JP5950292B2 - 栄養組成物 - Google Patents

Description

本発明は、腎疾患患者用として有用な栄養組成物に関し、さらに詳しくは、特定の脂肪酸とアミノ酸、もしくはさらに大豆タンパク質を含有してなり、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症もしくは動脈硬化等の予防又は改善に有用な栄養組成物に関する。

腎疾患には、腎炎症候群、ネフローゼ症候群等の炎症性腎疾患や、アテローム塞栓性腎疾患、腎静脈血栓症等の血管障害性疾患、糖尿病に起因する糖尿病性腎症などがある。このような腎疾患患者においては、栄養不良、すなわち低栄養状態が多く認められ、低栄養状態は腎疾患患者の予後を左右する重要な因子となっている。また、前記疾患や、出血、心不全等による腎臓への血流量の不足、前立腺肥大等による尿路閉塞、腎臓損傷等により腎機能が低下すると、急性もしくは慢性の腎不全を引き起こし、生命を維持するために人工透析が必要となることがある。透析導入された患者においては、低栄養状態（Malnutrition）、慢性炎症状態（Inflammation）及び動脈硬化（Atherosclerosis）が互いに関連して悪影響を及ぼすＭＩＡ症候群とよばれる状態が問題となっている。さらに、炎症の指標の一つである血中C-reactive protein（ＣＲＰ）濃度が、透析導入時に０．２ｍｇ／ｄＬ以上である場合、その値が高いほど死亡のリスクが増大したとの報告がある（非特許文献１）。しかしながら、これらの患者に対する適切な治療方法は確立されていないのが現状であり、各患者に対する最適な透析の実施、すなわち最適な透析量の決定や、透析液中のエンドトキシンの除外により対処されているに過ぎない。

上記のような腎疾患患者の低栄養状態に対しては、栄養補給による改善が好ましいが、炎症が持続した状態では、食欲低下、体タンパク質の分解、タンパク異化の亢進、タンパク同化の低下、サイトカインによる代謝亢進等の様々な生体反応が生じるため、通常の栄養補給では、十分な改善効果は期待できない。

これまで、腎疾患患者用の医療用製剤としては、汎用タイプの流動食に比べてタンパク質、リン、カリウム、ナトリウム、水分の量を減じた製剤が用いられてきた。また、腎不全用アミノ酸製剤として、必須アミノ酸を多く含む「アミュー顆粒」、「ネオアミュー」（味の素ファルマ製）等が市販されているが、エネルギー補給や炎症の抑制に重要な栄養素である脂質が含まれておらず、これら医療用製剤によっては、明確な炎症の改善は認められていない。

一方、透析患者によるパイロット試験において、エイコサペンタエン酸４２７ｍｇ及びドコサヘキサエン酸２４４ｍｇを含有する魚油カプセルを１２週間投与することにより、血中のＣＲＰ濃度が低下したとの報告がある（非特許文献２）が、前記魚油カプセルにはタンパク質は含まれておらず、低栄養状態の改善は認められていない。また、１．２ｇのω−３系脂肪酸を１１名の透析患者に１２週間投与した結果、ＣＲＰの低下及び栄養状態の改善は認められなかったことが報告されている(非特許文献３)。さらに、エイコサペンタエン酸等のω−３系脂肪酸は風味に問題があるため、高濃度を配合するとコンプライアンスの低下が危惧されること、及びその血小板凝集抑制作用により出血傾向が出現する可能性があることを考慮するべきである。従って、ω−３系脂肪酸のみでは、透析患者の炎症抑制及び低栄養状態の改善効果は期待できず、他の栄養素と組み合わせて使用する必要性が示唆される。

また、低栄養状態と炎症を伴う透析患者に対して、脂肪酸中のω−６系脂肪酸／ω−３系脂肪酸の比が１．６である栄養組成物を４週間投与した結果、有意なＣＲＰの低下や体重の増加は認められていない（非特許文献４）。本文献に記載された組成物のタンパク質含量は３．８ｇ／１００ｋｃａｌと多く、タンパク質の摂取制限のある患者には使用し難いものである。さらに、前記組成物は遊離のアミノ酸を含まず、セレンや亜鉛含量も少ないことから、これらの重要性も示唆される。

これに対して、特許文献１では、タンパク質、脂肪、炭水化物、ビタミン、無機質及びＬ−アルギニンを含有する栄養組成物が開示されている。しかし、Ｌ−アルギニンにより過剰に一酸化窒素（ＮＯ）が産生されると、低血圧を引き起こす恐れがあるため、本栄養組成物の長期投与には考慮が必要である。また特許文献２では、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．１〜３．０である混合油と、分岐鎖アミノ酸を含むアミノ酸と、β−カロチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びセレン等の抗酸化剤を含有する、悪液質及び／又は食欲不振の患者を対象とする組成物が開示されている。しかし、腎疾患患者の場合、健常者とは異なり、ビタミンＡやビタミンＣの大量投与による副作用出現が危惧されており、本組成物におけるこれらの含有量は、腎疾患患者に適した量とは言いがたい。

低タンパク質血症等の低栄養状態を呈する腎疾患においては、タンパク質の補給に配慮した栄養組成物が期待されるが、非特許文献５において、大豆タンパク質を摂取した場合、腎臓の糸球体ろ過率、腎血漿流量及びアルブミンの分画クリアランスが減少すること、及び動物性タンパク質摂取時に見られる腎血管拡張作用が排除されることが記載されており、大豆タンパク質が腎臓に与える負荷が少ないことが推測される。

すでに本出願人は、分岐鎖アミノ酸の有用性を見いだし、これらを含む腎疾患患者用の生命予後改善剤について開示した（特許文献３）。また、古くから腎疾患時における必須アミノ酸と考えられ、抗酸化作用の知られるヒスチジンについて、慢性腎疾患患者の血漿中ヒスチジン濃度が有意に低下していることが示されている（非特許文献６）。しかしながら、これらにおいては脂質についての考慮がされておらず、これまで分岐鎖アミノ酸もしくはヒスチジンと特定の重量比のω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸を含有する脂質、さらには大豆タンパク質とを組み合わせて用いた例はない。

さらに、ＭＩＡ症候群の一病態である動脈硬化症の原因の一つとして、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールが酸化ストレスにより変性を受けて生成した過酸化ＬＤＬが知られており、ＭＩＡ症候群の改善に抗酸化物質が重要である。従って、ＭＩＡ症候群や、高ＬＤＬコレステロール血症等の脂質代謝異常を呈するような腎疾患患者には、上記の物質や因子等を考慮した栄養組成物が望まれる。しかしながら、これまでそのような組成物は知られていない。

特表２００２−５１４５７５号公報 特表平１１−５０８２８２号公報 国際公開第２００５／０９４８１３号パンフレット

図説 わが国の慢性透析療法の現況、２００７年１２月３１日現在、（社）日本透析医学会、２００８年６月１９日発行、第５１ページ〜第７３ページ Nephrol. Dial. Transplant. 22 (12) 3561-3567 (2007) J. Renal Nutrition 15 (2) 253-256 (2005) J. Renal Nutrition 15 (3) 318-331 (2005) Kidney Int. 38 136-144 (1990) Am. J. Clin. Nutr. 87 1860-1866 (2008)

そこで本発明においては、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化もしくは脂質代謝異常等に対して、有効な予防又は改善効果を有し、特に腎疾患患者用として有用な栄養組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するべく種々検討した結果、本発明者らは、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを特定の重量比で含有する脂質とを含有させること、或いは、大豆タンパク質又はその加水分解物を前記脂質とともに、もしくは前記脂質に替えて含有させることにより、低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常等の症状を有効に改善し、又はこれらの症状発現を有効に予防することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は次の［１］〜［４２］に関する。
［１］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有する、栄養組成物。
［２］さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有する、上記［１］に記載の栄養組成物。
［３］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有する、栄養組成物。
［４］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸を、組成物１００ｋｃａｌあたり０．１ｇ〜１０ｇ含有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の栄養組成物。
［５］組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、上記［２］〜［４］のいずれかに記載の栄養組成物。
［６］ω−３系脂肪酸が、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、上記［１］又は［２］に記載の栄養組成物。
［７］ω−６系脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸、ステアリドン酸及びアラキドン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、上記［１］、［２］又は［６］のいずれかに記載の栄養組成物。
［８］中鎖脂肪酸油を１０重量％〜６５重量％含有する脂質を含有する、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の栄養組成物。
［９］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、ビタミンＣを５ｍｇ〜１５０ｍｇ、及び／又はビタミンＥを１ｍｇ以上含有する、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１０］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、セレンを２．５μｇ〜４５μｇ、及び亜鉛を１ｍｇ〜９ｍｇ含有する、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１１］腎疾患患者用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１２］腎疾患に伴う低栄養状態の予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１３］腎疾患に伴う炎症の予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１４］腎疾患に伴う動脈硬化の予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１５］腎疾患に伴う脂質代謝異常の予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１６］腎疾患に伴う酸化ストレスの予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１７］糖尿病性腎症の予防又は改善用である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物。
［１８］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有する、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤。
［１９］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有する、糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
［２０］さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有する、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２１］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸を、組成物１００ｋｃａｌあたり０．１ｇ〜１０ｇ含有する、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２２］組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、上記［２０］に記載の予防又は改善剤。
［２３］ω−３系脂肪酸が、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２４］ω−６系脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸、ステアリドン酸及びアラキドン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２５］中鎖脂肪酸油を１０重量％〜６５重量％含有する脂質を含有する、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２６］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、ビタミンＣを５ｍｇ〜１５０ｍｇ、及び／又はビタミンＥを１ｍｇ以上含有する、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２７］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、セレンを２．５μｇ〜４５μｇ、及び亜鉛を１ｍｇ〜９ｍｇ含有する、上記［１８］又は［１９］に記載の予防又は改善剤。
［２８］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有する、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤。
［２９］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有する、糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
［３０］バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸を、組成物１００ｋｃａｌあたり０．１ｇ〜１０ｇ含有する、上記［２８］又は［２９］に記載の予防又は改善剤。
［３１］組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、上記［２８］又は［２９］に記載の予防又は改善剤。
［３２］中鎖脂肪酸油を１０重量％〜６５重量％含有する脂質を含有する、上記［２８］又は［２９］に記載の予防又は改善剤。
［３３］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、ビタミンＣを５ｍｇ〜１５０ｍｇ、及び／又はビタミンＥを１ｍｇ以上含有する、上記［２８］又は［２９］に記載の予防又は改善剤。
［３４］組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、セレンを２．５μｇ〜４５μｇ、及び亜鉛を１ｍｇ〜９ｍｇ含有する、上記［２８］又は［２９］に記載の予防又は改善剤。
［３５］上記［１］に記載の栄養組成物を、腎疾患患者に対して、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、前記１又は２以上の症状の予防又は改善方法。
［３６］上記［１］に記載の栄養組成物を、糖尿病性腎症患者に対して、糖尿病性腎症を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
［３７］上記［２］に記載の栄養組成物を、腎疾患患者に対して、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、前記１又は２以上の症状の予防又は改善方法。
［３８］上記［２］に記載の栄養組成物を、糖尿病性腎症患者に対して、糖尿病性腎症を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
［３９］上記［３］に記載の栄養組成物を、腎疾患患者に対して、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、前記１又は２以上の症状の予防又は改善方法。
［４０］上記［３］に記載の栄養組成物を、糖尿病性腎症患者に対して、糖尿病性腎症を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、糖尿病性腎症の予防又は改善方法。
［４１］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物と、当該栄養組成物を腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、商業的パッケージ。
［４２］上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の栄養組成物と、当該栄養組成物を糖尿病性腎症の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、商業的パッケージ。

本発明に係る栄養組成物は、腎疾患患者用として有用であり、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常、酸化ストレス等を有効に予防又は改善することができ、また糖尿病性腎症の予防又は改善にも有用である。さらに、本発明に係る栄養組成物は、安全性が高く、腎機能の低下した腎疾患患者において、栄養補給用食品として連続して使用することができる。

本発明に係る栄養組成物は、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有してなる。また、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を、上記脂質とともに、もしくは上記脂質に替えて含有してなる。

本発明に係る栄養組成物において用いるバリン、ロイシン、イソロイシンは分岐鎖を有するアミノ酸であり、運動時のエネルギー源、骨格筋の維持、増量、糖新生などにおいて重要な役割を担っている。特にロイシンおよびイソロイシンには、それぞれ食後の血糖上昇抑制作用が知られる。またヒスチジンは、塩基性アミノ酸の１種で、酵素の活性中心や、タンパク質分子内でのプロトン移動に関与しており、タンパク質中では金属との結合部位となり、或いは水素結合やイオン結合を介してその高次構造の維持に重要な役割を果たしている。本発明においては、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また、本発明においては、これらアミノ酸は遊離の状態で用いる。

本発明の目的には、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンとしては、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれをも用いることができるが、Ｌ体が最も好適に用いられる。また、前記アミノ酸としては、これらを含有する動植物等から抽出し精製したものや、化学合成法、発酵法、遺伝子組み換え法によって得られるもののいずれを使用してもよく、シグマ−アルドリッチ社等より市販品を購入することもできる。

本発明に係る栄養組成物においては、これらアミノ酸は、１００ｋｃaｌあたり０．１ｇ程度以上含有させた場合、より有効性が認められ、さらに強力な効果を期待する場合は増量することができる。ただし、風味の悪化も勘案し、該組成物の１００ｋｃａｌあたりの含有量は、総量で０．１ｇ〜１０ｇとするのが好ましく、０．２ｇ〜５ｇとするのがより好ましい。なお、糖尿病性腎症のように血糖の上昇が気になる場合には、ロイシンおよびイソロイシンの比率をバリンおよびヒスチジンに対し、１〜２．５倍程度に高めるのが好ましい。

本発明に係る栄養組成物においては、上記分岐鎖アミノ酸及びヒスチジンよりなる群から選択した１種又は２種以上とともに、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質を含有させる。

「ω−３系脂肪酸」は、「ｎ−３系脂肪酸」とも表され、炭化水素鎖の末端のメチル基から３番目に二重結合を有する不飽和脂肪酸であり、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸等が例示される。エイコサペンタエン酸には、インスリン抵抗性を改善する作用が知られているため、糖尿病性腎症の場合にはより好適に用いることができる。本発明においては、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。また「ω−６系脂肪酸」は、「ｎ−６系脂肪酸」とも表され、炭化水素鎖の末端のメチル基から６番目に二重結合を有する不飽和脂肪酸であり、リノール酸、γ−リノレン酸、ステアリドン酸及びアラキドン酸等が例示される。本発明においては、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。

上記ω−３系脂肪酸はシソ油、アマニ油、魚油等に、ω−６系脂肪酸は紅花油、ヒマワリ油、大豆油、ナタネ油、月見草油等に豊富に含まれており、本発明においては、これら油脂類から抽出、精製して用いることができる。また、化学合成法、発酵法等により製造したものを用いることもでき、食品用に上市されている市販品を用いることもできる。さらに、脂質源として、前記したω−３系脂肪酸又はω−６系脂肪酸を豊富に含む油脂類をそのまま用いることもできる。

本発明において用いるω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とは、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５である場合に有効性が認められる。従って、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が前記重量比となるように含有する脂質を用いる。より好ましい重量比としては、０．５〜４、さらに好ましくは０．５〜３、特に好ましくは０．５〜２である。なお、わが国の脂質所要量においては、過去の脂質摂取状況をもとに、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比として４を推奨している。本発明においては、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを前記重量比で含有する油脂類をそのまま用いてもよく、また、ω−３系脂肪酸又はこれを豊富に含有する油脂類と、ω−６系脂肪酸又はこれを豊富に含有する油脂類とを、前記重量比となるように混合して用いてもよい。なお、本発明に係る組成物１００ｋｃａｌあたりにして、ω−３系脂肪酸及びω−６系脂肪酸は、総量で０．５ｇ〜１０ｇ含有させることが好ましい。

本発明に係る栄養組成物には、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、上記のω−３系脂肪酸及びω−６系脂肪酸を含む脂質とに加えて、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有させることができる。また、本発明に係る栄養組成物においては、上記のω−３系脂肪酸及びω−６系脂肪酸を含む脂質に替えて、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有させることもできる。

「大豆タンパク質」としては、常法により大豆から分離されたタンパク質を用いることができ、丸大豆から大豆油を除去した脱脂大豆より糖類などを水抽出して除き、ついで酸によりタンパク質を分離した後、中和して分離大豆タンパク質とし、これを殺菌、乾燥して調製したものや、分離大豆タンパク質をエクストルーダー処理し、乾燥、整粒して粒状又は繊維状にしたもの、分離大豆タンパク質にプロテアーゼなどの酵素を作用させて低分子化した大豆ペプチドなどが例示される。また、「ＳＵＰＲＯ７１０」、「フジプロ」、「サンラバー」、「プロリーナ」、「フジニックス」、「アペックス」、「ハイニュート」、「ソヤサワー」（いずれも不二製油株式会社製）等の市販品を用いることもできる。なお、本発明の目的には、含有リン濃度の低いものが好ましい。

さらに、本発明に係る栄養組成物においては、タンパク質含有量はあまり高くないことが望ましく、該組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中のタンパク質又はペプチドの総量が３．５ｇ以下であることが好ましい。そして、該タンパク質又はペプチドは、大豆タンパク質又はその加水分解物を２０重量％〜１００重量％含むものであることが好ましい。

また本発明に係る栄養組成物には、脂質源として、中鎖脂肪酸油を含有させることができる。「中鎖脂肪酸」とは、カプリル酸、カプリン酸等の炭素数が８〜１０の脂肪酸をいい、「中鎖脂肪酸油」とは、前記中鎖脂肪酸のトリグリセリド等を含む油脂類をいう。中鎖脂肪酸は、一般的に油脂類に存在する長鎖脂肪酸に比べて約４倍消化吸収が早く、吸収後はリンパ管を通らずに門脈を経て肝臓へ運ばれ、速やかに代謝されるという特性を有するため、エネルギー源として好適に利用され得る。本発明の目的には、中鎖脂肪酸油としては、ヤシ油、パーム油、パーム核油など、中鎖脂肪酸を多く含有する油脂類を用いることができる。ヤシ油やパーム油等としては、ヤシ等の天然植物より抽出し精製したものを用いてもよいが、市販品を用いるのが便利である。本発明においては、脂質の総量に対して１０重量％〜６５重量％含有させるのが適切である。

本発明に係る栄養組成物には、ビタミン類やミネラル類を添加することもできる。

ビタミン類としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸等のビタミンＡ；β−カロテン等のカロテノイド；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ；α−トコフェロール等のビタミンＥ；フィロキノン、メナキノン等のビタミンＫといった脂溶性ビタミン類、チアミン等のビタミンＢ_１、リボフラビン等のビタミンＢ_２、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン等のビタミンＢ_６、シアノコバラミン等のビタミンＢ_１２、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のナイアシン、パントテン酸、ビオチン、葉酸等のビタミンＢ群；ビタミンＣといった水溶性ビタミン類が挙げられる。上述したように、腎疾患に伴う酸化ストレスを予防又は改善するには抗酸化剤の添加が有効であるため、本発明においてはビタミンＣ及び／又はビタミンＥの添加が好ましい。十分な抗酸化作用を得るためには、本発明に係る栄養組成物１００ｋｃａｌあたりにして、ビタミンＣは５ｍｇ以上、ビタミンＥは１ｍｇ以上含有させることが好ましい。ビタミンＣについては、１５ｍｇ以上含有させることがより好ましい。一方、腎疾患患者においては大量摂取による副作用の出現が危惧されるため、該組成物１００ｋｃａｌあたり１５０ｍｇ以下とするのが適切であり、さらに成人１日当たりの摂取量が１００ｍｇ以下とするのがより適切である。ビタミンＥについては特に限定されないが、成人１日当たりの摂取量が、α−トコフェロール量に換算して８００ｍｇ以下とするのが適切である。またビタミンＡについても、腎疾患患者においてはより体内に蓄積されやすいことから、その添加量については考慮が必要で、該組成物１００ｋｃａｌあたり７０μｇレチノール当量以下とするのが適切である。

ミネラル類としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、ヨウ素、鉄、銅、マンガン、セレン、亜鉛、クロム、モリブデン等、一般的なミネラル類が挙げられる。腎疾患患者においては腎機能が低下しているので、本発明に係る栄養組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、ナトリウムは９０ｍｇ以下、カリウムは６０ｍｇ以下、及びリンは５０ｍｇ以下とするのが好ましい。さらには、ナトリウムは６０ｍｇ以下、カリウムは３０ｍｇ以下、及びリンは３５ｍｇ以下とするのが好ましい。

また上述したように、腎疾患患者用の栄養組成物においては、セレン及び亜鉛の重要性が示唆されることから、本発明の栄養組成物においても、これらを適量添加することが好ましい。セレンは、生体内ではタンパク質に組み込まれて作用し、主として抗酸化機能に関与すると考えられている。一方亜鉛は、免疫、創傷治癒、精子形成、味覚感知等に関与する酵素の活性発現に必要である。これらの該組成物における配合量としては、日本人の食事摂取基準を考慮して、該組成物の１００ｋｃａｌあたり、セレンが２．５μｇ〜４５μｇ、亜鉛が１ｍｇ〜９ｍｇとするのが適切である。

なお、本発明に係る栄養組成物においては、水分量は少ないことが望ましく、該組成物１００ｋｃａｌあたり７０ｇ以下が好ましい。

本発明に係る栄養組成物には、さらにグルコース、ショ糖、デキストリン等の糖質を添加することができる。また、ペクチン、アガロース、グルコマンナン、セルロース、難溶性デキストリン等の食物繊維を添加することもできる。なお、糖尿病由来の腎不全患者に摂取させる際には、糖質の一部又は全部をイソマルツロース（パラチノース）等の吸収遅延性の糖質に代替することが好ましい。

本発明に係る栄養組成物は、日常的に容易に摂取できることから、経口摂取可能な形態で提供することが好ましい。本発明においては、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンより選択した１種又は２種以上の遊離のアミノ酸や、ω−３系脂肪酸及びω−６系脂肪酸を含有する脂質等を、そのまま混合して栄養組成物として摂取させることもできるが、薬学的に許容される医薬品担体とともに製剤化して医薬品として提供することもでき、又は飲食品用素材もしくは食品添加物を加えて特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、栄養補助食品、その他の健康食品などの飲食品として提供することもできる。

本発明に係る栄養組成物を製剤化して提供する場合には、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、アンプル剤等の液状製剤；ゲル剤、ガム剤、ドロップス剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、カプセル剤、分包剤等の固形製剤などとすることができる。

本発明に係る栄養組成物を製剤化する際に用い得る薬学的に許容される医薬品担体としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその誘導体；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子化合物などの賦形剤；グアーガム、ステアリン酸、高分子ポリビニルピロリドン等の結合剤；タルク、ポリエチレングリコール６０００等の滑沢剤；アジピン酸等の崩壊剤、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン等の増粘剤；アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、カラメル、カルナウバロウ、セラック、プルラン等のコーティング剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の抗酸化剤；アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等の嬌味剤；安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤；ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号等の着色剤などが挙げられる。

本発明に係る栄養組成物を飲食品として提供する場合には、飲料等の液状製品、牛乳、乳飲料、ヨーグルト等の乳状製品、ゼリー様飲料、ゼリー等のゼリー状製品、ガム状製品、粉末状製品、顆粒状製品、シート状製品、カプセル状製品、タブレット状製品、スナックバー、クッキー等の固形状製品などとすることができる。

本発明に係る栄養組成物を飲食品とする際に用い得る食品用素材又は食品添加物としては、甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料等が挙げられる。

なお、本発明に係る栄養組成物を飲食品とする場合、１食摂取量単位の包装形態とすることができる。「１食摂取量単位の包装形態」とは、１食あたりに摂取する飲食品の量があらかじめ定められた形態であり、たとえば、飲料、ガム、ゼリー、ヨーグルト、クッキー等の場合にはパック、袋、瓶、箱等の容器により１回の摂取量を包装する形態が挙げられ、顆粒、粉末、スラリー状等の食品の場合には、パックや袋等により１回の摂取量を個別包装する形態が挙げられる。特に、飲食品が特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、栄養補助食品、その他の健康食品などである場合には、本発明に係る組成物が１食あたりの摂取単位量の形態で包装された形態や、本発明に係る組成物が懸濁あるいは溶解した飲料が、１食あたりの飲み切りの形態で瓶等に充填された形態などが挙げられる。

本発明に係る栄養組成物の１日あたりの摂取量は、腎疾患患者の年齢、性別、体重、腎疾患に伴う症状の程度、腎機能の低下の程度、食事の状況などにより、個別に定められるが、本発明の栄養組成物により、成人１日あたり５０ｋｃａｌ〜２０００ｋｃａｌ程度を摂取するのが適切である。前記の量を、１日１回〜３回程度に分けて摂取するのが好ましい。本発明に係る栄養組成物を１食摂取量単位の包装形態の飲食品とする場合、前記により定められる１回あたりの摂取量ごとに個別包装する。また、本発明に係る栄養組成物は、腎機能に対する負荷が少ないため、連続して摂取させることができる。特に、慢性の腎疾患患者の場合には、低栄養状態や炎症等が持続し、動脈硬化や脂質代謝異常等を併発する危険性も高いので、本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う前記症状の改善が認められるまで、長期にわたって摂取させることが好ましい。

なお、本発明に係る栄養組成物は、一般的な製剤化技術及び食品製造技術により製造することができる。

本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う低栄養状態の予防又は改善用の医薬品、飲食品等として有用である。慢性疾患患者においては、吸収不良により脂溶性ビタミン、ビタミンＢ_１２、カルシウム及び鉄の吸収が阻害される傾向が見られる。腎疾患患者では、透析導入のある患者を含めて、タンパク質、鉄、ビタミンＤの欠乏を生じやすい。タンパク質の欠乏は、タンパク−エネルギー栄養障害、低アルブミン血症を引き起こす。また、鉄の欠乏は鉄欠乏性貧血、ビタミンＤの欠乏は骨軟化症、くる病の原因となる。本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴って生じるかかる低栄養状態を有効に予防又は改善することにより、前記のような疾患及び症状の出現を有効に予防又は改善することができる。

本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う炎症の予防又は改善用の医薬品、飲食品等として有用である。腎疾患に伴う炎症としては、急性糸球体腎炎、感染症後糸球体腎炎等の急性腎炎症候群；慢性腎炎、緩徐進行性糸球体疾患等の慢性腎炎；ネフローゼ症候群；糖尿病性腎症などが挙げられ、本発明に係る栄養組成物は、かかる炎症症状を有効に予防又は改善することができる。たとえば、血中ＣＲＰ濃度が０．２ｍｇ／ｄＬ以上の腎疾患に伴う炎症症状等には特に効果的である。

本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う動脈硬化症の予防又は改善用の医薬品、飲食品等として有用である。腎疾患に伴う動脈硬化症としては、腎不全によるアテローム性動脈硬化が挙げられ、透析導入された腎疾患患者において特に問題となる症状である。本発明に係る栄養組成物は、かかる動脈硬化症の発症を有効に予防し、また症状を有効に改善することができる。

本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う脂質代謝異常の予防又は改善用の医薬品、飲食品等として有用である。慢性腎不全患者、特に血液透析を導入された患者においては、ＬＤＬコレステロール血症、低高比重リポタンパクコレステロール血症、高トリグリセリド血症といった脂質代謝異常の発症が見られる。また、ネフローゼ症候群等の腎疾患患者においては、超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）コレステロールの分泌が増加し、脂質代謝異常発症の危険性が高まっている。かかる脂質代謝異常発症の結果、過酸化ＬＤＬコレステロール等の過酸化脂質の生成が増加し、アテローム性動脈硬化症が発症する危険性が高まる。本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う血中ＬＤＬコレステロールの増加等の脂質代謝異常の発症を有効に抑制することができ、腎疾患に伴う脂質代謝異常の予防又は改善に有用である。

上述したように、本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化及び脂質代謝異常の予防又は改善に有用であるため、腎疾患患者においてＭＩＡ症候群の発現を予防する上で効果的である。たとえば、血中のＣＲＰ濃度が０．２ｍｇ／ｄＬ以上、アルブミン濃度が３．５ｇ／ｄＬ以下の透析患者等に特に効果的である。従って、食欲低下や炎症、脂質代謝異常などＭＩＡ症候群の兆候の見られる腎疾患患者に対し、本発明に係る栄養組成物を摂取させることが好ましい。

腎臓には、血液によって運ばれた活性酸素や過酸化脂質が集中する。また、炎症を伴う腎疾患では、マクロファージやリンパ球などが放出する活性酸素にさらされ、酸化ストレスはより増強される。かかる酸化ストレスは腎組織の障害を引き起こすとともに、上記したようにＬＤＬコレステロールを酸化して過酸化脂質を生成し、アテローム性動脈硬化症発症の危険性を高めることになる。本発明に係る栄養組成物は、腎疾患に伴うかかる酸化ストレスの予防又は改善用の医薬品、飲食品等として有用である。なお、本発明に係る栄養組成物が、抗酸化剤であるビタミンＣやビタミンＥ、又は抗酸化作用を有するセレンを含有する場合には、特に良好な酸化ストレスの予防又は改善効果を有する。

また、糖尿病患者においては、高血糖状態が長期間持続することにより、腎血管の肥厚、血管内皮の損傷等により腎機能の低下を来たし、糖尿病性腎症を発症することがある。本発明に係る栄養組成物は、かかる糖尿病性腎症の予防又は改善用の医薬品、飲食品等としても有用である。特に、遊離のアミノ酸としてロイシンもしくはイソロイシンを用いた場合や、ω−３系脂肪酸としてエイコサペンタエン酸を用いた場合には、食後の血糖上昇抑制作用やインスリン抵抗性改善作用が見られることから、好ましく使用できる。

従って、本発明の他の実施態様においては、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有させて、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤、或いは糖尿病性腎症の予防又は改善剤とすることができる。前記の予防又は改善剤には、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有させることもできる。

また、バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有させて、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤、或いは糖尿病性腎症の予防又は改善剤とすることができる。

上記の腎疾患に伴う諸症状の予防又は改善剤、或いは糖尿病性腎症の予防又は改善剤には、上述した中鎖脂肪酸油、ビタミン類（好ましくはビタミンＣ及び／又はビタミンＥ）、ミネラル類（好ましくはセレン及び亜鉛）、糖質、食物繊維等を添加することができる。

また本発明は、上記の各栄養組成物を、腎疾患患者に対して、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、前記１又は２以上の症状の予防又は改善方法、或いは、糖尿病性腎症患者に対して、糖尿病性腎症を予防又は改善するのに十分な量を投与することを含む、糖尿病性腎症の予防又は改善方法を提供する。

上記の腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状、或いは糖尿病性腎症を予防又は改善するのに十分な量としては、腎疾患患者或いは糖尿病性腎症患者の年齢、性別、体重、腎疾患に伴う前記症状或いは糖尿病性腎症の程度、腎機能の低下の程度、食事の状況などによるが、本発明の栄養組成物により、成人１日あたり５０ｋｃａｌ〜２０００ｋｃａｌ程度である。

さらに本発明の他の実施態様において、上記の各栄養組成物と、当該栄養組成物を腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、商業的パッケージ、或いは上記の各栄養組成物と、当該栄養組成物を糖尿病性腎症の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、商業的パッケージを提供することができる。

以下に実施例により、本発明について詳細に説明する。

［実施例１］腎疾患患者用ゼリー様飲料
腎疾患患者に対する最適栄養効果を考慮して、表１に示す栄養素組成を組み立て、これに基づき、本発明に係る栄養組成物としてゼリー様飲料を調製した。すなわち、表１の組成となるように、各成分と増粘多糖類を水に添加し、混合、撹拌して乳化し、冷却後ｐＨを３．８とした。さらに、８０℃で１０分間加熱滅菌し、冷却してパウチに充填した。

［実施例２］糖尿病を伴う腎疾患患者用乳飲料
糖尿病を伴う腎疾患患者に対する最適栄養効果を考慮して、表２に示す栄養素組成を組み立て、これに基づき、本発明に係る栄養組成物として乳飲料を調製した。すなわち、表２の組成となるように、各成分と乳化剤を水に添加して混合し、高圧乳化機にて、５００〜１，０００ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下にて複数回乳化工程を繰り返し、乳化組成物を得た。この乳化組成物を、通常の充填機にてアルミ製の袋に充填し、レトルト殺菌機にて通常の条件下に滅菌した。本実施例に係る乳飲料は、１年後においても全成分は安定に存在し、２５℃における粘度は９ｍＰａ・ｓであった。

［実施例３］タンパク質摂取制限の必要な腎疾患患者用酸性飲料
タンパク質摂取制限の必要な腎疾患患者に対する最適栄養効果を考慮して、表３に示す栄養素組成を組み立て、これに基づき、本発明に係る栄養組成物として酸性飲料を調製した。すなわち、表３の組成となるように、各成分を水に添加し、混合、撹拌した後ｐＨを３．８とした。さらに、８０℃で１０分間加熱滅菌し、冷却してボトルに充填した。

［実施例４］腎疾患患者用濃縮組成物
上記実施例１より、ビタミン類、ミネラル類、糖質及び中鎖脂肪酸を除いて、実施例１と同様に調製して得た。本実施例に係る組成物は、健康補助食品として有用であり、また汎用流動食に添加しても優れた効果を発揮し得るものである。

［試験例１］動脈硬化由来の炎症におけるω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の最適含有重量比の検討
本発明に係る栄養組成物において脂質源として用いる不飽和脂肪酸について、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比が、低栄養状態や炎症等の予防、改善効果に及ぼす影響を、以下の実験により検討した。すなわち、６週齢のＳＤ系雄性ラットを４群に分け（各群ｎ＝６）、それぞれ表４に示す組成の脂質を含有し、脂質以外は標準精製飼料ＡＩＮ９３Ｇ（日本クレア株式会社製）に準じて調製した飼料を等量ずつ２週間摂取させた。その後頸静脈より採血し、血漿中のＣＲＰ濃度及びＬＤＬコレステロール濃度を常法により定量した。試験結果を表５に示した。

表４中の「ＣＣＴ」は、４重量％コレステロール、１重量％コール酸及び０．５重量％チオウラシルをいい、動脈硬化に類似した血管の炎症を誘発する作用を有する。表５において、ＣＣＴを含有する飼料を摂取させた１Ｂ、１Ｃ、１Ｄの３群においては、対照（１Ａ）群に比べて体重の増加量は少なくなっていたが、１Ｄ群では、１Ｂ群及び１Ｃ群に比べて体重の増加量が多くなっていた。そして、炎症の指標となるＣＲＰは、ＣＣＴとω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比が１４．０である脂質を含む飼料を摂取させた１Ｂ群、及びＣＣＴと前記脂肪酸の重量比が７．９である脂質を含む飼料を摂取させた１Ｃ群では、対照（１Ａ）群の値を１００％としたとき、それぞれ１２３％及び１３６％に増加していた。これに対して、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比が１．６である脂質を含む飼料を摂取させた１Ｄ群では、ＣＲＰのかかる上昇は、対照である１Ａ群の値と同程度まで抑制されていた。また、高脂血症等脂質代謝異常の指標となるＬＤＬコレステロール値についても、１Ｂ群及び１Ｃ群では顕著な上昇を認めていたが、１Ｄ群においては１Ｂ群及び１Ｃ群の１／２程度の上昇にとどまっていた。なお、ＬＤＬコレステロール値について、１Ｄ群と１Ｂ群、１Ｄ群と１Ｃ群との間ではそれぞれ有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。

上記の試験結果から、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比を７．９より低下させることにより、そしてさらに１．６付近まで低下させることにより、栄養状態の改善効果、炎症抑制効果及び脂質代謝異常改善効果が得られることが見出された。なお、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比が０．５、２．０、３．０及び５．５である脂質を用いて同様に試験を行ったところ、同様に良好な栄養状態の改善効果、炎症抑制効果及び脂質代謝異常改善効果が見られた。

［試験例２］炎症性サイトカイン由来の炎症における遊離のアミノ酸の影響の検討
透析患者において、炎症性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）−６の血中レベルが健常人に比べて高いことが知られている。そこで、本発明で用いる遊離のアミノ酸がＩＬ−６に由来する炎症に及ぼす影響を検討するため、以下の実験を行った。すなわち、６週齢のＳＤ系雄性ラットに浸透圧ポンプ（流速２４０μＬ／ｄａｙ）を腰背中部皮下に埋め込み、３群（各群ｎ＝５）に分けた。２Ａ群の浸透圧ポンプには、溶媒である１重量％非働化血清含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、２Ｂ群および２Ｃ群の浸透圧ポンプには、ＩＬ−６を最終の投与量が４００μｇ／日／ｋｇラットとなるように充填した。また表６に示すように、２Ａ群及び２Ｂ群には無タンパク質の標準精製飼料ＡＩＮ９３Ｇ（日本クレア株式会社製）に５重量％の大豆タンパク質を配合したものを、２Ｃ群にはさらに０．５重量％（０．１３ｇ／１００ｋｃaｌ）の遊離のアミノ酸（バリン：ロイシン：イソロイシン＝１．２：２：１）を配合したものを、飼料としてそれぞれ１週間自由に摂取させた。なお、各群に摂取させる飼料は、コーンスターチにより各群の摂取カロリーが等しくなるように補正した。その後、麻酔下にて腹大静脈下より採血し、血漿中のＣＲＰ濃度を常法により定量した。結果を表７に示す。

ＩＬ−６を投与した２Ｂ群では、炎症の指標となるＣＲＰは対照である２Ａ群の５倍近くに上昇していたが、遊離のアミノ酸を投与した２Ｃ群では、２Ｂ群に比べて１２．４％の抑制が認められており、腎疾患患者において、炎症性サイトカインが外部から負荷された場合においても、有効な炎症の予防又は改善効果が期待できることが示唆された。すなわち本試験において、分岐鎖アミノ酸等の遊離のアミノ酸と大豆タンパク質とを併用することの有用性が示された。

［試験例３］腎疾患に伴う動脈硬化由来の炎症におけるω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比、本発明で用いる遊離のアミノ酸及び大豆タンパク質の影響の検討
次いで、本発明に係る栄養組成物において脂質源として用いる不飽和脂肪酸について、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比、本発明で用いる遊離のアミノ酸及び大豆タンパク質が、腎疾患に伴う炎症の各指標値に及ぼす影響について検討した。本試験においては、６週齢のＳＤ系雄性ラットに偽手術又は腎臓の５／６を摘出する手術を行い、１週間の回復期間の後、表８に示す３群（各群ｎ＝７）に分けた。３Ａ群のラット通常飼料としては、標準精製飼料ＡＩＮ９３Ｇ（日本クレア株式会社製）よりタンパク質を除いたものに、タンパク質含量が２．５重量％となるように乳タンパク質のみを配合し、コーンスターチでタンパク質含量が２０重量％であるＡＩＮ９３Ｇとカロリーが等しくなるように補正したものを用いた。また、３Ｂ群に摂取させた市販の腎疾患患者用栄養製品Ｒとしては、タンパク質含量が１００ｋｃａｌ当たり３．５ｇのタイプと１．０ｇのタイプを２：３で混合し、凍結乾燥させることにより、タンパク質含量が１００ｋｃａｌ当たり２．５ｇとなるように調製したものを用いた。栄養製品Ｒには、表９に示されるように、大豆タンパク質や遊離の分岐鎖アミノ酸等は配合されておらず、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比は３．４である。また３Ｃ群の飼料としては、表９に示す本発明に係る栄養組成物Ａを用いた。なお、３Ｂ群と３Ｃ群の飼料には、上記ＣＣＴ（コレステロール：コール酸：チオウラシル＝８：２：１）を試験食１００ｋｃａｌ当たり１．４６ｇ配合した。各群に等量の前記飼料を与えて２週間飼育した後頚静脈より採血し、常法により、炎症性指標であるＣＲＰ、ＩＬ−６及び末梢血項目である白血球数、好中球数、血清タンパク質等の指標であるアルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）比について、血漿中量の定量を行った。その結果を表１０に示した。

表１０において、腎摘出に加えてＣＣＴを通常食飼料に添加した場合、市販の腎疾患患者用栄養製品Ｒを摂取させた３Ｂ群では、炎症の指標となるＣＲＰや炎症性サイトカインであるＩＬ−６、白血球数、好中球数が顕著に上昇したが、本発明に係る栄養組成物Ａを摂取させた３Ｃ群では、かかる上昇がすべての項目値において抑制されていた。特にＣＲＰの低下量は、２３３μｇ／ｍＬと大きく、試験例１においてω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比を７．９から１．６とした際に見られたＣＲＰの低下量（１０２μｇ／ｍＬ）や、試験例２において大豆タンパク質に遊離の分岐鎖アミノ酸を加えた際に見られたＣＲＰ低下量（６９μｇ／ｍＬ）の相加的効果を超えた効果が得られたものと考えられた。また、栄養状態の指標の一つとなるＡ／Ｇ比について、３Ｂ群では、ＣＣＴを摂取しない偽手術群（３Ａ群）に比べて有意に低下していた（ｐ＜０．０５）が、３Ｃ群ではかかる低下の抑制が認められていた。本試験により、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の含有重量比及び本発明で用いる遊離アミノ酸並びに大豆タンパク質の配合が、炎症を伴う腎疾患患者において、炎症の予防又は改善において重要な影響を及ぼすことが示唆された。

以上詳述したように、本発明は、腎疾患患者用として、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常、酸化ストレス等を有効に予防又は改善することができ、また糖尿病性腎症の予防又は改善にも有用な栄養組成物を提供するものである。さらに、安全性が高く、腎機能の低下した腎疾患患者においても、栄養補給用食品として連続して使用することのできる栄養組成物を提供するものである。

本出願は日本で出願された特願２００８−３１０９５５を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (25)

1. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有し、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、栄養組成物。
2. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、栄養組成物。
3. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸を、組成物１００ｋｃａｌあたり０．１ｇ〜１０ｇ含有する、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
4. ω−３系脂肪酸が、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、請求項１に記載の栄養組成物。
5. ω−６系脂肪酸が、リノール酸、γ−リノレン酸、ステアリドン酸及びアラキドン酸よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸である、請求項１に記載の栄養組成物。
6. 中鎖脂肪酸油を１０重量％〜６５重量％含有する脂質を含有する、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
7. 組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、ビタミンＣを５ｍｇ〜１５０ｍｇ、及び／又はビタミンＥを１ｍｇ以上含有する、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
8. 組成物１００ｋｃａｌあたりにおいて、セレンを２．５μｇ〜４５μｇ、及び亜鉛を１ｍｇ〜９ｍｇ含有する、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
9. 腎疾患患者用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
10. 腎疾患に伴う低栄養状態の予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
11. 腎疾患に伴う炎症の予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
12. 腎疾患に伴う動脈硬化の予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
13. 腎疾患に伴う脂質代謝異常の予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
14. 腎疾患に伴う酸化ストレスの予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
15. 糖尿病性腎症の予防又は改善用である、請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物。
16. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有し、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤。
17. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、ω−３系脂肪酸とω−６系脂肪酸とを、ω−３系脂肪酸に対するω−６系脂肪酸の重量比が０．５〜５．５となるように含有する脂質とを含有し、さらに大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
18. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤。
19. バリン、ロイシン、イソロイシン及びヒスチジンよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の遊離のアミノ酸と、大豆タンパク質又はその加水分解物を含有し、組成物１００ｋｃａｌあたりの窒素源中におけるタンパク質又はペプチドの含有量が３．５ｇ以下であり、且つ該タンパク質又はペプチドにおける大豆タンパク質又はその加水分解物の含有量が２０重量％〜１００重量％である、糖尿病性腎症の予防又は改善剤。
20. 腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤を製造するための、請求項１に記載の栄養組成物の使用。
21. 糖尿病性腎症の予防又は改善剤を製造するための、請求項１に記載の栄養組成物の使用。
22. 腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防又は改善剤を製造するための、請求項２に記載の栄養組成物の使用。
23. 糖尿病性腎症の予防又は改善剤を製造するための、請求項２に記載の栄養組成物の使用。
24. 請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物と、当該栄養組成物を腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、腎疾患に伴う低栄養状態、炎症、動脈硬化、脂質代謝異常及び酸化ストレスよりなる群から選ばれる１又は２以上の症状の予防もしくは改善のための商業的パッケージ。
25. 請求項１又は請求項２に記載の栄養組成物と、当該栄養組成物を糖尿病性腎症の予防もしくは改善のために使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した書類とを含む、糖尿病性腎症の予防もしくは改善のための商業的パッケージ。