WO2002042299A1 - Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate - Google Patents

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WO2002042299A1
WO2002042299A1 PCT/EP2001/012965 EP0112965W WO0242299A1 WO 2002042299 A1 WO2002042299 A1 WO 2002042299A1 EP 0112965 W EP0112965 W EP 0112965W WO 0242299 A1 WO0242299 A1 WO 0242299A1
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alkyl
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general formula
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PCT/EP2001/012965
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Johannes-Peter Stasch
Achim Feurer
Stefan Weigand
Elke Stahl
Dietmar Flubacher
Cristina Alonso-Alija
Frank Wunder
Dieter Lang
Klaus Dembowsky
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds which stimulate soluble guanylate cyclase, their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of cardiovascular diseases.
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormone-like and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system.
  • NO nitrogen monoxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to both structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and so the
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases which are based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • the NO / cGMP system can be suppressed in physiological conditions, which can lead, for example, to high blood pressure, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thromboses, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases aimed at influencing the cGMP signal path in organisms is a promising approach due to the expected high efficiency and few side effects.
  • WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 and WO 00/21954 pyrazolopyridine derivatives are described as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • These patent applications also describe pyrazolo-pyridines which have a pyrimidine residue in the 3-position.
  • these new pyrazolopyridine derivatives are distinguished by a pyrimidine residue in the 3-position which has a certain substitution pattern, namely a cyclic lactam residue in the 5-position of the pyrimidine ring and, if appropriate, an amino group in the 4-position of the pyrimidine ring.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 represents NH 2 or NHCO-d- ö -alkyl
  • R 2 represents a radical of the formula R 3 NCOR 4 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom
  • R 3 and R 4 together with the amide group to which they are attached form a five- to seven-membered heterocycle which may be saturated or partially unsaturated, may optionally contain a further heteroatom from the group N, O, S and one to f nf more substituents from the group oxo, Ci- ö alkyl, hydroxy, hydroxy - ö alkyl which may have halogen or a C. 6 10 aryl ring or to a C 3 . 8- cycloalkyl ring, in which two carbon atoms are optionally connected to one another via an oxygen atom, can be fused;
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents NH 2 or NHCO-C 6 alkyl
  • R 2 stands for a radical of the formula R 3 NCOR 4 , which via the nitrogen atom to the
  • R 3 and R 4 together with the amide group to which they are attached form a saturated five- to seven-membered heterocycle form, which may optionally contain a further heteroatom from the group N, O, S and one to five further substituents from the group oxo, May include hydroxy, hydroxy-C M alkyl, halo or a C 6 - 10 -aryl or a C. 3 8- cycloalkyl ring, in which optionally two carbon atoms are connected to one another via an oxygen atom, can be fused;
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents NH 2 or NHCOCH 3 ;
  • R 2 represents a radical of the formula R 3 NCOR 4 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom,
  • R 3 and R 4 together with the amide group to which they are attached form a saturated five- to seven-membered heterocycle which may optionally contain a further heteroatom from the group N, O, S and one to five further substituents from the group oxo , Cw-alkyl or to a phenyl ring or to a C 3 . 8 - cycloalkyl ring, in which two carbon atoms are optionally linked to one another via an oxygen atom, can be fused; and salts, isomers and hydrates thereof.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents NH 2 ;
  • R 2 represents a radical of the formula R 3 NCOR 4 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom,
  • R 3 and R 4 together with the amide group to which they are attached form a five- to seven-membered heterocycle which can be saturated or partially unsaturated, can optionally contain a further heteroatom from the group N, O, S and one can have up to five further substituents from the group oxo, -CC 6 alkyl, hydroxy, hydroxy-Ci-e-alkyl, halogen or fused to a C 6 .io-aryhing;
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents NH 2 ;
  • R 2 represents a radical of the formula R 3 NCOR 4 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom, in which
  • the present invention relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 represents NH 2 ;
  • R 2 represents a radical of the formula R 3 NCOR 4 which is bonded to the rest of the molecule via the nitrogen atom,
  • R 3 and R 4 together with the amide group to which they are attached form a five- or six-membered saturated heterocycle which may optionally contain a further oxygen atom and have one to five further substituents from the group oxo, C M -alkyl can or can be fused to a phenyl ring;
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine ,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner, for example by chromatographic separation.
  • Double bonds present in the compounds according to the invention can be in the eis or trans configuration (Z or E form).
  • certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art and such compounds are also within the scope of the invention.
  • the compounds according to the invention can exist in the form of their hydrates, the number of water molecules bound to the molecule depending on the particular compound according to the invention.
  • Alkyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl, nonyl, decyl, dodeyl, eicosyl.
  • Alkylene generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon bridge with 1 to 20 carbon atoms. Examples include methylene, ethylene, propylene, methylethylene, methylethylene, ethylethylene, ethylethylene, butylene, methylpropylene and methylpropylene. methylpropylene,
  • Alkenyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably one or two, double bonds. Examples include allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl and isooctenyl.
  • Alkynyl generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and one or more, preferably with one or two triple bonds. Examples include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl and 2-hexynyl.
  • Acyl generally represents straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 9 carbon atoms, which is bonded via a carbonyl group. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 14 carbon atoms which is bonded via an oxygen atom.
  • Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or iso-octoxy.
  • alkoxy and alkyloxy are used synonymously.
  • Alkoxyalkyl generally represents an alkyl radical having up to 8 carbon atoms which is substituted by an alkoxy radical having up to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl can, for example, by the formula
  • Alkyl here generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having 1 to 13 carbon atoms.
  • the following alkoxycarbonyl radicals may be mentioned for example: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Cycloalkoxy in the context of the invention is an alkoxy radical whose hydrocarbon radical is a cycloalkyl radical. The cycloalkyl radical generally has up to 8 carbon atoms. Examples include: cyclopropyloxy and cyclohexyloxy. The terms "cycloalkoxy" and "cycloalkyloxy” are used synonymously.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Halogen in the context of the invention represents fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycle generally represents a saturated, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered, for example 5- or 6-membered, heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series and which in the case of a nitrogen atom can also be bound via this.
  • Examples include: oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,2,3 triazolyl, thiazolyl or oxazolyl, imol piperidyl.
  • Thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and tetrahydrppyranyl are preferred.
  • Heteroaryl (or “Hetaryl”) stands for an aromatic heterocyclic radical.
  • the compound of formula (II) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • the compound of the formula (TI) is obtainable in a multistage synthesis from the sodium salt of the cyanobenzofruvic acid ethyl ester known from the literature (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97). By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine under heating and in a protective gas atmosphere in an inert atmosphere
  • Solvents such as dioxane give the 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) -pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester, which cyclizes to the corresponding pyridine derivative by reaction with dimethylaminoacrolein in an acidic medium under a protective gas atmosphere and heating.
  • This pyridine derivative l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyri- Din-3-carboxylic acid ethyl ester is converted into a multistage sequence, consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride to give the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and a final reaction with ammonium chloride Transfer compound of formula (II).
  • a haloacetonitrile such as, for example, bromoacetonitrile
  • the acetonitrile derivative being used in equimolar amounts or in a slight excess, in the presence of an equimolar amount or in a slight excess of a base such as, for example, an alkali metal hydride, in particular sodium hydride, in an organic solvent, for example a cyclic ether, in particular Dioxane, or preferably in a mixture of organic solvents such as in particular a mixture of dioxane and dimethylformamide (DMF) in a ratio of 3: 1 to 5: 1, optionally in the presence of an equimolar amount or a slight excess of a lithium compound such as lithium bromide, preferably at normal pressure
  • a haloacetonitrile such as, for example, bromoacetonitrile
  • the acetonitrile derivative being used in equimolar amounts or in a slight excess, in the presence of an
  • the compounds of formula (VIII) are e.g. available from Aldrich or Fluka (-
  • the representation of 3-morpholinone is described, for example, in the patents US Pat. No. 5,349,045, US Pat. No. 3,966,766 and US Pat. No. 4, 156,683 and in J.Amer.Chem.Soc.
  • 3,3,4,4-tetramethyl-pyrrolidin-2-one can, according to Justus Liebigs Ann. Chem. 1977; 8-19.
  • Substituted 3-morpholinones are obtained by reaction of chlorocarboxylic acid chlorides with substituted 2-aminoethanols according to Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3821-3824.
  • 4,4-Dimethyl-l, 3-oxazolidin-2-one can be prepared from 2-amino-2-methylpropanol and diethyl carbonate according to Tetrahedron, 47, 1991, 2801-2820.
  • the compounds of the formula (V) can be obtained from the compounds of the formula (IX) by reaction with an excess, for example a 2 to 3-fold excess of a formic acid derivative, such as, for example, a formic acid ester, such as ethyl formate, in an organic solvent, for example a cyclic ether , preferably tetrahydrofuran (THF), in the presence of an excess, for example a 2 to 3-fold excess of a base, for example an alkali metal base, preferably KOfBu, preferably in the case of normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 1 to 2 hours, at room temperature, and subsequent reaction with an amount of acetic acid corresponding to the amount of base used and subsequent reaction with an acetic acid derivative such as acetyl chloride or acetic anhydride with cooling and subsequent stirring, preferably at normal pressure for a few
  • a formic acid derivative such as, for example, a formic acid ester, such as ethyl formate
  • Minutes to several hours for example 30 minutes to 2 hours, can be obtained at room temperature.
  • the compounds of the formula (11) can be reacted with compounds of the formula (DI) or (IV) or (V) in an organic solvent such as, for example, a hydrocarbon, preferably an aromatic hydrocarbon, in particular xylene or toluene, optionally in the presence of a base, for example an organic base such as an amine, preferably triethylamine, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example 12 hours, at elevated temperature, for example 80-130 ° C., preferably 100-130 ° C., in particular 120 ° C. , to the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the reactants can be used in equimolar amounts, or one of the reactants is used in a triple excess.
  • the compounds of the general formula (T) according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of activity.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention lead to vascular relaxation, platelet aggregation inhibition and to a reduction in blood pressure and to an increase in the coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular increase in cGMP.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention enhance the action of substances which increase the cGMP level, such as, for example, EDRF (endothelium derived relaxing factor), NO donors, protopoyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, of arrhythmias, for the treatment of thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transistoric and Ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenoses such as after thrombolysis therapies, percutaneous franslurninal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasties (PTCA), bypass and for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the urogenital system, such as the prostate erectile dysfunction, such as the sexual genital system, prostate erectile dysfunction, such as the sexual genital system, prostate erectile dysfunction, for example, erectile dysfunction, female genital prostate system - Function, osteoporosis, gastroparesis and incontinence are used.
  • cardiovascular diseases such as, for example, for the treatment of high blood pressure and heart failure, stable
  • the compounds of general formula (I) described in the present invention also represent active substances for combating diseases in the central nervous system which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving perception, concentration performance, learning performance, or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, skull Brain trauma, stroke, dementia that occurs after a stroke ("post stroke dementia”), post-traumatic skull brain trauma, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, dementia With
  • Degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or corsakoff Psychosis. They are also suitable for the treatment of
  • Central nervous system disorders such as anxiety, tension and depression conditions, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the regulation of pathological disorders in the intake of food, beverages and addictive substances.
  • the active ingredients are also suitable for regulating cerebral blood flow and are therefore effective means of combating migraines.
  • Formula (I) can be used to combat painful conditions.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • the invention comprises the combination of the compounds of the general formula (I) according to the invention with organic nitrates and NO donors.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which are therapeutic via the release of NO or NO species
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular
  • Digitizer (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) digitized and registered in parallel on a line recorder.
  • DAS-1802 HC Digitizer-HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is examined in increasing doses in each subsequent run and the level of the contraction is compared with the level of the contraction reached in the last previous run. From this, the concentration is calculated which is required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 ).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Table 1 The results are shown in Table 1 below:
  • Rats are anesthetized, heparinized and the liver perfused in situ through the portal vein.
  • the primary rat hepatocytes are then obtained ex vivo from the liver using collagenase solution.
  • 2 '10 hepatocytes per ml were incubated with the same concentration of the compound to be examined at 37 ° C.
  • the decrease in the substrate to be examined over time was determined bioanalytically (HPLC / UV, HPLC / fluorescence or LC / MSMS) at 5 times in each case in the period from 0-15 min after the start of incubation.
  • the clearance was calculated from this using the cell number and liver weight.
  • the substance to be examined is administered intravenously as a solution to rats via the tail vein. Blood is drawn from the rats at specified times, this is heparinized and plasma is obtained therefrom by conventional measures. The substance is bioanalytically quantified in plasma. The pharmacokinetic parameters are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined using conventional non-compartmental methods used for this.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the compounds of the general formula (I) according to the invention and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient can optionally also be present in microencapsulated form in one or more of the carriers mentioned above.
  • the therapeutically active compounds of the general formula (I) are said to be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about
  • 0.1 to 99.5 preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture may be present.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.01 to about 700, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per 24
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight,
  • Packing material Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 ⁇ m.
  • Front injector temp. 250 ° C
  • Example II a 3- (dimethylamino) -2- (3-oxo-4-morpholinyl) -2-propenitrile (E / Z mixture)
  • Example V c) are dissolved in 330 ml of THF and mixed with 27 g (341 mmol) of pyridine. Then 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) of trifluoroacetic anhydride are added within 10 min, the temperature rising to 40 ° C. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then poured into 11 water and extracted three times with 0.5 l of ethyl acetate each time. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with 1N HCl, dried with MgSO 4 and evaporated in a rotary evaporator. Yield: 33.7 g (100% of theory) mp: 81 ° CR f (SiO 2 , TlEl): 0.74
  • KOtBu (379 mg, 3.55 mmol, 2.2 equivalents) was suspended in THF and within 10 min with a solution of (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) acetonitrile (0.30 g, 1.6 mmol) from Example VI a) and ethyl formate (0.29 ml, 0.26 g, 3.6 mmol, 2.2 equivalents) in THF. After 2 h at room temperature, the mixture was cooled to 0 ° C.
  • the mixture was filtered through a short silica gel frit with dichloromethane / methanol as the eluent.
  • the eluent was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness on a rotary evaporator at 40 ° C. That in 57 percent.
  • the resulting crude product was used directly in the next reaction.
  • Example VII The preparation was carried out analogously to Example VII from (2-oxo-l, 3-thiazolidin-3-yl) acetonitrile from Example Villa, ethyl formate and acetic anhydride.
  • the substance was called
  • decan-3,5-dione (obtainable from maleinimide and furan by Diels-Alder reaction, e.g. according to Padwa, A .; Dimitroff, M .; Waterson, A.G; Wu, T .; J Org Chem
  • the mixture was chromatographed twice over silica gel with dichloromethane / methanol (1st gradient 200: 1/50: 1/20: 1, 2nd gradient 100: 1/50: 1) and then by preparative HPLC (column: Kromasil 100 C 18 5 ⁇ m 250x20 mm No. 101131R, flow: 25 ml / min, temp. 50 ° C, gradient water / acetonitrile at 0 min: 55/45, at 14 min 55/45) further cleaned.
  • the reaction can be carried out with equal success in xylene at 120-140 ° C or in acetic acid at 120 ° C. It is also possible to add Lewis acids, e.g. Zinc (II) acetate, scandium (III) trifluoromethanesulfonate, manganese (II) acetate, cobalt (II) acetate, yttrium (III) trifluoromethanesulfonate, boron trifluoride-diethyl ether complex.
  • Lewis acids e.g. Zinc (II) acetate, scandium (III) trifluoromethanesulfonate, manganese (II) acetate, cobalt (II) acetate, yttrium (III) trifluoromethanesulfonate, boron trifluoride-diethyl ether complex.
  • the purification can also be carried out chromatographically on silica gel (dichloromethane /

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolopyridinderivate der Formel (I) worin R1 für NH¿2? oder für NHCO-C1-6-alkyl steht; R?2¿ für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei R?3 und R4¿ zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C¿1-6?-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-10-Arylring oder an einen C3-8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann; sowie Salze, Isomere und Hydrate davon als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypertonie, von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, sexueller Dysfunktion oder Entzündungen sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.

Description

Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, welche die lös- liehe Guanylatcyclase stimulieren, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormoneile und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriure- tische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die
Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP -Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwir- kungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser
Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al.,
Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazol- derivate (WO 98/16223).
Weiterhin sind in der WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569 und WO 00/21954 Pyrazolopyridinderivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. In diesen Patentanmeldungen sind auch Pyrazolo- pyridine beschrieben, welche einen Pyrimidinrest in 3-Position aufweisen. Derartige
Verbindungen weisen eine sehr hohe in vitro Aktivität bezüglich der Stimulation der löslichen Guanylatcyclase auf. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer in vivo-Eigenschaften wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung oder ihrem Metabolisierungsweg einige Nachteile aufweisen.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Pyrazolopyridinderi- vate bereitzustellen, welche als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, aber nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindungen durch Verbindungen gemäß Anspruch 1 gelöst. Diese neuen Pyrazolopyridinderivate zeichnen sich durch einen Pyrimidinrest in 3-Position aus, der ein bestimmtes Substitutionsmuster aufweist, nämlich einen cyclischen Lactamrest in 5-Position des Pyrimidinrings sowie gegebenenfalls eine Aminogruppe in 4-Position des Pyrimidinrings.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000005_0001
worin
R1 für NH2 oder für NHCO-d-ö-alkyl steht; R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis f nf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, Ci-ö-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy- -ö-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6.10-Arylring oder an einen C3.8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlen- stoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für NH2 oder für NHCO-Cι-6-alkyl steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den
Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo,
Figure imgf000007_0001
Hydroxy, Hydroxy-CM-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-10-Arylring oder an einen C3.8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für NH2 oder für NHCOCH3 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cw-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring oder an einen C3.8- Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann; sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der ge- sättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Ci-e-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6.ιo-Aryhing anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbin- düngen der Formel (I), bei denen
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bil- den, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C -alkyl, F aufweisen kann beziehungsweise an einen Cό^o-Aryliing anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), bei denen
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bil- den, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, CM-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylarnin, Di- bzw. Triethanolarnin, Di- cyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch chromatographische Trennung, in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der eis- oder trans- Konfiguration (Z- oder E-Form) vorliegen. Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Hydrate vorkommen, wobei die Zahl der an das Molekül gebundenen Wassermoleküle von der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung abhängt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.
Alkylen steht im allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, -Methylethylen, -Methylethylen, -Ethylethylen, -Ethyl- ethylen, Butylen, -Methylpropylen, -Methylpropylen, . -Methylpropylen,
Ethylpropylen, -Ethylpropylen, -Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.
Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.
Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad- kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
-C- -OAlkyl
II O dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt. Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Mo holinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydrppyranyl. Der Begriff
"Heteroaryl" (bzw. "Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch
[A] die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000014_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000014_0002
oder mit Verbindungen der Formel (IN)
Figure imgf000014_0003
oder mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000014_0004
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindung der Formel (II) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Die Verbindung der Formel (TI) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten
Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin- derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisie- rung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und ab- schließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (IN) können aus den entsprechenden Lactamderivaten der Formel (Vffl)
Figure imgf000016_0001
durch Umsetzung mit einem Halogenacetonitril wie beispielsweise Bromacetonitril, wobei das Acetonitrilderivat äquimolar oder im leichten Überschuss eingesetzt wird, in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines leichten Überschusses einer Base wie beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, insbesondere Νatriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem cyclischen Ether, insbesondere Dioxan, oder vorzugsweise in einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln wie insbesondere einem Gemisch aus Dioxan und Dimethylformamid (DMF) im Ver- hältnis 3:1 bis 5:1, gegebenenfalls in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines leichten Überschusses einer Lithiumverbindung wie Lithiumbromid vorzugsweise bei Normaldruck, Zusammengeben der Reaktanden unter Kühlung auf beispielsweise -5°C bis +5°C und anschließendem Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 50-80°C, vorzugsweise 60-70°C, zu den Verbindungen der Formel (IX)
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und anschließende Umsetzung der Verbindungen der Formel (IX) mit einer äquimolaren Menge oder eines leichten Überschusses an t-Butoxy-bis(dimethylamino)- methan (z.B. bei Aldrich käuflich erwerbbar) in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem cyclischen Ether, insbesondere Dioxan, vorzugsweise bei
Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 50-80°C, vorzugsweise 60-70°C, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind z.B. von Aldrich oder Fluka erhältlich ( -
Butyrolactam, -Valerolactam, -Caprolactam, 5-Methyl-2-pyrrolidinon,
Oxazolidin-2-on, 5,5-Dimethyl-l,3-oxazolidin-2,4-dion, 3-Methyl-2-pyrrolidinon) oder können nach Literaturvorschriften hergestellt werden. Beispielsweise kann die Synthese von 5,5-Dimethylpyrrolidin-2-on nach J. Org. Chem., 14, 1949, 605-625, J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 53-57 oder Tetrahedron Lett. , 35, 1994, 293-296 erfolgen. Die Darstellung von 3-Morpholinon ist beispielsweise in den Patenten US- 5,349,045, US-3,966,766 und US-4, 156,683 sowie in J.Amer.Chem.Soc. 61; 1939; 1575 beschrieben. 3,3,4,4-Tetramethyl-pyrrolidin-2-on kann nach Justus Liebigs Ann. Chem. 1977; 8-19 hergestellt werden. Substituierte 3-Morpholinone sind durch Reaktion von -Chlorcarbonsäurechloriden mit substituierten 2-Aminoethanolen gemäß Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3821-3824 herstellbar. 4,4-Dimethyl-l,3- oxazolidin-2-on kann aus 2-Amino-2-methylpropanol und Diethylcarbonat nach Tetrahedron, 47, 1991, 2801-2820 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) können aus den Verbindungen der Formel (IX) durch Umsetzung mit einem Überschuss, beispielsweise einem 2- bis 3-fachen Über- schuss eines Ameisensäurederivats wie beispielsweise einem Ameisensäureester wie Ameisensäureethylester in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem cyclischen Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart eines Überschusses, beispielsweise eines 2- bis 3-fachen Überschusses einer Base, beispielsweise einer Alkalimetallbase, vorzugsweise KOfBu, vorzugsweise bei Normal- druck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 1 bis 2 Stunden, bei Raumtemperatur, und anschließender Reaktion mit einem der eingesetzten Menge an Base entsprechenden Menge an Essigsäure und anschließender Reaktion mit einem Essigsäurederivat wie Acetylchlorid oder Acetanhydrid unter Kühlung und anschließendem Rühren vorzugsweise bei Normaldruck für wenige
Minuten bis zu mehreren Stunden, beispielsweise 30 Minuten bis 2 Stunden, bei Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (11) können mit Verbindungen der Formel (DI) be- ziehungsweise (IV) beziehungsweise (V) in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Xylol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer organischen Base wie einem Amin, vorzugsweise Tri- ethylamin, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise 12 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 80-130°C, vorzugsweise 100-130°C, insbesondere 120°C, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Die Reaktanden können hierbei je nach ihrer Beschaffenheit in äquimolaren Mengen eingesetzt werden, oder einer der Reaktanden wird in bis zu dreifachem Überschuss eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (T) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Whkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Ge- fäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- poφhyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate. Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungßtörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan franslurninalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypaß sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dys- funktion, Osteoporose, Gastroparese und Inkontinenz eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), posttraumatisches Schädel Hirn Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen in Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit
Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von
Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittel- aufhahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische
Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddi- nitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere
Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert. Biologische Untersuchungen
Gefaßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37 C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O; 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-
Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1: Gefaßrelaxierende Wirkung in vitro
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Bestimmung der Leberclearance in vitro
Ratten werden anästhesiert, heparinisiert, und die Leber in situ über die Pfortader perfundiert. Ex vivo werden dann aus der Leber mittels Collagenase-Lösung die primären Ratten-Hepatozyten gewonnen. Es wurden 2' 10 Hepatozyten pro ml mit jeweils der gleichen Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bei 37°C inkubiert. Die Abnahme des zu untersuchenden Substrates über die Zeit wurde bioanalytisch (HPLC/UV, HPLC/Fluoreszenz oder LC/MSMS) an jeweils 5 Zeitpunkten im Zeitraum von 0-15 min nach Inkubationsstart bestimmt. Daraus wurde über Zellzahl und Lebergewicht die Clearance errechnet.
Bestimmung der Plasmaclearance in vivo
Die zu untersuchende Substanz wird Ratten über die Schwanzvene intravenös als Lösung appliziert. Zu festgelegten Zeitpunkten wird den Ratten Blut entnommen, dieses wird heparinisiert und durch herkömmliche Maßnahmen Plasma daraus gewonnen. Die Substanz wird im Plasma bioanalytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentrations-Zeit- Verläufen werden über herkömmliche hierfür verwendete nicht-kompartimentelle Methoden die pharmakokinetischen Parameter errechnet.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
n allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 700, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24
Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 80, insbesondere 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht,
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
Beispiele
Abkürzungen:
RT: Raumtemperatur EE: Essigsäureethylester DMF: N,N-Dimethylformamid
Methoden zur Ermittlung der HPLC-Retentionszeitenn bzw. präparative Trenn- methoden:
Methode A (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.6 g 30 %ige HC1/1 H2O
Fluss: 0.6 ml/min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C18 2.1*150mm
Gradient:
Figure imgf000024_0001
Methode B (HPLC):
Eluent: A=5 ml HCIO4/I H2O, B=CH3CN
Fluss: 0.75 ml/min
L-R Temperatur: 30.00°C 29.99°C
Säule: Kromasil C18 60*2mm
Gradient:
Figure imgf000025_0001
Methode C (HPLC):
Eluent: A= H3PO4 0.01 mol/1, B=CH3CN Fluss: 0.75 ml/min
L-R Temperatur: 30.01°C 29.98°C
Säule: Kromasil C18 60*2mm Gradient:
Figure imgf000025_0002
Methode D (chirale HPLC):
Eluent: 50 % iso-Hexan, 50 % Ethanol
Fluss: 1.00 ml/min
Temperatur: 40°C
Säule: 250*4,6 mm, gefüllt mit Chiralcel OD, 10 μm
Methode E (HPLC-MS):
Eluent: A= CH3CN B=0.3 g 30 %ige HC1 1 H2O
Fluss: 0.9 ml/min
Säulenofen: 50°C
Säule: Symmetry C18 2.1*150mm
Gradient:
Figure imgf000026_0001
Methode F (präparative HPLC): Eluent: A = Milli-Q- Wasser, B = Acetonitril, C = 1 %ige Trifluoressigsäure
Fluss: 25 ml/min
Temperatur: 50°C Packungsmaterial: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm Nr. 1011314R
Figure imgf000026_0002
Methode G = (LC-MS):
Eluent: A = Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, B = Wasser + 0.1 %
Ameisensäure
Fluss: 25 ml min
Temperatur: 40°C
Packungsmaterial: Symmetry C 18, 50x2.1 mm, 3.5 μm.
Figure imgf000027_0001
Methode H(GC-MS): Trägergas: Helium
Fluss: 1.5 ml/min
Anfangstemperatur: 60°C
Temperaturgradient: 14°C/min bis 300°C, dann 1 min konst. 300°C
Säule: HP-5 30m x 320μm x 0.25μm (Filmdicke) Anfangszeit: 2 min
Frontinj ektor-Temp . : 250°C
Ausgangsverbindungen:
I. Synthese von Lactam-substituierten Acetonitrilen
> Beispiel Ia: (3-Oxo-4-morpholinyl)acetonitril
Figure imgf000028_0001
Zu 12,1 g (120 mmol) Moφholinon in einem Gemisch aus 150 ml Dioxan und 30 ml DMF wurden unter Eiskühlung portionsweise 3,01 g (126 mmol) Natriumhydrid zugegeben und 40 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 11,4 g (132 mmol) wasserfreies Lithiumbromid zugefügt und 30min. lang bei RT gerührt. Nach Zutropfen von 15,8 g (132 mmol) Bromacetonitril wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Die Suspension wurde auf RT abgekühlt und auf gesättigte NaCl-Lsg. gegossen. Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 30:1 lieferte noch 33 % DMF enthaltende Produkt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt wurde. Ausbeute: 13.0 g (52 %, bereinigt um DMF-Gehalt) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.45 (t, 2H, CH2N), 3.88 (t, 2H, CH2O),
4.12 (s, 2H, CH2O), 4.48 (s, 2H, CH2CN) MS: (ESI pos.), m/z = 141 ([M+H]+), 182 ([M+H+CHaCN]"^)
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechenden Lactamen bzw. aus den entspre- chenden cyclischen Carbamaten durch Umsetzung mit Bromacetonitril hergestellt:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
(a) Die Reaktion wurde in Dimethoxymethan/DMF 5:1 durchgeführt.
(b) Racemat
II. Synthese von Lactam-substituierten Acryl- bzw. Propionitrilen
Beispiel II a: 3-(Dimethylamino)-2-(3-oxo-4-morpholinyl)-2-propen-nitril (E/Z- Gemisch)
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung aus 13.0 g (67 %ig in DMF, 62.2 mmol) (3-Oxo-4-moφho- linyl)acetonitril aus Bsp. I a in 150 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit 16.2 g
(19.2 ml, 92.8 mmol) tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan versetzt und die Mischung anschließend bei 80°C über Nacht gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 20:1 chromatographiert. Es wurde ein braunes Öl er- halten, aus dem Produkt auskristallisierte. Nach Behandeln mit Methanol im Ultraschallbad wurde Cyclohexan zugegeben, um das Produkt als hellbraunen Feststoff auszufällen. Das Produkt liegt laut NMR-Spektrum (300 MHz, D6-DMSO) als E/Z- Gemisch vor.
Ausbeute: 10.2 g (84 %) 1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 2.88 und 3.03 (2s, zusammen 6H,
N(CH3)2),
3.38-3.52 (m, 2H, CH2N), 3.80-3.91 (m, 2H, CH2O), 4.09 und 4.12 (2s, zusammen 2H, CH2O), 6.91 und 7.01 (2s, zusammen 1H, Olefin- CH) MS: (ESI pos.), m z - 196 ([M+H]+) Auf analoge Weise wurden erhalten:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
[a] Im MS-Gerät tritt offenbar HNMe -Eliminierung auf. III. Synthese von 3-(Dimethylamino)-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l,3-oxazolidin- 3-yl)-2-propennitriI
III a) (5, 5-Dimethyl-2, 4-dioxo-l, 3-oxazolidin-3-yl)acetonitril
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 10.0 g (77.5 mmol) 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion in 30 ml DMF wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 3.25 g (81.3 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl) in 200 ml Dioxan getropft. Die Mischung wurde 40 min gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Anschließend wurden 7,40 g (85.2 mmol) wasserfreies Lithiumbromid zugefügt und 20 min lang bei RT gerührt. Nach Zutropfen von 10.2 g (85.2 mmol) Bromacetonitril wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Die Suspension wurde auf RT abgekühlt und auf gesättigte
NaCl-Lösung gegossen. Die organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und mit Dichlormethan/Methanol 50:1 chromatographiert. Die* Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur teilweisen Entfernung von noch enthaltenem DMF am Hochvakuum getrocknet. Das so behandelte Produkt wies noch einen Anteil von 44 Mol-% DMF auf und wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 16.0 g (69 %)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 1.52 (s, 6H, CH3), 4.61 (s, 2H, CH2CN) RrWert: 0.76 (Dichlormethan/Methanol 20: 1) III b) 3-(Dimethylamino)-(5, 5-dimethyl-2, 4-dioxo-l, 3-oxazolidin-3-yl)-2-propen- nitril (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung aus 10.0 g (56 %ig in DMF, 33.3 mmol) (5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-l,3- oxazolidin-3-yl)acetonitril aus Beispiel III a in 150 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit 5.80 g (6.88 ml, 33.3 mmol) tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan versetzt und die Mischung anschließend bei 80°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf Kieselgel aufgezogen und mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient (1:1, 1:2,
1:3) chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Cyclohexan ausgefallt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen, wobei ein hellgelber Feststoff entstand Das Produkt liegt laut NMR-Spektrum (300 MHz, D6-DMSO) als E/Z-Gemisch vor. Ausbeute: 2.44 g (57 %)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 1.54 (s, 6H, CH3), 3.11 und 3.32 (2s, zusammen 6H, N(CH3)2), 7.27 und 7.37 (2s, zusammen 1H, Olefin- CH) MS: (ESI pos.), m/z = 224 ([M+H]"1), 265 ([M+H+CH3CN]+)
IV. Synthese von 3-(Dimethylamino)-2~(2-oxo-l,3-oxazoüdin-3-yl)-2-propen- nitril
IV a) (2-Oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl)acetonitril
Figure imgf000037_0001
Eine Lösung von 15.0 g (172.3 mmol) 2-Oxazolidinon in 30 ml DMF wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 7.23 g (180.9 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl) in 200 ml Dioxan getropft. Die Mischung wurde 40 min gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Anschließend wurden 16.5 g (189.5 mmol) wasserfreies Lithiumbromid zugefügt und 40 min lang bei RT gerührt. Nach Zutropfen von 22.7 g (189.5 mmol) Bromacetonitril wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Die Suspension wurde auf RT abgekühlt und auf ges. NaCl-Lsg. gegossen. Die organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und mit Dichlormethan/Methanol
50: 1 chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden einer weiteren Chromatographie an Kieselgel unterzogen, wobei Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 als Eluens verwendet wurde. ,'
Ausbeute: 19.9 g (91 %) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.61 (t, 2H, CH2N), 4.35 (t, 2H, CH2O),
4.39 (s, 2H, CH2CN) Rf Wert: 0.56 (Dichlormethan/Methanol 20: 1)
MS: (EI), m/z (%) = 126 (60, M+), 67 (100) IV b) 3-(Dimethylamino)-2-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl)-2-propen-nitril (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung aus 10.0 g (79.3 mmol) (2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)acetonitril aus Bsp.
IV a in 200 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit 13.8 g (16.4 ml, 79.3 mmol) tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan versetzt und die Mischung anschließend 6 h bei 80°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und über Kieselgel mit Cyclo- hexan/Ethylacetat-Gradient (1:1, 1:2, 1:3) chromatographiert. Das Produkt liegt laut
NMR-Spektrum (300 MHz, D6-DMSO) als E/Z-Gemisch vor.
Ausbeute: 12.3 g (67 %)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ - 2.94 und 3.03 (2s, zusammen 6H, N(CH3)2),
3.58-3.68 (m, zusammen 2H,CH2N), 4.23-4.42 (m, zusammen
2H,CH2O),
6.97 und 7.13 (2s, zusammen 1H, Olefin-CH)
MS: (DCL), m/z = 182 ([M+H]4), 199 ([M+H+NH3]+, 380 ([2M+H+NH3] ) V. Synthese von l-(2-FluorbenzyI)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbox- amidin
V a) 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000039_0001
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem
Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifiuoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.
V b) d-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000039_0002
Die aus V a) erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylami- noacrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver- dampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4:1 -Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen). Smp. 85 °C
Rf (SiO2, TlEl): 0.83
V c) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-carboxamid
Figure imgf000040_0001
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel V b) erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein. Rf (SiO2, TlEl): 0.33 V d) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3, 4-bJpyridin
Figure imgf000041_0001
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus
Beispiel V c) werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40 °C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 11 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Smp: 81°C Rf (SiO2, TlEl): 0.74
V e) (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Figure imgf000041_0002
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm (aus Beispiel V d) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Vj) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin
Figure imgf000042_0001
HCl
Die aus Beispiel V e) erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, ver- reibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ= 5,93 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 4 H); 7,55 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 8,30 (dd, 1H); 9,5 (bs, 4H-austauschbar) ppm. MS (EI): m/z = 270,2 (M-HC1) VI. Synthese von 2-Cyano-2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethenyl acetat
VI a) (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acetonitril
Figure imgf000043_0001
Phthalimid (1,35 g, 9.17 mmol, 1.1 Äquiv.) und Kaliumcarbonat (5,76 g, 41.7 mmol, 5.0 Äquiv.) wurden in DMF suspendiert und nach 10 min mit Bromacetonitril (1.00 g, 8.34 mmol) versetzt. Man rührte für 2 h bei Raumtemperatur und filtrierte anschließend vom ausgefallenen Niederschlag. Die Mutterlauge wurde mit EE verdünnt und gegen gesättigte wässrige NaCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1.48 g (95 %) der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 1.48 g (95 %) Rf-Wert: 0.76 (CH2Cl2/MeOH 100/1)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 4.75 (s, 2 H, CH2), 7.8-8.0 (m, 4 H, Ar-H) MS: (DCI), m/z = 204 ([M+NEUf), 221 ([M+N2H7 ), 390 ([2M+NH4]+)
LCMS: Retentionszeit: 2.8 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm,
Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisen- säure):Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = keine Ionisation, (ESI neg.), m/z = keine Ionisation
VI b) 2-Cyano-2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethenyl acetat (E,Z- Gemisch)
Figure imgf000044_0001
KOtBu (379 mg, 3.55 mmol, 2.2 Äquivalente) wurde in THF suspendiert und innerhalb von 10 min mit einer Lösung von (l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2- yl)acetonitril (0.30 g, 1.6 mmol) aus Bsp. VI a) und Ameisensäureethylester (0.29 ml, 0.26 g, 3.6 mmol, 2.2 Äquivalente) in THF versetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur kühlte man auf 0°C und versetzte mit einer Lösung aus Acetanhydrid (0.21 ml, 0.23 g, 2.3 mmol, 1.4 Äquivalente) und Essigsäure (0.18 ml, 0.19 g, 3.2 mmol, 2 Äquivalente). Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, rührte für 1 h nach und versetzte mit EE und H2O. Nach Phasentrennung wurden die organischen Phasen vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Ausbeute: 0.36 g (88 %) Rr Wert: 0.58 (CH2Cl2/MeOH 5/1) MS: (DCI), m/z = 274 ([M+NFL]4)
LCMS: Re -zeit: 2.9 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm, Fluss
0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure) :Aceto- nitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 256 ([M+H]+) Vlla. Synthese von 2-Cyano-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethenyI-acetat
(E/Z-Gemisch)
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung aus 4.10 g (32.5 mmol) (2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)acetonitril aus Bsp.
IV a und 5.30 g (71.5 mmol) Ameisensäureethylester in 20 ml wasserfreiem THF wurde unter Eiskühlung in eine Suspension aus 8.03 g (71.5 mmol) Kalium-tert- butanolat in 40 ml wasserfreiem THF getropft. Die Mischung wurde anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend tropfte man unter Eiskühlung eine Lösung aus 4.65 g (4.29 ml = 45.5 mmol) Acetanhydrid in 4.30 g (4.09 ml = 71.5 mmol) Essigsäure zu und rührte 40 Minuten bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde über eine kurze Kieselgel-Fritte mit Dichlormethan/Methanol als Eluens filtriert. Das Eluens wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 40°C zur Trockne eingeengt. Das in 57proz. Ausbeute entstandene Roh- produkt wurde direkt in die nächste Reaktion eingesetzt.
Analog wurde hergestellt.
Figure imgf000046_0001
VIII. Synthese von 2-Cyano-2-(2-oxo-l,3-thiazolidin-3-yl)ethenyl-acetat (E/Z- Gemisch)
Vm a) (2-Oxo-l,3-thiazolidin-3-yl)acetonitril
Figure imgf000046_0002
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel IV a aus Bromacetonitril und 2- Thiazolidinon. Die Substanz wurde als DMF-haltiges Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. VIII b) 2-Cyano-2-(2-oxo-l,3-thiazolidin-3-yl)ethenyl-acetat (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000047_0001
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel VII aus (2-Oxo-l,3-thiazolidin-3- yl)acetonitril aus Bsp. Villa, Ethylformiat und Acetanhydrid. Die Substanz wurde als
Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt.
IX. Synthese von (2E/Z)-3-(Dimethylamino)-2-(3,3,4-trimethyl-2,5-dioxo-l- pyrrolidinyl)-2-propennitril
IX a) (3 ,3 ,4-Trimethyl-2,5-dioxo- 1 -pyrrolidinyl)acetonitril
Figure imgf000047_0002
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel VI a aus (3,3,4-Trimethyl-2,5-dioxo-l- pyrrolidin (erhältlich aus Trimethylbernsteinsäure und Ammoniak nach Auwers; Oswald; Justus Liebigs Ann. Chem.; 285; 1895; 307; Trimethylbernsteinsäure kann aus 2-Bornanon durch Umsetzung mit Salpetersäure gewonnen werden nach Bredt; Chem.Ber.; 27; 1894; 2093) und Bromacetonitril mit der Ausnahme, dass statt DMF Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Substanz wurde als Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 99.9 %
GC-MS: Rt = 8.08 min (Methode H).
MS (TOF-CI), m/z = 181 ([M+H] ).
IX b) (2E/Z)-3-(Dimethylamino)-2-(3,3,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-2- propennitril
Figure imgf000048_0001
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel II a aus (3,3,4-Trimethyl-2,5-dioxo-l- pyrrolidinyl)acetonitril aus Bsp. IX a und tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan.
Ausbeute: 27 % LC-MS : Rt = 2.02 min (Methode E).
MS (ESI pos.), m/z = 236 ([M+H]+), 471 ([2M+H]+).
X. Synthese von 2-Cyano-2-(l-methyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl)ethenyl acetat (E/Z-Gemisch)
X a) (1 -Methyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)acetonitril
Figure imgf000048_0002
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel VI a aus l-Methyl-3-azabicyclo- [3.1.0]hexane-2,4-dion (erhältlich aus 3-Methyl-lH-pyrrol-2,5-dion durch Cyclo- propanierung nach bekannten Verfahren, z. B. nach Annoura, H.; Fukunaga, A.; Uesugi, M.; Tasuoka, T.; Horikawa, Y.; Bioorg Med Chem Lett 1996, 6, 763-766) und Bromacetonitril mit der Ausnahme, dass statt DMF Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Substanz wurde als Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 99.8 %
Rf: 0.52 (CH2Cl2/MeOH 20: 1)
X b) 2-Cyano-2-(l -methyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)ethenyl-acetat (E/Z-Gemisch)
Figure imgf000049_0001
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel VII aus (l-Methyl-2,4-dioxo-3- azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)acetonitril aus Bsp. X a und Ameisensäureethylester, Kalium-tert-butanolat sowie AcetanhydridEssigsäure. Di? Substanz wurde als
Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 65 %
XI. Synthese von (E/Z)-2-Cyano-2-(3,5-dioxo-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1.02'6]- dec-4-yl)ethenyl-acetat
XI a) (3,5-Dioxo-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1.0 2,,6Dι]dec-4-yl)acetonitril
Figure imgf000050_0001
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel VI a aus 10-Oxa-4-azatricyclo-
[5.2.1.02,6]decan-3,5-dion (erhältlich aus Maleinimid und Furan durch Diels-Alder- Reaktion z. B. nach Padwa, A.; Dimitroff, M.; Waterson, A. G; Wu, T.; J Org Chem
1997, 62, 4088-4096 und nachfolgender Hydrierung nach Ansell, M. F.; Caton, M. P.
L.; North, P. C; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2811) und Bromacetonitril mit der
Ausnahme, dass statt DMF Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Substanz wurde als Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 15 %
GC-MS: Rt = 12.05 min (Methode H).
MS (TOF-CI), m/z = 224 ([M+NFLt]4).
XI b) (E/Z)-2-Cyano-2-(3,5-dioxo-10-oxa-4-azatricyclo[5.2.1.02'6]dec-4-yl)ethenyl- acetat
Figure imgf000050_0002
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel VII aus (3,5-Dioxo-10-oxa-4-azatri- cyclo[5.2.1.02'6]dec-4-yl)acetonitril aus Bsp. XI a und Ameisensäureethylester, Kalium-tert-butanolat sowie Acetanhydrid/Essigsäure. Die Substanz wurde als Rohprodukt in die nächste Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 61 %
Rf. 0,75 (CH2Cl2/MeOH 20: 1)
Beispiele
1. 4-{4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yI]-5- pyrimidinyl}-3-morpholinon
Figure imgf000052_0001
1.50 g (7.68 mmol) (2)-3-(Dimethylamino)-2-(3-oxo-4-moφhohnyl)-2-propionitril (E/Z-Gemisch) aus Beispiel II a und 2.48 g ( 9.22 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel V wurden in 90 ml Xylol gelöst und bei 120°C über Nacht gerührt. Die Mischung wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (Gradient 200:1/50:1/20:1) chromatographiert. Ausbeute. : 200 mg (5.65 %) Rf-Wert: 0.50 (Dichlormethan/Methanol 10:1)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 3.51-3.60 (br.s, 2H, (CH2N), 3.98-4.06 (br. t, 2H, CH2O), 4.20 (s, 2H, CH2O), 5.83 (s, 2H, CH2), 7.10-7.41 (m, 7H, Ar-H und NH2), 8.24 (s, 1H, Pyrimidin-H), 8.66 (dd, 1H, Pyridin-H), 8.96 (dd, 1H, Pyridin-H) MS: (ESI pos.), m/z = 420 ([M+H] ) Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
(a) Racemat 14. 3-{4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- pyrimidinyl}-5,5-dimethyl-l,3-oxazolidm-2,4-dion
Figure imgf000057_0001
2.30 g (10.3 mmol) (2)-3-(Dimethylamino)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-l,3- oxazolidin-3-yl)-2-propionitril (E/Z-Gemisch) aus Beispiel III und 1.39 g ( 5.15 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bei- spiel V wurden in 90 ml Xylol gelöst und bei 120°C über Nacht gerührt. Die
Mischung wurde zweimal über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (1. Gradient 200:1/50:1/20:1, 2.Gradient 100:1/50:1) chromatographiert und anschließend durch präparative HPLC (Säule: Kromasil 100 C 18 5 μm 250x20 mm Nr. 101131R, Fluss: 25 ml/min, Temp. 50°C, Gradient Wasser/Acetonitril bei 0 min: 55/45, bei 14 min 55/45) weiter aufgereinigt.
Ausbeute: 33.9 g (1.47 %)
1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ =1.69 (s, 6H, CH3), 5.85 (s, 2H, CH2), 7.10-7.26 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.59 (br.s, 2H, NH2), 8.41 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.66 (dd, IH, Pyridin-H), 8.95 (dd, IH, Pyridin-H)
MS: (ESI pos.), m/z = 448.4 ([M+H]4), 895.6 ([2M+H]4) 15. 3-{4-Amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- pyrimidinyl}-l,3-oxazoIidin-2-on
Figure imgf000058_0001
1.14 g (6.29 mmol) (2)-3-(Dimethylamino)-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-2-propio- nitril (E/Z-Gemisch) aus Beispiel IN und 1.69 g (6.29 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel V wurden in 50 ml Xylol ge- löst und bei 120°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde über Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol (Gradient 100:1/50:1) chromatographiert.
Ausbeute: 44.0 g (1.70 %)
1H-NMR: (200 MHz, D6-DMSO), δ = 3.80 (t, 2H, CH2N), 4.48 (t, 2H, CH2O), 5.82 (s, 2H, CH2), 7.10-7.42 (m, 7H, Ar-H und NH2), 8.40 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.65 (dd, IH, Pyridin-H), 8.95 (dd, IH, Pyridin-H)
MS: (ESI pos.), m/z = 406 ([M+H]4), 811 ([2M+H]4)
Alternativ wurden 1.00 g (5.10 mmol) 2-cyano-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethenyl- acetat (E/Z-Gemisch, ca. 10 % DMF enthaltend) aus Bsp. VII a und 1.06 g (3.92 mmol) l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]ρyridin-3-carboximidamid aus Bsp. V wurden in 5 ml Toluol suspendiert und bei 120°C über Nacht gerührt. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat versetzt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Methanol 10:1 über eine kurze Kieselgel-Fritte furniert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in CH2C1 aufgenommen. Die Lösung wurde über Celite filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats wurde das Produkt in Form eines hellbeigenen Feststoffs erhalten. Die spektroskopischen Daten (1H-NMR, LC-MS-ESI) der so erhaltenen Substanz sind identisch mit der zuvor aus dem Enamin (Beispiel 4B) hergestellten Verbindung. Ausbeute: 629 mg (39.6 %)
Die Reaktion kann mit gleichem Erfolg auch in Xylol bei 120-140°C oder in Essigsäure bei 120°C durchgeführt werden. Auch ein Zusatz von Lewis-Säuren ist möglich, z.B. Zink(II)acetat, Scandium(III)trifluormethansulfonat, Mangan(II)acetat, Cobalt(II)acetat, Yttrium(III)trifluormethansulfonat, Bortrifluorid-Diethylether- Komplex. Die Reinigung kann auch chromatographisch an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (Gradient 30:1/20:1)) mit gegebenenfalls anschließender Reini- gung durch präparative HPLC (Methode G) erfolgen.
Analog zu diesen alternativen Herstellungsverfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
21. N-[2-ll-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl)-4-pyrimidinyl]acetamid
Figure imgf000062_0001
Die Synthese erfolgte nach der Alternativ-Herstellungs Vorschrift zu Beisp. 15 aus 2- Cyano-2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethenyl-acetat (E/Z-Gemisch) aus Bsp. VII a und l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid aus Bsp. V durch 4-tägiges Rühren in Essigsäure bei 125°C. Die Reinigung erfolgte durch präparative HPLC (Methode F) Das so erhaltene Produkt wurde, mit Ethylacetat aufgeschlämmt, abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Ausbeute: 4 %
R 0,49 (CH2Cl2/MeOH 20: 1) 1H-NMR: (300 MHz, D6-DMSO), δ = 1.91 (s, 3H, COCH3), 4.13 (t, 2H, CH2N),
4.32 (t, 2H, CH2O), 5.82 (s, 2H, CH2), 7.10-7.44 (m, 5H, Ar-H), 8.58 (s, IH, Pyrimidin-H), 8.64 (dd, IH, Pyridin-H), 8.88 (dd, IH, Pyridin- H), 12.18 - 12.32 (br. s, IH, NHCO). LC-MS: Rt = 3.73 min (Methode E). MS (ESI pos.), m/z = 448 ([M+H]+, 895 ([2M+H]4). 22. 2-{4-amino-2-[l-(2-fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- pyrimidinyl}-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Figure imgf000063_0001
l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid (0.325 g, 1.06 mmol) aus Bsp. V, 2-Cyano-2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethenylacetat (E,Z-Gemisch, 0.300 g, 1.17 mmol, 1.1 Äquivalente) aus Bsp. VI und Triethylamin (0.30 ml, 0.22 g, 2.1 mmol, 2.0 Äquiv.) wurden in Toluol suspendiert und für 9 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, versetzte mit ΕΕ und filtrierte vom ausgefallenen Niederschlag. Der Niederschlag wurde per präpara- tiver HPLC gereinigt (Säule: Cromsil 120 ODS, C-18, 10 μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Raumtemperatur, Gradient: Wasser Acetonitril bei 0 min: 90:10, bei 28 min 5:95). Ausbeute: 0.027 g (5 %)
1H-NMR: (400 MHz, D6-DMSO), δ = 5.86 (s, 2H, OCH2), 7.1-7.3 und 7.32-7.6 (m, 7 H, Ar-H, NH2), 7.9-8.0 (m, 4 H, Ar-H), 8.32 (s, 1 H, Ar-H), 8.65 (d, 1 H, Ar-H), 8.98 (d, 1 H, Ar-H) LCMS: Retentionszeit: 3.79 min (Säule: Symmetry, C-18, 3.5 μm, 50X2.1 mm, Fluss 0.5 ml/min, 40°C, Gradient: Wasser (+0.1 % Ameisensäure): Acetonitril (+0.1 % Ameisensäure) bei 0 min: 90:10, bei 7.5 min 10:90)); MS: (ESI pos.), m/z = 466 ([M+H]4), (ESI neg.), m/z = 464 ([M-H]4)

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000065_0001
worin
R1 für NH2 oder für NHCO-Cι.6-alkyl steht;
R für einen Rest der Formel R NCOR steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι_6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-6-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6.10-Arylring oder an einen C .8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin
R1 für NH2 oder für NHCO- -e-alkyl steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, CM-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-CM-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6.10-Arylring oder an einen C3.8-Cycloalkylring, bei. welchem ge- gebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, woπn
R1 für NH2 oder für NHCOCH3 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo,
C^-Alkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring oder an einen C3.8-Cycloalkylring, bei welchem gegebenenfalls zwei Kohlenstoffatome über ein Sauerstoffatom miteinander verbunden sind, anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel RJNCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist, wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie ge- bunden sind, einen fünf- bis siebengliedrigen
Heterocyclus bilden, der gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O, S enthalten kann und ein bis fünf weitere Substi- tuenten aus der Gruppe Oxo, Cι-6-Alkyl,
Hydroxy, Hydroxy- -ö-alkyl, Halogen aufweisen kann beziehungsweise an einen C6.ιo- Arylring anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen gesättigten fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclus bilden, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, C^-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Ci-zt-alkyl, F aufweisen kann beziehungsweise an einen C6-ιo-Arylring anelliert sein kann;;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 1,
woπn
R1 für NH2 steht;
R2 für einen Rest der Formel R3NCOR4 steht, der über das Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden ist,
wobei
R3 und R4 zusammen mit der Amidgruppe, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann und ein bis fünf weitere Substituenten aus der Gruppe Oxo, CM-Älkyl aufweisen kann beziehungsweise an einen Phenylring anelliert sein kann;
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 , umfassend [A] die Umsetzung der Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000070_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000070_0002
oder mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000070_0003
oder mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000071_0001
worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (I).
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung von Krankheiten.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebe- nenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (0 gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.
12. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (T) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembo- lischen Erkrankungen und Ischämien.
16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dys- funktion.
17. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.
18. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen
Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den
Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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