이 저하될 뿐만 아니라 혈액으로부터 근육조직으로 측쇄 아미노산을 수납하는 것이 고암모니아혈의 해독을 위해 항진한다고 생각된다. 그래서, 측쇄 아미노산의 경구 보충요법에서 간장이 합성하는 알부민 등이 상승하며 간성뇌(肝性惱)증과 간경변증이 개선된다. 하기의 실시예에서는 측쇄 아미노산으로서 L-로이신, L-이소로이신 및 L-발린의 3가지 혼합 아미노산을 특히 유리체로 2:1:1.2 정도의 특정한 배합 비율로 혼합하여 사용하고 있지만, 이러한 배합 비율에는 폭이 허용된다. 또한, 측쇄 아미노산을 본 발명의 유효성분으로서 사용하는 경우, 이러한 측쇄 아미노산을 1종 단독 또는 복수(2종 이상)를 조합하여 사용할 수 있으며 이러한 유효성분의 사용도 당연히 본 발명에 포함된다. 당해 아미노산은 유리체 외에, 존재하는 경우에는 염 형태를 사용하거나 염 형태인 것을 유리체에 혼합하여 사용할 수 있으며, 그 경우에 사용하는 염 형태도 의약용 또는 음식물용으로 허용되며 당해 업자가 상용하는 범위의 것은 모두 본 발명에서 하나의 형태로서 당해 유효성분에 사용되는 아미노산 중에 포함된다.

류마티스성 질환 중에서 환자수가 가장 많은 만성 관절 류마티스(류마티스 관절염)은 재연(再燃)과 관해(寬解)를 반복하는 다발성 관절염으로 경증예부터 관절 파괴 또는 관절외 증상을 수반하는 증례까지 폭넓은 질환이다. 그 원인은 아직 명백하지 않지만 현재 2가지가 고려된다. 관절, 특히 활막이나 연골에 존재하고 있는 자기항원에 대해 임파구 등의 면역응답 이상이 생긴 결과라는 것과 활막세포 자체의 증식활성이 무엇인가의 원인으로 항진된 결과라는 것이다. RA의 주된 병변은 활막조직이며 활막이 이상 증식하며 육아(肉芽) 조직(판누스)을 형성하며 이에 따라 연골이나 뼈를 침식·파괴한다. 또한, 염증 활막에는 T 세포의 거대한 집적소(巢)가 있으며 염증이 보다 진전하면 B 세포의 침윤소도 나타난다. 류마티스 병의 용태에는 T 세포나 염증에 의해 유도된 IL-1이나 종양 괴사인자(tumor necrosis factor: TNF)-α 등 수 많은 사이토카인이 관계하고 있다. 또한, 류마티스 환자로부터 빈번하게 확인되는 자기 면역 글로불린(Ig) G에 대한 항체로서 공지된 류마티스 인자도 병의 용태에 관여한다고 생각된다. 또한, 류마티스 환자의 단구나 마크로 파지의 세포로부터 활성 산소나 리소좀 효소의 방출도 관찰되며 류마티스에서 보이는 염증 등의 병의 용태에 관계하는 것으로 생각된다.

이와 같이 발병원인이 판명되고 있지 않은 류마티스성 질환의 예방법, 치료법을 검토하기 위해서는 동물을 사용하는 병의 용태의 모델이 불가결하지만 만성 관절 류마티스의 동물 모델로서 항원/아주반트 투여에 의한 유도형 모델, 자연 발병 모델, 유전자 조작 마우스를 사용하는 공학 모델이 공지되어 있다.

RA의 동물실험 모델은 류마티스성 활막염이 가지는 조직학적 소견 중에서 (가)활막의 표층세포의 증식과 두께 비대; (나)활막조직내 단구, 임파구 및 플라스마 세포의 침윤과 임파 여포(濾胞)의 형성; (다)피브린의 저류(貯留): (라)판누스의 형성; 및 (마)연골 침식과 섬유화의 5가지의 소견을 최소한 만족시키는 것이 필요하다고 되어 있다. 또한, 이에 추가하여 (바)활막염의 만성화 경향;(사)관절염이 다발성인 것과; (아)자웅의 성비가 RA의 경우와 동일하게 거의 3:1로 암컷이 많은 것; 및 (자)가족성 소인 등을 들 수 있지만 (바) 내지 (자)를 만족시키는 모델은 적다. 따라서, 연구 목적에 따르는 모델을 선택하여 사용하는 것이 실정이다.

동물 모델은 크게 자연 발병 모델과 유발모델로 분류된다. 자연 발병 모델은 면역 등의 인공조작을 가하지 않고 발병하는 점이 이점이지만 대부분의 경우, 발병 연령은 노령이며 시간이 걸리며 발병 시기를 대조할 수 없는 등이 결점이다. 한편, 유발모델은 항원 등으로 감작하여 유발하는 점이 인공적이지만 바람직한 시기에 희망하는 수만큼 일치시켜 발병시킬 수 있다는 점이 이점이다. 일반적으로 잘 사용되는 모델로서 마우스 또는 래트의 콜라겐 유도 관절염(CIA)과 래트의 아쥬반트 관절염(AA)이 있다. CIA는 마우스 또는 래트로 유도된 만성 다발성 관절염으로 동종 또는 이종의 II형 콜라겐(IIc: 연골에 풍부)을 아쥬반트와 함께 피부내에 감작함으로써 야기된다. MHC 클래스 II의 RTI의 Dβ쇄의 다형 영역에 인간의 RA에 상관성이 높다고 하는 HLA DR1이나 DR4 등에 공통적으로 확인되는 RA 감수성 서열(RASS)과 상사성이 높은 서열을 가지는 BB/DR 래트나 H-2q나 H-2r 하플로 타입의 마우스(DBA-1 등)가 발병하기 쉬운 계통으로서 공지되어 있다. 래트의 경우에는 1회의 면역으로 10 내지 15일 후에 발병하지만 마우스의 경우에는 통상적으로 추가 면역이 필요하며, 이후 10 내지 2주 후에 80 내지 100%의 동물이 발병한다. 증상은 수개월 동안 지속하며 이후에 관절의 경직과 손가락의 외측 만곡을 잔류시켜 자연 치유된다. AA는 결핵균 등의 항산(酸)균의 가열 사균(死菌)의 오일 에멀젼을 래트의 피부내에 감작함으로써 유도되는 다발성 관절염이며 항염증제나 항류마티스약의 스크리닝이나 개발에 널리 사용되고 있다. 관절염은 사지 관절의 발적(發赤) 종장(腫脹)으로서 감작 후 10 내지 14일경 발병하여 수개월 지속된 후, 관절 강직이나 변형을 잔류시켜 염증은 자연 치유된다. 조직학적으로는 RA에 잘 닮은 만성 증식성 활막염의 상을 나타내며 판누스를 형성하지만 반응성 뼈 증식도 확인된다. AA의 발병 기작에 관해서는 하기에 기재된 3가지가 고려된다.

(a) 펩티드글리칸(PG) 등 세균 세포벽 성분에 대한 지연형 과민반응에 따른다; (b) PG, 특히 무라밀디펩티드(MDP)의 아쥬반트 작용에 의해 동물의 어떤 조직이 자기항원으로 되어 발병하는 자기면역병이다 ; 및 (c) 관절 연골의 프로테오글리칸의 링크 단백질과 균체 성분(특히 열 쇼크 단백질 HSP 65) 사이의 공통 항원성의 결과 일어나는 교차반응성에 따른다는 설이 있다.

자연 발병 모델로서 SKG 마우스 모델이 있다. BALB/c 마우스 콜로니 중에 관절 종장을 나타내는 마우스로서 발견되며 형매(兄妹) 교배에 의해 유지되고 있다. SKG 마우스간의 교배에서는 6개월 나이에서 판정하는 경우, 거의 전체 마우스가 사지 관절 어딘가에 관절 종장이 관찰된다. 이러한 관절염은 미생물의 수직·수평 감염에 의한 것은 아니며 상염색체(常染色體) 열성 유전변이에 따른 것이다.관절 종장은 생후 2개월 무렵부터 주로 앞발 발가락 관절에서 시작되며, 이후 손 관절, 발 관절에 미친다. 6개월을 경과하면 대다수는 관절 경직을 나타낸다. 병리 조직학적으로는 활막염으로부터 시작되어 관절주위염, 판누스 형성, 연골·연골 하골조직 파괴, 섬유화가 진행된다. 이러한 모델은 활막염이 만성화를 나타내며 상기한 모델과 상이하며 관절염의 자연 치유가 보이지 않는 것이 특징이다. 염증의 천연(遷延)화의 메커니즘을 연구하는 데에 대단히 흥미 깊은 모델이다. 공학 모델로서는 인간 T 세포 백혈병 바이러스-1(HTLV-1)의 Tax 유전자를 삽입한 트랜스제닉(tg) 마우스가 있다. 이러한 tg 마우스로서는 트랜스 유전자가 관절 국소에 발현되고 있으며 이들 부위에서는 IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α, TGF-β, IFN-γ 및 IL-2 등의 염증성 사이토카인 및 MHC 유전자가 활성화되어 있다. 이들 마우스는 항핵 항체, RF, 열 쇼크 단백질이나 IIc에 대한 면역반응이 비tg 마우스에 비해 높다. Tax 유전자의 교차 활성화(transactivation)에 따른다고 생각되는 염증성 사이토카인 생성의 영향이나 자기 면역반응의 기작에서 바이러스의 관여 등에 관해서 고려하는 경우, 유의적인 모델이다.

RA에 의한 염증 활막은 고도의 T 세포 침윤을 수반하며, 또한 HLA-DR 분자에 특정한 펩티드 서열을 가지는 것과 RA 발병에 깊히 상관이 있는 것 등으로부터 RA 염증에서 T 세포가 큰 역할을 가지고 있는 것은 명백하다. 관절내 또는 관절외의 무엇인가의 항원 자극에 의해 활성화된 T 세포는 IL-2를 생성하며 lL-2 수용체인 CD25를 발현하고 있는 다른 T 세포 또는 자기자신을 증식시킨다. 관절외에서 활성화된 T 세포는 CD25나 CD69 등의 조기의 활성화 인자를 일시적으로 표출한 다음,VLA-1을 발현하면서 ICAM-1을 강하게 발현하는 활막내의 혈관 내피세포에 겨우 도착하며 혈관외, 즉 활막내로 탈출하는 동시에 CD69를 재발현한다. 이러한 활성화 T 세포에 의한 IL-2의 생성을 억제하는 인자로서 폴리아민이 있다. 폴리아민이란 1급 아미노기를 2개 이상 가지는 직쇄의 지방족 탄화수소의 총칭으로 대표적인 것으로서 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민 등이 있다. 폴리아민은 폴리아민옥시데스에 의해 산화되어 이루어진 산물의 1개의 과산화 수소를 개재시켜 IL-2의 생성을 억제한다. 단핵구는 이러한 폴리아민을 생성하며 활성화 T 세포의 IL-2 생성을 나아가서는 세포 증식을 억제한다. 오르니틴은 오르니틴데카복실라제의 작용으로 푸트레신으로 된다. 푸트레신은 스페르민 신타제 또는 스페르미딘 신타제의 작용으로 스페르민 또는 스페르미딘으로 된다. RA 환자의 혈청 중의 스페르민 또는 스페르미딘의 농도가 정상인과 비교하여 높은 값인 점으로부터 생체내에서 활성화 T 세포의 세포 증식을 억제하고자 하는 어떠한 힘이 작용하고 있다고 생각된다. 본 발명에서는 폴리아민의 원료라고 하기에 적당한 오르니틴이 관절염의 치료, 예방 등의 약제로 될 수 있는 것을 3가지의 기작이 상이한 관절염 동물 모델을 사용하여 명백하게 한다.

또한, 측쇄 아미노산 제제로서 의료 현장에 제공되고 있는 L-로이신, L-이소로이신 및 L-발린(모두 유리체임)를 함유하는 「리박트」(아지노모토 가부시키가이샤 등록상표)는 저알부민 혈증을 나타내는 비대상(代償)성 간경변 환자의 저알부민 혈증의 개선을 목적으로 하여 이용되고 있다. 이러한 측쇄 아미노산 제제는 본 발명에서 사용하는 3가지의 관절염 동물 모델의 어떤 것에서도 관절 종장을 억제한다.

본 발명에 따르는 염증성 질환 치료 예방제는 특히 류마티스성 질환 및 상기 질환에 따르는 합병증의 치료, 예방, 진전 방지, 병의 용태 개선 등에 유용하다. 이러한 약제는 상기 유효성분을 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있다. 또한, 다른 작용 기작의 상이한 류마티스성 질환 치료제와의 병용 투여도 할 수 있다. 투여 형태에는 특별한 제한이 없으며, 주사 투여 등의 비경구 투여, 경구 투여 등의 어떤 투여 형태라도 양호하며 경구 투여할 수 있다는 것으로 본 발명의 약제는 유리하다.

본 발명에서 유효성분에 사용하는 오르니틴은 유리체, 오르니틴염, 체내에서 유리체로 변환할 수 있는 유도체를 사용할 수 있다. 측쇄 아미노산에 대해서도 동일하게 유리체나 존재하는 경우에는 당해 아미노산염, 체내에서 유리체로 변환할 수 있는 당해 아미노산의 유도체 등을 사용할 수 있다. 이러한 오르니틴과 측쇄 아미노산 하나 이상을 병용하여 사용할 수 있다. 적어도 상기 유효성분을 함유하는 조성물의 형태로 사용할 수 있으며 구체적으로는 의약품이나 음식물 등으로서 투여 또는 섭취할 때, 염증성 질환의 치료, 예방, 진전 방지, 개선 등, 특히 관절염 질환이나 류마티스성 질환의 치료, 예방, 진전 방지, 개선 등에 그 효과를 발휘할 수 있다.

본 발명의 유효성분에 사용하는 아미노산에는 각종 광학이성체나 이의 혼합물이 존재하지만 이의 종류 등에 관해 본 발명에서는 특별한 제한은 없다. 즉, 광학이성체, 라세미체 어느 쪽도 사용할 수 있지만 천연에 존재한다는 것으로 L-체가바람직하게 사용된다.

본 발명에서 유효성분으로 사용되는 오르니틴은 동물 또는 식물 유래의 천연 단백질의 가수분해로부터 수득되는 것, 발효법 또는 화학 합성법에 의해 수득된 것 어느 쪽도 사용할 수 있다. 오르니틴은 광학이성체로서 상기와 같이 D-체, L-체, DL-체 등이 존재하지만 본 발명에 사용하는 데는 생체 단백질 성분인 L-체를 사용하는 것이 바람직하다. 오르니틴은 그대로(유리체) 또는 각종 염의 형으로 사용할 수 있다. 오르니틴의 염으로서는 오르니틴이 염기성을 나타내므로 주로 산과의 염이 사용된다. 염을 형성하는 산으로서는 무기산, 유기산 어느 쪽도 사용할 수 있다. 무기산의 예로서는 황산, 질산, 인산, 할로겐화수소산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등)을 들 수 있다. 유기산의 예로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파라긴산, 감마 리놀레산, 석신산 토코페롤 모노에스테르, 토코페롤 인산, 아스코르브산, 아스코르빌인산, 토코페롤 아스코르빌인산, 티옥트산, N-아세틸시스테인, N,N'-디아세틸시스테인, 리포산(lipoic acid) 등을 들 수 있으며 광학이성체의 경우에는 L-체가 바람직하게 사용된다.

본 발명의 유효성분으로서 사용되는 오르니틴에는 생체내에서 유리된 오르니틴으로 변환할 수 있는 유도체를 사용할 수 있지만 이러한 유도체로서는 음식물 등으로서 섭취될 때, 생체내에서 오르니틴(유리체)으로 신속하게 변환되는 유도체이면 어떠한 것도 양호하다. 예를 들면, 이러한 유도체로서 오르니틴을 구성 성분으로 하는 펩티드(오르니틴펩티드)를 들 수 있다. 펩티드는 2 내지 50개 정도의 아미노산으로 구성되어 있는 것을 사용할 수 있지만 본 발명에서는 활성 본체인 오르니틴 환산으로 섭취되므로, 가능한 한 오르니틴 함량이 높은 편이 바람직하다. 예를 들면, 이러한 펩티드로서 펩티드 중의 구성 아미노산로서 오르니틴 함량이 바람직하게는 10%(중량) 이상, 보다 바람직하게는 30%(중량) 이상인 것을 사용할 수 있다. 펩티드의 구성 성분으로서 오르니틴은 활성 본체이므로 필수적이지만 그 이외에는 아미노산의 종류는 문제되지 않지만 측쇄 아미노산을 많이 함유하는 편이 바람직하다. 이러한 펩티드는 화학합성법, 발효법, 천연 단백질의 가수분해, 천연 펩티드 등의 각종 방법에 따라 입수할 수 있지만 어느 쪽도 사용할 수 있다. 천연 단백질의 예로서 대두 단백질을 들 수 있지만 이것을 통상적인 방법에 따라 화학적으로 또는 효소를 사용하여 펩티드까지 가수분해하며 이온교환 수지법 등에 의해 정제한다. 오르니틴 단쇄 펩티드는 염가로 대량으로 공급할 수 있으므로 음식물 등으로서 사용하기에 바람직하다. 또한, 오르니틴 단쇄 펩티드는 오르니틴과 비교하여 맛, 안정성, 흡수성, 안전성 등이 우수하므로 특히 음식물 등으로서 섭취하는 데 적합하다. 이들 오르니틴 펩티드는 음식물 등으로서 섭취될 때, 의약품으로서 사용되는 경우와 동일하게 생체내에서 신속하게 분해되며 오르니틴(유리체)으로서의 작용을 나타낼 수 있다.

본 발명의 유효성분, 특히 오르니틴(유리체, 특히 L-체), 오르니틴염, 오르니틴 유도체 또는 이들 오르니틴과 측쇄 아미노산을 함유하는 조성물을 의약품이나 음식물 등의 형태로 사용할 수 있다.

의약품으로서 사용되는 경우에는 하기와 같이 각종 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있다.

한편, 음식물 등으로서 섭취하는 경우에는 각종 첨가제를 사용하지 않고 그대로의 형태로도 섭취할 수 있지만, 섭취하기 보다 쉽게 하기 위해 조미료, 향미료 등을 가하여 사용할 수 있다.

의약품 형태에 관해서는 하기와 같으며, 또한 음식물 등의 형태로서는 분말, 과립, 세립, 정제, 캡슐, 액체, 젤리 등 통상적인 음식물 등으로서 사용되는 어떠한 형태로도 할 수 있다. 상기 유효성분, 특히 오르니틴, 오르니틴염, 오르니틴 유도체 또는 이들 오르니틴 등과 측쇄 아미노산을 함유하는 조성물은 기존의 음식물 등에 첨가, 함유시킴으로써 섭취할 수 있다. 예를 들면, 드링크, 청량 음료수, 요구르트, 엿, 젤리, 유산균 음료 등에 첨가, 함유시킨 형으로 섭취할 수 있다.

본 발명을 이용하여 목적하는 질환의 치료, 예방, 진전 방지, 개선 등을 실시하는 경우, 본 발명에서 사용하는 유효성분인 오르니틴이나 측쇄 아미노산, 특히오르니틴, 오르니틴염, 오르니틴 유도체(본 발명에서는 널리 「오르니틴」에 포함된다) 또는 이들 오르니틴과 측쇄 아미노산을 함유하는 조성물을 그대로 단독으로 의약품, 음식물 등으로서 투여 또는 섭취할 수 있지만, 그 효과를 보다 높이기 위해 유효성분과 상가적 또는 상승적으로 작용한다고 생각되는 성분을 첨가 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물의 작용과 상가적 또는 상승적으로 작용한다고 생각되는 아스코르브산, 시스테인 또는 비타민 E 등의 항산화제를 병용하여 음식물 등으로서 섭취하는 것은 보다 바람직한 섭취 형태이다.

본 발명의 염증성 질환 치료 예방제를 의약품이나 음식물 등의 형태로 투여또는 섭취하는 경우, 이의 투여량(경구) 또는 섭취량에 관해서는 본 발명에서 대상으로 하는 질병, 질환의 상태, 환자의 체중, 연령, 체질, 몸 상태 등에 따라 조정되어야 하지만, 오르니틴(유리체, 염, 유도체 등)을 유효성분으로 하는 경우, 일반적으로 1일당, 오르니틴(유리체)으로 환산하여 바람직하게는 0.25 내지 10g 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 10g 정도의 범위로 적절하게 선택할 수 있다. 한편, 측쇄 아미노산을 유효성분으로 하는 경우, 이소로이신(유리체)으로 환산하여 바람직하게는 0.25 내지 10g 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 10g 정도의 범위로 적절하게 선택할 수 있다.

오르니틴과 측쇄 아미노산을 병용하는 경우에는 오르니틴 환산량을 참고로 이의 사용량을 적절하게 선택할 수 있다.

병용하는 경우, 오르니틴과 측쇄 아미노산의 배합 비율에 관해서는 특별한 제한은 없지만, 중량비로 오르니틴 1에 대해 바람직하게는 측쇄 아미노산 0.1 내지 10 정도, 보다 바람직하게는 측쇄 아미노산 1 내지 5 정도, 더욱 바람직하게는 측쇄 아미노산 1 내지 2 정도를 사용할 수 있다.

또한, 의약품으로서 비경구 투여하는 경우, 환자의 상태나 제제의 형태 등에도 따르지만, 경구 투여량의 2분의 1 내지 20분의 1 정도를 선택하여 결정할 수 있다.

1일당 투여 또는 음식(섭취)의 회수에 대해 질병의 상태나 의약품, 음식물 등의 형태에 따라 1일 1 내지 수회로 나누어 섭취할 수 있다.

다음에 의약품으로서 사용하는 경우에 제제화에 관해 약간 설명한다.

본 발명에서 사용하는 유효성분(1종 또는 복수)에 추가하여 약제학적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질(보조제 등으로서)을 함유할 수 있다. 제제용 물질은 제제의 제형에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한, 제제용 물질을 구체적으로 예시하면 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용제, 예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤을 들 수 있다.

본 발명의 약제는 공지된 또는 장래 개발되는 다양한 의약 제제의 형태, 예를 들면, 경구 투여(내복약)나 복강내 투여, 경피적 투여, 흡입투여, 안약의 형태 등의 각종 투여 형태로 조제할 수 있다. 본 발명의 제제를 이들 다양한 의약 제제의 형태로 조제하기 위해서는 공지된 또는 장래 개발되는 방법을 적절하게 채용할 수 있다.

이들 다양한 의약 제제의 형태로서, 예를 들면, 적당한 고형 또는 액상 제제 형태, 예를 들면, 과립, 분제, 피복 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽제, 쥬스제, 현탁제, 유탁제, 적하제, 주사용 액제, 활성 물질의 방출 지연제 등을 들 수 있다.

이상에서 예시한 제제 형태인 본 발명의 약제는 약효를 발휘하는 데 효과적인 양의 유효성분을 함유해야 함은 당연하다.

본 발명의 약제 투여량에 관해서는 상기와 같다.

본 발명에서 사용하는 필수적인 유효성분 이외에 각종 성분을 사용할 수 있으며 이 경우에도 당해 사용하는 성분에 근거하여 공지되어 있는 제제 기술을 이용하여, 또한 각종 제형에 따라서 필요한 제제를 조제할 수 있다.

상기와 같이 본 발명은 별도의 형태로서 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 생체내에 섭취 또는 투여함을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법이나, 또한 별도의 형태로서 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산(활성 성분)의 염증성 질환 치료 예방제, 바람직하게는 관절염 질환 예방치료제로의 사용에 있다.

이들 발명에 관해서는 어느 것도 본 발명의 염증성 질환 치료 예방제에 관한 설명이나 하기의 실시예 등에 근거하여, 또한 필요에 따라 종래의 공지 기술을 참고로 함으로써 용이하게 실시를 할 수 있다.

바람직한 실시 형태

이하, 실시예에 따라 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.

(실시예 1)

<콜라겐 유도 관절염 마우스에 대한 오르니틴 투여효과>

DBA-1 마우스를 사용하여 정해진 방법에 따라 콜라겐 유도 관절염(CIA)을 유도하여 L-오르니틴(유리체)의 약제 효과를 검토한다. CIA에 관해서는 마우스를 II형 콜라겐으로 감작하는 것으로 유발되는 실험적 관절염으로서 잘 알려져 있는 방법을 이용한다[참조: Courtenay et al, Nature, 283, 666-668, 1980].

마우스 1마리당 항원량 10O㎍/O.1ml의 에멀젼을 꼬리 뿌리 부분에 피부내 주사한다. 첫회 감작한 지 3주 후에 추가 면역으로서 동일 조성의 에멀젼을 첫회 감작과 동일한 1마리당 항원량 100㎍/0.1ml를 꼬리 뿌리 부분에 피부내 주사한다. 추가 면역후 4일째쯤부터 관절염이 발병하며 발적(發赤)을 수반하는 부종으로서 관찰된다. 관절염의 정도는 추가 면역으로부터 약 2주 후에 피크로 된다. 부종의 정도는 4단계로 분류하여 사지 각각에 관해서 육안으로 판정한다. 오르니틴(0.03%)은 경구 투여법으로 II형 콜라겐과 FCA의 에멀젼 피부내 투여와 동시에 투약을 개시한다. 그 결과, 대조군으로서는 2회째의 피하투여로부터 6일째에 5마리 중 1마리, 7일째에 5마리 중 2마리에 발 관절에 종장이 관찰되며 10일 후에는 5마리 중 4마리의 마우스에서 관절 종장의 발병이 확인된다.

한편, 오르니틴 투여군에서는 2회째의 피하투여 후 13일째까지 전체예의 마우스에서 발병은 확인되지 않는다(표 1 참조).

관절 스코어의 평균은 대조군에서는 2회째의 피하투여로부터 12일째에 2.8까지 상승하며 이후에 이러한 값을 17일째까지 유지한다. 오르니틴 투여군에서는 관절 종장이 확인되지 않으며 관절 스코어는 제로이다(표 1 참조).

이상의 결과로부터 오르니틴의 투여에 의해 CIA가 현저하게 억제됨을 알았다.

항원 야기 후 일수	관절염 발병 개체의 비율(%)	관절 스코어
항원 야기 후 일수	대조군	오르니틴 군	대조군	오르니틴 군
0	0	0	0	0
4	0	0	0	0
6	20	0	0.2	0
8	60	0	0.8	0
10	80	0	1.6	0
12	100	0	3.0	0
14	100	0	3.2	0

항원 야기란 추가 면역이다.

음수량으로부터 환산된 오르니틴의 경구 섭취량은 약 40mg/kg/일로 되며 인간으로 환산하면 약 2 내지 3g/일의 경구 섭취에 상당한다.

(실시예 2)

<콜라겐 유도 관절염 마우스에 대한 측쇄 아미노산 투여효과>

DBA-1 마우스를 사용하여 정해진 방법에 따라 콜라겐 유도 관절염(CIA)을 유도하며 측쇄 아미노산 혼합물의 약제 효과를 실시예 1과 동일하게 검토한다. 조건은 상기와 동일하다.

측쇄 아미노산 혼합물(L-이소로이신:L-로이신:L-발린= 1:2:1.2(중량비), 모두 유리체, 이하, 「BCAA」라고 약칭한다)을 250mg/L의 용량으로 경구 투여한 결과, 2회째의 피하투여로부터 7일째에 5마리 중 1마리, 12일째에 5마리 중 2마리에 발 관절에 종장이 관찰되지만 이후 18일째까지 발병 마우스수의 증가는 보이지 않는다(표 2 참조). 관절 스코어의 평균은 대조군에서는 2회째의 피하 투여로부터 12일째에 2.8까지 상승하며 이후에 이러한 값을 14일째까지 유지하고 있다. BCAA 투여군에서는 2회째의 피하투여로부터 12일째에 1.4까지 상승하지만 이후의 상승은보이지 않는다(표 2 참조).

항원 야기 후 일수	관절염 발병 개체의 비율(%)	관절 스코어
항원 야기 후 일수	대조군	BCAA 군	대조군	오르니틴 군
0	0	0	0	0
4	0	0	0	0
6	20	0	0.2	0
8	60	0	0.8	0.2
10	80	20	1.6	0.6
12	100	40	3.0	1.2
14	100	40	3.2	1.2
18	100	40	2.2	0.8

항원 야기란 추가 면역이다.

음수량으로부터 환산한 BCAA의 경구 섭취량은 총량으로 약 40mg/kg/일로 되며 인간으로 환산하면 BCAA를 구성하는 각 아미노산당 0.5 내지 2g, 총량으로 약 2 내지 3g/일의 경구 섭취에 상당한다.

(실시예 3)

<만성 관절 류마티스 자연 발병 모델 마우스에 대한 오르니틴 투여효과>

만성 관절 류마티스(류마티스 관절염)을 자연 발병하는 모델 마우스인 SKG 마우스를 사용하여 L-오르니틴(유리체)의 투여효과를 검토한다. 생후 4주와 8주의 수컷 SKG 마우스에 대해 실시예 1과 동일하게 0.03% 농도의 L-오르니틴(유리체)를 경구 투여법으로 투여를 실시한다. 그 결과, 생후 4주에서 투여를 개시한 그룹에서는 대조군 및 투여군 모두 생후 10주에서 발병이 관찰된다. 그러나, 생후 11주에서는 대조군이 스코어 평균 0.74인 것에 대해 오르니틴 투여군에서는 0.18로서 억제 경향을 나타낸다. 생후 20주에서도 대조군이 관절 스코어 평균 3.1에 대해 오르니틴 투여군에서는 2.0으로 35%의 억제 효과가 보인다. 생후 4주부터 투여한 그룹에서는 발병 개시로부터 억제 경향이 보인다. 생후 8주에서 투여를 개시한 그룹에서는 발병 2주 후부터 억제 경향이 보이지만 그 효과는 생후 4주 개시의 그룹과 비교하여 낮다.

이상의 결과로부터 오르니틴이 만성 관절 류마티스 자연 발병 모델 SKG 마우스에 대하여 현저한 관절 종장 억제 효과를 나타내는 것이 명백해졌다. 또한, 투여시기에 관하여 오르니틴은 보다 빠른 시기에 투여를 개시하는 편이 강한 효과가 얻어지는 것도 명백해진다(도 1 참조).

(실시예 4)

<만성 관절 류마티스 자연 발병 모델 마우스에 대한 측쇄 아미노산 투여효과>

만성 관절 류마티스를 자연 발병하는 모델 마우스인 SKG 마우스를 사용하여 측쇄 아미노산으로서 BCAA를 사용하여 이의 투여효과를 검토한다. 생후 4주(RA 발병 전), 생후 12주(RA 발병 후)의 SKG 마우스 수컷에 대하여 실시예 2와 동일하게 BCAA를 250mg/L의 용량으로 경구 투여한다. 생후 4주에서 실험 개시한 그룹은 대조군 및 투여군 모두 생후 10주에서 발병을 개시한다.

이상의 결과, 관절 종장의 스코어는 생후 11주에서 대조군이 0.5인 것에 대하여 투여군에서는 0.24로서 현저한 억제 경향(50%)이 보인다. 또한, 생후 15주에서도 대조군이 1.94인 것에 대해 투여군에서는 0.5로서 현저한 억제 경향이 보인다(도 2 참조).

(실시예 5)

<콜라겐 유도 관절염 마우스에 대한 오르니틴 투여효과의 투여량에 따르는 변화>

동일하게 콜라겐 유도 관절염(CIA)을 유도하여 상기와 동일한 실험을 실시한다. L-오르니틴(유리체) 농도로서 0.15%, 0.03% 및 0.006%(모두 중량%)의 3종 수용액을 투여한 결과, 투여량에 준하는 관절 종장 억제 효과가 확인된다. 판정은 추가 면역 후, 14일째에 실시한다. 그 결과를 표 3에 기재한다.

또한, 섭취되는 수용액의 양은 전체 실험군에서 거의 동일한 정도이다.

L-오르니틴(중량%)	관절염 발병 개체의 비율(%)	관절 스코어
대조군	100	3.3
0.006%	40	1.0
0.03%	20	0.6
0.15%	10	0.2

(실시예 6)

동일하게 만성 관절 류마티스 자연 발병 모델 마우스인 SKG 마우스를 사용하여 오르니틴 투여효과의 투여량에 따르는 변화를 조사한다.

L-오르니틴(유리체)에 관해서 상기와 동일한 실험을 실시하고 0.15%, 0.03%및 0.006%(중량%)의 3종 수용액을 투여한 결과, 투여량에 준하는 관절 종장 억제 효과가 확인된다. 그 결과를 도 3에 도시한다.

또한, 섭취된 수용액의 양은 전체 실험군에서 거의 동일한 정도이다.

(실시예 7)

<아쥬반트 유도 관절염에 대한 오르니틴 투여효과>

루이스(Lewis) 래트를 사용하여 정해진 방법에 따라 아쥬반트 유도 관절염(AA)을 유도하며 L-오르니틴(유리체)의 약제 효과를 검토한다. AA는 래트에 유발할 수 있는 실험적 관절염으로서 잘 알려져 있는 방법을 이용한다[참조: Taurog et al, Meth. Enzymolo. 162, 339-355, 1988]. 래트 1마리당 1%(W/V)의 아쥬반트 50㎕를 오른쪽 발바닥에 투여한다. 투여 1, 2 및 3주 후의 오른쪽 발바닥의 부종의 용적을 래트 뒷다리 부종 측정장치에 의해 측정하며 대상군에 대한 비율로 효과를 평가한다. 오르니틴(0.03%)은 경구 투여법으로 아쥬반트 투여와 동시에 투약을 개시한다. 생리 식염수 투여군을 100%로 할 때, 오르니틴 투여군의 종장은 대조군의 25%로 되며(1주째) 억제가 확인된다. 그 결과를 표 4에 기재한다.

이상의 결과로부터 오르니틴은 CIA 모델 및 SKG 모델에 이어 AA 모델에서도 관절 종장을 현저하게 억제함을 나타낸다.

<AA 래트에 대한 오르니틴 투여효과> (관절 종장(%)/대조군에 대한 비율)

약제	아쥬반트 투여 후 일수
약제	7	14	21
생리식염수	100	100	100
오르니틴	25	20	30

투여량은 실시예 1과 동일하게 0.03% 농도의 오르니틴을 경구 투여한다.

판정은 아쥬반트 투여 후 7, 14 및 21일째에 실시한다.

(실시예 8)

<콜라겐 유도 관절염 마우스로의 고형 사료에 의한 오르니틴 투여효과>

DBA-1 마우스를 사용하여 정해진 방법에 따라 콜라겐 유도 관절염(CIA)을 유도하며 고형 사료에 함유시킨 L-오르니틴(유리체)의 약제 효과를 실시예 1과 동일하게 검토한다. 실험 조건은 상기와 동일하다. 그 결과, 대조군에서는 2회째의 피하투여로부터 14일 후에는 5마리 중 4마리의 마우스에서 관절 종장의 발병이 확인되지만 오르니틴 투여군에서는 2회째 피하투여 후 14일째까지 전체예의 마우스에서 발병은 확인되지 않는다. 발병률(%)에 관해서의 결과를 표 5에 기재한다.

이상의 결과로부터, 오르니틴은 자유 음용수에 의한 투여뿐만 아니라 고형 사료에 함유시켜도 이의 관절 종장 억제 효과를 갖는 것이 명백해졌다.

발병률(%)

약제	추가면역 후의 일수
약제	7	10	14
고형 사료	40	80	100
L-오르니틴 함유 고형 사료	0	20	20

투여에는 고형 사료 100g당 30mg의 오르니틴을 함유하도록 조정된 L-오르니틴(유리체) 함유 고형 사료를 사용한다.

모이 공급량으로부터 환산한 오르니틴의 경구 섭취량은 약 46mg/kg/일로 되며 인간으로 환산하면 약 2 내지 3g/일의 경구 섭취에 상당한다.

(실시예 9)

<콜라겐 유도 관절염 마우스에 대한 오르니틴 및 측쇄 아미노산 병용 효과>

DBA-1 마우스를 사용하여 정해진 방법에 따라 콜라겐 유도 관절염(CIA)을 유도하며 L-오르니틴(유리체)(O.01%) 및 특정 배합 비율의 측쇄 아미노산 혼합물 BCAA(125mg/L)를 자유 음용수법으로써 경구로 병용 투여한다. 대조군에서는 2회째의 피하투여로부터 12일째에 10마리 중 10마리에 발 관절에서 종장이 관찰되는 데 대하여 오르니틴, BCAA의 단독 투여군에서는 10마리 중 3마리에 발병이 관찰되지만 병용투여에서는 발병한 마우스는 확인되지 않는다. 관절 스코어의 평균은 대조군에서는 2회째의 피하투여로부터 12일째에 3.2인 것에 대해, 오르니틴 단독 투여군에서는 0.8, BCAA 단독 투여군에서는 1.2이다. 병용군에서는 0이다. 이들 결과를 표 6에 기재한다.

약제	관절염 발병 개체의 비율(%)	관절 스코어
대조군	100	3.2
오르니틴	30	0.8
BCAA	30	1.2
병용군	0	0

음수량에서 환산한 오르니틴의 경구 섭취량은 약 15mg/kg/일로 되며 인간으로 환산하면 약 2 내지 3g/일의 경구 섭취에 상당한다. BCAA의 경구 섭취량은 총량으로 약 20mg/kg/일로 되며 인간으로 환산하면 BCAA를 구성하는 각 아미노산당 0.25 내지 2g/일, 총량으로 약 1 내지 1.5g/일의 경구 섭취에 상당한다.

발명의 효과

오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 염증성 질환 치료 예방제는 특히 만성 관절 류마티스를 전형으로 하는 염증성 질환의 치료, 예방, 진전 방지 및/또는 개선 등에 매우 유용하며 이러한 염증성 질환의 치료, 예방, 진전 방지 및/또는 개선 등으로서 부작용이 없거나 매우 적으므로 의약품(수액, 영양제 등을 포함한다)은 물론, 이중에서도 예방이나 개선효과를 기대하여 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등을 포함한다)의 형태에도 적용할 수 있다.

오르니틴과 측쇄 아미노산, 특히 로이신, 이소로이신 및 발린의 혼합물을 병용함으로써 상기 효과가 더욱 높아진다.

본 발명에 따르면 또한, 이러한 약제를 사용하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법이나 당해 유효성분의 염증성 질환 치료 예방제로의 용도 등도 제공한다.

따라서, 본 발명은 산업상, 특히 의료, 의약품, 식품 등의 다양한 분야에서 매우 유용하다.

본 발명자등은 오르니틴이나 측쇄 아미노산(로이신, 이소로이신, 발린 등)을 함유하는 조성물이 관절염의 전형적인 동물 모델로의 경구 투여에서 우수한 효과를 나타냄을 밝혀내고, 이들 아미노산을 유효성분으로서 함유하는 약제가 염증성 질환, 특히 관절염 질환이나 류마티스성 질환의 치료, 예방, 진전 방지, 개선 등에 매우 효과적이며 부작용도 거의 없으며 의약품(수액, 영양제 등을 포함한다)이나 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등을 포함한다)로서 적절함을 밝혀내고, 이들 각종 발견에 근거하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료 예방제(염증성 질환의 치료, 예방, 진전 방지 및/또는 개선 등의 약제)이다.

오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 등의 어떤 형태라도 양호하다.

염의 형태로 사용하는 경우, 유효성분인 아미노산에 관하여 존재하는 염 중에서 음식물 또는 의약품으로서 허용되는 염을 선택하면 양호하다.

유효성분인 오르니틴이나 측쇄 아미노산에는 광학이성체가 존재하지만, 본 발명에서는 광학이성체의 종류에 관해서 특별한 제한은 없다. 천연에 존재한다는 것으로 L-체를 사용하는 것이 바람직하다.

측쇄 아미노산에는 로이신, 이소로이신 및 발린 등이 포함된다. 본 발명에 사용되는 유효성분으로서는 오르니틴, 로이신, 이소로이신 및 발린 중의 적어도 하나(하나 이상)가 바람직하게 사용된다.

유효성분으로서 오르니틴과 측쇄 아미노산인 로이신, 이소로이신 및 발린 중의 적어도 하나(하나 이상)를 함유하는 혼합 아미노산이 적절하게 사용된다. 이러한 4종의 아미노산을 모두 포함하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 약제를 적용하는 대상 질환은 염증성 질환이지만 염증성 질환으로서 대표적으로는 관절염 질환이나 류마티스성 질환을 들 수 있다.

본 발명에서 유효성분으로서 사용하는 오르니틴 또는 측쇄 아미노산에는 체내에서 각각의 아미노산으로 변환될 수 있는 아미노산 유도체(오르니틴 유도체, 로이신 유도체, 이소로이신 유도체, 발린 유도체 등)을 사용할 수 있으며, 이의 예로서, 구성 아미노산으로서 당해 유효성분의 아미노산을 분자내에 될 수 있는 한 많이 함유하는 펩티드류를 들 수 있다.

본 발명품은 비경구적으로도 사용할 수 있지만 특히 경구 투여 또는 경구 섭취로 우수한 작용을 나타내며 경구 투여 또는 경구 섭취에 적합하다. 따라서, 의약품 또는 음식물의 형태로 용이하게 사용할 수 있다.

상기 의약품에는 통상적인 경구 제제, 비경구 제제 외에 영양제, 수액 등의 제제가 포함되며, 한편 음식물로서는 상기 효과를 기대하거나 요구하는 통상적인 식품류나 음료 이외에 의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등의 형태로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제에는 본 발명의 유효성분을 포함하며 목적하는 효과, 작용을 갖는 한, 기타 유효성분(동질 또는 별질)이나 첨가제를 포함할 수 있으며 이들도 본 발명에 포함된다.

본 발명은 별도의 형태로서 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 생체내에 섭취 또는 투여함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료 또는 예방방법이다(오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 중에서 어떤 형태라도 양호하다).

당해 섭취 또는 투여 형태에는 염증성 질환 치료 예방제를 사용할 수 있다. 특히, 당해 의약품(영양제, 수액 등) 형태 또는 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등)에 사용되는 형태로, 바람직하게는 섭취 또는 투여할 수 있다. 본 방법은 특히 관절염 질환의 예방 또는 치료방법에 적절하다.

본 발명은 또한 별도의 형태로서 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산(활성 성분)의 염증성 질환 치료 예방제, 바람직하게는 관절염 질환 예방치료제로의 용도이다(오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 중의 어떤 형태라도 양호하다).

당해 염증성 질환 치료 예방제에 관해서는 상기 설명과 같으며 상기와 같이의약품(영양제, 수액 등) 형태 또는 음식물(의료용 식품, 건강식품, 특정 보험식품 등)에 사용되는 형태를 바람직한 예로서 들 수 있다.

Claims

오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료 예방제(오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 중의 어떤 형태라도 양호하다).
제1항에 있어서, 오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산이 L-체인 염증성 질환 치료 예방제.
제1항에 있어서, 측쇄 아미노산이 로이신, 이소로이신 및 발린 중의 1종 이상인 염증성 질환 치료 예방제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 오르니틴 및 측쇄 아미노산을 함유하는 염증성 질환 치료 예방제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 관절염 질환 예방치료제인 염증성 질환 치료 예방제.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 오르니틴이 오르니틴 유도체이며, 당해 오르니틴 유도체가 구성 아미노산으로서 오르니틴을 함유하는 펩티드인 염증성 질환 치료 예방제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 또는 경구 섭취에 적합한 염증성 질환 치료 예방제.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약품 또는 음식물 형태인 염증성 질환 치료 예방제.
제8항에 있어서, 의약품이 영양제 및 수액의 형태이고, 음식물이 의료용 식품, 건강식품 및 특정 보험식품의 형태인 염증성 질환 치료 예방제.
오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산을 생체내에 섭취 또는 투여함을 특징으로 하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법(오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 중의 어떤 형태라도 양호하다).
제10항에 있어서, 섭취 또는 투여 형태가 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 염증성 질환 치료 예방제의 형태인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 섭취 또는 투여 형태가 의약품 또는 음식물 형태인 방법.
제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 관절염 질환의 예방 또는 치료 방법.
오르니틴 및/또는 측쇄 아미노산의 염증성 질환 치료 예방제로의 용도(오르니틴 및 측쇄 아미노산은 각각, 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 체내에서 유리체로 변환될 수 있는 유도체 중의 어떤 형태라도 양호하다).
제14항에 있어서, 염증성 질환 치료 예방제가 의약품 또는 음식물에 사용되는 형태인 용도.
제14항에 있어서, 염증성 질환 치료 예방제가 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 것인 용도.
제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 치료 예방제가 관절염 질환 예방 치료제인 용도.