WO2002036602A1 - Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers - Google Patents

Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers Download PDF

Info

Publication number
WO2002036602A1
WO2002036602A1 PCT/JP2001/009555 JP0109555W WO0236602A1 WO 2002036602 A1 WO2002036602 A1 WO 2002036602A1 JP 0109555 W JP0109555 W JP 0109555W WO 0236602 A1 WO0236602 A1 WO 0236602A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
trifluoromethyl
isopropyl
pyrazole
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/009555
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Ohsumi
Takashi Umemura
Hiroyuki Matsueda
Toshihiro Hatanaka
Akiko Onuki
Katsumi Maezono
Yoko Kageyama
Nobuo Kondo
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2002210990A priority Critical patent/AU2002210990A1/en
Priority to EP01978978A priority patent/EP1338603B1/en
Priority to AT01978978T priority patent/ATE455785T1/de
Priority to JP2002539360A priority patent/JP3915116B2/ja
Priority to DE60141156T priority patent/DE60141156D1/de
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of WO2002036602A1 publication Critical patent/WO2002036602A1/ja
Priority to US10/427,959 priority patent/US6815428B2/en
Priority to US10/936,535 priority patent/US7015201B2/en
Priority to US11/255,937 priority patent/US7247616B2/en
Priority to US11/567,039 priority patent/US7256209B2/en
Priority to US11/774,102 priority patent/US7645787B2/en
Priority to US12/621,626 priority patent/US20100063124A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazol derivative and a remedy for diabetes containing the compound as an active ingredient.
  • Na + -dependent glucose transporter is a membrane protein that transports glucose, and SGLT-1 and SGLT-2 are known.
  • SGLT-2 is mainly expressed in renal tubules.
  • the SGLT in the renal tubules reabsorbs glucose in the raw urine, and the glucose that is taken up is recycled into the body through the bloodstream.
  • Inhibiting SGLT reduces glucose uptake in the renal tubules and excretes glucose from the urine. As a result, the blood sugar level is thought to decrease.
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrazole derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diabetes containing the novel compound.
  • An object of the present invention is to find a therapeutic agent for diabetes which is easy to synthesize, has low toxicity, and has a high therapeutic effect, and provides it as a pharmaceutical.
  • Another object of the present invention is to provide a urinary glucose excretion agent containing the novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the novel compound for producing a pharmaceutical composition for reducing the amount of glucose taken up by a renal tubule.
  • Various derivatives (1A) or (1B) in which glucose (that is, 1-D-glucoviranoose) or glucuronic acid (that is, 5-D-dalcoviranoside) are bonded to the
  • glucose that is, 1-D-glucoviranoose
  • glucuronic acid that is, 5-D-dalcoviranoside
  • the present invention provides a pyrazole derivative represented by the following general formula (1A) or (1B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a /?-D-dalcoviranosyl group (one or more hydroxyl groups of which may be acylated), a? -D-glucuronyl group (one or more hydroxyl groups of which are acyl ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ represents a ⁇ -alkyl group or a perfluoro-lower alkyl group, ⁇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a carboxyl group may be esterified.
  • Group, perfluoro lower alkyl group, aralkyl R1 to R5 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a perfluoro lower alkyl group, a lower alkoxy group, a perfluoro lower alkoxy group, a lower alkylthio group
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the above pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a remedy for diabetes comprising the above-mentioned pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a urinary glucose excretion agent containing the pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the use of the above pyrazolyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for reducing the uptake of glucose in the renal tubule.
  • lower means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group perfluoro lower alkyl group, lower alkoxy group, perfluoro lower alkoxy group, lower alkylthio group, perfluoro lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower alkanoinole group, lower alkenyl group, lower alkynyl group “Alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl” may be straight-chain or branched.
  • the alkyl part of the “aralkyl group” is a lower alkyl group.
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” is a 5- to 12-carbon monocyclic or bicyclic aromatic substituent composed of carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and an isopentyl group.
  • Examples of the perfluoro lower alkyl group include a trifluoromethyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a proviroxy group, and an isopropyloxy group.
  • Examples of the perfluoro lower alkoxy group include a trifluoromethoxy group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group and a propylthio group.
  • Examples of the perfluoro lower alkylthio group include a trifluoromethylthio group.
  • Examples of the lower alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group and the like.
  • Examples of the lower alkanol group include an acetyl group and a propionyl group.
  • Examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, a propyl group, a 2-methyl-1-propenyl group and the like.
  • Examples of the lower alkynyl group include an ethynyl group and a propynyl group.
  • As the aralkyl group a benzyl group, a benzene ring in which a benzene ring may be substituted with one or more substituents, a phenethyl group, and a benzene ring may be substituted with one or more substituents. And a phenethyl group.
  • examples of the substituent of the pendyl group and the phenethyl group include a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno group, and a halogeno lower alkyl group.
  • examples of the halogeno group include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the group for acylating a hydroxyl group include an acyl group and a force group, and examples of the acyl group include an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group and a pinolyl group, and a carbamate group. Examples thereof include a methyl carbonate group, an ethyl carbonate group, a propyl carbonate group, an isopropyl carbonate group, and a phenyl carbonate group.
  • Examples of the group for esterifying a carboxy group include a lower alkyl group, and a methyl group. , An ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the /?-D-glucopyranosyl group as the group represented by X may have one or more hydroxyl groups acylated.
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzoyl group, for example, 6-0-acetyl-1-D-gnorecopyra Nosyl group and 6-0-methoxycarbonyl- ⁇ D-glucoviranosyl group.
  • the ⁇ -D-glucuronyl group represented by X may have one or more hydroxyl groups acylated or a carboxyl group esterified.
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from the alkanol groups, lower alkoxycarbonyl groups and benzoyl groups of the formulas 2 to 20, and the carboxylic acid is esterified with a lower alkyl group.
  • a 6-0-methyl-?-D-glucuronyl group may be mentioned.
  • Examples of the group represented by X include: 5-D-dalcoviranosyl group, 6-0-acetyl-?-D-glucoviranosyl group, 6-0-methoxycarbonyl-? D-glucopyranosyl group,? -D -Glucuronyl group, 6-0-methyl-?-D-glucuronyl group is preferred. Further, a? -D-dalcoviranosyl group and a 5-D-glucuronyl group are preferred.
  • the group represented by X is a group selected from alkanoyl groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups, and one or more hydroxyl groups are acylated.
  • it is a glucopyranosyl group. More preferably, it is acylated with an alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms or a lower alkoxyl propyl group. Among them, it is preferable that one hydroxyl group is acylated. In particular, it is preferable that the hydroxyl group linked to the carbon atom at position 6 is acylated.
  • the group represented by X is preferably a 6-0-acetyl-5-D-glucoviranosyl group and a 6-0-methoxycarbonyl-/?-D-glucopyranosyl group.
  • a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or 1 to 6 carbon atoms are preferred. Particularly, a methyl group and a trifluoromethyl group are preferable.
  • a hydrogen atom and a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are preferable.
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group are preferable, and an isopropyl group is particularly preferable.
  • the group represented by 15 is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, no, a logeno group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group and a lower alkynyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a methylthio group, an ethylthio group, a fluorine atom, a methoxy group, a vinyl group, a propenyl group, an ethynyl group, and a propynyl group are preferable. More specifically, M ⁇ !
  • one or two of the groups represented by 15 are any of the above preferred groups, and the remaining groups be hydrogen atoms.
  • at least R3 is any of the preferred groups described above.
  • those groups may be the same or different from each other, but are preferably different.
  • R3 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, it is preferable that R4 or R5 is a fluorine atom.
  • R 1, R 2 R 4 or R 5 is a halogeno group or R 1, R 2, il 4 and R 5 are all hydrogen atoms, and R 3 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group Preferably it is.
  • Rl, R2 R4 and R5! One is a fluorine atom, and the other is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a vinyl group or an ethyl group. It is also preferred that it is a thynyl group.
  • n an integer of 1 is particularly preferable.
  • Y is preferably a trifluoromethyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group and n is 1.
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a? -D-glucoviranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms).
  • one or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from a benzyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzoyl group).
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a ⁇ -D-dalcuronyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms).
  • one or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from a lower alkoxycarbonyl group and a benzoyl group, and the carbonyl group may be esterified with a lower alkyl group. Is preferred.
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is /?-D-guzolecoviranosyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group, n is 1, and X is a 6-acetyl-5-D-dalcoviranosyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group, n is 1, and X is a 6-carbomethoxy-5-D_glucoviranosyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a? -D-glucuroninole group
  • Y is a trifluoromethyl group, and n is And X is preferably a 6-methyl-D-glucuronyl group.
  • X is a? -D-glucoviranosyl group (this group is a group selected from alkanoinole groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups) (One or a plurality of hydroxyl groups are acylated).
  • X is preferably a? -D-glucoviranosyl group (this group is a lower alkoxycarbonyl group in which one or more hydroxyl groups are acylated).
  • Y is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a perfluoro lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, n is 1, and X is /?-D-.
  • a glucopyranosyl group (this group is a group selected from alkanoyl groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxyl propylonyl group, and benzoyl group, and one or more hydroxyl groups may be acylated);
  • I is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an unsubstituted or substituted aralkyl group or an unsubstituted phenyl group at the 4-position, and R1, R2, M and Is a halogeno group, or R1, R2, R4 and ⁇ 5 are all hydrogen atoms, and R3 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nodogeno group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group. Is preferred.
  • ⁇ is a methyl group, ⁇ is 1, and X is a /?-D-dalcoviranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms; One or more hydroxyl groups may be acylated by a group selected from an alkoxycarbonyl group and a benzoyl group), ⁇ is an isopropyl group, R3 is a lower alkyl group, and R4 or R5 is It is preferably a nitrogen atom.
  • ⁇ is a methyl group
  • ⁇ is 1
  • X is a /?-D-glucoviranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms;
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from an alkoxycarbonyl group and a benzoyl group)
  • Z. is an isopropyl group
  • R3 is a lower alkoxy group
  • R4 or R5 is fluorine. It is preferably an atom.
  • Y is a methyl group
  • n is 1
  • X ⁇ -D-glucopyranosyl group this group is an alkynoyl group having 2 to 2 carbon atoms;
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from an alkoxycarbonyl group and a penzinole group
  • ⁇ is an isopropyl group
  • R3 is preferably a lower alkynyl group.
  • ⁇ is a methyl group
  • ⁇ is 1, and X ⁇ -D-dalcopyranosyl group (this group is an alkynoyl group having 2 to 20 carbon atoms, One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from an alkoxycarbonyl group and a benzoyl group), ⁇ is an isopropyl group, R3 is a lower alkynyl group, and R4 or R5 is a phenyl group. It is preferably an elementary atom.
  • ⁇ is a methyl group
  • ⁇ is 1, and X is a?
  • -D-glucopyranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxy group).
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from a carbonyl group and a benzoinole group), ⁇ is an isopropyl group, and R3 is preferably a lower alkenyl group.
  • ⁇ is a methyl group, ⁇ is 1, and X is a ⁇ -D-glucopyranosyl group (this group is an alkynoyl group having 2 to 20 carbon atoms; One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from a lower alkoxycarbonyl group and a benzoyl group), ⁇ is an isopropyl group, R3 is a lower alkenyl group, and R4 or R5 is It is preferably a nitrogen atom.
  • ⁇ is a methyl group or a trifluoromethyl group
  • ⁇ is 1
  • X is a glucoviranosyl group (this group has 2 carbon atoms).
  • one or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from alkanol groups, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups
  • Z is a hydrogen atom, an isopropyl group, an aralkyl group or a phenyl group.
  • any one of M, R2, R4, and R5 is a fluorine atom
  • R3 is a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, a vinyl group, or an ethynyl group.
  • any of the compounds shown below or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the compound represented by (2) is, for example, 1,2-dihydro-4-[(4-methylthiophenenyl) methyl] -15- (trifluoromethyl) -3H-pyrazole -3 -one (4) (prepared according to the method described in J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928) and 2,3,4,6-tetra-0-acetyl- «-D-glucoviranosyl
  • the bromide (5) was reacted with 1 B in a form of water in the presence of potassium carbonate in the presence of potassium carbonate and purified by chromatography or the like to obtain a tetra-0-acetyl intermediate (6). Can be obtained by deprotection with an aqueous solution of potassium hydroxide.
  • the compound represented by the compound (3) of the present invention is, for example, 1,2-dihydro-4-[(4-ethylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) -3H-pyrazol-3-one
  • the compound represented by the compound (15) of the present invention is, for example, 1,2-dihydro-4-[(4-ethylphenyl) methyl] -15- (trifluoromethyl) -3H-pyrazole-3-. JP01 / 09555
  • the hydroxyl group of on (7) can be protected with tert-butyldimethylsilyl chloride to obtain (10), and benzyl alcohol and nitrogen on virazole can be reacted by photoreaction to obtain (11).
  • the compound represented by the compound (21) of the present invention can be produced, for example, by reacting ethyl acetate and 3-fluoro-4-methoxypenzaldehyde with trimethylsilyl chloride and sodium iodide in acetone nitrile. ), And this is closed with hydrazine to give 1,2-dihydro-4-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] -5-methyl-3H-pyrazol-3-o. (17) can be obtained.
  • the compound represented by the compound (27) of the present invention can be prepared, for example, by reacting ethyl acetate and 3-fluoro-4-methylbenzaldehyde with trimethylsilyl chloride and sodium iodide in acetonitrile to obtain an intermediate (22). ), And this is closed with hydrazine to give 1,2-dihydro-4-[(3-fluoro-4--4-methylphenyl) methyl] -5-methyl-3H-pyrazol-3- On (23) can be obtained. Then, 2,3,4,6-0-tetraacetyl mono-D-glucoviranosyl bromide was reacted with the hydroxyl group on the pyrazole with silver carbonate to obtain (24).
  • the nitro group can be isopropylated using cesium carbonate and isopropyl acetate to obtain (25).
  • the pyrazole-o-glycoside derivative and pyrazole-0-glucuronide derivative of the present invention produced by the above-described method can be isolated and purified by a conventional method, for example, extraction with a solvent, and extraction with a solvent. It can be easily separated and purified from the reaction mixture by chromatography and crystallization.
  • hydroxyl group in the compound of the present invention may be substituted by a suitable substituent that is exchanged for a hydroxyl group in a living body.
  • a suitable substituent for example, as a substituent of a hydroxyl group, an acyl group
  • a carbamate group examples include an alkanol group and a benzoyl group having 2 to 20 carbon atoms.
  • Examples of the carbamate group include a lower alkoxycarbonyl group.
  • the hydroxyl-substituting group of the darcoviranosyl group is preferably a lower alkoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the hydroxyl group in the compound of the present invention may be substituted by a suitable substituent that is exchanged for a carboxyl group in vivo.
  • the substituent of the carboxyl group include a lower alkyl group, such as a methyl group and an ethyl group.
  • the salt only needs to be pharmaceutically acceptable.
  • an acidic group in the formula salts with ammonium salts, salts with alkaline metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanol
  • salts with organic amines such as amine, morpholine, biperidine and dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, maleic acid
  • examples thereof include salts with organic carboxylic acids such as fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, and glutamic acid, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • salt For example, the compound of the general formula (1A) or (IB) and the required acid or base are mixed in an appropriate ratio in a solvent or dispersant, or the cation exchange or the anion is performed depending on the form of another salt. It can also be obtained by performing ion exchange.
  • the compounds represented by the general formula (1A) or (1B) of the present invention also include solvates thereof, for example, hydrates, alcohol adducts and the like.
  • the inhibitor containing the compound represented by the general formula (1A) or (1B) or a salt thereof as an active ingredient can be used as a pharmaceutical, particularly for the treatment of diabetes.
  • the virazol-0-glycoside derivative or the virazole-0-dalcuronide derivative when used as a pharmaceutical, for example, as a therapeutic agent for diabetes, it is administered orally or parenterally (intramuscular, subcutaneous, intravenous). And suppositories).
  • the dosage used for the above 3 purposes is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • the birazol-0-glycoside derivative and the pyrazole-0-glucuronide derivative of the present invention are prepared as an oral preparation, an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, and a lubricant After adding colorants, flavoring agents and the like, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, devouring agents, syrups, etc. I do.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, putose, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, and sierrapac. , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstarch, polyvinylpyrrolidone, etc. are disintegrated!], For example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextran, pectin, etc.
  • Lubricant For example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, and cocoa powder, whisker brain as flavoring agents , Aromatic acids, pepper oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets or granules can be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, a preservative, and the like are added as necessary.
  • triphenylphosphine 109 mg (0.416 Thigh 01) was dissolved in 0.5 ml of dry 1 ⁇ (without stabilizer), and 0.18 ml (0.40 liter) of toluene solution of acetyl dicarboxylate 40 was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours.
  • benzyl 4,-[(4'-ethylphenyl) methyl] 127 mg (0.157 mmol) of a pale yellow oil of -5 '-(trifluoromethyl) -1H-pyrazole-3, -yl-2,3,4-0-tribenzyl-5-D-
  • Example 13 In the same manner as in Step 2, 4-methoxybenzylpromide was used in place of benzylbutamide to obtain the desired product.
  • Example 3 As in step 3, 4-[(4-ethylphenyl) methyl] -1-[(4-methoxyphenyl) methyl] —5- (trifluoromethyl) —3-0—t-butyl dimethinoresylyl
  • the desired product was obtained from 1H-pyrazole.
  • Example 3 As in step 4, 4-[(4-ethylphenyl) methyl] -1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) 1-1H-pyrazole A crude product was obtained.
  • Example 3 As in Step 3, 4-[(4-ethylphenyl) methyl] -1-phenyl 5- (trifluoromethyl) -3-O-t-butyldimethylsilyl-1H-villazol To give the desired product (95%).
  • Example 3 In the same manner as in step 4, a crude purified product of the target product was obtained using 4-[(4-ethylphenyl) methyl] -1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole.
  • Example 3 In the same manner as in step 5, 4,1-[(4,1-ethylphenyl) methyl] 1-phenyl-5'-trifluoromethyl-1H-pyrazole-13,1-0- (2,3 , 4,6-tetraacetyl) 1-D-Darcovyranoside was used to obtain the intended product. (84% in 2steps)
  • reaction solution was filtered through a filter cell, and the filtrate was concentrated, purified by silica gel chromatography (15% methanol: dichloromethane), and concentrated under reduced pressure to obtain 828 mg (1.9 t ol) of the desired product. 88% yield
  • step 2 3.4 g of ethyl 2-[(2-fluoro-4-methoxy) benzyl] -3-oxobutyrate was used to obtain 2.46 g of the desired product (10.4 mmol). Yield 83
  • Example 9 In the same manner as in step 4, 4,1-[(2'-fluoro-4,4-methoxyphenyl) methyl] -5, -methyl-1H-pyrazole-3,10_ (2,3,4 157 mg (0.19 t ol) of the target product was obtained using 212 mg (0.28 ol) of 2,6-tetrabenzyl) -D-glucoviranoside. 70% yield
  • Example 9 In the same manner as in Step 5, 4 ′ — [(2′-fluoro-4′-methoxyphenyl) methyl] — ⁇ -isopropyl-5, monomethyl-1H—pyrazole-13′—0— (2,3,4,6-Tetrapentyl) 1 /? — D-glucoviranoside 150 mg (0.19 w / o ol) mg (0.18 Fuji ol) was obtained. 97% yield
  • Example 9 In the same manner as in Step 2, 2.3 g (10.5 mol) of the target product was used using 2.84 g (11.3 mol) of ethyl 2-[(3-fluoro-4-methyl) benzyl] -3-oxobutyrate. Obtained yield 93%
  • Example 9 In the same manner as in Step 1, 3.9 g (15.7 mol) of the desired product was obtained using 3.0 g of 4-ethylbenzaldehyde. 70% yield
  • Example 9 In the same manner as in step 2, 3.9 g of ethyl 2- (4-ethylpentyl) -3-oxobutyrate was used to obtain 3.1 g of the desired product (14.3 ol). 91% yield
  • Example 9 In a manner similar to that in step 4, 4,1-[(4-ethylphenyl) methyl] -1-5-methyl-1H-birazol-1-3,1-0- (2,3,4,6-tetrapentyl)-? — 1.6 g (2.0 orchid ol) of the target product was obtained using 1.9 g (2.6 orchid ol) of D-darcoviranoside.
  • Example 9 In the same manner as in step 5, 4 '-[(4-ethylphenyl) methyl] -1,1-isopropyl-5-methyl-1-H-pyrazole-3,10- (2,3,4,6-tetrapendyl 743 mg (1.8 ol) of the desired product was obtained using 1.6 g (2.0 ol) of D-glucoviranoside. 87% yield
  • Example 16 4 '-[(4-Ethylphenyl) methyl] -1'-Isopropyl-15,1methyl-1H-pyrazoI-3,10- (6-carbomethoxy)-? Synthesis of —D—Darcovyranoside 41-[(4-Ethylphenyl) methyl] -1-isopropyl-5, monomethyl-1H-pyrazole-1 3-0 —? — D-glucoviranoside 702 mg (1.67 fold) ol) to obtain the desired product (570.2). Yield 71%
  • Test compounds were dissolved in lOOmM Mannitol-lOmM HEPES / Tris (pH 7.4) to prepare solutions of various concentrations.
  • a renal brush border membrane was prepared from rat kidney, a test compound solution was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes. Then 14 CD-glucose was added and incubated for 1 minute. The sugar uptake reaction was stopped with a solution containing lmM phlorizin, and the specific activity of 14 C of 14 CD-glucose incorporated into the renal brush border membrane was measured by liquid scintillation force. The inhibitory intensity was calculated by subtracting the amount of sugar uptake independent of sodium from the amount of sugar uptake in the control group and the sample group. Table 1 shows the results.
  • test compound was orally administered to the rats at 11 am.
  • Collect urine from immediately after administration to 24 hours after administration measure urine volume, measure glucose concentration in urine by glucose oxidase method, and excrete glucose in urine per day per individual was calculated. Table 2 shows the results.
  • the novel pyrazolyl derivative exhibited excellent glucose uptake inhibitory activity and urinary glucose excretion effect.
  • a compound in which the hydroxyl group substituent of the glucoviranosyl group is a lower alkoxycarbonyl group, for example, a methoxycarbonyl group acts as a so-called prodrug, and exhibits excellent urinary glucose excretion in oral administration in the present invention.
  • a compound having a fluorine atom at any of R1, R2s, R4 and R5 exhibits a particularly excellent urinary glucose excretion effect. This is as shown in Example 10 and Example 1.
  • the compound of Example 16 also exhibits a particularly excellent urinary glucose excretion effect.
  • the compound of Example 16 shows an excellent urinary glucose excretion effect, for example, a compound which shows an excellent urinary glucose excretion effect even at a low dose of 30 mg / kg or less by oral administration, and is specifically described in W001 / 16147. The compound is not described.
  • Example 35 of W001 / 16147 Reference Example 1 of the present specification
  • the compounds and the like of Examples 10, 14, and 16 of the present invention are extremely superior in urinary glucose excretion action. You can see from
  • novel pyrazole derivative of the present invention exhibits excellent antidiabetic activity and is extremely useful in the pharmaceutical industry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 発明の背景
本発明は新規なピラゾ一ル誘導体およびそれらの化合物を有効成分とする糖尿 病治療薬に関する。
Na+-dependent glucose transporter( SGLT)はグルコースを輸送する膜蛋白質 であり、 SGLT-1， SGLT-2が知られている。 腎臓の尿細管では主に SGLT- 2が発現 している。腎臓の尿細管の SGLTは原尿中のグルコースを再吸収し、取り込まれた グルコースは血流にのって体内で再利用される。 SGLTを阻害すれば、 腎臓の尿細 管でのグルコースの取り込み量が低下し、 グルコースは尿から排泄される。 その 結果、 血糖値が低下すると考えられる。 今のところ、 臨床で使用されている腎臓 でのグルコース再吸収を阻害する薬剤はない。 発明の開示
本発明は、 新規ピラゾ一ル誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とす る。
本発明は、 又、 該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的 とする。
本発明は、 合成が容易であり、 毒性が低く、 治療効果の高い糖尿病治療薬を見 いだし、 それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とす る。 本発明は、 又、 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための 医薬組成物を製造するための、 該新規化合物の使用を提供することを目的とする 本発明者らはピラゾール骨格にグルコース （すなわち、 一 D—グルコビラノ —ス） 又はグルクロン酸 （すなわち、 5— D—ダルコビラノシドウ口ニックァシ ッド）が結合した誘導体 (1A)又は (1B)を種々合成し、 それらの尿糖排出作用を 鋭意探索した結果、一般式 (1A)又は (1B)で表される化合物が動物試験で顕著な 尿糖排出作用を有することを見いだし、 本発明を完成するに至った。 これらの化 合物は今までに合成されておらず、 全く新規なピラゾール -0-グリコシド誘導体、 及びピラゾール -0-ダルクロニド誘導体である。
すなわち、本発明は下記一般式（1A)又は（1B)で示されるピラゾール誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは/? -D -ダルコビラノシル基（その 1若しくは複数の水酸基がァシルイ匕 されていてもよい)、 ?- D-グルクロニル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシ ル^ ί匕されていてもよく、 カルボキシル基がエステル化されていてもよい） のいず れかを表し、 Υは ^級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基のいずれかを表 し、 Ζは水素原子、 低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基、 ァラルキル 基、 フエニル基のいずれかを表し、 R1〜R5は同じでも異なっていてもよく、 水素 原子、 低級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パ一 フルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パ一フルォロ低級アルキルチ ォ基、 低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基のいずれかを表し、 nは 0から 3の整数を表す。 ] 本発明は、 上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分 とする医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記ピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効 成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明は、 又、 上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有 する尿糖排泄剤を提供する。
本発明は、 又、 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための 医薬組成物を製造するための、 上記ピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容し うる塩の使用を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 「低級」 とは、 炭素数 1から 6、 好ましくは炭素数 1〜4を 意味する。 アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パー フルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチォ基、 パ一フルォロ低級アルキルチ ォ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノイノレ基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基における 「アルキル」、 「ァルケ二ル」、 「アルキニル」 は、 直鎖でも分 岐してもよい。
本明細書において、 「ァラルキル基」のアルキル部分は低級アルキル基である。 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 炭素原子で構成される炭素数 5〜1 2の単 環または 2環よりなる芳香族置換基である。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 プチル基、 ペンチル 基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 イソペンチル基等が挙げられる。 パーフル ォロ低級アルキル基としては、 トリフルォロメチル基等が挙げられる。 低級アル コキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロビルォキシ基、 イソプロピル ォキシ基等が挙げられる。 パ一フルォロ低級アルコキシ基としては、 トリフルォ ロメトキシ基等が挙げられる。 低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェ チルチオ基、 プロピルチォ基等が挙げられる。 パ一フルォロ低級アルキルチオ基 としては、 トリフルォロメチルチオ基等が挙げられる。 低級アルキルアミノ基と しては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロビルアミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基等が挙げられる。 低級アルカノィル基としては、 ァセチル 基、 プロピオニル基等が挙げられる。 低級アルケニル基としては、 ビニル基、 プ 口ぺニル基、 2-メチル -1-プロぺニル基等が挙げられる。低級アルキニル基として は、 ェチニル基、 プロピニル基等が挙げられる。 ァラルキル基としては、 ベンジ ル基、 ペンゼン環が 1又は 2以上の置換基により置換されていてもよいべンジル 基、 フエネチル基、 ベンゼン環が 1又は 2以上の置換基により置換されていても よいフエネチル基等が挙げられる。 ここで、 ペンジル基及びフエネチル基の置換 基としては、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基等があげられる。 ハロゲノ基としては、 フッ素原子、 臭素原子、 塩素原 子、 ヨウ素原子が挙げられる。
水酸基をァシル化するための基としては、 ァシル基、 力一ノメ一ト基が挙げら れ、 ァシル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 ピノ ロイ ル基等が挙げられ、 カーバメート基としては、 炭酸メチル基、 炭酸ェチル基、 炭 酸プロピル基、 炭酸イソプロピル基、 炭酸フエニル基等が挙げられ、 カルボキシ ル基をエステル化するための基としては、 低級アルキル基が挙げられ、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等が挙げられる。 上記一般式 （1A) 又は（IB) において、 Xで表される基としての/? - D-グルコピ ラノシル基は、 その 1若しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 特に 、 この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されてい てもよく、例えば、 6 - 0-ァセチル 一 D—グノレコピラノシル基、 6-0-メトキシ カルボ二ル-^一 D—グルコビラノシル基が挙げられる。
また、 Xで表される基としての^- D-グルクロニル基は、その 1若しくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよく、 カルボキシル基がエステル化されていても よく、 特に、 この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 及びべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよく、 又、 カルボン酸が低級アルキル基でエステル化されていて もよく、 例えば、 6 - 0-メチル - ?-D-グルクロニル基が挙げられる。
Xで表される基としては、 特に、 ；5- D-ダルコビラノシル基、 6- 0-ァセチル- ?— D—グルコビラノシル基、 6-0-メトキシカルボニル - ?一 D—グルコピラノ シル基、 ?-D-グルクロニル基、 6- 0-メチル - ?-D-グルクロニル基であるのが好 ましい。 更には、 ? - D-ダルコビラノシル基、 5-D -グルクロニル基が好ましい。 特に、 Xで表される基が、 炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァ シル化されている/? - D-グルコピラノシル基であるのが好ましレ、。炭素数 2〜 6の アルカノィル基又は低級アルコキシ力ルポニル基でァシル化されているのがより 好ましい。 なかでも、 1つの水酸基がァシル化されているのが好ましい。 とりわ け、 6位の炭素原子に連結している水酸基がァシル化されているのが好ましい。 具体的には、 Xで表される基が、 6 - 0-ァセチル - 5— D—グルコビラノシル基及 び 6- 0 -メトキシカルポ二ル-/? - D -グルコピラノシル基であるのが好ましい。
Yで表される基としては、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基又は炭素数 1から 6 のパ一フルォロ低級アルキル基が好ましい。 特に、 メチル基及びトリフルォロメ チル基が好ましい。
Zで表される基としては、 水素原子、 炭素数 1から 6の低級アルキル基が好ま しい。 水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 無置換であるか又はァリール 部分がその 4位において置換されているァラルキル基及び無置換のフ 二ル基も また好ましい。 更に特に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 無置換であるか又はァリ一ル部分がその 4位において置換されている ベンジル基及び無置換のフエニル基が好ましい。 とりわけ、 水素原子、 メチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基が好ましく、 特にイソプロピル基が好 ましい。
R1〜！ 15で表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基、炭素数 1か ら 6の低級アルキルチオ基、 ノ、ロゲノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基 及び低級アルキニル基が好ましい。 特に、 メチル基、 ェチル基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 フッ素原子、 メトキシ基、 ビニル基、 プロぺニル基、 ェチニル基 、 プロピニル基が好ましい。 さらに特に、 M〜！ 15で表される基のうちの一つ又は 二つが上記の好ましい基のいずれかであり、 残りの基が水素原子であるのが好ま しい。この場合、少なくとも R3が上記の好ましい基のいずれかであるのがより好 ましい。 〜！ 15のうちの二つが上記の好ましい基のいずれかである場合、 それら の基は互いに同一でも異なっていても良いが、 異なっているのが好ましい。 なか でも、 R3が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基又は低級アル キニル基のいずれかであるとき、 R4又は R5がフッ素原子であるのが好ましい。 R 1、 R2 R4及び R5のいずれか一つがハロゲノ基であるか又は Rl，R2，il4及び R5が 全て水素原子であり、 R3が低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル 基又は低級アルキニル基であるのが好ましい。 Rl、 R2 R4及び R5の！、ずれか一 ' つがフヅ素原子であり、 ϋ3がメチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 ビニル基又はェ チニル基であるのもまた好ましい。
nとしては、 1の整数が特に好ましい。
又、 一般式（1A)又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であるのが好 ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが ? - D-グルコビラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1も しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが^ - D-ダルクロニル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル 基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしく は複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 又、 カルボニル基が低級アルキル 基でエステル化されていてもよい） であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが/? -D-グゾレコビラノシル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6-ァセチル- 5 - D -ダルコビラノシル基であるのが好ましい。 又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6-カルボメトキシ- 5— D _グルコビラノシル基であるのが好まし い。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが ? -D-グルクロ二ノレ基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6-メチル - D-グルクロニル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Xが、 ?-D-グルコビラノシル基 （この 基は炭素数 2から 2 0のアルカノイノレ基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びべ ンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシルイ匕されている） で あるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Xが、 ?-D-グルコビラノシル基 （この 基は低級アルコキシカルボニル基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されてい る）であるのが好ましい。
又、 一般式（1A)又は (1B) において、 Yが炭素数 1〜3の低級アルキル基又は 炭素数 1〜 6のパーフルォロ低級アルキルであり、 nが 1であり、 Xが/?- D-グル コピラノシル基 （この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシ 力ルポニル基、 及びべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァ シル化されていてもよい） であり、 Iが水素原子、 炭素数 1〜3の低級アルキル 基、 無置換であるか又はァリール部分がその 4位において置換されているァラル キル基又は無置換のフエニル基であり、 R1，R2，M及び のいずれか一つがハロ ゲノ基であるか又は R1,R2,R4及び β5が全て水素原子であり、 R3が低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ノヽロゲノ基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基で あるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X が/? -D-ダルコビラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルキル基であり、 R4または R5がフヅ素原子であるのが好ましい。
又、 一般式 (1A)又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X が/? - D-グルコビラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Z.がイソプロピル基であり、 R3が 低級アルコキシ基であり、 R4または R5がフッ素原子であるのが好ましい。 又、 一般式 （1A) 又は (1B) において、 Yがメチル基であり、 nが 1であり、 X β -D-グルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2ひのアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びペンゾィノレ基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルキニル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A)又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X β - D-ダルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシルイ匕されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルキニル基であり、 R4または R5がフヅ素原子であるのが好ましい。 又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X が ? -D-グルコピラノシル基 (この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びべンゾィノレ基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルケニル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X せ β -D-グルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルケニル基であり、 R4または R5がフヅ素原子であるのが好ましい。
又、 一般式（1A)又は (1B) において、 Υがメチル基あるいはトリフルォロメチ ル基であり、 ηが 1であり、 Xが グルコビラノシル基（この基は炭素数 2か ら 20のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びペンゾィル基から 選ばれる基で 1 もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Z が水素原子、 イソプロピル基、 ァラルキル基又はフエニル基であり、 M,R2，R4,R 5のいずれか一つがフッ素原子であり、 R3がメチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 ビニル基又はェチニル基であるのが好ましい。
また、 以下に示されるいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好 ましい。
4一 （（4—メチルチオフエニル） メチル） 一5— （トリフルォロメチル） -1H- ビラゾール一 3—◦— 一 D—グルコビラノシド；
4— ((4ーェチルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H - ピラゾールー 3—〇一 ?— D—グルコビラノシド；
4— ((4一プロピルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル） - 1H -ピラゾール一 3— 0— ^— D—グルコビラノシド；
4— ((4一イソプロピルチオフエニル） メチル） 一 5— （トリフルォロメチル） - 1H -ピラゾ一ルー 3— 0— 5— D—ダルコビラノシド；
4- ((4一メチルフエニル）メチル）一 5—（トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾ ール一 3— 0— y5— D—ダルコビラノシド；
4一 （（4一ェチルフエニル）メチル）一 5—（トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾ ール一 3— 0— ?— D—グルコビラノシド；
4- ((4一プロピルフエニル）メチル）一5— (トリフルォロメチル） - 1H-ビラ ゾ一ルー 3— 0— ?— : D—グルコピラノシド；
4- ((4—イソプロピルフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル） - 1H -ピラゾールー 3— O— ^— D—ダルコピラノシド；
4— ((4一ビニルフエニル） メチル）一5—（トリフルォロメチル） -1H-ピラゾ 一ルー 3— 0— /?— D—ダルコビラノシド； 4一 （（4—ェチニルフエニル） メチル） 一5— （トリフルォロメチル） -1H-ビラ ゾ一ルー 3— 0— ^—！）一グルコビラノシド；
4- ((4ーメチルチオフエニル） ェチル） 一 5— （トリフルォロメチル） -1H- ビラゾールー 3— 0— ^— D—ダルコビラノシド；
4- ((4ーェチルチオフエニル） ェチル） —5— （トリフルォロメチル） - 1H- ピラゾ一ルー 3—◦一 一 D—グルコピラノシド；
4- ((4—プロビルチオフエニル） ェチル） —5— （トリフルォロメチル） -1H -ピラゾールー 3— 0— ^一 D—グルコビラノシド；
4- ((4—イソプロピルチオフエニル） ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル) -1H -ピラゾールー 3— 0— 5— D—グルコビラノシド；
4- ((3—メチルチオフエニル） ェチル） 一 5— （トリフルォロメチル） -1H-ピ ラゾ一ル一 3— 0— ?— D—グルコビラノシド；
4- ((3—ェチルチオフヱニル） ェチル） 一 5— （トリフルォロメチル） -1H-ピ ラゾ一ルー 3— 0— ?— D—グルコピラノシド；
4- ((3—プロピルチオフエニル） ェチル） —5— （トリフルォロメチル） -1H- ピラゾ一ルー 3—〇一 ?一 D—グルコピラノシド；
4- ((3—イソプロピルチオフヱニル）ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル） - 1H -ビラゾールー 3— 0— /?— D—グルコビラノシド；
43 - ((43 —メチルチオフエニル） メチル） 一 5' —トリフルォロメチルー 3 '一 0— (6-0-カルボメトキシ-^— D—グルコピラノシル） -1H-ビラゾール； 4， 一 （（4' —ェチルフエニル） メチル) 一 5， 一 （トリフルォロメチル） 一 3 ， 一 0— （6-0-カルボメトキシ-？— D—グルコピラノシル） - 1H-ピラゾール； 45 一 （（4' ーメチルチオフエニル） メチル） _5，一トリフルォロメチル一 3 3 — 0—（2,3，4,6- 0-テトラァセチル — D—グルコビラノシル） -1H-ピラゾー ル； 4， 一 （（4 ' —ェチルフエニル） メチル）一 5， 一（トリフルォロメチル）一3 ' 一 0— （（2,3,4，6-0-テトラァセチル-^ー0—グルコピラノシル） -1H-ピラゾ —ル；
4-[(4-トリフルォロメトキシフエニル）メチル ]-5-トリフルォロメチル- 1H -ビラ ゾ一ルー 3— 0— /?一 D—ダルコビラノシド；
4，- [ (4，-トリフルォロメトキシフエニル）メチル] _5'-トリフルォロメチル - 1H- ピラゾ一ルー 3，一 0— (2, 3，4,6-0-テトラァセチル） — D—ダルコビラノシ ド；
4，-[(4，-トリフルォロメトキシフエニル）メチル]一 5，-トリフルォロメチル -1H-ピ ラゾール一 3，一 0— （6—カルボメトキシ） - 3— D—グルコビラノシド； 4一 [( 4—ェチルフエニル） メチル] —1—ペンジル一 5—トリフルォロメチル -1H-ビラゾ一ルー 3— 0— /?一 D—グルコピラノシド；
4， 一 [( 4一ェチルフエニル） メチル] -Γ —ベンジル— 5 ' —トリフルォロ メチル 一1H—ピラゾール一 3 ' —〇一 （2，3，4,6—テトラァセチル） — ^— D— グルコビラノシド；
4 5 - [( 4一ェチルフエニル） メチル] — —ベンジル一 5， 一トリフルォロ メチルー 1H—ビラゾ一ルー 3， 一〇一 （6—カルボメトキシ） 一 /5— D—ダルコ ビラノシド；
4一 [( 4一ェチルフエニル） メチル] —1— [( 4—メトキシフエニル） メチル ] 一 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾ一ルー 3— 0— ?— D—ダルコピラノ シド ；
4， 一 [( 4 - ェチルフエニル） メチル]一 一 [ ( 4—メトキシフヱニル） メ チル] —5， 一トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 3 ' —0— (2，3，4，6— テトラァセチル） 一^一 D—グルコピラノシド；
4， 一 [( 4 - ェチルフ ニル） メチル] —1， 一 [ ( 4ーメトキシフヱニル） メ チル] 一 5， 一トリフルォロメチルー 1H—ビラゾ一ル一3 ' — 0— （6—カルボ メトキシ） 一/?— D—グルコピラノシド；
4 - [( 4— ェチルフエニル）メチル] 一 1一フエニル一 5—トリフルォロメチル - 1H-ビラゾ一ルー 3— 0— /5— D—ダルコピラノシド；
4 5 一 [( 4一 ェチルフエニル） メチル] — 一フエ二ルー 5 ' 一トリフルォロ メチル —1H—ビラゾ一ルー 3， - 0 - (2，3，4,6—テトラァセチル） 一/?一 D— グルコビラノシド；
4 ' — [( 4一 ェチルフエニル）メチル] 一 一フエ二ルー 5， -トリフルォロ メチル一1H—ピラゾール一3， 一 0— （6—カルボメトキシ） 一^一 D—グルコ ビラノシド；
4， 一 （（3-フルォ口- 4 -メトキシフエニル） メチル） 一 1， 一イソプロピルー5， 一メチル一1H—ピラゾ一ル一3，一 0— （6—カルボメトキシ）一 ?一 D—グルコピ ラノシド；
4， ― ( (3-フルォ口- 4 -メチルフエニル） メチル） 一I3 —イソプロピル一 5， 一 メチルー 1H—ビラゾ一ル一 3，一 0—（6—カルボメトキシ）一/?— D—ダルコビラ ノシド；
4， 一 （（2-フルォロ- 4 -メトキシフエニル） メチル） 一 一イソプロピル一 5， 一メチル一1H—ピラゾール— 3，ー0— （6—カルボメ トキシ）一/?— D—グルコピ ラノシド；
4， 一 ( (2-フルォ口 - 4 -メチルフェニル) メチル） 一Γ 一イソプロピル一 5， ― メチルー 1H—ピラゾール一 3， -0- ( 6—カルボメトキシ）一^一 D—グルコビラ ノシド；
4， 一 （（2-フルォ口- 4 -ェチルフエニル） メチル） 一1， 一イソプロピル一 5， 一 メチル一1H—ピラゾ一ルー 3，ー0—（6—カルボメトキシ）一/?一!)一ダルコビラ 4， 一 （（3-フルォ口- 4-ェチルフエニル） メチル） 一 —イソプロピル一 5， 一 メチル一 1H—ピラゾール一 33 —0— (6—カルボメトキシ）一 D—グルコビラ ノシド；
4， 一 （（4-ェチニルフエニル） メチル） 一1， —イソプロピル _5， ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3， -0- (6—カルボメトキシ） 一 ?— D—グルコビラノシド； 4， 一 （（2-フルォ口- 4-ェチニルフエニル） メチル） 一 一イソプロピル— 5' —メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3' -0- (6—カルボメトキシ）一 5— D—グルコピ ラノシド；
4' 一 （（3-フルォ口- 4-ェチニルフエニル） メチル）一 —イソプロピル一 5， 一メチル一1H—ビラゾ一ルー 3' — 0— (6—カルボメトキシ）一/?—D—グルコピ
4' 一 ((4- (1 -プロピニル） フエ二ノレ）メチル）一 一イソプロピル一 5， ーメ チルー 1H—ピラゾール一 3' -0- (6—カルボメトキシ）一 ?— D—グルコピラノ シド；
4， 一 （（3-フルォロ- 4- (1-プロピニル） フエニル） メチル）一1， 一イソプロピ ル一5， 一メチルー 1H—ピラゾールー 3' — 0— (6—カルボメトキシ） _5— D— グ レコピラノシド；
4' 一 （（2-フルォロ- 4- (1-プロピニル） フヱニル） メチル）一1， 一イソプロピ ルー 5， 一メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3， -0- (6—カルボメトキシ）一/?—D— グルコビラノシド；
4- ((3-フルォロ- 4-メトキシフエ二ル） メチル） 一 1一イソプロピル _5—メチ ル一 1H—ビラゾ一ルー 3—0—/?— D—グルコビラノシド；
4- ((3-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル） 一 1—イソプロピル一 5—メチル — 1H—ピラゾールー 3—0— ?— D—グルコビラノシド；
4- ((2-フルォ口- 4-メトキシフエニル） メチル） 一 1一イソプロビル一 5—メチ ルー 1H—ピラゾ一ルー 3— 0—/?— D—グルコビラノシド；
4- ((2-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル） —1—イソプロピル— 5—メチル
- 1H-ピラゾ一ルー 3— 0— β— D—ダルコビラノシド；
4- ((2-フルォ口- 4-ェチルフエニル） メチル） —1—イソプロビル— 5—メチル
— 1H—ピラゾ一ルー 3—0— 5—D—グルコビラノシド；
4— ((3-フルォロ- 4-ェチルフエニル） メチル） 一1—イソプロピル— 5—メチル
— 1H—ピラゾ一ルー 3—0— — D—グルコビラノシド；
4- ((4-ェチニルフエニル）メチル）一 1一イソプロビルー5—メチル— 1H—ビラ ゾ一ルー 3— 0— ?— D—グルコビラノシド；
4— ((2-フルォ口- 4-ェチニルフエニル） メチル） ー1一イソプロピル一 5—メチ ルー 1H—ピラゾール一 3— 0—^— D—グルコビラノシド；
4一 （（3-フルォロ- 4-ェチニルフエニル） メチル） 一 1一イソプロピル一 5—メチ ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—0— 一 D—グルコビラノシド；
4一 （（4-( 1一プロピニル）フヱニル）メチル）一 1一イソプロピル一 5—メチル一 1H—ビラゾ一ルー 3— 0—/?一 D—グルコビラノシド；
4- ((3-フルォ口- 4- ( 1—プロビニル）フエニル）メチル）一 1—イソプロピル一
5—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—0—^一 D—グルコビラノシド；
4- ((2-フルォロ- 4-( 1ープロビニル）フヱニル）メチル）—1—イソプロピル—
5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—0— ?—D—グルコビラノシド；
4— ((4ーメチルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H- ピラゾール一 3—ィルー /5— D—グルコビラノシドウ口ニックァシヅド；
4- ((4ーェチルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H- ピラゾール一 3—ィルー/?一 D—グルコビラノシドウ口ニックアシッド；
4- ((4一プロピルチオフエニル） メチル） 一5— (トリフルォロメチル） - 1H
-ビラゾ—ルー 3—ィルー ^— D—グルコビラノシドウ口ニックァシヅド； 4- ((4一イソプロピルチオフエニル） メチル） 一 5— （トリフルォロメチル）
- 1H-ピラゾ一ルー 3—ィル一 ?_D—ダルコビラノシドウロニヅクァシヅド；
4一 （（4一メチルフエニル）メチル） _5— （トリフルォロメチル） -1H-ピラゾ
—ルー 3—ィルー/?一 D—グルコビラノシドウ口ニックァシッド；
4- ((4一ェチルフエニル）メチル） —5— (トリフルォロメチル） - 1H-ビラゾ 一ルー 3—ィル一 — D—グルコビラノシドウロニヅクァシッド；
4一 （（4一プロピルフヱニル） メチル）一5— （トリフルォロメチル） -1H -ビラ ゾール一3—ィル一 一 D—グルコピラノシドウロニヅクァシヅド；
4一 （（4—イソプロピルフエニル） メチル） 一5— （トリフルォロメチル） - 1H
-ピラゾールー 3—ィルー/?一 D—グルコビラノシドウロニヅクアシッド；
4- ((4一ビニルフエニル）メチル）一5— （トリフルォロメチル） -1H-ピラゾ ール一 3—^ fル一 ?— D—グルコビラノシドウ口ニックァシヅド；
4- ((4ーェチニルフエニル）メチル）一 5— (トリフルォロメチル） -1H-ビラ ゾ一ル一 3—ィル一 一 D—グルコビラノシドウ口ニックァシヅド；
4- ((4ーメチルチオフエニル） ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H - ピラゾ一ル一 3—ィルー^ー D—グルコビラノシドウロニックァシヅド；
4- ((4ーェチルチオフエニル） ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H- ピラゾ一ルー 3—ィルー/?— D—グルコビラノシドウ口ニックァシッド；
4- ((4—プロピルチオフエニル） ェチル） 一5— （トリフルォロメチル） - 1H
-ビラゾ一ル一 3—ィル一 y5— D—グルコビラノシドウロニヅクアシッド；
4- ((4一イソプロピルチオフエニル） ェチル） 一5— （トリフルォロメチル）
- 1H-ピラゾールー 3—ィル一 ?— D—グルコビラノシドウロニヅクァシヅド；
4— ((3—メチルチオフエニル） ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H-ピ ラゾ一ルー 3—ィル一 — D—グルコビラノシドウロニヅクアシッド；
4- ((3—ェチルチオフヱニル） ェチル） 一 5— （トリフルォロメチル） - 1H -ピ ラゾールー 3—ィル一 ? _ D—グルコビラノシドウ口ニックァシヅド；
4 - ((3—プロピルチオフヱニル） ェチル） 一 5— (トリフルォロメチル） -1H- ピラゾールー 3—ィルー/?一 D—グルコビラノシドウ口ニックアシッド； 4 - ((3—イソプロピルチオフヱニル）ェチル）一 5— （トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾ一ルー 3—ィル一 — D—グルコビラノシドウ口ニックァシッド； メチル 4一 （（4ーメチルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロメチル ) -1H-ビラゾ一ル一3—ィル一 3— D—ダルコビラノウロネ一ト ；及び ェチル 4— (( 4—メチルチオフエニル） メチル） —5— (トリフルォロメチル ) - 1H-ピラゾ一ル一 3—ィルー/?— D—グルコビラノウロネ一ト。
上記のうち、 特に、 以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が 好ましい。
4一 （（4ーメチルチオフエニル） メチル） 一5— (トリフルォロメチル） - 1H -ピラゾールー 3— 0— /?— D—グルコビラノシド；
4-( (4-ェチルフエニル）メチル） -5- (トリフルォロメチル） -1H-ピラゾール- 3- ィル-/?- D -グルコビラノシドウロニヅクァシヅド；
4— [( 4 - ェチルフエニル） メチル] — 1—ペンジル一 5—トリフルォロメ チルー 1H—ビラゾ一ルー 3— 0— /?一 D—グルコビラノシド；
4， ― [( 4， - ェチルフエニル） メチル]— —ベンジルー 5， 一トリフル ォロメチルー 1H—ピラゾ一ル一 3 ' — 0— ( 6—カルボメトキシ） 一/?— D—グ ルコピラノシド；
4— [( 4一ェチルフエニル） メチル]一 1一 [( 4ーメトキシフエニル） メチル] 一 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール一 3— 0— /?一 D—グルコビラノシ ド；
4， 一 [( 4一ェチルフエニル） メチル]一 一 [( 4 ' —メトキシフエ二ル）メ チル] —5 ' —トリフルォロメチル一 1H—ピラゾールー 3 ' — 0— （6—カルボ メトキシ） 一/?— D—ダルコビラノシド；
4 - [( 4一ェチルフエニル） メチル] —1—フエ二ルー 5—トリフルォロメチル — 1H—ビラゾ一ル一 3 _ 0— /?— D—ダルコビラノシド；
4， 一 [( 4，一ェチルフエニル） メチル]一 一フエ二ルー 5， 一トリフルォ ロメチルー 1H—ビラゾ一ルー 3， - 0 - ( 6—カルボメトキシ） 一 ?一 D—グル コピラノシド；
4— [ (3-フルォ口- 4-メトキシフエ二ル）メチル]一: 1-イソプロピル- 5—メチル ― 1H—ピラゾール一 3—0—/ 5— D—ダルコビラノシド；
4， 一 [ (3， -フルォロ- 4， -メトキシフエ二ル） メチル ]ー1'-イソプロピル- 5，ーメ チル一 1H—ビラゾール一3'— 0— （6-カルボメトキシ） 一/?— D—ダルコビラノシ ド'；
4一 [ (2-フルォロ- 4-メトキシフエニル） メチル ]—卜イソプロピル- 5—メチル- 1 H—ビラゾ一ル一 3—0—^— D—グルコビラノシド；
4，一 [(2-フルォロ- 4 -メトキシフエ二ル） メチル]一 I 5 —イソプロピル一 5，― メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3，一 0— （6—カルボメトキシ）一/?一 D—グルコビラ ノシド；
4一 [ (3-フルォロ- 4-メチルフヱニル） メチル]一 1-イソプロビル- 5—メチル -1H ービラゾール一3—0—/?一 D—グルコビラノシド；及び
4，一 [ (3'-フルォ口- 4，-メチルフエニル）メチル ]ー1，-イソプロピル- 5，ーメチル- 1H
—ビラゾ一ルー 3，一 0-(6-カルボメトキシ）一/?一 D—ダルコピラノシド。 上記のうち、 以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。
Figure imgf000021_0001
(2) (3)
又、 以下に示される化合物又はその医薬的に許容できる塩も好ましい。
4，一 [ (4-ェチルフエニル） メチル〗ー1，-イソプロピル- 5，一メチル -1H—ビラゾ
—ルー 3，一 0-(6-カルボメトキシ）一^一 D—グルコビラノシド；及び
4一 [ (4-ェチルフエニル）メチル ]— 1-イソプロピル- 5，—メチル -1H—ピラゾー ルー 3—0—/?一 D—グルコビラノシド。 本発明のビラゾ一ル誘導体 (1A)又は ( 1B)の製造方法の例として、例えば、 X が/? -D-グルコビラノシル基若しくは/? -D-グルクロニル基である場合、 次に示す 方法を用いることにより製造することができる。
9555
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(2) 本発明の化合物 (2)で表される化合物は、 例えば、 1,2-ジヒドロ- 4— [( 4一 メチルチオフエニル） メチル] 一 5— （トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール- 3 -オン (4) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928に記載の方法で調製） と 2, 3,4, 6 -テトラ- 0-ァセチル - «-D-グルコビラノシルブロマイ ド （5) を炭酸カリウム存 在下、 クロ口ホルム一水中で一 B免反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて 精製し、 テトラ- 0-ァセチル中間体 (6) を得、 この中間体を水酸化カリウム水溶 液で脱保護することにより得ることが出来る。
Figure imgf000023_0001
本発明の化合物 (3)で表される化合物は、 例えば、 1,2-ジヒドロ- 4— [( 4一 ェチルフエニル）メチル] —5— (トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール -3-オン
(7) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928に記載の方法で調製) と 2，3，4-トリ- 0 -べンジル- D-グルコビラノシドウ口ニックァシヅド ペンジルエステル（8)をテ トラヒドロフラン中、 トリフエニルホスフィン、 ァゾジカルボン酸ジェチル （D E A D ) と 1.5時間反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて精製し、 テト ラベンジル中間体（9) を得、 この中間体を水素雰囲気下、 20%Pd(OH)2で脱保護す ることにより得ることが出来る。
本発明の化合物 (15) で表される化合物は、 例えば、 1,2-ジヒドロ- 4一 [( 4 一ェチルフエニル） メチル]一 5— （トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール- 3 - JP01/09555 オン（7)の水酸基を tert-プチルジメチルシリルクロライドで保護して（10)とし 、 光 反応によってベンジルアルコ一ルとビラゾール上の窒素を反応させて（ 11 ) とすることができる。 ついで、 （11)の TBS基を希塩酸で脱保護したのちに、 2, 3, 4,6-テトラ- 0-ァセチル-ひ- D-グルコビラノシルブロマイド （5) と炭酸カリウム 存在下、 クロ口ホルム—水中で一 B免反応させて、 クロマトグラフィーなどを用い て精製し、 テトラ- 0-ァセチル中間体 (13) を得、次いで水酸ィ匕カリウム水溶液で 脱保護することにより（ 14 )を得ることが出来る。 得られた ( 14)の 1級水酸基にク ロロ炭酸メチルを反応させることにより（15)を得ることができる。
Figure imgf000024_0001
本発明の化合物 (21) で表される化合物は、 例えば、 ァセト酢酸ェチルと 3-フ ルオロ- 4-メトキシペンズアルデヒドをァセトニトリノレ中、トリメチルシリルクロ ライド、 ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体 ( 16)を得、 このものを ヒドラジンで閉環させることにより、 1，2-ジヒドロ- 4-[(3-フルォ口- 4-メトキシ フエニル）メチル] -5-メチル -3H-ピラゾ一ル -3-ォン（ 17)を得ることができる。 次 いで、光延反応によって 2，3,4, 6-テトラペンジルダルコビラノースとピラゾール 上の水酸基を反応させて（18)を得、 続いてピラゾールの 1位窒素を炭酸セシウム 、 ヨウ化イソプロピルを用いて、 イソプロピル化して（19)をとすることができる 。（19)のべンジル保護基を水素雰囲気下、 20%Pd(0H)2 で脱保護して (20)として、 次いで (20)の 6位水酸基にコリジン中でクロ口炭酸メチルを反応させることによ り（21)を得ることができる。
Figure imgf000026_0001
is
Figure imgf000026_0002
本発明の化合物 (27)で表される化合物は、 例えば、 ァセト酢酸ェチルと 3 -フ ルォ口- 4-メチルベンズアルデヒドをァセトニトリル中、トリメチルシリルクロラ イド、 ヨウ化ナトリウムと反応させることにより中間体 (22)を得、 このものをヒ ドラジンで閉環させることにより、 1，2-ジヒドロ- 4-[(3-フルォ口- 4-メチルフエ ニル）メチル] -5-メチル -3H-ピラゾ一ル -3-オン (23)を得ることができる。 次いで 、 炭酸銀によって 2，3,4,6-0-テトラァセチル一ひ- D-グルコビラノシルプロマイ ドとピラゾ一ル上の水酸基を反応させて（24)を得、 続いてピラゾールの 1位窒素 を炭酸セシウム、 ヨウ化イソプロビルを用いて、 イソプロピル化して（25)をとす ることができる。 （25)のァセチル保護基を IN LiOHで脱保護して (26)とし、 次い で （ 26 )の 6位水酸基にコリジン中でグロ口炭酸メチルを反応させることにより（ 27)を得ることができる。
Figure imgf000028_0001
CICOOCH,
olli d ne
(T 、0 上記の方法により製造した本発明のピラゾール -o-グリコシド誘導体、ピラゾー ル -0-グルクロニド誘導体は、 常法の単離精製手段、例えば溶媒による抽出、ク。 マトグラフィー、 結晶化によって反応混合物から容易に分離し、 かつ精製するこ とが出来る。
また、 本発明化合物における水酸基は、 生体内で水酸基に交換される適当な置 換基により置換されていてもよい。 例えば、 水酸基の置換基としては、 ァシル基
、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては例えば、 炭素数 2から 2 0のァ ルカノィル基、 ベンゾィル基が挙げられ、 カーバメート基としては例えば、 低級 アルコキシカルボニル基が挙げられる。 特に、 ダルコビラノシル基の水酸基の置 換基としては、 低級アルコキシカルボニル基である力一バメ一ト基が好ましく、 特にメトキシカルボニル基が好ましい。 本発明化合物における力ル キシル基は 、 生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよ い。 例えば、 カルボキシル基の置換基としては、 低級アルキル基が挙げられ、 メ チル基、 ェチル基等が挙げられる。
本発明の一般式 （1A) 又は（1B) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中に酸性基が存在す る場合の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアル力 リ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミ ニゥム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ビペリ ジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の 塩基性ァミノ酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の 塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 シユウ酸、 酢酸 、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。 塩を形成する方法とし ては、 一般式（1A)又は (IB)の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶 媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交 換を行うことによつても得られる。
本発明の一般式（1A)又は (1B)で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水 和物、 アルコール付加物等も含んでいる。
本発明において、 一般式 (1A)または（1B)で示される化合物またはその塩を有効 成分とする阻害剤は、 医薬品として、 特に糖尿病の治療に利用できる。
本発明において、 前記ビラゾ一ル- 0-グリコシド誘導体、 ビラゾール -0 -ダルク ロニド誘導体を医薬品として、 例えば糖尿病治療薬として使用する場合には、 経 口投与もしくは非経口投与 （筋肉内、 皮下、 静脈内、 坐薬等） により投与される 。 上言 3目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で l〃g~ l 0 g、 非経口投与 の場合で 0 . 0 1 / 〜1 を用ぃる。
さらに、 本発明のビラゾ一ル- 0-グリコシド誘導体、 ピラゾール -0-グルクロ二 ド誘導体を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、 さらに必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により例えば錠 剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デボ一剤、 また はシロップ剤などとする。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖 、 プトウ糖、 ソルビット、 結晶セルロースなどが、 結合剤としては例えば、 ポリ ビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メチルセルロース 、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シエラヅク、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 ポリビニルピロリドン等が、 崩壊 !]とし ては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭 酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストラン、 ぺクチン等が、 滑沢剤 としては例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコ一ル 、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可されて いるものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハヅカ脳、 芳香酸、 ハヅカ油、 竜 脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤または顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣 、 その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。 注射剤を調整する場合には必要により p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤 などを添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
4 - ( ( 4ーメチルチオフエニル） メチル） 一 5— （トリフルォロメチル） -1H- ビラゾ一ルー 3— 0— ^一 D—グルコビラノシド の合成
工程 1
4'一 （（4，ーメチルチオフエニル） メチル） 一 5 '— (トリフルォロメチル） -1 H-ビラゾールー 3，一 0— ( 2 , 3 , 4 , 6— テトラァセチル） 一 ?一 D—グ ルコビラノシド の合成
1,2-ジヒドロ- 4— (( 4—メチルチオフエニル） メチル） 一 5— (トリフルォロ メチル） -3H-ビラゾ一ルー 3—オン 519mg(1.80腿 ol) (J. Med. Chem 1996， 39， 3920-3928 に記載の方法で調製)、 2 , 3， 4 , 6—0—テトラァセチルー α— D—グルコビラノシルブロマイド 1.258g(3.06藤 ol)、塩ィ匕べンジルトリー η—ブ チルアンモニゥム 112mg(0.36mmol)、 炭酸カリウム 1.244 (9.0蘭01)に水 O. lmL 及びクロロホルム 4mLを加え、室温で 21時間撹拌した。反応終了後、 1 0 %塩酸 で pH 7に調整し、 クロ口ホルム 5mLを加えた後、 水層を除去し、 有機層を飽和 重曹水 4mL、 飽和食塩水 4mLの順で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メ夕ノール =20： 1 (V/V)) により精製し、 4，—（ （4，—メチルチオフエニル） メチル）一 5，— （トリ フルォロメチル） -1H-ピラゾール一 3'— 0— (2, 3, 4, 6— 0—テトラァセ チル） 一/?一 D—ダルコピラノシドの淡黄色油状物 870m (l.41雇 ol )を得た。
-腿 (300MHz, DMSO-^) δ: 1.92(3H, s), 2.03(3Η3 s), 2.05(3Η5 s), 2.10 (3Η, s), 2.45(3H3 s), 3.74(2H, s), 4.21(1H3 dd, J=2A, 12.6Hz)5 4.28(1H5 dd, J=4.23 12.6Hz), 5.19 - 5.28(4H, m), 5.41(1H3 d, J=6.3Hz)5 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.1Hz). ESI-MS(m/z) :619[(M+H)+]3 617[(M-H) 工程 2
4一 （（4—メチルチオフエニル） メチル） 一5— （トリフルォロメチル） -1H- ピラゾールー 3— 0— /?— D—グルコビラノシド の合成
4，一 （（4，ーメチルチオフエニル） メチル） —5，一 （トリフルォロメチル） -1 H-ピラゾールー 3'—0— (2, 3， 4, 6— 0—テトラァセチル）一/?— D—グ ルコピラノシドの淡黄色オイル 804mg(1.30腿 ol)をエタノール 6mLに溶解し、
50%水酸化カリウム水溶液 0.8mLを滴下し、室温で 10分間撹拌した。反応終 了後、 10%塩酸で pH7に調整した後、 24時間撹拌した。析出した結晶を濾別 し、エタノール 5mLで洗浄した。母洗液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10： 1(V/V)) により精 製し、 4一 （（4—メチルチオフエニル） メチル）一5— （トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾール一 3— 0— ^— D—グルコビラノシドの白色結晶 321 m g ( 0.71m mol)を得た。
Ή-醒 （300MHz, DMSO-ofめ δ 2.43(3Η, s), 3.15-3.25(4Η, m), 4·39(1Η, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.67(1H, d, J=12.0), 3.75(2H3 s), 4.92(1H, br-s), 5.04( 1H3 br-s), 5.12(1H5 br-s), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(2H3 d， J=8.7Hz). E SI-MS(m/z) :449[(M-H) 実施例 2
4-( (4-ェチルフエニル）メチル） -5- (トリフルォロメチル） -1H-ピラゾール- 3 -ィ ル-/? - D-グルコビラノシドウロニヅクァシヅドの合成
工程 1
ペンジル 4'-[(4'-ェチルフエニル）メチル ]-5'- (トリフルォロメチル） -1H -ビラ ゾール -3，-ィル- 2， 3， 4-0-トリベンジル D-グルコビラノウ口ネートの合成
2，3,4-トリ- 0-ベンジルー D-グルコビラノシドウロニヅクァシヅド ペンジルェ ステル （SIGMA) 199mg (0.359麵 ol )、 1,2-ジヒドロ- 4一 （（4—ェチルフエニル ) メチル） —5— （トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール一 3—オン 99mg (0.36 7mmol) (J. Med. Chem 1996， 39， 3920-3928に記載の方法で調製)、 トリフエ二 ルホスフィン 109mg (0.416腿01 )を乾燥1^ (安定剤不含） 0.5mlに溶解し、氷冷 下、ァゾジカルボン酸ジェチル 40 トルエン溶液 0.18ml (0.40雇 ol )を加えて 1. 5 時間室温で撹拌した。 反応液を直接、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン〜酢酸ェチル：へキサン =1： 10〜1： 5)により精製後、 減圧濃縮して、 ベンジ ル 4，-[(4'-ェチルフエニル）メチル ]-5' -（トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾール - 3，-ィル -2 , 3 , 4-0-トリベンジル- 5 -D-グルコビラノウ口ネートの淡黄色油状物 127mg (0.157mmol ) を得た。
腿 （300MHz, DMSO-^) δ ： 1. 12 (3H， t, J=7.8Hz) , 2.50 (2H3 q, J=7.8H z)， 3.64-3.86 (4H, m) , 3. 90-4.02 (1H, m), 4.05-4.20 (1H， m), 4.40-4.58 ( 3H， m) , 4.65-4.82 (3H3 m) , 5. 10 (1H， d, J=12.1Hz), 5.15( 1H, d3 J=12.1Hz) , 5.20-5.30 (1H, br), 6.90-7.35 (24H, m)
工程 2
4-( (4-ェチルフエニル）メチル）- 5-(卜リフルォロメチル） -1H-ピラゾール -3-ィ ル-/? -D -グルコビラノシドウロニヅクァシヅドの合成
ベンジル 4，-[(4，-ェチルフヱニル）メチル ]-5'- (トリフルォロメチル） - 1H-ピ ラゾ一ル -3'-ィル- 2, 3,4- 0-トリペンジル -^-D-グルコビラノウロネ一ト 122mg (0.151雇 ol)を酢酸ェチル 4ml、 メタノール 4mlに溶解し、 20%-水酸化パラジウム -炭素 （50% wet, Aldrich) 204mg存在下、 常圧の水素雰囲気下で 8時間、 室温で 撹拌した。 20%-水酸化パラジウム-炭素を濾別し、 ジクロロメ夕ン：メタノール (4:1 ) lOOinlで洗浄後、 濾液を減圧乾固した。 固体を蒸留水に懸濁させ、 SepPack カラム （水：メタノール =1 : 0〜0 : 1) により精製後、 バス温 40°C以下で減圧乾 固して、 4-[(4-ェチルフエニル)メチル ]-5- (トリフルォロメチル） -1H-ピラゾー ル- 3-ィノレ- β -D-グルコビラノシドウロニヅクアシッドのアモルファス状白色固 体 22mg (0.050醒 ol) を得た。
-腿 (300MHz, DMS0- £め 6 ： 1.19 (3H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H， q, J=7.5H z), 3.35-3.51 (2H, m)， 3.52-3.65 (1H， m), 3.70-3.90 (3H, m)， 5.00-5.20 ( 1H, br), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d， J=8.4Hz) ESI-MS(m/z) 445 [(M -H)+] , 4 7[(M+H)+] 実施例 3
4， 一 [( 4 ' 一 ェチルフエニル） メチル] —1 ' 一ペンジルー 5， 一トリフル ォロメチル一1H—ピラゾールー 3， 一0— /?— D—グルコビラノシド の合成 工程 1
4一 [( 4—ェチルフエニル） メチル] 一 5—トリフルォロメチル一 3— O—t— プチルジメチルシリル一 1H—ピラゾ一ル の合成
1,2—ジヒドロ一 4— [( 4—ェチルフエニル） メチル） 一5—トリフルォロメ チルー 3H—ビラゾ一ルー 3—オン 4.76g( 17.6腿 ol ) (J. Med. Chem 1996， 39, 3 920— 3928に記載の方法で調製)、イ ミダゾール 1.57g (23.1画 ol)をジメチルホル ムアミド 20mlに溶かし、 t—プチルジメチルシリルクロライ ド 2.98g (19.8MO1 ) を加えて室温で 30分攪拌した。水 lOOnilを加えて、酢酸ェチルーへキサン（2 ： 1の混合溶媒） で 3回抽出した。 有機相を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥させて 、 濃縮し目的物 6.9gを得た。 （17.9顧 ol,定量的）
¾— MR(300MHz， CDC13) δ ： 0.21 (6Η, s)， 0.93 ( 9H, s), 1.19 (3H, t, J=7 .6 Hz), 2.59 (2H, q, J= 7.6Hz)5 3.74 (2H, s), 7.09 (4H, pseudo ABq) ESI -MS(]a/z) 269 [(M-TBS)
工程 2
4— [ ( 4—ェチルフエニル）メチル〗一 1一べンジルー 5—トリフルォロメチルー 3— 0— t—プチルジメチルシリル— 1H—ピラゾール の合成
4一 [( 4一ェチルフエニル） メチル] _ 5—トリフルォロメチル— 3— 0— t 一プチルジメチルシリル一 1H—ピラゾール 0.39g (1.0職 ol)、 トリフエニルホス フィン 0.30g ( 1.1蘭 ol)、 ベンジルアルコール 0.14ml (1.4腿 ol )を無水テトラヒ ドロフラン 2.0mlに溶かし、 室温で攪拌した。 ァゾジカルボン酸ジェチルの 40% トルエン溶液 0.50ml( l. l腿 ol)をゆっくりと加えた。 20分後、 濃縮してへキサン lmlを加え、 析出した沈殿を濾別後、 濃縮した。 シリカゲルカラム（へキサン 5% 酢酸ェチル /へキサン）で精製して目的物 0.40g(0.83薦 ol )を得た。 （83%)
Ήー賺 (300MHz, CDC13) δ ： 0.22 (6H， s), 0.92 ( 9H, s), 1.20 (3H, t, J=7 .5 Hz), 2.59 (2H3 q， J= 7.5Hz)5 3.74 (2H, s)， 5.19 (2H， s), 7.06 (4H3 ps eudo ABq), 7.11-7.33 (5H， m)
工程 3
4— [( 4—ェチルフエニル） メチル]一 1一ベンジル一 5—トリフルォロメチル 一 1H—ピラゾール の合成
4 - [( 4一ェチルフエニル） メチル] —1—ベンジル一 5—トリフルォロメチ ル一 3— 0— t—ブチルジメチルシリル一 1H—ピラゾール 0.40g( 0.83讓 01 )をテ トラヒドロフラン 2ml, メタノール 0.5mlに溶かした後、 1M- HC1水溶液を lml加 えて、 室温で 7時間攪拌した。 水 5mlを加えて酢酸ェチル 5mlで 3回抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濃縮後、 シリ力ゲルカラム（へキサン ~ 10%酢酸ェチ ル /へキサン） で精製して目的物 0.27g (0.74腿 ol)を得た。 （89%)
Ή—ΝΜΚ 300MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.61 (2H， q5 J=7.6 H z), 3.77 (2H， s)， 5.18 (2H， s)， 7.07-7.31 (9H, m) ESI-MS( /z) [361 (M+H )+], [359 (M-H)
工程 4
4， 一 [(4- ェチルフエニル） メチル] 一 1， 一ペンジル一 5， 一トリフルォロ メチル 一1H—ピラゾール一3， 一〇一 （2，3，4,6—テトラァセチル） 一 ?一 D— グルコビラノシド の合成
4- [(4—ェチルフエニル） メチル] —1—ベンジル一 5—トリフルォロメチ ル一 1H—ピラゾール 0.22g(0.62醒 ol) 2, 3, 4, 6— 0—テトラァセチル— —D—グルコピラノシルブ口マイ ド 0.39g(0.94mmol)、 塩化べンジルトリー n— プチルアンモニゥム 0.055g(0.18麵 ol)、 炭酸カリウム 0.7 (5.7腿01)に水 lmL 及びクロ口ホルム lOmLを加え、室温で 1晚撹拌した。塩ィ匕べンジルトリー n—ブ チルアンモニゥムを ( g程度追加して更に 1晚撹拌した。有機層をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 10:1) により精製し、 目的物 を主に含む粗精製物 0.39gを得て、 次の反応に進んだ。
—腿 (300MHz， CDC13) δ ： 1.19 (3H， t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s)， 2.015 (3H, s)， 2.019 (3H，s), 2.03 (3H， s), 2.58 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.74 (2H, s ), 3.81 (1H, ddd, J=9.55 4.2, 2.3 Hz), 4.08 (1H5 dd, J=12.5, 2.3 Hz), 4. 27 (1H， dd, J=12.5, 4.2 Hz), 5.16-5.28 (3H, m)， 5.24 (2H， s)， 5.58-5.6 3 (1H， m)， 7.05 (4H3 s)， 7.16-7.35 (5H, m) ESI-MS( /z) [691 (M+H)+] 工程 5 4— [(4—ェチルフエニル） メチル] 一 1一べンジルー 5—トリフルォロメチル 一 1H—ピラゾール一 3—〇一 5— D—ダルコビラノシド の合成
4' — [(4， 一ェチルフエニル） メチル]— 一ベンジル一 5' —トリフル ォロメチル一1H—ピラゾールー 3， 一0— (2，3,4,6—テトラァセチル） —β— D—ダルコビラノシドの粗精製物 0.28gをエタノール 5mlに溶かし、 4N NaOH水 溶液 5mlを加えて室温で攪拌した。 1時間後、 水 50mlを加え酢酸ェチル 5mlで 5 回抽出した。濃縮後、シリ力ゲルカラム（ジクロロメ夕ン 10%メ夕ノール /ジクロ ロメ夕ン）で精製して目的物 0.11 gを得た （0.21雇 ol)。
¾— NMR(300MHz， CD30D) 5 ： 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H5 q, J=7.6 H z)， 3.34-3.46 (4H， m), 3.68 (1H, dd, J=12.05 4.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J=l 2.0, 2.1 Hz), 3.83 (2H3 s)， 5.32 (2H, s), 5.34-5.37 (1H， m), 7.07 (4H, s), 7.10-7.12 (2H, m), 7.25-7.33 (3H， m) 実施例 4
4， - [(4' 一 ェチルフエニル） メチル] — 1' 一ベンジル一 5， 一トリフル ォロメチルー 1H—ピラゾールー 3' — 0— （6—カルボメトキシ） 一/?— D—グ ルコビラノシド の合成
4' 一 [(4' — ェチルフエニル） メチル]一 1' —ベンジルー 5' —トリフル ォロメチルー 1H—ビラゾ一ルー 3，一 0— ^— D—グルコビラノシド 0.11g(0.21 画 ol)をピリジン 1.5mlに溶かし、 氷浴で冷却した。 クロ口炭酸メチル 0.020ml(0 .26醒 ol)を加え 0.5時間掛けて室温に戻した。 2時間後、 19時間後にそれぞれ クロ口炭酸メチル 0.020ml(0.26画 ol)を追加し、 さらに室温で 6時間撹拌した。 酢酸ェチル 5ml, 1 HC1水溶液 10ml、 水 20mlを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム （酢酸ェチル） で精製して、 目的物 0.059g (0. 10薦 ol)を得た。 （47%) Ήー賺 (300MHz, CDC13) δ ： 1.18 (3H， t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 H z)， 3.48-3.60 (4H, m)， 3.70 (3H, s)， 3.74 (1H， d， J=15.8 Hz), 3.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.34 (2H, s), 5.22 (1H, d3 J= A Hz), 5.23 (2H3 s), 7.07 (4H， s), 7.12 (2H, d3 J=6.4 Hz)3 7.21-7.32 (3H， m) ESI-MS(m/z) [581 (M +H)+]， [579 ( -H) 実施例 5
4- [(4一ェチルフエニル） メチル] — 1一 [(4ーメトキシフエ二ル） メチル] — 5—トリフルォロメチル一 1H—ピラゾール一 3— 0— — D—グルコビラノシ ド の合成
工程 1
4— [(4一ェチルフエニル） メチル] —1— [(4—メトキシフヱニル） メチル] 一 5—トリフルォロメチルー 3— 0—t—プチルジメチルシリル一 1H—ピラゾー ル の合成
実施^ 13工程 2と同様に、 ベンジルブ口マイドの代わりに 4ーメトキシベンジ ルプロマイドを用いて目的物を得た。
¾一 NMR(300MHz， CDC13) ό" ： 0.22 (6H， s), 0.93 (9H, s)， 1.19 (3H, t， J=7 .6 Hz), 2.58 (2H, q, J=.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.83 (2H, d， J=8.8 Hz), 7.07 (4H, pseudo ABq), 7.16 (2H， d, J=8.8 Hz) 工程 2
4一 [(4—ェチルフエニル） メチル] — 1一 [(4ーメトキシフエニル） メチル] — 5— （トリフルォロメチル） 一 1H—ピラゾール の合成
実施例 3工程 3と同様に、 4- [(4一ェチルフエニル） メチル] -1- [(4一 メ トキシフエニル）メチル] —5— (トリフルォロメチル) — 3— 0— t一ブチル ジメチノレシリル一 1H—ピラゾールより目的物を得た。 （82 % ) ¾-N R( 300MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.60 (2H, q, J=7.5 H z), 3.77 (5H, s)， 5.10 (2H3 s), 6.81-6.84 (2H， m), 7.07-7.19 (6H, m) ESI-MS(m/z) [391 (M+H)+]3 [389 (M-H)1
工程 3
45 一 [(4， 一ェチルフエニル） メチル]一 I3 — [(4ーメ'トキシフエ二ル） メ チル] 一 5， 一トリフルォロメチル一1H—ピラゾールー 3' —0— （2,3,4,6— テトラァセチル） 一/?一 D—ダルコビラノシドの合成
実施例 3工程 4と同様に、 4一 [(4一ェチルフエニル） メチル] —1— [(4— メトキシフエ二ル） メチル] —5— (トリフルォロメチル） 一 1H—ピラゾールょ り目的物の粗精製物を得た。
¾— NMR(300MHz， CDC13) δ ： 1.19 (3H3 t, J=7.6 Hz), 1.86 (3H, s), 2.07 ( 3H, s)， 2.11 (6H, s), 2.58 (2H, q， J = 7.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 5.16 (2H， s)， 5.19-5.28 (3H， m), 5.56-5. 60 (1H, m)， 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) ESI-MS(m/z) [721 (M+H)+]
工程 4
4— [(4ーェチルフヱニル） メチル]一 1一 [(4ーメトキシフヱニル） メチル] 一 5—トリフルォロメチルー 1H—ビラゾ一ルー 3— 0— 5— D—ダルコビラノシ ドの合成
実施例 3工程 5と同様に、 4， - [(45 一ェチルフエニル） メチル]一 ― [(4ーメトキシフエニル） メチル] —5， 一トリフルォロメチル 一1H—ピラゾ —ル一3，一0—（2,3,43.6—テトラァセチル）一 5— D—ダルコビラノシドより 目的物を得た。 (91% in 2 steps)
¾一腿 (300馳, CD30D) δ ： 1.19 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6 H z), 3.36-3.44 (4H3 m), 3.66—3.82 (2H, m), 3.76 (3H， s), 3.82 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.33-5.36 (1H, m), 6.86 (2H， d, J=8.5 Hz), 7.07 (4H, s), 7.12 (2H， d, J=8.5 Hz) ESI-MS(m/z) [553 (M+H)+L [551 (M-H) 実施例 6
4， - [(4' —ェチルフエニル） メチル] 一 1， 一 [(45 —メトキシフエ二ル） メチル] 一 5' —トリフルォロメチル一 1H—ピラゾ一ルー 3' — 0— （6—カル ボメトキシ） 一 ?— D—ダルコビラノシド の合成
4— [(4- ェチルフヱニル） メチル] 一 1一 [(4ーメトキシフヱニル） メチ ル] 一 5—トリフルォロメチル一 1H—ビラゾ一ルー 3— 0— 5—！ 一ダルコビラ ノシド 0.18g(0.32画 ol)を 2,4，6—コリジン 2mlに溶かし、 一50。Cに冷却した。ク ロロ炭酸メチル 0.035ml (0.45麗 ol)を加え 1時間掛けて室温まで昇温した。 27 時間後、 酢酸ェチル 20ml, 1M HC1水溶液 20mlを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム （へキサン 酢酸ェチル） で精製して、 目的物 0.12g (0.20雇 ol)を得た。 (62%)
¾-NMR( 300MHz, CDC13) δ ： 1.21 (3Η5 t, J=7.6 Hz), 2.26 (1H, d, J=2.3 H z), 2.61 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.69 (1H， s), 2.86 (1H, s), 3.45-3.61 (4H， m), 3.73 (1H, d， J=15.2 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.80 (3H5 s), 3.88 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.37 (1H， d, J=12.3 Hz), 4.49 (1H， dd, J=12.3, 3.0 Hz), 5.19 ( 2H, s), 5.20 (1H, d, J二 7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (4H, s)， 7. 16 (2H, d, J=8.5 Hz) 実施例 7
4- [(4—ェチルフエニル） メチル] 一 1一フエニル— 5—トリフルォロメチル ― 1H—ピラゾールー 3— 0— /?一 D—グルコビラノシド の合成
工程 1 4-[ ( ーェチルフェニル）メチル]—1一フエニル— 5—トリフルォロメチル—
3— 0— t—プチルジメチルシリル— 1H—ビラゾ一ル の合成
4- [(4一ェチルフエニル） メチル]一 5—トリフルォロメチルー 3— O—t -プチルジメチルシリルー 1H—ピラゾール 0.079g(0.21画 ol)、 フェニルボロン酸 0.049g(0.40腿 ol)、 無水酢酸銅（II)0.057g(0.32腿 ol)、 乾燥ジクロロメタン 5ml に溶解し、 モレキュラーシープズ 4A粉末 0.15g、 ピリジン 0.032ml(0.40顧 ol)を 加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応液をシリカゲルカラム （へキサン へキサン ：ジクロロメタン =5 ： 1〜3 ： 1) で精製、 主生成物を分取して、 目的物を得 た。 0.074g(0.16雇 ol)。 （80%)
腿 (300MHz, CDC13) δ ： 0.27 (6Η, s), 0.96 (9H， s), 1.21 (3H， t, J=7 .6Hz)， 2.61 (2H, q， J=7.6Hz), 3.84 (2H, s), 7.11 (2H, J=8.3Hz)5 7.18 (2H , J=8.3Hz)3 7.35-7.45 (5H, m) ESI-MS(m/z) [461 (M+H)+]3 [459 (M-H)'] 工程 2
4— [(4—ェチルフエニル） メチル]一 1一フエニル一 5—トリフルォロメチル 一 1H—ピラゾーノレ の合成
実施例 3工程 3と同様に、 4— [(4—ェチルフエニル） メチル]— 1一フエ二 ルー 5—（トリフルォロメチル）一3— O—t—プチルジメチルシリル一 1H—ビラ ゾ一ルを用いて目的物を得た （95%)。
¾— NMR(300MHz， CDC13) δ ： 1.22 (3Η, t, J=7.6Hz), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz) , 3.81 (2H， s)， 7.10 (2H， d， J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 10.40-10.80 (1H, br-s) ESI-MS(m/z)
[347 (M+H)+]， [345 (M-H)-]
工程 3
45 ― [(4， 一ェチルフエニル） メチル]一 —フエ二ルー 5' —トリフルォ ロメチル 一1H—ピラゾールー 3， ー〇一 （2,3,4，6—テトラァセチル） 一 ?一: D 一グルコビラノシド の合成
実施例 3工程 4と同様に、 4一 [(4一ェチルフエニル） メチル] — 1—フエ二 ルー 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 目的物の粗精製物を得 た。
¾一 NMR(300MHz， CDC13) δ ： 1.21 (3H3 t, J=7.6Hz), 1.90 (3H3 s), 2.02 (3 H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H， s), 2.61 (2H， q, J=7.6Hz)5 3.80-3.90 (2H , s and IH, m)， 4.10-4.30 (2H, m), 5.15-5.36 (3H, m)， 5.68 (1H5 d， 3=1 .5Hz)3 7.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz)3 7.38-7.47 (5H， m) ESI-MS(m/z) [677 (M+H)+]
工程 4
4- [(4- ェチルフエニル）メチル]ー1一フエニル一 5—トリフルォロメチル -1H-ピラゾーソレー 3—0—；5— D—グルコビラノシド の合成
実施例 3工程 5と同様にと同様に、 4， 一 [(4， 一ェチルフエニル） メチル] 一 —フエ二ルー 5' —トリフルォロメチル一1H—ピラゾール一 3，一 0—（2 ,3,4，6—テトラァセチル） 一 ー D—ダルコビラノシドの粗精製物を用いて、 目 的物を得た。 (84% in 2steps)
¾-NMR( 300MHz, DMS0-i¾) δ ： 1.19 (3H3 t, J=7.6Hz), 2.60 (2H， q， J=7.6 Hz), 3.15-3.35 (4H, m)， 3.45-3.55 (IH, m), 3.69 (1H， dd， J=11.45 5. Hz ), 3.85 (1H， d, J=15.6Hz), 3.92 (IH, d， J=15.6Hz), 4.55 (IH, t, J=5.7Hz) ， 5.03 (IH, d， J=4.5Hz)3 5.13 (1H， d5 J=3.9Hz)5 5.35 (IH, d, J=7.5Hz), 5 .41 (1H5 d, J=4.5Hz), 7.17 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22 (2H， d, J=8.3Hz)， 7.47 -7.62 (5H， m)
ESI-MS( /z) [509 (M+H)+]3 [507 (M-H) 実施例 8 5 — [( 4 ' 一ェチルフエニル） メチル] — 一フエ二ルー 5， 一トリフルォ ロメチルー 1H—ビラゾ一ルー 3， 一 0— （6—カルボメトキシ） 一/?—； D—グル コビラノシド の合成
実施例 4と同様に、 4 - [( 4— ェチルフエニル）メチル]—1—フエ二ルー 5 —トリフルォロメチル一 1H—ピラゾ一ルー 3— 0— /?— D—ダルコビラノシドを 用いて、 目的物を得た。 （71% )
¾— NMR(300 Hz， CDC13) δ ： 1.22 (3H， t， J=7.6Hz), 2.18 (1H， br), 2.62 ( 2H, q， J=7.6Hz)3 2.72 (1H, br), 2.89 (1H, br), 3.45-3.63 (4H， m)， 3.78 (3H, s), 3.81 (1H3 d， J=15.6Hz), 3.98 (1H， d5 J=15.6Hz)3 4.37 (1H， dd, 1 2.0， 1.7Hz), 4.49 (1H, dd, 12.0, 3.6Hz), 5.32 (1H， d， J=7.2Hz)， 7.14 (2H ， d, J=8.3Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.39-7.47 (5H, m) ESI-MS(m/z) [56 7 (M+H) +], [565 (M-H)-] 実施例 9
4- [ (3-フルォロ- 4-メ トキシフエニル） メチル ]— 1-イソプロピル- 5—メチル — 1H—ピラゾール一 3— 0— ?—D—グルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2-[ (3-フルォロ- 4-メトキシ） ペンジル] -3-ォキソプチレートの合成 ァセト酢酸ェチル 1.69g (13.0舰。1)ヽ ヨウ化ナトリウム 9.6g (65腿 ol)をァセ トニトリル 100mlに溶かし、 0度に冷却した。 次いで、 トリメチルシリルクロラ ィ ド 8.2ml (65腿 ol )をゆつくりと加えた。 10分後、 3-フルォ口- 4-メトキシペン ズアルデヒド 2. Og (13.0顧 ol)を 3回に分けて加えた。 10分後、 室温に戻して攪 拌しを続けた。 6 時間後に 6 0度バスに移して一 B免攪拌した。 反応液を冷却後、 水 250ml, 酢酸ェチル 250ml,飽和食塩水 50mlを加えて、分液ろうとを用いて、酢 酸ェチル層を抽出した。 得られた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水で洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（
£ (½(；-116 ; 1:4)で精製して、 目的物 2.54g (9, 5藤 ol )を得た。 収率 73%
¾-NMR (300MHz3CDCl3) (5 :6.82-6.96 (3H, m), 4.12-4.20 (2H, m) , 3.86 (3H, s), 3.71 (1H， t， J=7.8)3 3.08 (2H, d， J=8.1), 2.20 (3H, s)， 1.23 (3H, t ， J=7.2) .
工程 2
1,2-ジヒドロ- 4— [ (3-フルォ口- 4-メトキシフエニル） メチル ]—5—メチル -3 H-ピラゾールー 3—オンの合成
ェチル 2-[ (3-フルオロ- 4-メトキシ）ベンジル] -3-ォキソブチレート 2.54g ( 9.5麵01)をトルエン 50mlに溶かし、 含水ヒドラジン 0.72g ( 14.2雇 ol)を加えて 、 100度で一晚攪拌した。 反応液を冷却し、 析出す白色固体を濾別した。 真空ポ ンプで乾燥させて目的物 1.86g (7.9画 ol )を得た。 収率 83%
-腿 (300MHz, DMSO-i/ ) 5 :7.00 ( 1H, t, J=8.4) , 6.86-6.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.46 (2H, s), 1.98 (3H， s). ESI-MS(m/z) ： 237[(M+H)+〗， 235 [(M- H)-] .
工程 3
4 5 一 [ (3， -フルォロ- 4， -メトキシフエニル） メチル ]— 5， 一メチル 一： IH— ピラゾールー 3，一0— (2,3,4,6—チトラベンジル）一 5— D—グルコビラノシ ドの合成
2, 3,4,6-テトラ- 0-ベンジルー D-グルコビラノシド 2.3g (4.2 薦 ol )、l，2-ジヒ ドロ- 4一 [ (3-フルォロ- 4-メトキシフエニル）メチル ]— 5—メチル -3H-ビラゾ一 ルー 3—オン l. Og (4.2画 ol)、卜リフエニルホスフィン l. lmg (4.2顧 ol)を乾燥 T HF (安定剤不含） 40mlに溶解し、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル 40%トルェ ン溶液 1.9ml (4.2薩 ol)を加えて一晚室温で撹拌した。 反応液を濃縮後、 直接、 シリ力ゲルクロマトグラフィ一 （へキサン〜酢酸ェチル：へキサン =2 ·· 3)により 精製後、 減圧濃縮して目的物 2.2g (2.9顧 ol) を得た。 収率 70% ^- MR (300MHz, CDC13) 5 :7.10-7.32 (20H, m), 6.78-6.92 (2H3 m), 6.67 (1 H, t ,J=8.1), 5.51 (IH, d， 3=7.5), 4.46-4.92 (應， m)， 3.60-3.76 (6H, m) , 3.71 (3H3 s),
2.07 (3H, s) . ESI-MS(m/z) ： 759[(M+H)+] 3 757[(M-H) . '
工程 4
45 — [ (35 -フルォロ -4， -メトキシフエニル） メチル ]ー1，-イソプロピル- 5 ' ーメチルー 1H—ピラゾ '一ル一3， 一0— (2, 3, 4,6—テトラベンジル）一 5— D—グ ルコピラノシドの合成
4， 一 [ (3' -フルオロ- 4， -メ トキシフエニル） メチル ]ー53 —メチフレ一 1H 一ピラゾ一ル一 3， 一 0— （2，3,4,6—テトラベンジル） 一^-！)—ダルコビラノシ ド 2.2g (2.9麵 ol)をジメチルホルムアミド 44mlに溶かし、 炭酸セシウム 9.6g ( 29.5mmol ヨウ化イソプロピル 2.5g (14.8腿 ol)を加えて、室温で一晩攪拌した 水 200ml,飽和食塩水 50ml 5 ジクロロメタン 300mlを加えて、分液ろうとで有機 層を抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 シリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン〜酢酸ェチル：へキサン =1 : 3)により精製後、減圧濃縮して目 的物 1.7g (2.2画1 ) を得た。収率 74%
ΐ-NMR (300MHz, CDG13) (5 :7.12-7.32 (20H， m) 5 6.80-6.92 (2H, in), 6.68 (1 H， t, J=8.4), 5.47 (IH, d, J=7.Z), 4.74-4.94 (5H3 m), 4.44-4.64 (5H, m), 4.24-4.32 ( IH, m), 3.73 (3H, s), 3.60-3.72 (6H, m), 2.06 (3H, s), 1.38 (3H, t， J=7.5) . ESI-MS(m/z) ： 801[(M+H)+] .
工程 5
4- [ (3-フルォロ- 4-メトキシフエニル） メチノレ]一卜イソプロピル- 5—メチル 一 1H—ピラゾール一 3 -0— ?— D—グルコビラノシドの合成 4' - [ (3， -フルォロ -4， -メトキシフエニル） メチル ]— 1，-イソプロピル- 5， —メチル一 1H—ピラゾールー 3，一 0— (2，3,4,6—テトラペンジル）一 5— D—グル コピラノシド 1.7g (2.2腿 ol)をエタノール 70mlに溶かし、 20%水酸化パラジウム -カーボン l. Ogを加えた。 水素雰囲気下、 2時間攪拌した。 反応液をフィルター セルで濾過し、 濾液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （15%メタノール： ジクロロメタン） により精製後、 減圧濃縮して目的物 828mg (1.9腿 ol) を得た。 収率 88%
-賺 （300MHz, DMSO-^) (5 :6.92-7.04 (3H， m)， 5.20 (1H3 d, J=4.5)5 5.11 ( IH, d， J=7.2)5 5.02 (IH, d, J=3.6), 4.93 ( IH, d, J=4.5), 4.41 (IH, t, J=5.7), 4.28-4.40 (IH, m), 3.77 (3H3 s)， 3.56-3.66 (IH, m), 3.42-3.52 ( 1 H， m)， 3.08-3.24 (4H3 m), 2.07 (3H, s), 1.24-1.30 (3H3 m) . ESI-MS(m/z) ：
[441( +H)+] . 実施例 1 0
4， - [ (35 -フルォロ- 4， -メトキシフエニル） メチル ]ー1，-イソプロピル- 5'—メ チルー 1H—ピラゾ一ル一3'— 0— （6-カルボメ トキシ） 一 ;5— D—ダルコビラノシ ドの合成
4- [ (3-フルォロ- 4-メトキシフエ二ル）メチル ]ー卜イソプロピル- 5—メチル 一 1H—ピラゾ一ルー 3— 0— ?—!)一グルコビラノシド 820mg (1.9腿 ol )をコリジ ン 8mlに溶かし、 0度に冷却した。 10分後、 クロ口炭酸メチル 0.22mlを加えて、 7時間攪拌した。 2N HC1で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。 濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 減圧濃縮して目的物 303mg (0.61腿 ol) を得た。 収率 33%
Ή -腿 (300MHz, CDC13) d :6.80-6.92 (3H, m)3 5.02 (1H5 d， J=8.1), 4.40 ( 2H, s), 4.22-4.34 (IH, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.44-3.66 (6H, m) ,2.08 (3H, s)31.38 (6H, d, J=6.6) . ESI-MS(m/z) ： [499(M+H)+]. 実施例 1 1
4- [ (2-フルォ口- 4-メトキシフエ二ル） メチル]— イソプロピル- 5—メチル- 1H—ピラゾール一 3— 0—/? -D―ダルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2-[ (2-フルォ口- 4-メトキシ） ペンジル] -3-ォキソプチレートの合成 実施例 9工程 1と同様にして、 2-フルォロ- 4-メトキシベンズアルデヒド 3.0g を用いて、 目的物 3.4g( 12.7顧 ol)を得た。 収率 65%
-腿 (300MHz, CDC13) δ: 7.07 (IH, t, J=8.7), 6.40-6.62 (2H， m), 4.10- 4.20 (2H, m)， 3.79 (1H， t, J=7.8), 3.77 (3H， s), 3.04-3.18 (2H, m), 2.21 (3H, s)， 1.21 (3H, t, J=7.2).
工程 2
1，2-ジヒドロ- 4一 [ (2-フルォ口- 4-メトキシフヱニル） メチル]一 5—メチル -3 H-ピラゾールー 3—オンの合成
実施例 9工程 2と同様にして、ェチル 2-[ (2-フルォロ- 4-メトキシ）ベンジル ]-3-ォキソプチレート 3.4g を用いて、 目的物 2.46g (10.4顧 ol)を得た。収率 83
%
- NMR (300MHz, CDC13) δ: 7.02 (IH, t, J=8.7), 6.72 (IH, dd， J=2.4, 12. 0), 6.66 (1H， d, J=2.73 8.4), 3.71 (3H, s), 3.47 (2H, s), 1.99 (3H, s) E SI-MS(m/z) ： 237[(M+H)+]3 235[(M-H)'].
工程 3
4，-[ (2，-フルォ口- 4，-メトキシフエニル） メチル]一 5'-メチル一 1H—ピラゾ一ル -3'-0- (2,3，4，6—デトラベンジル） 一 ?— D—グルコピ ノシドの合成
実施例 9工程 3と同様にして、 1，2-ジヒドロ- 4一 [(2-フルォロ -4-メトキシフ ェニル） メチル]一 5—メチル -3H-ビラゾ一ルー 3—オン l.Og (4.2雇 ol)を用いて 、 目的物 2.6g (3.46nimol) を得た。 収率 82%
-腿 (300MHz, DMSO-^) δ: 7.12-7.32 (20Η, m)， 6.99 (1H, t, J=9.0), 6. 50 (1H, dd， J=2.4, 11.7), 6.42 (1H， dd， J=2.7, 8.4)， 5.54 (lH，d, J=7.2), 4.44-4.92 (8H3 m)3 3.60-3.76 (8H, m), 3.62 (3H， s), 2.09 (3H, s) ESI-MS (m/z) ： 759[(M+H)+]3 757[(M-H)'].
工程 4
4， 一 [ (2'-フルォロ- 4，-メトキシフヱニル） メチル ]— Γ-イソプロピル- 5，一メチ ルー 1H—ピラゾ一ル一 3， 一 0— （2，3，4，6—テトラベンジル） 一 —グルコピ ラノシドの合成
実施例 9工程 4と同様にして、 4， 一 [ (2'-フルォ口- 4，-メトキシフエニル） メ チル]—5，-メチル 一 1H—ピラゾールー 3，一 0_ (2，3，4,6—テトラベンジル） — D—グルコビラノシド 212mg (0.28顧 ol)を用いて、目的物 157mg (0.19腿 ol) を得 た。収率 70%
'H-NMR (300MHz, CDC13) (5:7.14-7.30 (20H, m), 6.99 (1H, t， J=8.7)， 6.49 (1H， dd, J=2.4, 11.7), 6.41 (1H, dd, J=2A, 8.7), 5.50 (1H3 d, J=7.5), 4 .74-4.96 (5H, m), 4.46-4.66 (5H, m), 4.22-4.32 (1H, m)， 3.64 (3H, s)， 3. 60-3.74 (6H， m)52.08 (3H, s)， 1.37 (6H， t， J=6.6). ESI-MS(m/z) ： 801 [(M+
Η)Ί·
工程 5
4一 [ (2-フルォロ- 4-メトキシフエニル）メチル ]— 1-イソプロピル- 5'—メチル- 1H—ビラゾール一 3— 0— ?—D—グルコビラノシドの合成
実施例 9工程 5と同様にして、 4' — [ (2'-フルォ口- 4'-メトキシフエニル） メ チル]—Γ-イソプロピル- 5，一メチル 一 1H—ピラゾール一 3'— 0— （2,3,4,6—テト ラペンジル） 一/?— D—グルコビラノシド 150mg (0.19藤 ol)を用いて、 目的物 80 mg (0.18藤 ol) を得た。収率 97%
-舰 (300MHz, 應- ) δ : 7.09 (1H， t, J=9.0), 6.73 (IH, dd3 J=2.7, 1 2.3)， 6.66 (IH, dd, J=2.7, .8.7)5 5.18 (1H， d, J=4.8), 5.11 (1H， d, J=7.5 ), 5.01 (IH, d, J=4.2), 4.91 (IH, d, J=4.2), 4.42 (IH, t， J=6.0)， 4.30-4 .38 (IH, m), 3.72 (3H, s) ， 3.53 (2H5 s), 3.42-3.66 (2H, ), 3.06-3.24 ( 4H, m)52.07 (3H, s)， 1.28 (3H， d3 J=2.7)， 1.26 (3H, d3 J=2.7). ESI-MS(m/ z) ： 441[(M+H)+], 439[(M-H)-]. 実施例 12
4，一 [(2，-フルォロ- 4，-メトキシフエニル） メチル] — 一イソプロピル一 5， ーメチルー 1H—ビラゾ一ル一3' — 0— （6—カルボメトキシ）一 /5— D—グルコピ ラノシドの合成
4— [ (2-フルォ口- 4-メトキシフエニル）メチル ]— 1-イソプロピル- 5'—メチル - 1H—ピラゾ一ル一 3—0—/?— D—ダルコビラノシド l.lg (2.42雇 ol)を用いて、 目的物 380mg(0.76醒 ol)を得た。 収率 31%
-籠 (300MHz, CDC13) 6 :7. OS (IH, t, J=SA), 6.52-6.62 (2H, m), 5.02 ( IH, d3 J=7.8)， 4.64 (1H， brs), 4.40 (2H, d, J=2A), 4.24-4.33 (1H， m)， 3 .77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.59 (3H， s), 3.10-3.66 (6H, m), 1.38 (3H, s) , 1.35 (3H, s) 実施例 13
4一 [ (3-フルォロ- 4-メチルフエニル） メチル ]— 1-イソプロピル- 5—メチル-; IH —ピラゾール一 3— 0— — D—グルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2-[ (3-フルォ口- 4-メチル） ベンジル] -3-ォキソプチレートの合成 実施例 9工程 1と同様にして、 3-フルォ口- 4-メチルペンズアルデヒド 3.0g (2 1.7腿 ol)を用いて、 目的物 4.5g (17.9蘭 ol)を得た。 収率 82%
'H-NMR (300fflz， CDC13) d :7.06 (IH, t， J=8A), 6.78-6.88 (2H, m), 4.15 ( 2H， q, J=6.9), 3.73 (IH, t, J=7.8), 3.10 (IH, d， J=7.8)， 2.22 (3H， s), 2 .19 (3H, s)， 1.22 (3H,,t, J=6.9).
工程 2
1,2-ジヒドロ- 4一 [ (3-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル ]— 5—メチル -3H - ピラゾ一ル一 3—オンの合成
実施例 9工程 2と同様にして、 ェチル 2-[ (3-フルォロ- 4-メチル） ベンジル] -3-ォキソプチレート 2.84g (11.3腿 ol)を用いて、目的物 2.3g (10.5麵 ol)を得た 収率 93%
¾ -賺 (300MHz, DMSO- め 6:7.11 (IH, d, J=8.4)， 6.81-6.89 (2H, m)， 3.49 (2H, s)， 2.13 (3H， s)， 1.98 (3H3 s). ESI-MS(m/z) ： 221[(M+H)+] 工程 3
4， 一 [ (3' -フルォ口- 4'-メチルフェニル) メチル ]— 5'—メチル 一 1H—ビラゾー ル一 3， 一0— (2,3,4,6—テトラァセチル） 一 ?一 D—ダルコビラノシドの合成
2,3,4,6-0-テトラァセチルーひ- D-グルコピラノシルブ口マイド 2.1g (5.0mmo 1)、 1,2-ジヒドロ- 4一 [ (3-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル ]—5—メチル- 3H-ピラゾール— 3—オン l.lg (5.0腿 ol)、 炭酸銀 1.38g (5雇 ol)を乾燥 THF (安 定剤不含） 50mlに溶解し、遮光下、 65度で一 B免撹拌した。反応液をフィル夕一セ ルで濾過し、 ジクロロメタンを加え、 水洗した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥させて濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン〜酢酸ェチル：へ キサン = 1 :3)により精製した。減圧濃縮して目的物 i.lg (2.0顧 ol) を得た。収 率 40%
-舰 (300MHz, CDC13) 5:7.03 (1H， t， J=7.5), 6.82 (1H， dd, J=1.2, 7.8) , 6.74 ( 1H, dd5 J=1.55 10.8), 5.59 (1H3 d, J=8.1)5 5.16-5.30 (3H, m), 4. 31 (lH，dd, J=3.93 12, 3), 4.12 (1H， ，dd, J=2.1, 12.3) , 3.82-3.88 (1H, m), 3.63 (1H3 d， J=15，9)， 3.54 (1H， d， J=15.9), 2.20 (3H3 d, J=1.5), 2.11 ( 3H, s), 2.06 (3H, s), 2.03 (3H， s), 2.02 (3H3 s), 1.91 (3H, s) . ESI-MS(m /z) ： 551[(M+H)+L 549[(M-H) .
工程 4
4， — [ (3，-フルォロ- 4'-メチルフエニル） メチル]一 Γ-イソプロピル- 5しメチル —1H—ビラゾ一ルー 3， 一 0— （2，3,4,6—テトラァセチル） 一 5— D—ダルコビラ ノシドの合成
4， -[ (3，-フルォロ- 4，-メチルフエニル） メチル ]— 5'-メチル 一 1H—ピラゾー ルー 3'— 0— (2，3,4，6—テトラァセチル) - 5— D—グルコビラノシド 290mg (0.5 3顧 ol)をジメチルホルムアミド 6mlに溶かし、炭酸セシウム 1.7g (5.2imol )、 ョ ゥ化イソプロピル 447mg (2.6顧 ol )を加えて、 室温で一晩攪拌した。
水，飽和食塩水， ジクロロメ夕ンを加えて、分液ろうとで有機層を抽出し、無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 シリ力ゲルクロマトグラフィー （へキサン〜 酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3)により精製後、 減圧濃縮して目的物 165mg (0.28mm ol ) を得た。 収率 53%
!H-赚 (300MHz, CDC13) ά :7.02 (IH, t, J=7.8) 5 6.82 (1H， d, J=7.8)， 6.74 (1H, d， J=10.8)， 5.79 (IH, d, J=8A), 5.12-5.34 (3H， m)， 4.18-4.32 (2H， m)， 4.06-4.16 (IH, m)， 3.78-3.88 (IH, m)， 3.48-3.64 (2H, m), 2.19 (3H， s)， 2.07 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.04 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.93 (3H, s)
. ESI-MS(m/z) ： 593[M+] .
工程 5
4一 [ (3-フルォ口- 4-メチルブェニル） メチル]一 1-イソプロピル- 5—メチル -1H —ビラゾ一ル一 3—0— β -D-ダルコビラノシドの合成 45 — [ (3，-フルォ口- 4，-メチルフエニル） メチル]一 Γ-イソプロピル- 5，一メチ ルー 1H—ピラゾールー 3，一 0— （2,3，4，6—テトラァセチル）一/?一 D—ダルコビラ ノシド 56mg (0.09画 ol)をメタノール 0.2ml, テトラヒドロフラン 0.4mlに溶かし 、 IN LiOH 0.38mlを 0度で加えた。 1時間攪拌して、 水、 酢酸ェチルを加えて、 有機層を抽出した。乾燥濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー （15%メタノー ル：ジクロロメタン） により精製後、 減圧濃縮して目的物 3½g (0.08腿 ol) を得 た。 収率 85%
-脈 (300MHz, DMSO- め δ: 7.11 (IH, t, J=8.4)5 5.19 (1H， d, J=4.8), 5 .09 (IH, d, J=7.5), 4.99 (IH, d, J=3.9), 4.91 (1H， d, J=4.2)， 4.41 (IH, t， J=5.7)5 4.28-4.38 (1H， m), 3.56 (2H, m), 3.54-3.64 (1H， m)5 3.40-3.50 (IH, m)53.06-3.24 (4H, m), 2.13 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 1.26 (3H5 d, J=3 .0), 1.24 (3H, d, J=3.0). ESI-MS(m/z) ： 425[(M+H)+], 423[( -H) . 実施例 14
4'— [ (3'-フルオロ- 4'-メチルフエニル） メチル イソプロピル- 5'—メチル- 1H—ビラゾ一ルー 3，ー0- (6-カルボメトキシ）一 5—D—グルコビラノシドの合成 実施例 12と同様にして、 4— [ (3-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル]一 1 -ィソプロピル- 5—メチル -1H—ピラゾールー 3—0— β一 D—グルコビラノシド 33 4m g (0.787顧 ol) を用いて、 目的物 283mg (0.59顧 ol) を得た。 収率 75%。 ¾-腿 (300MHz, DMSO- め δ: 1.26(3H, d, J=6.3Hz), 1.28(3H, d， J=6.3Hz)3
2.07(3H3 s), 2.15(3H, s), 3.09-3.41(4H3 m)， 3.56(2H, s), 4.10(1H5 dd， J =6.0, 11.4Hz), 4.29(1H3 dd， J=1.8， 11.7Hz), 4.34(1H， m), 5.10(1H3 d, 3=7 •8Hz)， 5.13(1H3 d5 J=5.1Hz)3 5.24(1H3 d， J=5.1Hz), 5.31(1H, d， J=5.1Hz)，
6.89-7.13(3H5 m). ESI-MS(m/z) :483[M+H]+ 481[(M-H)"]" 実施例 15
4-[ (4-ェチルフエニル） メチル ]— 1-イソプロビル- 5—メチル -1H—ピラゾール — 3— 0— 3— D—ダルコビラノシドの合成
工程 1
ェチル 2- (4-ェチルベンジル） -3-ォキソプチレートの合成
実施例 9工程 1と同様にして、 4-ェチルベンズアルデヒド 3.0gを用いて、 目的 物 3.9g(15.7顧 ol)を得た。 収率 70%
-腿 (300MHz, CDC13) δ ΆΛ6 (2Η, q, J=7.2),3.76 (1H， t， J=7.5), 3.12 (2H， d， J=8.1), 2.60 (2H, q5 J=7.8)3 2.19 (3H, s)， 1.21 (6H， t, 3=1.2.) 工程 2
1，2-ジヒドロ- 4— [ (4-ェチルフエニル）メチル ]— 5—メチル -3H-ピラゾールー 3—オンの合成
実施例 9工程 2と同様にして、 ェチル 2- (4-ェチルペンジル） -3-ォキソプチ レート 3.9g を用いて、 目的物 3.1g (14.3雇 ol)を得た。 収率 91%
-腿 (300MHz, DMSO-iめ δ: 7.06 (4H， s),3.49 (2H, s), 2.52 (2H， q, J=7.8)， 1.99 (3H, s), 1.33 (3H, t， J=7.5) ESI-MS(m/z) ： 217[(Μ+Η)+]3' 215 [(M-H)']. 工程 3
4'-[ (4-ェチルフエニル）メチル]一 5，-メチル 一1H—ピラゾ一ルー 3，-0- (2,3,4,6 ーテトラペンジル） 一/?—D—ダルコビラノシドの合成
実施例 9工程 3と同様にして、 1,2-ジヒドロ- 4— [ (4-ェチルフエ二ル））メチ ル]— 5—メチル - 3H-ピラゾール— 3—オン l.Og (4.6雇 ol)を用いて、 目的物 2.3g (3.1腿 ol) を得た。 収率 6
-讓 (300MHz, CDC13) (5:7.10-7.34 (20H, m)， 7.07 (2H5 d, J=8.4), 6.97 (2H, d, J=8.4), 5.23 (1H, d， J=6.9), 4.44-5.00 (8H, m), 3.56-3.80 (8H, m), 2.50 (2H3 q, J=7.5), 2.08 (3H3 s), 1.13 (3H, t, J=7.5): ESI-MS(ai/z)： 739[(M+H)+]5 737[(M-H) .
工程 4
4' - [ (4-ェチルフエニル） メチル ]— Γ-イソプロピル- 5'—メチル— 1H—ビラ ゾール一3， 一 0— （2,3, 4，6—テトラベンジル） 一 5—D—グルコビラノシドの合 成
実施例 9工程 4と同様にして、 4， 一 [ (4-ェチルフエニル） メチル]一 5，-メチ ルー 1H—ビラゾ一ルー 3，一 0— (2，3,4,6—テトラペンジル） - ?— D—ダルコビラ ノシド 1.9g (2.6蘭 ol)を用いて、 目的物 1.6g (2.0蘭 ol) を得た。 収率 79% -赚 (300MHz, CDC13) δ :7.14-7.38 (20Η, m)， 7.07 (2H， d, J=8.1)36.97 (2H, d, J=8.1)5 5.47 (IH，d 5J=7.5), 4.20-5.00 (9H, m), 3.60-3.76 (8H, m)， 2.52 (2H， q J=7.8)， 2.07 (3H， s), 1.37 (6H, t, J=6.9)3 1.14 (3H， t, J=8.1): 781[(M+H)+].
工程 5
4一 [ (4-ェチルフエニル） メチル ]— 1-イソプロピル- 5'—メチル -1H—ピラゾール —3—0—^一 D—グルコビラノシドの合成
実施例 9工程 5と同様にして、 4' ― [ (4-ェチルフエニル） メチル ]一 1，-イソ プロピル- 5しメチル一 1H—ピラゾールー 3，一 0— (2，3，4,6—テトラペンジル）― ^一 D—グルコビラノシド 1.6g (2.0雇 ol)を用いて、 目的物 743mg (1.8顧 ol) を 得た。 収率 87%
¾-賺 (300MHz, 議 - d6) δ: 7.09 (2H， d， J- 7.8), 7.03 (2H, d, J=7.8)， 5.18 (lH,brd, J=4.5), 5.11 (IH, d， J=6.9), 4.84-5.02 (2H， m), 4.26-4.44 (3H, m)， 3.40 -3.64 (3H, m)， 3.04-3.26 (4H， m), 2.51 (2H， q, J=7.5), 2.06 (3H3 s)， 1.25 (6H,d, J=6.6)3 1.14 (3H, t， J=5.7) ： 421[(M+H)+]， 419[(M-H)"]. 実施例 16 4'- [(4-ェチルフエニル） メチル] —1' 一イソプロピル一 5， 一メチル—1H—ピ ラゾ一ル一 3， 一 0— （6—カルボメトキシ） ー ？—D—ダルコビラノシドの合成 実施例 10と同様にして 4一 [ (4-ェチルフエニル） メチル ]ー1-イソプロピル -5，一メチル -1H—ピラゾール一 3— 0— ?— D—グルコビラノシド 702mg (1.67翻 ol)を用いて、 目的物 570 .2翻 ol)を得た。 収率 71%
腿 (300MHz, CDG13) δ: 7.08 (4H， s), 4.99 (1H， d, J=7.5), 4.24-4.48 (4H, m), 3.77 (3H5 s)， 3.44-3.68 (6H, m)， 2.94-3.16 (2H, m)32.58 (2H, q, J=7.8)， 2.09 (3H, s), 1.36 (6H, d, J=6.6)， 1.20 (3H, t, J=7.8) ESI-MS(m/z) ： 479[(M+H)+], 477[(M-H) . 参考例 1 (W001/16147の実施例 35)
4— [ (4-イソプロポキシフエニル） メチル ]-5—メチル -1H—ピラゾール—3—0— β一 D—ダルコビラノシドの合成
実施例 9に記載の方法によって合成した。 収量 253mg
腹 (300MHz, DMSO-ゴめ δ： 7.07 (1H， d， J=8A), 6.75 (1H， d, J=8.4)3 5.12-5.20 (2H, m)， 5.00 (1H， d， J=3.9), 4.92 (IH, d, J=3.9), 4.42-4.56 (2H, m)， 3.58-3.68 (1H， m), 3.51 (2H, s), 3.42-3.54 (IH, m)， 3.06-3.24 (4H， m), 2.00 (3H, s), 1.22 (6H， d, J=6.3) ESI-MS(m/z) ： 409[(M+H)+], 407[(M-H)"]. 実施例 1 - 16及び参考例 1の化合物の構造を下記に示す。
Figure imgf000056_0001
実施例 1の化合物 実施例 2の化合物
Figure imgf000056_0002
実施例 3の化合物 実施例 4の化合物
Figure imgf000056_0003
実施例 5の化合物 実施例 6の化合物
Figure imgf000056_0004
Figure imgf000057_0001
実施例 9の化合物 実施例 1 0の化合物 実施例 1 1の化合物
Figure imgf000057_0002
実施例 1 3の化合物 物
Figure imgf000057_0003
実施例 15の化合物 実施例 1 6の化合物 HO、 T '" OH 参考例 1の化合物
実施例 1 7
糖取り込み阻害作用の評価
被試験化合物を lOOmM Mannitol-lOmM HEPES/Tris (pH7.4)に溶かして種々の 濃度の溶液を調製した。
ラヅト腎臓より腎刷子縁膜を調製し、 被試験化合物の溶液を添加して 37度で 30 分間ィンキュベ一トした。 次いで 14C-D -グルコースを添加して 1分間ィンキュぺ ートした。 lmMのフロリジンを含む溶液で糖取り込み反応を停止させ、 腎刷子縁 膜内に取り込まれた 14C-D-グルコースの 14Cの比活性を液体シンチレ一シヨン力 ゥン夕一で測定した。 阻害強度はナトリゥムに依存しない糖取り込み量を対照群 及び検体群の糖取り込み量から減じて算出した。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000058_0001
実施例 1 8
ラヅト尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wistar ラット（日本チヤ一ルスリバ一株式会社より購入）を約一 週間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。被験化合物をォリーブオイル に懸濁して、ラヅトの体重 1 kgあたり 5mlの投与量となるように 20mg/ml溶液を 作製した。
ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験化合物をラットに経口投与した。 投 与直後から投与 24時間後までの尿を採集し、 尿量を測定後、 グルコースォキシ ダーゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、 個体あたりの尿へのグ ルコース排泄量を計算した。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000059_0001
上記から明らかのごとく新規ピラゾ一ル誘導体は優れた糖取り込み阻害活性な らびに尿糖排泄作用を示した。
特に、 グルコビラノシル基の水酸基の置換基が、 低級アルコキシカルボニル基 、 例えばメトキシカルボニル基である化合物はいわゆるプロドラヅグとして作用 し、 本発明において経口投与において優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見 いだした。 中でも特に、 一般式（1A)において、 Rl、 R2s R4及び R5のいずれかにフヅ素原 子を有する化合物に特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我々は見いだした。 こ れは実施例 10や実施例 1 に示す通りである。
また、実施例 16の化合物についても、特に優れた尿糖排泄作用を示すことを我 々は見いだした。実施例 16の化合物は優れた尿糖排泄作用を示し、例えば経口投 与で 30mg/kg以下の低用量においても優れた尿糖排泄作用を示す化合物であり、 かつ W001/16147には具体的に記載されていない化合物である。
なお、 W001/16147の実施例 35(本件明細書の参考例 1)に比べ、本発明の実施例 10、 14及び 16の化合物等は、尿糖排泄作用において非常に優れていることが表 2 から分かる。
以上のごとく、 本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、 医薬産業上、 極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式（1A)又は（1B)で表されるピラゾール誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000061_0001
[式中、 Xは ? -D-グルコピラノシル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシル化 されていてもよい）、 -D-ダルクロニル基（その 1若しくは複数の水酸基がァシ ル化されていてもよく、 カルボキシル基がエステル化されていてもよい） のいず れかを表し、 Yは低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基のいずれかを表 し、 Zは水素原子、 低級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 ァラルキル 基、 フヱニル基のいずれかを表し、 M〜！ 15は同じでも異なっていてもよく、水素 原子、 低級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パ一 フルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチ ォ基、 低級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基のいずれかを表し、 nは 0から 3の整数を表す。 ]
2 . 一般式（1A)又は (1B) において、 Yがトリフルォロメチル基である請求項 1記載のビラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3 . 一般式（1A)又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1である請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4 . 一般式 （1A) 又は (1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが - D-グルコビラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びペンゾィル基から選ばれる基で 1も しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） である請求項 1記載のピラゾ ール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5 . —般式 （1A) 又は (1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが/?- D-ダルクロニル基（この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル 基、 低級アルコキシカルポニル基、 及びべンゾィル基から選ばれる基で 1もしく は複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 又、 カルボキシル基が低級アルキ ル基でエステル化されていてもよい） である請求項 1記載のビラゾ一ル誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
6 . 請求項 1記載の化合物のうち、 以下に示されるいずれかの化合物またはそ の医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000062_0001
(2)
7 . 一般式 （1A) 又は（IB) において、 Xが、 -ダルコビラノシル基 （この 基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びべ ンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されている） で ある請求項 1記載のピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Xが、 グルコビラノシル基 （この 基は低級アルコキシカルボニル基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されてい る） である請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 一般式（1A)又は（1B) において、 Yが炭素数 1〜3の低級アルキル基又は炭 素数 1〜 6のパーフルォロ低級アルキルであり、 nが 1であり、 Xが 5- D-グルコ ビラノシル基 （この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 及びべンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシ ル化されていてもよい） であり、 Z が水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基 、 無置換であるか又はァリール部分がその 4位において置換されているァラルキ ル基又は無置換のフエニル基であり、 R1，R2，M及び R5のいずれか一つがハロゲ ノ基であるか又は M，R2, 及び R5が全て水素原子であり、 R3が低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基である請求項 1記 載のピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 0 . 一般式 （1A)又は（1B) において、 Yがメチル基であり、 nが 1であり、 X が ? - D-グルコピラノシソレ基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Zがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルキル基であり、 Mまたは R5がフッ素原子である請求項 1記載のピラゾ —ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 1 . 一般式 （1A) 又は ( 1B) において、 Yがメチル基であり、 nが 1であり、 X が/? -D -ダルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Zがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルコキシ基であり、 または R5がフツ素原子である請求項 1記載のビラ ゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 2 . 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがメチル基であり、 nが 1であり、 X が^- D-ダルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びペンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Zがイソプロピレ基であり、 R3が 低級アルキニル基である請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
1 3 . 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがメチル基であり、 nが 1であり、 X β - D-グルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 ァノレコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 が 低級アルキニル基であり、 R4または R5がフヅ素原子である請求項 1記載のビラ ゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 4 . 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X が/? -D-グルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Ζがイソプロピル基であり、 β3が 低級アルケニル基である請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
1 5 . —般式 (1A)又は（1B) において、 Υがメチル基であり、 ηが 1であり、 X が/? -D -ダルコピラノシル基（この基は炭素数 2から 2 0のアル力ノィル基、低級 アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の 水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Zがイソプロピル基であり、 R3が 低級アルケニル基であり、 または R5がフヅ素原子である請求項 1記載のビラ ゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 6 . 一般式 (1A)又は（1B) において、 Yがメチル基あるいはトリフルォロメチ ル基であり、 nが 1であり、 Xが/? -D-ダルコビラノシル基（この基は炭素数 2か ら 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から 選ばれる基で 1 もしくは複数の水酸基がァシルイ匕されていてもよい） であり、 Z が水素原子、 イソプロピル基、 ァラルキル基又はフエニル基であり、 R1,R2，R4,R 5のいずれか一つがフッ素原子であり、 R3がメチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 ビニル基又はェチニル基である請求項 1記載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
1 7 . 以下からなる群から選ばれる請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
4 - ( ( 4—メチルチオフエニル） メチル） 一 5— （トリフルォロメチル） - 1H -ビラゾ一ルー 3— 0— /?— D—グルコビラノシド；
4-( (4-ェチルフエニル）メチル） -5- (トリフルォロメチル） _1H-ピラゾール -3- ィル - ?-D-グルコビラノシドウロニヅクアシッド；
4一 [( 4— ェチルフエニル） メチル] 一 1—ベンジルー 5—トリフルォロメ チル一 1H—ビラゾ一ル一 3—◦— ?— D—グルコピラノシド；
4， 一 [( 4， 一ェチルフエニル） メチル] 一 一べンジルー 5， 一トリフ ルォロメチルー 1H—ビラゾ一ルー 3， - 0 - ( 6—カルボメトキシ） 一 /3— Ό— グルコビラノシド；
4 - [( 4—ェチルフヱニル）メチル]— 1一 [( 4ーメトキシフヱニル）メチル] 一 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールー 3— 0— 5— D—グルコビラノシ F； 4， 一 [( 4一ェチルフエニル） メチル] 一 1， 一 [( 4 ' —メトキシフエ二ル） メチル] —5 ' —トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール一 3， 一 0— （6—カル ボメトキシ） 一 ?— D—グルコピラノシド；
4一 [( 4一ェチルフエニル） メチル] —1—フエ二ルー 5—トリフルォロメチ ル一 1H—ピラゾ一ルー 3— 0— ?— D—ダルコピラノシド；
4， 一 [( 4， - ェチルフエニル） メチル]— Γ一フエ二ルー 5， -トリフル ォロメチル一 1H—ピラゾールー 3， 一 0— （6—カルボメトキシ） 一/?一 D—グ ルコピラノシド；
4— [ (3-フルォ口- 4-メトキシフエ二ル） メチル ]ー1-イソプロピル- 5—メチル —1H—ピラゾーノレ一 3—0— D—ダルコビラノシド；
4， 一 [ (3， -フルォロ- 4' -メトキシフエ二ル） メチル]一 1，-イソプロピル- 5' —メチルー 1H—ピラゾールー 3，一 0— （6 -カルボメトキシ） 一/?一 D—ダルコビラ ノシド；
4一 [ (2-フルォロ- 4-メトキシフエ二ル）メチル ]— 1-イソプロピル- 5—メチル- 1H—ビラゾ一ル一 3— 0— —グルコビラノシド；
4，一 [(2-フルォロ- 4 -メトキシフエ二ル） メチル] — —イソプロピル一 5， —メチル— 1H—ピラゾール一 3，一0— ( 6—カルボメトキシ）一 ?—D—グルコピ ラノシド；
4- [ (3-フルォ口- 4-メチルフエニル） メチル ]一 イソプロピル- 5—メチル -1 H—ピラゾ一ル一 3—0—/?一 D—グノレコピラノシド；及び
4，一 [ (3'-フルォ口- 4，-メチルフエニル）メチル ] -1，-イソプロピル- 5，-メチル- 1H-ピラゾ一ル一 3'— 0-( 6-カルボメトキシ）一 一D—グルコビラノシド。
1 8 . 以下からなる群から選ばれる請求項 1記載のピラゾ一ル誘導体また その 医薬的に許容しうる塩。
4— [ (4-ェチルフエニル） メチル イソプロピル- 5'—メチル -1H—ビラゾ一 ルー 3—0-^— D—ダルコビラノシド；及び
4'- [ (4-ェチルフエニル） メチル ]ー1，-イソプロピル- 5，一メチル - 1H—ピラゾ —ルー 3，一 0- (6-カルボメトキシ）一/?— D—グルコピラノシド。
1 9 . 請求項 1記載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有 する医薬組成物。
2 0 . 請求項 1記載のピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有 する糖尿病治療薬。
2 1 . 請求項 1記載のピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有 する尿糖排泄剤。
2 2 . 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための医薬組成物 を製造するための、 請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容し うる塩の使用。
PCT/JP2001/009555 2000-11-02 2001-10-31 Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers WO2002036602A1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002210990A AU2002210990A1 (en) 2000-11-02 2001-10-31 Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
EP01978978A EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2001-10-31 Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
AT01978978T ATE455785T1 (de) 2000-11-02 2001-10-31 Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
JP2002539360A JP3915116B2 (ja) 2000-11-02 2001-10-31 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
DE60141156T DE60141156D1 (de) 2000-11-02 2001-10-31 Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
US10/427,959 US6815428B2 (en) 2000-11-02 2003-05-02 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US10/936,535 US7015201B2 (en) 2000-11-02 2004-09-09 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US11/255,937 US7247616B2 (en) 2000-11-02 2005-10-24 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US11/567,039 US7256209B2 (en) 2000-11-02 2006-12-05 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US11/774,102 US7645787B2 (en) 2000-11-02 2007-07-06 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US12/621,626 US20100063124A1 (en) 2000-11-02 2009-11-19 New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000335851 2000-11-02
JP2000-335851 2000-11-02
JP2001-131264 2001-04-27
JP2001131264 2001-04-27

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/427,959 Continuation US6815428B2 (en) 2000-11-02 2003-05-02 Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002036602A1 true WO2002036602A1 (fr) 2002-05-10

Family

ID=26603344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/009555 WO2002036602A1 (fr) 2000-11-02 2001-10-31 Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers

Country Status (8)

Country Link
US (6) US6815428B2 (ja)
EP (2) EP2163555A1 (ja)
JP (1) JP3915116B2 (ja)
AT (1) ATE455785T1 (ja)
AU (1) AU2002210990A1 (ja)
DE (1) DE60141156D1 (ja)
ES (1) ES2337127T3 (ja)
WO (1) WO2002036602A1 (ja)

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088157A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
WO2002098893A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
EP1354888A1 (en) * 2000-12-28 2003-10-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
WO2003090783A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
EP1364958A1 (en) * 2001-02-27 2003-11-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EP1364957A1 (en) * 2001-02-26 2003-11-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
WO2004014930A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 選択的なアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
WO2004018491A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2004031203A1 (ja) * 2002-10-04 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004050122A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤
WO2004089967A1 (ja) * 2003-04-01 2004-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
WO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
JPWO2004014932A1 (ja) * 2002-08-08 2005-12-02 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP2006510643A (ja) * 2002-12-12 2006-03-30 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい芳香族フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
JP2006510644A (ja) * 2002-12-12 2006-03-30 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい複素環フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
JPWO2004058790A1 (ja) * 2002-12-25 2006-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2006054629A1 (ja) * 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
WO2006098413A1 (ja) * 2005-03-17 2006-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法
JP2006316074A (ja) * 2000-11-02 2006-11-24 Ajinomoto Co Inc 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
JP2007503413A (ja) * 2003-08-26 2007-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルオキシ−ピラゾール、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
CN100351263C (zh) * 2002-08-08 2007-11-28 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
WO2007147478A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3 -amino- imidazo [1, 2-a] pyridinderivate als sglt inhibitoren
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
CN100413878C (zh) * 2002-08-23 2008-08-27 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JP2009502875A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の予防及び治療方法並びに新規ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体
WO2009049731A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo [ 1, 2 -a] pyrimidinderivate zur behandlung von erkrankungen wie diabetes
JP2009522340A (ja) * 2006-01-11 2009-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １´−（１−メチルエチル）−４´−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５´−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３´−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶形、その製造方法及び薬物製造のためのその使用
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
US7956041B2 (en) 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2012006956A (ja) * 2005-07-22 2012-01-12 Ajinomoto Co Inc ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
EP2774619A1 (de) 2013-03-04 2014-09-10 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
CA2382480C (en) * 1999-08-31 2008-09-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
UA79804C2 (en) * 2002-07-03 2007-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cck-1 receptor modulators
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
TWI385177B (zh) 2003-08-01 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡喃葡萄糖基衍生物及其製造方法
DE102004028241B4 (de) * 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008518926A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
US7834050B2 (en) 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones
US20080020987A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Waldemar Pfrengle Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EA020209B1 (ru) 2007-09-10 2014-09-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
BRPI0913129A2 (pt) 2008-05-22 2016-01-05 Bristol Myers Squibb Co método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo
CN102149717B (zh) * 2008-08-28 2014-05-14 辉瑞大药厂 二氧杂-双环[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇衍生物
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
PT2451797E (pt) 2009-07-10 2013-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Processo de cristalização para o 1-(β-d-glucopiranosilo)-4-metilo-3-[5-(4-fluorofenilo)-2-tienilometilo]benzeno
EP2298782A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-23 Sanofi-Aventis Method for producing pyrazole glycoside derivatives
SG10201500258WA (en) 2009-10-14 2015-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
KR101931209B1 (ko) 2010-05-11 2018-12-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt의 억제제로서 1-(베타-d-글루코피라노실)-2-티에닐-메틸벤젠 유도체를 포함하는 약학 제형
KR101913587B1 (ko) 2011-04-13 2018-10-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
MX2019009712A (es) 2017-02-17 2020-02-07 Hyasynth Biologicals Inc Metodo y linea celular para la produccion de policetidos en levadura.
SG11202100417RA (en) 2018-07-19 2021-02-25 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
AU2022251165A1 (en) 2021-04-01 2023-11-09 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN118510504A (zh) 2022-01-26 2024-08-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274111A (en) 1992-04-07 1993-12-28 American Home Products Corporation Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof
EP0850946A1 (de) 1996-12-24 1998-07-01 Ciba SC Holding AG Cyclische Phosphinsäurederivate als Stabilisatoren
TW406086B (en) 1996-12-26 2000-09-21 Tanabe Seiyaku Co Propiophenone derivatives and process for preparing the same
CA2382480C (en) 1999-08-31 2008-09-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
WO2002036602A1 (fr) * 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
ES2326158T3 (es) 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
WO2002088157A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
US7956041B2 (en) * 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KENNETH L. KEES ET AL.: "New potent antihyperglycemic agents in db/db mice: synthesis and structure-activity relationship studies of (4-substituted benzyl)(trifluoromethyl)pyrazoles and pyrazolones", J. MED. CHEM., vol. 39, no. 20, 1996, pages 3920 - 3928, XP002908218 *

Cited By (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4591781B2 (ja) * 2000-11-02 2010-12-01 味の素株式会社 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
JP2006316074A (ja) * 2000-11-02 2006-11-24 Ajinomoto Co Inc 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
EP1354888A1 (en) * 2000-12-28 2003-10-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
US7465713B2 (en) 2000-12-28 2008-12-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
US7989424B2 (en) 2000-12-28 2011-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
US7393838B2 (en) 2000-12-28 2008-07-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1354888A4 (en) * 2000-12-28 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosylpyrrazole derivatives and their use in medicines
US7429568B2 (en) 2000-12-28 2008-09-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
US7084123B2 (en) 2000-12-28 2006-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1364957A1 (en) * 2001-02-26 2003-11-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US7189702B2 (en) 2001-02-26 2007-03-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EP1364957A4 (en) * 2001-02-26 2004-05-06 Kissei Pharmaceutical GLYCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US7294618B2 (en) 2001-02-27 2007-11-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EP1364958A4 (en) * 2001-02-27 2004-04-14 Kissei Pharmaceutical GLYCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVES AND MEDICINAL USE THEREOF
EP1364958A1 (en) * 2001-02-27 2003-11-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
WO2002088157A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant
US6908905B2 (en) 2001-04-27 2005-06-21 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-O-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
WO2002098893A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor
US7217697B2 (en) 2001-05-30 2007-05-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivative medicinal composition containing the same medicinal use thereof and intermediate therefor
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003090783A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Ajinomoto Co., Inc. Agent preventif/remede pour diabete
US7956041B2 (en) 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
CN100351263C (zh) * 2002-08-08 2007-11-28 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
JP4540475B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JPWO2004014932A1 (ja) * 2002-08-08 2005-12-02 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004014930A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 選択的なアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
US7414072B2 (en) 2002-08-09 2008-08-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-β-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
WO2004014931A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
CN1312165C (zh) * 2002-08-09 2007-04-25 大正制药株式会社 芳基5－硫代－β－D－吡喃葡糖苷衍生物以及含有其的糖尿病治疗药
US7250522B2 (en) 2002-08-09 2007-07-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective preparation of aryl 5-thio-β-D-aldohexopyranosides
JP4597048B2 (ja) * 2002-08-23 2010-12-15 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004018491A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
CN100413878C (zh) * 2002-08-23 2008-08-27 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
JPWO2004018491A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP4606876B2 (ja) * 2002-08-27 2011-01-05 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JPWO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2005-12-15 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US7576063B2 (en) 2002-10-04 2009-08-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
JPWO2004031203A1 (ja) * 2002-10-04 2007-08-23 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP2009102375A (ja) * 2002-10-04 2009-05-14 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体の製造方法およびその製造用中間体
JP4530855B2 (ja) * 2002-10-04 2010-08-25 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2004031203A1 (ja) * 2002-10-04 2004-04-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
US7888487B2 (en) 2002-10-04 2011-02-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate in producing the same
WO2004050122A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤
JP2006510643A (ja) * 2002-12-12 2006-03-30 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい芳香族フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
JP4806193B2 (ja) * 2002-12-12 2011-11-02 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい複素環フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
KR101160061B1 (ko) 2002-12-12 2012-06-26 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 신규한 플루오로글리코사이드 헤테로사이클릭 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 제품
JP4806192B2 (ja) * 2002-12-12 2011-11-02 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい芳香族フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
JP2006510644A (ja) * 2002-12-12 2006-03-30 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新しい複素環フルオログリコシド誘導体、該化合物を含有する医薬品、およびその使用
US7288528B2 (en) 2002-12-12 2007-10-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatic fluoroglycoside derivatives, medicaments containing these compounds, and the use thereof
JP4679155B2 (ja) * 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2004058790A1 (ja) * 2002-12-25 2006-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2004089967A1 (ja) * 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 ヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
WO2004089967A1 (ja) * 2003-04-01 2004-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JPWO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2006-07-27 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
JP4708187B2 (ja) * 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
WO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
JP2007503413A (ja) * 2003-08-26 2007-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルオキシ−ピラゾール、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
WO2006054629A1 (ja) * 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
JPWO2006054629A1 (ja) * 2004-11-18 2008-05-29 キッセイ薬品工業株式会社 １−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
JP5086643B2 (ja) * 2004-11-18 2012-11-28 キッセイ薬品工業株式会社 １−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
WO2006098413A1 (ja) * 2005-03-17 2006-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法
JP5122943B2 (ja) * 2005-03-17 2013-01-16 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法
US8022192B2 (en) 2005-03-17 2011-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of glucopyranosyloxypyrazole derivative
JP4888840B2 (ja) * 2005-07-22 2012-02-29 味の素株式会社 ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
JP2012006956A (ja) * 2005-07-22 2012-01-12 Ajinomoto Co Inc ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体
JP2009502875A (ja) * 2005-07-28 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の予防及び治療方法並びに新規ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体
JP2009522340A (ja) * 2006-01-11 2009-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １´−（１−メチルエチル）−４´−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５´−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３´−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶形、その製造方法及び薬物製造のためのその使用
JP4936234B2 (ja) * 2006-01-11 2012-05-23 味の素株式会社 １´−（１−メチルエチル）−４´−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５´−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３´−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶形、その製造方法及び薬物製造のためのその使用
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
WO2007147478A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3 -amino- imidazo [1, 2-a] pyridinderivate als sglt inhibitoren
EP2325182A1 (en) 2006-12-06 2011-05-25 Glaxosmithkline LLC Bicyclic compounds and use as antidiabetics
WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
WO2009049731A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo [ 1, 2 -a] pyrimidinderivate zur behandlung von erkrankungen wie diabetes
WO2009124638A1 (de) 2008-04-07 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2774619A1 (de) 2013-03-04 2014-09-10 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2015173383A1 (de) 2014-05-16 2015-11-19 Bioactive Food Gmbh Kombination von biologisch aktiven substanzen zur behandlung von hyperglykämischen erkrankungen
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations

Also Published As

Publication number Publication date
US7247616B2 (en) 2007-07-24
US7256209B2 (en) 2007-08-14
EP1338603A1 (en) 2003-08-27
US20070099979A1 (en) 2007-05-03
US20060058244A1 (en) 2006-03-16
ATE455785T1 (de) 2010-02-15
US6815428B2 (en) 2004-11-09
DE60141156D1 (de) 2010-03-11
JPWO2002036602A1 (ja) 2004-03-11
US7645787B2 (en) 2010-01-12
EP2163555A1 (en) 2010-03-17
US20100063124A1 (en) 2010-03-11
ES2337127T3 (es) 2010-04-21
JP3915116B2 (ja) 2007-05-16
AU2002210990A1 (en) 2002-05-15
EP1338603B1 (en) 2010-01-20
US7015201B2 (en) 2006-03-21
US20050043249A1 (en) 2005-02-24
US20040006025A1 (en) 2004-01-08
EP1338603A4 (en) 2007-03-28
US20070270479A1 (en) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002036602A1 (fr) Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers
JP4292570B2 (ja) Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
JP3813160B2 (ja) アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
WO2003090783A1 (fr) Agent preventif/remede pour diabete
HU228915B1 (en) Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof
JP5066512B2 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法およびその製造用中間体
TW200410980A (en) Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
ZA200202725B (en) Purine derivatives.
WO2004089966A1 (ja) 選択的なヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－アルドヘキソピラノシドの製造法
JP2005247834A (ja) ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤
EP2634184B1 (en) C-arylglucoside derivative, preparation method therefor, and use thereof
JP3228835B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4591781B2 (ja) 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
CN101010276A (zh) 新的环己烷衍生物、其前体药物及其盐、以及含有它的糖尿病治疗药
ES2202212T3 (es) Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico.
NZ711932B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections

Legal Events

Date Code Title Description
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002539360

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10427959

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001978978

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001978978

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642