JP2005524629A - 体重、血中脂質レベルを減少させるため、並びに癌の予防および治療のためのホホバ製品 - Google Patents

Abstract

ヒトにおける脂肪の減少、血中脂質の減少、並びに癌の予防および治療のためにホホバを経口投与する方法が開示されている。この方法は、十分な量のホホバ、脱脂ホホバミール、ホホバ抽出物、脱脂ホホバミール抽出物、天然由来または合成のシモンドシン、もしくはアグリコンを含む任意の天然由来または合成のシモンドシン誘導体または類似体、もしくはそれらの任意の混合物を、食品、栄養補助食品、または薬品の形態で個人の規定食に含ませて、日々の規定食の総重量の０．０１％より多い量、または０．０５グラム／日より多い量でシモンドシン成分を提供する。供与量および投与期間は、所望の体組成および血中脂質レベルを達成し維持するように様々であって差し支えない。供与量および投与期間は、癌の予防および治療のためには多くされる。

Description

関連出願

本発明は、２００１年１２月１８日に出願された中国特許出願第０１１３５２９０．６号の優先権を主張するものである。この出願は、２００２年２月１月に出願された米国特許出願第１０／０６６１６４号の一部継続出願である。

本発明は、ヒトの脂肪および血中脂質レベルを減少させる方法に関する。

肥満は３０より大きい体格指数として定義され、一方で、体重過多は２５より大きい体格指数として定義される。約１９％のアメリカ人が肥満であり、約３５％が体重過多である。米国では、体重過多および肥満の発生が過去十年で劇的に増加した。毎年３３０億ドルを超えるお金が、減量のための製品に費やされており（薬品だけで５億ドル）、１４％の成人が減量のための処方薬を使用し、７％が処方箋なしで販売されている薬品を使用している。

肥満は、遺伝因子、代謝因子、心理社会的因子、および環境的因子を含むであろう多因子遺伝病である。大部分の肥満はおそらく、エネルギーの摂取と利用を調節する多くの因子間の複雑な関係のためである。肥満は、不健康な結果を招く生涯にわたる疾病である。肥満は、米国で二番目の死亡原因と考えられ、毎年３００，０００人の死をもたらしている。肥満は、糖尿病（II型糖尿病の８０％が肥満である）、高血圧症、胆石、呼吸困難を含む多くの疾病、およびある種の癌の死亡率に関連している。

多くの肥満人口およびそれに関連する問題を考えると、肥満の研究および肥満を管理するための製品の開発の分野が探求されているが、それでも問題が残っている。現在利用できる体重管理プログラムはほとんど全て、患者による生涯の約束をとり、つらいライフスタイルの変化を伴う。減量と脂肪の減少のために設計された薬剤には、多かれ少なかれ、無視できない副作用がある。

これらの薬品の主な部類が、公知の副作用と共に以下に列記されている：
・ アドレナリン作用薬：副作用には、不眠症、緊張感、神経過敏症、頭痛、吐き気、
および便秘がある。ヒトにより、血圧が上昇し、狭心症を引き起こすことさえある。
・ セロトニン作用薬：フェンフルラミンとフェンテルミンとの組合せを用いた患者に
心臓弁膜症が報告された後に、市場から回収された。シブトラミンは、頭痛、不眠
症、便秘、および口内乾燥症を引き起こすことがある。血圧および脈拍の増加も生
じるかもしれない。
・ リパーゼ阻害剤：副作用には、吐き気、嘔吐、腹痛、油斑、脂肪油便、腸内ガス、
急性便、頻便、および便失禁がある。胃腸の副作用は、食物脂肪が減らないと悪化
することがある。
・ エフェドリン、テオフィリン、および甲状腺ホルモンなどの、エネルギー消費を増
加させる試薬は、高血圧症、増加した脈拍などからの心臓合併症の恐れがある。
・ コレシストキニンは、胃の迷走神経繊維を活性化するペプチドであり、満腹を引き
起こす。しかしながら、このペプチドは、非経口投与しなければならず、使用がか
なり限られる。

いくつかの開示書には、一般に動物の減量のために脱脂ホホバミールまたはホホバ抽出物を使用することが記載されている。しかしながら、ヒトにおける減量、体脂肪の減少、および血中脂質レベルの減少のための、ホホバミール、ホホバ抽出物、またはホホバ中に見つかった有効化合物を製造し、使用する方法が必要とされている。

本発明は、ホホバ、脱脂ホホバミール、天然由来または合成のシモンドシン、もしくは任意の天然由来または合成のシモンドシン誘導体または類似体、またはそれらの混合物の経口投与により安全かつ効果的にヒトの体重、体脂肪、および血中脂質レベルを減少させる方法を開示する。ホホバの使用に関するこの明確かつ正確な説明には、従来技術より優れた利点が数多くある。本発明はさらに、ヒトの体重、体脂肪、および血中脂質レベルを減少させるためのシモンドシン含有組成物を投与する別の方法を開示する。さらに、本発明は、新生細胞のできるだけの予防および治療にシモンドシン含有組成物を使用する方法を開示する。

ホホバ植物、シモンドシア・チネンシス(Simmondsia chinensis)およびシモンドシア・カリフォルニカ(Simmondsia califormica)を含む関連種は、アリゾナ州、カリフォルニア州南部、およびメキシコ西部に自生する常緑の低木である。ホホバは現在、アルゼンチン、オーストラリア、中国、エジプト、イスラエル、メキシコ、ペルー、および米国で商業的に栽培されている。ホホバ植物の種子は、ホホバ油として知られている液体ワックスを５０〜６０％含有する。この油は、高温と高圧に耐性があり、化粧品に広く用いられている。油を除去した後に残る残留物はホホバミールとして知られており、これは高含有量のタンパク質を持っている。

シモンドシンおよびシモンドシンを含有するホホバミールは、食物摂取抑制、および痩せを誘発し、成長しているラットに低用量のシモンドシンまたは脱脂ホホバミールを長期に亘り投与すると、副作用を全く示さずに、約２０％の持続した食物摂取抑制を誘発することが分かる前は、毒性であると考えられていた。脱脂ホホバミールにより誘発される拒食症は、シモンドシン２’−フェルレートおよびタンニンが存在するための苦い味覚により生じるという示唆もあるが、シモンドシン自体は無味であり、ラットにおける食物摂取抑制はコレシストキニン受容体拮抗剤であるデバゼピド(devazepide)により履されるという事実は、シモンドシンの投与後に見られる拒食症がコレシストキニン満腹系の刺激のためであることを示唆した。実際に、いくつかの研究により、低用量の脱脂ホホバミールにより誘発された食物摂取抑制は、満腹のためであり、用量に関係していることが示唆されている。

本発明は、ヒトにおける安全かつ効果的な体重および体脂肪の減少のためにホホバ、脱脂ホホバミール、天然由来または合成のシモンドシン、もしくは任意の天然由来または合成のシモンドシン誘導体または類似体、またはそれらの混合物をどのように製造し、使用するかを説明する。さらに、本発明は、ヒトコレシストキニンホルモンを刺激するためにそのような分子をどのように製造し使用するかを説明する。

図１は、シモンドシンの分子構造を示している。これは、シアノメチレン置換基を持つ多置換シクロヘキサン系である。本発明に記載された誘導体は、シモンドシンの修飾体からの任意の分子または化合物を含む。一連の関連グリコシドが、脱脂ホホバミールから除去されている。主要な分子は、シモンドシン［２−（シアノメチレン）−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシシクロヘキシルベータ−Ｄ−グルコシド］（１０重量％までの脱脂ホホバミール）、シモンドシン２’−フェルレート、およびいくつかの微量のシモンドシン誘導体である。

適切に使用した場合、ヒトに経口投与したホホバは、安全、効果的かつ実用的であり得ることを発見した。本発明によれば、ヒトに十分な量のホホバまたは脱脂ホホバ製品を与えて、各自の日々の規定食の総重量の少なくとも０．０１％、または少なくとも０．０５グラム／日、もしくは少なくとも１ｍｇ／体重ｋｇ／日のシモンドシン成分を提供する。「日々の規定食の総重量」という用語は、所定のヒトにより所定の日に消費される食物の総重量を意味する。

本発明によれば、ホホバ製品としては、ホホバ、ホホバ抽出物、ホホバ種子、ホホバミート、ホホバの果実、ホホバ種子や果実や果肉の抽出物、脱脂ホホバミール、ホホバミール抽出物、脱脂ホホバミール抽出物、アグリコン分子を含むシモンドシンまたはシモンドシン誘導体または類似体を含有するまたは生成する任意の遺伝子修飾生物、天然由来シモンドシン、合成シモンドシン、アグリコンを含む任意の天然由来または合成のシモンドシン誘導体または類似体、もしくはそれらの混合物が挙げられる。

シモンドシン成分は、ヒトコレシストキニン系を刺激する、基本シクロヘキサン系のアグリコンを含有する任意の分子を称する。シモンドシン成分は、ホホバ種子、ホホバ種子ミール、脱脂ホホバ種子ミールから、および他の様々なホホバ源または他の植物から、ヒトの消化系における体内、および消費前の体外の両方で、天然由来であって差し支えない。シモンドシン成分は、純粋な化合物のシモンドシン（天然由来または合成）から、シモンドシン−２’−フェルレート（天然由来または合成）から、または関連するシアノメチレングリコシド（天然由来または合成）から、もしくはアグリコンを含む任意の天然由来または合成のシモンドシン誘導体または類似体から、またはそれらの任意の混合物から由来であって差し支えない。シモンドシン成分は、ガスクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを用いて化学分析により決定できる。

（事例研究）
以下の事例研究および公開された臨床研究は、本発明を制限するためでなく、説明するために提示されている。

第一の事例研究の結果が以下の表１に示されている。被験者は、２６才であり、過去二年に亘り徐々に体重を増やしてきた。彼女の身長は１６１ｃｍであり、研究の始めの体重は４９ｋｇであった。それゆえ、彼女の基準ＢＭＩは１９であり、これは実際に所望の範囲に入っていた。被験者は実際に健康であるという事実を考慮して、非常に低用量の脱脂ホホバ種子ミールを投与した。供与形態は、カプセル当たり５００ｍｇの脱脂ホホバ種子ミールを含有するカプセルであった。

表１に見られるように、低用量の投与によって、３ヶ月で体重が１０％減少した。前記脱脂ホホバミールの投与期間中、空腹感は著しく減少していた。被験者に副作用は全く見られず、血中成分の変化はなかった。体脂肪は、目測により、同様に大幅に減少した。

第二の事例研究は、高用量で肥満患者に投与されたシモンドシンの効果および安全性を決定するために計画された。被験者は３０才の男性であった。基準では、彼の身長は１７２ｃｍであり、体重は１１５ｋｇであった。したがって、彼の基準ＢＭＩは３９であった。彼には、若い頃から抑えられない過食の欲望があり、以前の減量の取組みは全て失敗していた。

この事例研究において、未開示の方法により脱脂ホホバ種子ミールからシモンドシンを抽出し、供与量は、脱脂ホホバ種子ミールの相当物として記載されている。供与形態は、服用を容易にするために味付けされていない粉末シェークであった。その結果が表２に示されている。

以下の公開臨床研究は、肥満または体重過多の被験者における本発明の安全性および効果をさらに評価するために計画されたものである。

２５より大きいＢＭＩを持つ、２０人の肥満または体重過多の個人の群を選択して、外来患者の臨床環境に参加してもらった。唯一の介入は、一日に二回（昼食と夕食の１時間前）、１２．５ｇの脱脂ホホバ種子ミール（８〜１０％のシモンドシンを含有する）の投与であった。研究期間は１ヶ月であった。空腹感は著しく減退し、体重の平均減少は１１％であった。詳細が表３に要約されている。脱落者はなく、副作用は全く観察されなかった。表３から分かるように、体重とＢＭＩは、それぞれ、８．６９％および１１．３８％減少した。体脂肪も劇的に減少した。

上述した事例研究および小規模の公開臨床研究により、発明者等は以下のことを発見した：
１． 脱脂ホホバミールは、ヒトに使用するのに安全である。
２． 脱脂ホホバミールは、ヒトの体重および体脂肪を効果的に減少させるために使用
できる。
３． １０％のシモンドシン成分を含有する安全かつ効果的な用量の脱脂ホホバミール
は、ヒトの日々の規定食の重量の０．１〜３０％、または０．５〜６００グラム
／日、もしくは１０ｍｇから６ｇ／体重ｋｇ／日の範囲で使用できる。
４． 体重および体脂肪の減少のためのホホバ抽出物の安全かつ効果的な用量は、上述
した脱脂ホホバミールに関する発見に基づいて計算できる。
５． 安全かつ効果的な用量のホホバ抽出物を用いて、体重および体脂肪の減少のため
にヒトに、日々の規定食の重量の０．０１〜３％、または０．０５〜６０グラム
／日、もしくは１〜６００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲（従来技術では、ホホバ抽
出物を投与する期間を特定することにより正確な供与量を定義できていない）で
シモンドシン成分を提供できる。

安全性および効果をさらに示すために、中国の多数の臨床施設において、肥満および体重過多の被験者に関するプラセボ比較二重盲式試験が計画されている。安全性および効果の証拠として単に事例証明に頼るのを避けるために、プラセボ比較二重盲式実験の形式が必要である。

（アグリコン−シモンドシンの加水分解）
今では、脱脂ホホバ種子ミールは、ホホバ植物の種子の油抽出プロセスの副生成物であるので、容易に入手できる。これは現在、通常は廃棄されている。しかしながら、ホホバ作物が種子を生成するのに生長するまでほぼ三年かかるので、シモンドシン成分の代替供給源を見つける必要があるであろう。この目的を達成するには少なくとも二通りの方法がある。

最初に、我々の研究により、アグリコンが、空腹感を満足させる効果をシモンドシンに与えるシモンドシン分子の中心であることが示されている。シモンドシンのアグリコンは、シモンドシン自体よりもずっと効果的であり得る。アグリコン分子は、シモンドシン成分を担うシモンドシン分子の中心である。図２は、アグリコン分子の分子構造を示している。したがって、シモンドシン（抽出物として、または脱脂ホホバミール中の）をそのアグリコンまたは他の誘導体に加水分解することにより、出発材料の効果を著しく改善することができる。

アグリコンまたは他の誘導体は、治療薬として使用できるように純粋な形態に抽出することができる。シモンドシン、アグリコン、もしくはシモンドシンの他の誘導体または類似体を薬学的に容認されている担体と組み合わせることにより、血中脂質レベルの減少および新生細胞の治療のために容易に経口投与することができる。

あるいは、シモンドシンのアグリコンまたは他の誘導体は、減量および／または脂肪の減少をもたらす上で効果の大きい上述した任意の供与形態で投与しても差し支えない。シモンドシンのアグリコンまたは他の誘導体は、最初に精製されずに投与された場合でも効果的であり得る。それゆえ、ホホバ抽出物を生成することは、シモンドシンを加水分解してアグリコン分子を製造するための必須条件ではない。シモンドシンのアグリコンまたは他の誘導体は、ホホバミール、脱脂ホホバミール、またはホホバ抽出物中のシモンドシンを加水分解することによって得ることができる。加水分解は、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ剤、酸、熱または当該技術分野において知られた任意の他の効果的な試薬により行うことができる。

（アグリコンおよびシモンドシンの合成）
図３は、アグリコン分子の基礎シクロヘキサン分子の立体化学を示している。図３と同じ立体構造を持つシクロヘキサン分子から始めると、アグリコン分子は、シクロヘキサン分子環を、必要な酸素、メタンおよびシアノ基を加えるための当該技術分野に知られた様式で反応させることにより合成できる。次いで、シモンドシン分子は、グルコース分子を加えることにより合成できる。図３に示した特定のシクロヘキサン分子がない場合には、ベンゼン環が、アグリコンおよび最終的にはシモンドシンをそれから合成する第二の代わりの基準分子であろう。

（コレステロール低下剤）
本発明により説明したシモンドシン成分を投与するさらに別の利点は、体内の脂質の合成を干渉し、脂肪の摂取を減少させることにより、トリグリセリド、コレステロール、およびアポリポタンパク質などの血中脂質レベルを減少させることである。

脂質は、植物および動物に見つかった脂肪または脂肪状物質である。コレステロールは、新聞での悪評にもかかわらず、細胞膜の修復、皮膚表面でのビタミンＤの生成、およびエストロゲンやテストステロンなどのホルモンの生成に必要な必須栄養素である、重要な脂質である。体は規定食によりある程度コレステロールを得るが、約三分の二が肝臓で製造され、その産生は飽和脂肪により刺激される。コレステロールおよびトリグリセリドを含む他のいくつかの脂質は、リポタンパク質と呼ばれる粒子体に充填されて血中を運搬される。これらのリポタンパク質は、サイズによって５つのタイプに分類される：カイロミクロン（サイズが最大で密度が最低）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、およびサイズが最小で密度が最高である高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）。注目されるようになった他の脂質は、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、およびカイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、またはそれら両方の副生成物であるいわゆるレムナントリポタンパク質である。

コレステロールの話しの主な悪役は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）である。血液のコレステロールの約７５％を体の細胞に運搬するこの脂質は、通常無害である。しかしながら、ＬＤＬは動脈の壁を貫通し、そこで、酸素フリーラジカルと呼ばれる不安定分子により生じる酸化と称されるプロセスによって、危険に相互作用し得る。これらフリーラジカルの粒子は、体の化学プロセス中で自然に放出され、体がタバコの煙などの環境毒素にさらされたときに増加する。フリーラジカルは、細菌と戦うのに必須であるが、過剰な場合、多くの様式で害を生じる。フリーラジカルは、電子を失っているので、体内の任意の他の分子と結合する傾向にあり、それゆえ、破壊的になり得る。ＬＤＬが動脈壁に集まると、壁の膜から放出されたフリーラジカルがその形態を攻撃し改変してしまう。

ＬＤＬのこのように形成された酸化形態が、免疫系の白血球をその部位に集まらせて、血小板と呼ばれる脂肪性物質を形成し、炎症を起こす。血小板が蓄積するにつれ、動脈壁がゆっくりと収縮し、血流が減少する。このプロセス（アテローム性動脈硬化）は、環状動脈性心臓病の発症に対する主因である。心臓内の肝心な組織が、必要とする、血液により運搬される十分な酸素を受容できなくなり、損傷する。さらに、体が、動脈内の炎症区域を隔離するようにカルシウムを形成する。この脆いカルシウム化区域は、血液が動脈を流動するときに削り取られ、損傷が生じたり、血栓が形成されたりする。閉塞（血小板が徐々に蓄積すること、または血栓が相当急速に形成されることのいずれかにより生じる）が起こると、その結果が心臓発作である。酸化されたＬＤＬは、血管の緩和を助けて血液を支障なく流動させる化学物質である一酸化窒素を傷つけることにより、別の危険な役割も果たすかもしれない。

高レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、健康にとって、低いＬＤＬレベルと同じくらい重要である。ＨＤＬは、コレステロールを動脈の壁から除去し、それを肝臓に戻すように働く。高いＨＤＬレベル（４５ｍｇ／ｄｌより多い）が、動脈を危険な狭窄から保護し、それゆえ、心臓発作を防ぐのに役立つようである。我々の研究において、３５ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬレベルは、環動脈疾患による死の強力な前兆であった。

今では、証拠により、トリグリセリドが心臓の主要なトラブル・メーカーであることが示唆されている。トリグリセリドは、リポタンパク質運搬粒子内でコレステロールと共に充填される脂肪分子である。高いトリグリセリドレベルはＨＤＬコレステロールを置き換える。調査により、体がトリグリセリド担体を非常に小さな密度のＬＤＬ粒子（ＬＤＬ自体よりもずっと危険である）に転換することが示された。トリグリセリドは、生成され動脈を閉塞し、心臓発作に至る血栓を発生させる原因であろう。高トリグリセリドは、インスリン抵抗性、肥満（特に、腹部周り）、および糖尿病に関連することが多い。

研究により、リポタンパク質（ａ）、またはｌｐ（ａ）と呼ばれるコレステロール運搬分子を高レベルで持つ人々における狭心症および最初の心臓発作の高いリスクが見出されている。この分子は、ＬＤＬと同様の構造を持ち、血栓を溶解する体の能力を阻止し、それゆえ、心臓発作の一因であろうタンパク質を担持する。他方で、高レベルのｌｐ（ａ）は単に、後期のアテローム性動脈硬化のマーカーとしてのみ働く、動脈に対する長期の損傷の副生成物であるかもしれない。血液検査で見つけられた高レベルのｌｐ（ａ）は、心臓発作を正確に予測するためにはまだ有用ではないが、心臓病に関して中位のリスクを持つ人々のためにより積極的な治療を促進する上で役立つであろう。高レベルのｌｐ（ａ）によりもたらされた余計な危険は、一般にコレステロールレベルが不健康な場合のみにあるであろう。高濃度のリポタンパク質（ａ）は通常遺伝で引き継がれ、規定食やライフスタイルの変化には応答しない（けれども、トランス脂肪酸の高摂取と共に増大するようである）。現時点では、数人の専門家が、ｌｐ（ａ）レベルを減少させる薬物治療を推奨している。女性は、男性よりも高いｌｐ（ａ）レベルのリスクが多いようであり、これはおそらく、男性ホルモンのテストステロンが高レベルを防ぐからであろう。しかしながら、老人の女性は、ホルモン補充療法により保護される。

アポリポタンパク質Ａ−１は、健康な心臓と関連づけられてきており、高レベルのＨＤＬに関連する心臓病についてのリスクが低いことへの原因の一部であるかもしれない。しかしながら、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）は高レベルのＬＤＬと関連づけられており、ある研究では、これは、女性における心臓病を予測するために、他の脂質よりも効果的であるかもしれないと報告されている。さらに、レムナントリポタンパク質は、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、もしくは両方の副生成物である。いくつかの調査で、それらのリポタンパク質は、冠動脈疾患の重要なリスク因子であろうことが示されている。

血中コレステロールレベルおよびリポタンパク質パターンへのホホバ油の摂取効果が、ニュージーランド白ウサギにおいて事前に示されている。ホホバ油は２％のレベルで、３０日間に亘る１％コレステロール規定食でウサギにおける血中コレステロールを低下させるのに非常に効果的であることが分かった。

我々自身の調査と研究により、その研究で報告されたコレステロール低下効果は、実験に用いられたホホバ油中の残留量のシモンドシンおよびその類似体の摂取により生じたことが示されている。それゆえ、本発明により先に定義されたようなホホバ製品、またはそれらの任意の混合物の投与は、コレステロールなどの脂質の生成および吸収を減少させ、その系の脂質（コレステロール）レベルを減少させるのを助けることができる。より具体的に、ＬＤＬおよび／またはアポリポタンパク質の減少、ＶＬＤＬおよび／またはレムナントリポタンパク質の減少、ＨＤＬおよび／またはアポリポタンパク質Ａ−１の増加、およびトリグリセリドの減少のために、本発明によるシモンドシンの投与を用いることができる。

それゆえ、シモンドシン成分含有組成物は、ヒトにおけるコレステロールを減少させ、それによって、ヒトの狭心症および心臓発作のリスクを減少させる治療剤として使用できる。

（化学療法薬）
米国国立癌研究所は、癌の病歴を持つ約８９０万人の米国人が１９９７年に生存していたと推定した。これらの個人の内のいくらかは治癒されたと考えられ、一方で、他のものはまだ癌の徴候が見られ、治療を受けていたであろう。２００２年には、約１，２８４，９００人の新たな癌の事例が診断されると予測されている。１９９０年から、約１６００万人の新たな癌の事例が診断されてきた。２００２年には、約５５５，５００人の米国人が癌で死亡すると予測されており、これは、一日に１，５００人より多い。癌は、米国において二番目の死因であり、心臓病だけに上を行かれている。米国では、死者の４人に１人が癌によるものである。米国国立保健研究所は、２００１年の癌に関する全体の費用を１５６７億ドルと見積もっている：５６４億ドルが直接的な医療費用（全ての医療費の合計）；１５６億ドルが間接的な疾病費用（病気のために失われた生産性の費用）；および８４７億ドルが間接的な疾病費用（早死にのために失われた生産性の費用）。

新生物は、一つの異常細胞から始まる異常成長（腫瘍）として定義される。新生物は、良性または悪性であろう。癌は悪性新生物である。

現在の癌の治療には、手術、放射線、および化学療法がある。化学療法は、多くの癌を治療するための第一選択肢になることがある。化学療法は、ほとんど常に全身治療として用いられるという点で手術や放射線とは異なる。このことは、化学療法が、体の他の部分に広がったであろう癌細胞に到達できるので重要である。化学療法薬は、癌細胞内の特定の化学物質にどのように影響を与えるか、どの細胞の活動またはプロセスに薬剤が干渉するか、およびどの細胞周期の特定の期に薬剤が影響を与えるかに基づいていくつかの範疇に分類される。化学療法薬の範疇には以下がある：
・ アルキル化剤はＤＮＡに直接作用して、癌細胞が増殖するのを防ぐ。薬剤の分類と
しては、これらの薬剤は期特異的ではない（それらの薬剤は、細胞周期の全ての期
で作用する）。
・ ニトロソウレアはアルキル化剤と類似の様式で作用する。それらは、ＤＮＡ修復に
必要な酵素を阻害する。
・ 代謝拮抗剤は、ＤＮＡおよびリボ核酸（ＲＮＡ）の成長に干渉する薬剤の部類であ
る。
・ 抗腫瘍抗生物質は抗菌活性および細胞障害活性の両方を持つ。これらの薬剤は、酵
素と有糸分裂を化学的に阻害するまたは細胞膜を改変することにより、ＤＮＡと干
渉もする。
・ 有糸分裂阻害剤は、有糸分裂を阻害できるまたは細胞の増殖に必要とされるタンパ
ク質合成を妨げる酵素を阻害できる天然生成物および植物アルカロイドであ
る。
・ わずかに異なる機構を持ち、上述した範疇のいずれにも適合しない他の化学療法薬
としては、Ｌ−アスパラギナーゼ、アムサクリン、およびトレチノインなどの薬剤
が挙げられる。

多くの細胞障害性化学療法薬が、活発に増殖している細胞（Ｇ０ではなく、休止期）のみに作用する。これらの薬剤は、細胞周期の特定の期（例えば、ＭまたはＳ期）にある細胞を特異的に攻撃する。化学療法薬は増殖している細胞を攻撃するが、正常な組織の増殖している細胞（ダメになった正常な細胞を置き換える）と癌細胞とを区別しない。それゆえ、化学療法は、癌細胞を殺すために与えられるが、正常な細胞にも損傷を与え得る。血液細胞、毛包の細胞、および生殖管や消化管内の細胞などの急速に分裂している正常な細胞は、化学療法の薬剤により損傷を一層受け易い。これらの細胞への損傷が、化学療法薬の副作用の多くの原因である。

高用量での長期に亘るホホバミールの補給は、赤血球分布幅、ヘモグロビン濃度、平均血球ヘモグロビン濃度、および白血球細胞の数の減少に関連付けられる。食欲抑制は明らかであるが穏やかであった。しかしながら、癌の化学療法に一般に関連する他の副作用は、動物とヒトの研究において、ホホバミールまたはシモンドシンの投与については、全く見られなかった。

我々の調査と研究により、長期に亘り、経口または非経口で、単独または他の化学療法薬または癌治療剤と組み合わせて、高用量、例えば、１００〜６０００ｍｇ／体重ｋｇ／日、もしくは、０．１ｇ／日より多い量で与えられたときのシモンドシン成分の投与は、いくつかの癌予防効果および癌治療効果を示すであろう。より具体的に、本発明により先に定義されたようなホホバ製品の投与は、癌細胞を成長させず、癌細胞の成長を阻害することにより、新生物の予防および治療に用いてもよい。

化学療法のデリバリーは、静脈注射経路が最も一般的である。多くの薬剤が刺激性が強いことがあり、もしくは皮膚または筋肉組織を損傷さえし得るので、筋肉注射や皮下注射はそれほど頻繁に用いられない。ＩＶ経路は、治療血液レベルを急速に提供し、体中に急速に広がる。ＩＶ治療は、いくつかの方法により与えてもよい。

自己薬物療法になったときに経口経路がほとんどの患者に好まれるが、いくつかの化学療法薬は、消化系がそれらを吸収できないので、またはそれらが消化系にとって非常に刺激性であるので、口からは決して服用されることはない。副作用が最小であり、高いまたは中位の癌成長抑制を提供し、服用しやすい癌薬剤を見つけることは、常に癌薬剤研究の目的であった。シモンドシンおよびホホバミールは、薬剤、栄養補助食品として、または食品中に入れて経口で摂取できるので、ホホバミールは、胃腸管に副作用を起こさずに、化学療法薬として使用できる。追加の利点としては、我々の調査では、シモンドシン成分またはホホバミールの摂取からは抜け毛が全く報告されなかった。

（シモンドシン成分の投与）
減量、脂肪の減少、コレステロールの減少、および化学療法効果のための組成物の投与は、本発明による様々な様式で行うことができる。本発明は、シモンドシン成分を様々な様式で、単独もしくは他の治療剤または栄養補助食品と組み合わせて投与する方法を考える。シモンドシン成分は経口摂取したときに効果的であるので、シモンドシン成分をデリバリーするための様々な賦形剤が可能である。

シモンドシン成分を投与する方法は、その成分をヒトが消費する食品と単に混合することにより、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディーや他の菓子類、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の形態、または食品の任意の形態で調製できる。シモンドシン成分は、粉末形態で投与することが好ましい。粉末配合物の利点は、シモンドシン成分は、任意のタイプの食品と容易に混合でき、かなり多量の供与量で投与できることである。

さらに、シモンドシン成分の投与は液体形態でもよい。シモンドシン成分は、以下に限られるものではないが、コーヒー、紅茶、栄養補助飲料、ミルクシェーク、およびプロテインシェークを含む飲料として投与できる。

シモンドシン成分は、チューインガムの形態で舌下で投与できることも好ましい。シモンドシン成分をガムの形態で投与する利点は、高い安全性（過剰摂取が容易でない）、使用しやすさ（いつでも噛むことができる）、供与量の調節のしやすさ（ガムは、０．１グラムのシモンドシン成分またはガム１つ当たり１グラムの脱脂ホホバミールなどの、小さな単位供与量を含有できる）、およびより目標とされた使用（空腹を感じたときにいつでも噛める）であり得る。この形態は、噛む過程がシモンドシン成分を効果的に利用しやすくでき、唾液からの酵素がシモンドシン成分を、シモンドシンのアグリコンなどのより効果的な誘導体に代謝するかもしれないので、より効果的な服用形態であろう。この服用形態では、必要とされる原料成分は少ないであろう。

シモンドシン成分を投与する方法は、肝臓の代謝を迂回するために、この成分をスプレーまたはトローチ剤に溶け込ませ、舌下で供給することによるものであって差し支えない。さらに、舌下投与は、噛みタバコ中にシモンドシン成分を含ませることにより、容易に行える。チューインガムと同様に、シモンドシンは、ヒトの唾液との酵素反応により放出され、チューインガムの形態の投与と同じ利点がある。

シモンドシン成分を投与する方法は、肝臓の代謝を迂回し、より速くより強い作用のために、この成分を注射可能な形態に溶け込ませ、非経口で供給することによるものであって差し支えない。

あるいは、シモンドシン成分をフードバー形態で投与することも好ましい。この服用形態により、多数の栄養素を添加して、ビタミン、ミネラル、アミノ酸などの必須栄養素を各自に適切に摂取して、潜在的な栄養不良を防ぐことができる。香味料および甘味料を添加することにより、美味しさを高めることができる。シモンドシン成分をシェーク形態で投与することも有益であろう。この服用形態により、多数の栄養素を添加して、ビタミン、ミネラル、アミノ酸などの必須栄養素を各自に適切に摂取して、潜在的な栄養不良を防ぐことができる。シモンドシン成分を投与するさらに別の好ましい様式は、キャンディーなどの菓子類であって差し支えない。この服用形態は、かなりの美味しさのために、非常に使用しやすいものであり得る。

食品の摂取が減少すると、栄養素（タンパク質、炭水化物、および脂肪酸）の摂取が減少することになるので、シモンドシン成分を、タンパク質、アミノ酸、ビタミン、多量と微量のミネラル、またはそれらの混合物などの必須栄養補助食品と共に投与することが有益となり得る。クレアチンなどの他の栄養物質を添加すると、体が筋肉量を増大させるのに役立つことができる。さらに、多くの栄養性ハーブ、植物由来ファイトニュートリエント、および任意の他の供給源からの栄養素が、上述したシモンドシン成分と共に投与したときに有益であり得る。何故ならば、それらの栄養素は、エネルギーを高め、疲労を最小にし、アシドーシスを防ぎ、代謝率を増大させるなどの追加の利点を与えることができるからである。減少した食物摂取により失われたタンパク質摂取を埋め合わせるために、タンパク質をシモンドシン成分と組み合わせ、次いで、それらをヒトが消費する食品と混合して、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディー、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の調製形態、または食品の任意の形態にする。

シモンドシン成分を投与する方法は、減少した食物摂取により失われるビタミン摂取を埋め合わせるために補助用量のビタミンをその成分と組み合わせ、次いで、それらをヒトが消費する食品と混合して、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディー、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の調製形態、または食品の任意の形態にすることによるものであって差し支えない。

シモンドシン成分を投与する方法は、減少した食物摂取により失われる多量と微量のミネラル摂取を埋め合わせるために補助用量の多量と微量のミネラルをその成分と組み合わせ、次いで、それらをヒトが消費する食品と混合して、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディー、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の調製形態、または食品の任意の形態すすることによるものであって差し支えない。

シモンドシン成分を投与する方法は、美味しさとコンプライアンスを向上させるために補助用量のハーブ成分をその成分と組み合わせ、次いで、それらをヒトが消費する食品と混合して、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディー、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の調製形態、または食品の任意の形態にすることによるものであって差し支えない。

シモンドシン成分を投与する方法は、筋肉量を増大させるのを助けるために補助用量のクレアチンをその成分と組み合わせ、次いで、それらをヒトが消費する食品と混合して、カプセル、錠剤、粉末、液体、シェーク、バー、キャンディー、ティーバッグ、またはチューインガム（過剰摂取が起こりそうにないので安全である）の調製形態、または食品の任意の形態にすることによるものであって差し支えない。

食品の摂取が減少すると、栄養素（タンパク質、炭水化物、および脂肪酸）の摂取が減少することになるので、シモンドシン成分を、タンパク質、アミノ酸、ビタミン、多量と微量のミネラル、またはそれらの混合物などの必須栄養補助食品と共に投与することが有益となり得る。クレアチンなどの物質を添加すると、体が筋肉量を増大させるのに役立つことができる。

さらに、多くのハーブ、植物由来ファイトニュートリエント、および任意の他の供給源からの栄養素が、上述したシモンドシン成分と共に投与したときに有益であり得る。何故ならば、それらの栄養素は、エネルギーを高め、疲労を最小にし、アシドーシスを防ぎ、代謝率を増大させるなどの追加の利点を与えることができるからである。

本発明は、シモンドシン成分を代謝解毒剤と組み合わせることも考えている。カルシウムＤ−グルカレート、グルカル酸カリウム、または任意のグルカル酸塩、もしくはグルカル酸を代謝解毒剤として加えると、体が任意の毒性代謝産物を排出するのに役立つ。毒性代謝産物毒素は主にヒトの脂肪組織中に貯蔵されるので、代謝産物の解毒は、体が脂肪を減少させるのを助け、新たな脂肪組織の産生を防ぐ。

以下の分子は効果的な代謝産物解毒剤である：Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、グルタチオン、インドール３カルビノール、ジインドリル−３−メタン（ＤＩＭ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）、セレン、ニンニク、ロソックス(Rosox)、オオアザミ（シリマリン）、ビタミンＥ群、カロチノイド類、ビタミンＣ／バイオフラボノイド、リポ酸／ジヒドロリポエート、大豆イソフラボン、モノテルペン、ジテルペン、トリテルペンおよびアブラナ科の植物性硫黄化合物。

最後に、本発明は、特別な配合物を開発するために、またはシモンドシン成分の特有の脂肪減少特性から恩恵を受ける向上した減量組成物を生成するために、他の減量剤とシモンドシン成分を組み合わせることを考えている。さらに、本発明は、そのような組成物が、シモンドシン成分の血中脂質レベル減少特性から恩恵を受けられるように他の減量剤とシモンドシン成分を組み合わせることを考えている。

（減量および脂肪減少方法）
長期に亘り減量および脂肪減少を行う方法は、様々な供与量のシモンドシン成分を所定の期間に亘り投与する工程を有してなる。シモンドシン成分を用いた減量および脂肪減少方法の以下の説明は、シモンドシン成分を使用してヒトにおける減量および脂肪減少を行うことを説明するためのみに、非限定的実施例として与えたものである。

最初の供与量は、そのヒトの肥満レベルにより異なる。肥満度の高い患者については、最初の供与量レベルは高いべきである、例えば、一日当たりの体重１ｋｇ当たりで１００から２００ｍｇのシモンドシン成分である。これは、約１パーセントのシモンドシン成分に密接に相関している。次いで、１ヶ月後にこの供与量を２倍にし、さらに、３ヶ月目に最初の供与量の３倍に増加させて、３パーセントまでのシモンドシン成分を提供すべきである。次いで、供与量は、４ヶ月目に最初の供与量の２倍まで減らし、次いで、５ヶ月目に元の供与量レベルまで再度減らすべきである。所望の体重に到達するまで、以後の月は、最初の供与量を引き続き投与すべきである。投与の逓増／逓減方法が表２に示されている。

肥満度の低い患者および肥満ではないが過剰な体重を落とし脂肪を減少させたいと望んでいる患者については、より低い供与量を投与すべきである。我々の研究により、ある患者において、０．０１パーセントに相関する、一日当たりの体重１ｋｇ当たりで１ｍｇのシモンドシン成分ほど低い均一な供与量が、空腹感を満足させ、減量と脂肪の減少を達成できる。しかしながら、最初の供与量は、最後の供与量の３倍にし、前記の表１に示したように、所望の体重に到達するまで、逓減させるべきである。

本発明の好ましい実施の形態が、様々な実施の形態の図面および説明において先に記載されている。これらの記載は、上述した実施の形態を直接的に説明しているが、当業者には、ここに図示され説明された特定の実施の形態に対して改変および／または変更を行ってもよいことが理解されるであろう。この記載の範囲に含まれるそのような改変または変更は、同様にその中に含まれるべきことが意図されている。別記しない限り、明細書および請求項の単語および節は、当業者には通常の慣れ親しんだ意味を与えることが本発明者等の意図である。本願の出願時に出願人に知られた本発明の最良の態様および好ましい実施の形態の記載は、例示と説明を目的としたものである。排他的であったり、開示された正確な形態に本発明を限定することは意図されておらず、上述の教示の観点から、多くの改変および変更が可能である。本発明の原理と実際的な応用を最良に説明するため、および当業者が本発明を最良に利用出来るようにするために、実施の形態は選択され説明されており、様々な改変が、考えられる特定の用途に適合される。

シモンドシン分子の分子構造を示す図 アグリコン分子の分子構造を示す図 アグリコンおよびシモンドシンの各分子を合成するのに用いられるベンゼン環の立体化学を示す図

Claims (43)

1. ヒトの体脂肪を減少させる方法であって、ホホバ、脱脂ホホバミール、ホホバ抽出物、脱脂ホホバミール抽出物、シモンドシン、天然由来シモンドシン、合成シモンドシン、天然由来シモンドシン誘導体、合成シモンドシン誘導体、天然由来シモンドシン類似体、および合成シモンドシン類似体並びにそれらの混合物からなる群より選択される活性成分としてのシモンドシン成分を含む供与物を投与して、ヒトの体脂肪を減少させる工程を有してなり、前記供与物により、個人の日々の規定食の総重量の０．０１％より多い量で前記活性成分を提供することを特徴とする方法。
2. ヒトの体重および体脂肪を減少させる方法であって、ホホバ製品の供与物を投与して、ヒトの体脂肪を減少させる工程を有してなり、前記ホホバ製品の供与物が、０．０５グラム／日より多い量のシモンドシン成分を提供することを特徴とする方法。
3. 前記ホホバ製品の供与物により、ヒトの血中脂質レベルが減少することを特徴とする請求項２記載の方法。
4. 前記シモンドシン成分が、摂取後に前記ホホバ製品の供与物から放出されることを特徴とする請求項２記載の方法。
5. 前記ホホバ製品の供与物を食品中に含ませて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
6. 前記ホホバ製品の供与物を液体形態で投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
7. 前記ホホバ製品の供与物を舌下で投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
8. 前記ホホバ製品の供与物を静脈により投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
9. 前記ホホバ製品の供与物を薬剤的に許容される担体内に含ませて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
10. 前記ホホバ製品の供与物を代謝解毒剤と組み合わせて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
11. 前記ホホバ製品の供与物を第２の減量化合物と組み合わせて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
12. 前記ホホバ製品の供与物を栄養補助食品と組み合わせて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
13. 前記ホホバ製品の供与物をチューインガム中に含ませて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
14. 前記ホホバ製品の供与物を噛みタバコ中に含ませて投与することを特徴とする請求項２記載の方法。
15. 前記ホホバ製品の供与物がヒトの食欲を抑制することを特徴とする請求項２記載の方法。
16. 前記ホホバ製品の供与物がコレシストキニンホルモンの産生を刺激することを特徴とする請求項２記載の方法。
17. ヒトの体脂肪および血中脂質レベルを減少させる方法であって、個人の日々の規定食の総重量の０．０１％より多い量でアグリコンの供与物を投与する工程を有してなることを特徴とする方法。
18. 前記アグリコンの供与物を舌下で投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。
19. 前記アグリコンの供与物を静脈により投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。
20. 前記アグリコンの供与物を薬剤的に許容される担体中に含ませて投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。
21. 前記アグリコンの供与物を代謝解毒剤と組み合わせて投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。
22. ヒトのための脂肪減少組成物を製造する方法であって、ホホバ製品を含む脂肪減少組成物を調製する工程を有してなることを特徴とする方法。
23. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、前記脂肪減少組成物を薬剤的に許容される担体と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
24. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を摂取できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
25. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、前記ホホバ製品を食品と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
26. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を舌下投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
27. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該組成物を静脈投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２２記載の方法。
28. ヒトのための脂肪減少組成物を製造する方法において、
    ホホバ製品を加水分解する工程であって、加水分解により該ホホバ製品からアグリコン分子が放出されるものである工程、および
    前記アグリコン分子を含む脂肪減少組成物を調製する工程、
    を有してなることを特徴とする方法。
29. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、前記組成物を薬剤的に許容される担体と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
30. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該組成物を摂取できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
31. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、前記ホホバ製品を食品と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
32. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該組成物を舌下投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
33. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該組成物を静脈投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
34. ヒトのための脂肪減少組成物を製造する方法であって、
    アグリコン分子を合成し、
    前記アグリコン分子を含む脂肪減少組成物を調製する、
    各工程を有してなることを特徴とする方法。
35. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を薬剤的に許容される担体と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
36. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を摂取できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
37. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を食品と組み合わせる工程を含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
38. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該脂肪減少組成物を舌下投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
39. 前記脂肪減少組成物を調製する工程が、該組成物を静脈投与できるように製造する工程を含むことを特徴とする請求項３４記載の方法。
40. 新生細胞の成長を阻害する方法であって、ホホバ製品の供与物を投与する工程を有してなり、前記ホホバ製品の供与物がシモンドシン成分を提供し、新生細胞の成長が阻害されることを特徴とする方法。
41. 前記ホホバ製品の供与物が１グラム／日よりも多い量であることを特徴とする請求項４０記載の方法。
42. 化学療法薬を投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項４０記載の方法。
43. 前記シモンドシン成分がアグリコンであることを特徴とする請求項４０記載の方法。

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