WO2002016311A1 - Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif - Google Patents

Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif Download PDF

Info

Publication number
WO2002016311A1
WO2002016311A1 PCT/JP2001/007104 JP0107104W WO0216311A1 WO 2002016311 A1 WO2002016311 A1 WO 2002016311A1 JP 0107104 W JP0107104 W JP 0107104W WO 0216311 A1 WO0216311 A1 WO 0216311A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
naphthyl
phenyl
propanoylamino
group
cyano
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/007104
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kousuke Tani
Masaki Asada
Kaoru Kobayashi
Masami Narita
Mikio Ogawa
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002420042A priority Critical patent/CA2420042A1/en
Priority to US10/344,989 priority patent/US6835752B2/en
Priority to AU2001278771A priority patent/AU2001278771A1/en
Priority to JP2002521187A priority patent/JP4929472B2/ja
Priority to EP01956956A priority patent/EP1312601A4/en
Publication of WO2002016311A1 publication Critical patent/WO2002016311A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to carboxylic acid derivatives. More specifically, general formula (I)
  • the present invention relates to a carboxylic acid derivative represented by the following formula, a non-toxic salt thereof, a production method thereof, or a drug containing the same as an active ingredient.
  • Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and its effects are cytoprotection, uterine contraction, pain relief, gastrointestinal peristalsis, arousal, and gastric acid. It is known to have secretion inhibitory action, blood pressure lowering action, diuretic action and the like.
  • EP 3 receptor peripheral nerve signaling, central Is involved in the control of fever response, expression in neurons in the brain, formation of memory, renewal of blood vessels, expression of renal tubules, reabsorption of raw urine, uterine contractile action, ACTH production, platelet aggregation, It is also expressed in vascular smooth muscle, heart and digestive tract.
  • EP 4 receptor is believed to be involved in TNF _ Q! Inhibiting the production, IL one 1 0 production-enhancing.
  • EP 3 and Z or £? 4 receptors compounds that show antagonism is that by the activation of EP 3 and Z or EP 4 receptor disorders, such as pain (Cancerous, at the time of fracture, after surgery, after tooth extraction, etc.), arodinia, hyperargesia, pruritus, juniper, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, various symptoms during dialysis, Asthma, rhinitis, sneezing, frequent urination, neurogenic bladder, dysuria, ejaculatory disorder, fever, systemic inflammatory response, learning disability, Alheimer, cancer (cancer formation, growth, metastasis), retinopathy, red spot, Burns, burns, steroid burns, renal failure, nephropathy, acute nephritis, chronic nephritis, blood electrolyte abnormalities, imminent premature birth, imminent miscarriage, menstrual cycle
  • pain Pain
  • Cancer cancer formation, cancer growth, cancer metastasis, cancer bone metastasis, hypercalcemia associated with cancer bone metastasis, etc.), systemic granulomas, immunological diseases (amyotrophic lateral sclerosis ( ALS), multiple sclerosis, siedalen syndrome, systemic erythema tomato, AIDS, etc.), allergy (allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, psoriasis, etc.), atopy ( Atopic dermatitis, etc.), asthma, alveolar pyorrhea, gingivitis, periodontal disease, nerve cell death, Alzheimer, lung injury, liver injury, acute hepatitis, nephritis, renal failure, myocardial ischemia, Kawasaki disease, burn, Ulcerative colitis, It is considered useful for prevention and / or treatment of diseases such as Crohn's disease and multiple organ failure. It is also involved in sleep disorders and platelet aggregation, and
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that specifically binds to the £ 2 receptor, particularly its subtype EP 3 and Z or EP 4 receptor, and has an antagonistic effect. As a result, they have found that the carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) can achieve the object, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 represents COOH, C ⁇ OR 6 , CH 2 OH, CONHS 0 2 R 7 or CONRSR 9 groups
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) 1 R 16 group
  • R 7 represents (1) C 1-4 alkyl or (2) 1-2 C 1-4 A substituted or unsubstituted (2-1) C 6-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic group or (2-2) )
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C:!-4 alkyl group Represent,
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, COOH, C 1-4 alkoxycarbonyl, CONR8R 9 group,
  • A represents C 1-6 alkylene or one (C 1-3 alkylene) W —G— (C 1-3 anoalkylene);
  • w 0 or 1
  • G represents an oxygen atom, a sulfur atom or an NR 1Q group
  • R 1 (3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • Shaku 2 is ⁇ 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halogen atom, CF 3 , cyano group, nitro group, hydroxyl group, NR 1: l R 12 , CONR xl R 12 S0 2 NR 1 X R 12 , or one S (0) x — (C 1-6) alkyl group,
  • n 0, 1 or 2
  • two R 2 may be the same or different
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • X 0, 1 or 2;
  • Ring B represents a C 5-7 monocyclic carbocycle or a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom or a sulfur atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is (1) C 1-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) C 3-6 cycloalkyl, (5) hydroxyl group, (6) C l-4 alkoxy, (7) C1-4 alkoxy (C1-4) alkoxy, or (8) 1-2 halogen atoms, hydroxyl, C1-6 alkoxy, C1-4 alkoxy (C1 -4) selected from alkoxy, phenyl and C3-6 cycloalkyl groups Represents a C1-8 alkyl group substituted with a group
  • R 5 is substituted with 1 to 2 R 13 groups or unsubstituted C 5 to C 10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • R 13 is C 1 to 6 alkyl, C L ⁇ 6 alkoxy, halogen, CF 3, shea ⁇ Roh, C 1 to 4 alkoxy (C 1 to 4) alkyl, phenyl, phenyl (C l ⁇ 6) alkyl, - (C 1 to 4 alkylene) y - J one (C l ⁇ 8 al Killen) Z _R 14, represents Benzoiru or Chiofen force Lupo two group, may be when R 1 3 are two they be the same or different ,
  • y 0, 1;
  • R 14 represents a phenyl or pyridyl group
  • J represents an oxygen atom, S ( ⁇ ) t , NR 15 group,
  • t 0, 1 or 2;
  • R 15 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or acetyl group.
  • C 1-4 alkyl means methyl, ethyl, propyl, ethyl and the isomers thereof.
  • C1-6 alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof.
  • C 1-8 alkyl means methyl, ethyl, propyl, petit Pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • C2-6 alkenyl is ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyl includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and isomers thereof.
  • C2-6 alkynyl is ethynyl, propynyl, butyryl, pentynyl, hexyl and isomers thereof.
  • C2-8 alkynyl is ethynyl, propiel, butynyl, pentynyl, hexyl, heptynyl, octynyl and isomers thereof.
  • C 1-4 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • C1-6 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and isomers thereof.
  • Cl-4 alkoxy (Cl-4) alkyl includes, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, ethoxymethyl, ethoxyshethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propyloxymethyl, butoxymethyl And their isomeric groups.
  • Cl-4 alkoxy (Cl-4) alkoxy includes, for example, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, methoxybutoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy, ethoxypropoxy, ethoxybutoxy and the like. Isomeric groups are included.
  • C 1-4 alkoxycarbonyl is methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, propoxyl-ponyl, butoxycarbonyl and their isomeric groups.
  • C 1-2 alkylene is methylene, ethylene and isomers thereof.
  • C1-3 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene and isomers thereof.
  • C 1-4 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C1-6 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, or an isomer group thereof.
  • C1-8 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and isomers thereof.
  • C2-4alkylene refers to ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C 6-12 monocyclic or bicyclic carbocycle is a C 6-12 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic carbocycle, for example, Examples include cyclohexane, cycloheptane, cyclohexene, benzene, indene, naphthylene, indane, and tetrahydronaphthalene rings.
  • a 5- to 15-monocyclic or bicyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom Contains 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom 5- to 5-membered unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine , Pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxane, chenopyridine, indoline, isoindoline, 1,3_
  • the C5-7 monocyclic carbocycle is a C5-7 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic carbocyclic ring, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, Cyclohexene and benzene.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing a hetero atom selected from at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom refers to 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing an oxygen atom and / or one sulfur atom for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrimidine , Pyrazine and azepine rings.
  • the C5-6 monocyclic carbocycle is a C5-6 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic carbocyclic ring, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene And benzene.
  • examples of the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing one to two nitrogen atoms, one oxygen atom and / or one sulfur atom include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, and isoxazole.
  • the C 5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle is a C 5-10 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic carbocycle, for example, cycloalkyl
  • examples include pentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene, indane, indene, naphthalene, and tetrahydronaphthalene.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom or a sulfur atom refers to 1 to 4 nitrogen atoms, 5- to 10-membered unsaturated containing 1 to 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom
  • a partially or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazolyl, isoxoxazole, thiazole, isothiazol, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, Pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxane, chenopyridine, indoline, Examples include iso
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom includes 1- 5 to 1 containing 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom .0 membered unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine , Pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxane, indoline, isoindoline, 1,3-dioxindan Chroman, is
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkylene groups include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S,, / 3, enantiomers, diastereomers
  • Optical isomers with optical rotation D, L, d, 1), polar compounds (high-polarity, low-polarity) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportions of these, racemic mixtures are all included in the present invention.
  • R 1 represents COOH, COOR 6, CH 2 OH , the CONHS_ ⁇ 2 R 7 or CONR 8 R 9 group,
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) -R 16 group
  • R 7 represents (1) C 1-4 alkyl, or (2) 1-2 C 1-4 (2-1) C6-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic group or (2-2) substituted or unsubstituted with a group selected from alkyl, C1-4 alkoxy and halogen atoms
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, COOH, C 1-4 alkoxycarbonyl, CONKER 9 group,
  • A is C 2-4 alkylene or one (C 1-2 alkylene) w— G— (C 1- 2 alkylene) represents one,
  • w 0 or 1
  • G represents an oxygen atom, a sulfur atom or an NR 1Q group
  • R 1Q represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 2 represents C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, a halogen atom, CF 3 , or a cyano group,
  • B is a C 5-6 monocyclic carbocycle, or a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom, m Represents 0 or 1,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 represents a C L ⁇ 8 alkyl, C 3 to 6 cycloalkyl or 1-2 C 3 ⁇ 6 cycloalkyl C 1 to 8 alkyl group substituted with a group,
  • Monocyclic or bicyclic carbon ring of R 5 is or are substituted by two R 13 groups 1, or unsubstituted C 5 to 10 or 1 to 2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen Represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing an atom and Z or one sulfur atom,
  • J represents an oxygen atom
  • R 14 is phenyl or a non-toxic salt thereof.
  • R 1 is COOH, CO OR 6, CH 2 ⁇ _H, C_ ⁇ _NHS0 2 R 7 or C_ ⁇ _NR 8 R 9 group (wherein preferred correct R 7 Is (1) C1-4 alkyl, (2):!
  • specific ring B is cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, benzene, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, imidazole, Pyridine, pyrimidine, pyrazine and azepine rings.
  • cyclopentane cyclohexane
  • benzene furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyridine, pyrimidine and pyrazine
  • particularly preferred are cyclohexane, benzene, thiophene and pyridine rings.
  • R 5 is substituted by 1 to 2 R 13 groups (having the same meaning as described above), or unsubstituted cyclopentane, Chlohexane, cycloheptane, benzene, indane, indene, naphthalene, tetrahydronaphthalene, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, Pyridine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzdioxane, chenopyridine, indoline, isoindoline, 1,3 —dioxindan, chroman, isochroman, quinoline, quinoline, isoquinoline
  • R 13 groups having the same meaning as described above
  • cyclohexane benzene, naphthylene, tetraoctydronaphthylene, furan, thiophene
  • It represents pyrrole, pyridine, pin Rimijin, pyrazine, benzofuran, Benzochiofen, indole, Ben Zujiokisan, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline ring der is, the same meaning as particularly preferably 1-2 R 1 3 group (wherein. Or a benzene, naphthalene, tetrahydronaphthalene, benzofuran, benzothiophene, indole, benzodioxane, or quinoline ring.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding non-toxic salt by a known method.
  • the non-toxic salt includes an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, an acid addition salt, a hydrate and the like.
  • Non-toxic salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceuticals Organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine , N-methyl-D-dalcamine, etc.).
  • alkali metal potassium, sodium, etc.
  • alkaline earth metal calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts pharmaceuticals Organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lys
  • Suitable acid adduct salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, Oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate Organic salts such as salts are included.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, Oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted to a hydrate by a known method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 6 one 1 represents C 1 to 6 alkyl, and the other symbols. The same meaning as defined above
  • Ri can be produced Ri by the hydrolysis under alkaline conditions of a compound represented by it can.
  • the hydrolysis reaction under alkaline conditions is known.
  • a water-miscible organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent thereof
  • an alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • the reaction is carried out at 110 to 90 ° C using an aqueous solution of potassium carbonate or the like.
  • the reduction reaction is known.
  • the reduction reaction is carried out at 0 to 50 ° C. using a porane complex in an organic solvent (tetrahydrofuran, diglyme, or the like).
  • the amidation reaction is known.
  • a tertiary amine dimethylaminopyridine, pyridine
  • an organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, acetone, acetonitrile, ethyl ether or a mixed solvent thereof
  • Triethylamine, etc. in the presence or absence of a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDO, 2-chloro
  • DCC dicyclocycloxylcarbodiimide
  • EEO 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • the amidation reaction is performed by the method described above.
  • R 1 is COOR 6 - 2 group (wherein, R 6 - 2 one (representing a C L ⁇ 4 alkylene) one R 16 group.)
  • R 6 - 2 one (representing a C L ⁇ 4 alkylene) one R 16 group.
  • This reaction is known.
  • the reaction is carried out in an organic solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc.) using potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride or the like at 0 to 5 Ot. It is.
  • the compounds represented by the general formulas (II-11), (II-2), (III), (IV) and (V) are known per se or can be easily produced by known methods.
  • 4- (2-aminophenyl) butanoic acid methyl ester is described in Synthetic Communications, 26 (18), 3443-3452 (1996).
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced according to the following reaction scheme A. Further, some of the compounds represented by the general formula (III) can be produced according to the reaction scheme B.
  • a 1 represents C 1-6 alkylene
  • G 1 represents OH, SH, NHR 10 ,
  • G 2 represents S, NR 1 () ,
  • the compound represented by the general formula (I) can also be produced according to the following reaction step formula (:, D-1 or D-2).
  • AA represents C 2-6 alkenylene
  • a 2 represents C 2-6 alkylene
  • W 1 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • W 2 represents a protecting group for an amino group
  • the starting material and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
  • the compound when a hydroxyl group or an amino group is present, the compound is subjected to various reactions using a compound in which an appropriate protecting group is introduced in advance, and then subjected to a deprotection reaction, for example, alkali hydrolysis, deprotection under acidic conditions.
  • a deprotection reaction for example, alkali hydrolysis, deprotection under acidic conditions.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by selectively using the reaction and the deprotection reaction by hydrogenolysis.
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group which can be selectively eliminated.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. .
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organizing Syntheses, Wiley, New York, 1991 are used.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is represented by the following formula: 0 £ 2 receptor, especially its Bound strongly to EP 3 and Z or EP 4 receptor subtype, antagonize. This pharmacological activity was confirmed by the following receptor binding experiment using cells expressing the prostanoid receptor subtype.
  • Kd value and Bmax value were obtained from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci. 51, 660 (1949)].
  • Non-specific binding was determined as binding in the presence of unlabeled PGE 2 in excess (2.5 zM).
  • the 3 H—PGE 2 binding inhibitory effect of the compound of the present invention was measured by adding 3 H—PGE 2 (2.5 nM) and the compound of the present invention at various concentrations. The following buffer was used for all reactions.
  • the antagonistic effect of the test compound was calculated as the inhibition rate against the reaction of PGE 2 (10 nM) alone, and was calculated as IC 5 . The value was determined.
  • the reaction was started by adding a solution containing both (50 1) and the reaction at 37 ° C for 10 minutes.Then, the reaction was stopped by adding ice-cold TCA (10% w / v) (500 1). Was. This reaction solution is frozen once (18 o), thawed, the cells are detached with a scraper, centrifuged at 13,000 rpm for 3 minutes, and the supernatant obtained is used for cAMP assay kit. c The AMP concentration was measured.
  • a buffer of [ 125 I] c AMP assay kit (manufactured by Amersham) was added to the supernatant 125 1 to make 500 xl, and this was added to 0.5 ml / L tri-n-octylamine. After removing TCA in the black-mouthed form layer by mixing with the black-mouthed form solution lm1, the aqueous layer was used as a sample, and the c in the sample was obtained according to the method described in the [ 125 I] c AMP assay kit. The amount of AMP was quantified.
  • the present compound was found to have a potent EP 3 and / or EP 4 receptor antagonistic activity.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) was sufficiently low, and it was confirmed that the compound was sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) It is useful because it binds to the £ 2 receptor and exhibits antagonism. Especially, binds to subtype EP 3 and Z or EP 4, to antagonize the receptor, pain (cancer, during fracture, post-surgery, post-extraction, etc.), Arodinia, hyper algae Xia, ⁇ , ⁇ measles, atopic Dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, various symptoms on dialysis, asthma, rhinitis, sneezing, frequent urination, neurogenic bladder, dysuria, ejaculation disorder, antipyretic, systemic inflammatory reaction, Learning disabilities, Alzheimer's, cancer (cancer formation, proliferation, metastasis), retinopathy, Red spots, burns, burns, steroid burns, renal failure, nephropathy, acute nephritis, chronic nephritis, blood electrolyte abnormalities, imminent premature labor
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually within the range of O.lmg to 10 Omg per day per adult, once per day. Administered orally once or several times, or parenterally in an O. Olmg to 1 Omg dose per adult once or several times daily (preferably intravenously) Administration) or continuous intravenous administration for 1 hour to 24 hours per day.
  • the dose varies depending on various conditions, In some cases, lower doses may be sufficient, and in other cases beyond the required range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) is intact or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyviel). Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used according to the usual method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent before use.
  • the active substance is dissolved, suspended or emulsified in a solvent before use.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are prepared by sterilization or aseptic processing in the final step.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in the kakkou indicated at the NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group.
  • Example 1- Using the corresponding compounds, Reference Example 1-Reference Example 2 ⁇ Example 1-The same operations as in Example 2 were performed to obtain the following compounds.
  • Example 2 Using the compound prepared in Reference Example 3, the same operation as in Reference Example 2 ⁇ Example 1—Example 2 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using the compound (349 mg) produced in Example 6, to give the title compound (159 mg) having the following physical data.
  • TLC: R f 0.19 (form: methanol 5: 1);
  • Example 9 Using the compound prepared in Reference Example 9, the same operation as in Reference Example 2—Example 1—Example 2 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 1 To a DMF (2 ml) solution of the compound (150 mg) produced in Example 6 (6) and 2-phenol (lO Omg) was added under an argon atmosphere, lime carbonate (65 mg) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Stirred. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried and concentrated to obtain a crude crystal. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate hexane to give the title compound (95 mg) having the following physical data.
  • Example 1 1 (1) 1 (4)
  • Example 11 The same operation as in Example 11 was performed using the compound produced in Example 2 (6) and the corresponding compound instead of 2-ethanol to obtain the following compound.
  • the following components were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

明細書 カルボン酸誘導体、 それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有 する薬剤 ' 技術分野
本発明はカルボン酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、 一般式 (I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるカルボン酸 誘導体、 その非毒性塩、 その製造方法またはそれらを有効成分として含有す る薬剤に関する。 背景技術
プロスタグランジン E2 (PGE2) は、 ァラキドン酸カスケード中の代謝 産物として知られており、 その作用は、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿 作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブ夕 ィプが存在することがわかってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大別して 4つあり、 それぞれ ΕΡ^ ΕΡ2、 ΕΡ3、 ΕΡ4と呼ばれている [J. Lipd Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)]。
EP3受容体は、 末梢神経の情報伝達、 中枢 における発熱反応の制御、 脳内ニューロンに発現して記憶の形成、 血管の新 生、 腎尿細管に発現し原尿の再吸収、 子宮収縮作用、 A C T H産生、 血小板 凝集に関与しているし、 また血管平滑筋、 心臓や消化管にも発現している。 また、 E P 4受容体はT N F _ Q!産生抑制、 I L一 1 0産生増強に関与して いると考えられている。
これらのことより、 E P 3受容体および Zまたは £ ? 4受容体に強く結合し、 拮抗作用を示する化合物は、 E P 3および Zまたは E P 4受容体の活性化によ る疾患、 例えば、 疼痛 （癌性、 骨折時、 手術後、 抜歯後等） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 接痒、 蓴麻疹、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 ァ レルギ一性結膜炎、 透析時の種々の症状、 喘息、 鼻炎、 くしゃみ、 頻尿、 神 経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎症反応、 学習障害、 アル ッハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ス テロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫 早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖 障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚 血発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不全、 高血圧、 動脈 硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関 節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 および Zまたは骨疾患 （骨粗鬆症、 関節リューマチ、 変形性関節症、 骨形成 異常等） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移、 ガンの骨転移、 ガ ンの骨転移に伴う高カルシウム血症等） 、 全身性肉芽腫、 免疫疾患 （筋萎縮 性側索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 全身性エリ トマト一デス、 A I D S等） 、 アレルギー （アレルギー性結膜炎、 アレルギ 一性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等） 、 アトピー （アトピー性皮膚炎等） 、 喘 息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞死、 アルツハイマー、 肺傷害、 肝 障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 多臓器不全等の疾患の予防および/または治療に有用であると 考えられる。 また、 睡眠異常、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患 にも有用であると考えられる。 発明の開示
本発明者らは、 0£2受容体、 とりわけそのサブタイプである EP3およ び Zまたは EP4受容体に特異的に結合し、 拮抗作用を有する化合物を見出 すべく鋭意検討を行なった結果、 一般式 （I) で示されるカルボン酸誘導体 が目的を達成できることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 （1) 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は COOH、 C〇OR6、 CH2OH、 CONHS02R7または CONRSR9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わし、 R7は、 （1)C 1〜4アルキル、 または（2) 1〜2個の、 C l〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されている か、 もしくは無置換の（2- 1)C 6〜12の単環あるいは二環の炭素環基また は（2-2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる ヘテロ原子を含有する 5〜1 5員の単環あるいは二環の複素環基、 または (3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4ァ ルキル基を表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子または C：!〜 4アルキル基を 表わし、
R 16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 COOH、 C l〜4アルコキシカル ボニル、 CONR8R9基を表わし、
Aは C 1〜6アルキレンまたは一 （C 1〜3アルキレン） W—G— （C l〜 3ァノレキレン） 一を表わし、
wは 0または 1を表わし、
Gは酸素原子、 硫黄原子または NR1Q基を表わし、
R 1(3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
尺2は〇 1〜6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6アルキニル、 C 1 〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 N R1:lR12、 CONRx lR12 S02NR1 XR12, または一 S (0)x— (C 1〜6) アルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R 2は同一でも異なつ てもよく、
R11および R12はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、
Xは 0、 1または 2を表わし、
B環は C 5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 7員の単環複素環 を表わし、
R 3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4は（1) C 1〜 8アルキル、 （2) C 2~8アルケニル、 （3)C 2〜8アルキ ニル、 （4) C 3〜 6シクロアルキル、 （5)水酸基、 （6) C l〜4アルコキシ、 (7) C l〜4ァノレコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または（8) 1〜 2個の、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C l〜4アルコキシ （C 1 〜4) アルコキシ、 フエニルおよび C 3〜6シクロアルキル基から選ばれ る基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 5は 1〜 2個の R 13基によって置換されているか、 もしくは無置換の C 5 〜10の単環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸 素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜10員の単 環または二環の複素環を表わし、
R13は C 1〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シ ァノ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C l〜6) アルキル、 ― （C 1〜4アルキレン） y— J一 （C l〜8アル キレン） Z_R14、 ベンゾィルまたはチォフェン力ルポ二ル基を表わし、 R1 3が 2個のときそれらは同一でも異なってもよく、
yは 0、 1を表わし、
zは 0、 1を表わし、
R 14はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Jは酸素原子、 S (〇）t、 NR 15基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R15は水素原子、 C l〜4アルキル、 ァセチル基を表わす。） で示される力 ルボン酸誘導体、 またはそれらの非毒性塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
本発明において、 C 1〜4アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜6アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ペンチル、 へキシルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜8アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびこれらの異性体基であ る。
本発明において、 C 2〜6アルケニルとはェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニル、 へキセニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 2〜 8アルケニルとはェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニルおよびこれらの異性 体巷である。
本発明において、 C 2〜 6アルキニルとはェチニル、 プロピニル、 プチ二 ル、 ペンチニル、 へキシェルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 2〜 8アルキニルとはェチニル、 プロピエル、 ブチニ ル、 ペンチニル、 へキシェル、 へプチニル、 ォクチニルおよびこれらの異性 体基である。
本発明において、 C 1〜4アルコキシとはメトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜6アルコキシとはメトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシおよびこれらの異性体基で ある。
本発明において、 C l〜4アルコキシ （C l〜4 ) アルキルとしては、 例 えばメトキシメチル、 メトキシェチル、 メトキシプロピル、 メトキシブチル、 エトキシメチル、 エトキシェチル、 エトキシプロピル、 エトキシブチル、 プ ロボキシメチル、 ブトキシメチルぉよびこれらの異性体基が挙げられる。 本発明において、 C l〜4アルコキシ （C l〜4 ) アルコキシとしては、 例えばメトキシメ卜キシ、 メトキシェ卜キシ、 メ卜キシプロボキシ、 メトキ シブトキシ、 ェ卜キシメトキシ、 エトキシエトキシ、 エトキシプロボキシ、 ェトキシブトキシおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、 C 1〜4アルコキシカルポニルとはメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニルおよびこ れらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜2アルキレンとはメチレン、 エチレンおよびこれ らの異性体基である。
本発明において、 C 1〜3アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチ レンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜4アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜6アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびこれらの異 性体基である。
本発明において、 C 1〜8アルキレンとはメチレン、 エチレン、 卜リメチ レン、 テ卜ラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 2〜4アルキレンとはエチレン、 トリメチレン、 テト ラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 3〜 6シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシルである。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素であ る。
本発明において、 C 6〜1 2の単環または二環の炭素環とは、 、 C 6〜l 2の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、 例えば、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 インデン、 ナフ夕レン、 インダン、 テトラハイドロナフタレン環が挙げられる。
本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 1 5の単環または二環の複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原 子と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5 〜1 5員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベン ゾチアゾール、 インドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾ—ル、 ベ ンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3 _ ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キ ナゾリン、 キノキサリン環が挙げられる。
本発明において C 5〜7の単環炭素環とは、 C 5〜7の不飽和、 一部飽和 または飽和の単環炭素環であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼンが挙げられる。 本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜7員の単環複素環とは、 1〜2個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 7員の単環複素環であり、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ —ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピ リジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ァゼピン環が挙げられる。
本発明において C 5〜6の単環炭素環とは、 C 5〜6の不飽和、 一部飽和 または飽和の単環炭素環であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼンが挙げられる。
本発明において 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個 の硫黄原子を含有する 5〜6員の単環複素環としては、 例えばフラン、 チォ フェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチ ァゾ一ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン環が挙げられる。 本発明において、 C 5〜1 0の単環または二環の炭素環とは、 C 5〜1 0 の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 ベンゼン、 ィンダン、 インデン、 ナフタレン、 テトラハイドロナフタレンが挙げられる。
本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜1 0員の単環または二環の複素環とは、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原 子と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5 〜1 0員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベン ゾチアゾール、 ィンドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾ—ル、 ベ ンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3— ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キ ナゾリン、 キノキサリン環が挙げられる。
本発明において、 1〜2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 0員の単環または二環の複素環とは、 1 〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子 と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 .0員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例 えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チ ァゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピリミ ジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾ一ル、 ィ ンドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンズジォキサン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3 —ジォキサインダン、 クロマン、 イソ クロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環が挙げら れる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル基、 アルキレン基には直鎖のも のおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 、 /3体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光 学異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高 極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混 合物は、 すべて本発明に含まれる。
より好ましい本発明化合物は、 一般式 （I) 中、
R1が COOH、 COOR6、 CH2OH、 CONHS〇2R7または CONR 8R9基を表わし、
R6が C l〜6アルキル、 (C 1〜4アルキレン) 一 R16基を表わし、 R 7が、 (1) C 1〜4アルキル、 または（2) 1〜2個の、 C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されている 、 もしくは無置換の（2-1) C 6〜 12の単環あるいは二環の炭素環基また は（2- 2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる ヘテロ原子を含有する 5〜1 5員の単環あるいは二環の複素環基、 または (3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4ァ ルキル基を表わし、
R 8および R 9がそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
R16が水酸基、 C l〜4アルコキシ、 COOH、 C l〜4アルコキシカル ポニル、 CONKER9基を表わし、
Aが C 2〜4アルキレンまたは一 (C 1〜2アルキレン） w— G— (C 1〜 2アルキレン） 一を表わし、
wが 0または 1を表わし、
Gが酸素原子、 硫黄原子または NR1Q基を表わし、
R1Qが水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R2が C l〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1 〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 またはシァノ基を表わし、
Bが C 5〜6の単環炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員の単環複素環を表わし、 mが 0または 1を表わし、
R3が水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4が C l〜8アルキル、 C 3〜6シクロアルキル、 または 1〜2個の C 3 〜 6シクロアルキル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 5が 1〜 2個の R 13基によって置換されているか、 もしくは無置換の C 5 〜10の単環または二環の炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜10員の単環ま たは二環の複素環を表わし、
1 13がじ 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シ ァノ、 または一 （C 1〜4アルキレン） y— J— (C 1〜8アルキレン） z— R14を表わし、
yが 0を表わし、
Jが酸素原子を表わし、
zが 1を表わし、
R 14がフエニルである化合物またはその非毒性塩である。
一般式 （I) で示される本発明化合物中、 好ましい R1は COOH、 CO OR6、 CH2〇H、 C〇NHS02R7または C〇NR8R9基 （基中、 好ま しい R7は（1) C 1〜4アルキル、 （2)：!〜 2個の C 1〜4アルキル、 C l〜 4アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もし くは無置換のシクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 インデン、 ナフタレン、 インダン、 テトラハイドロナフ夕レン、 フラン、 チ ォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソ チアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミ ジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾール、 ィ ンドール、 ベンズォキサゾ—ル、 ベンズイミダゾール、 ベンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3—ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサ リン環、 または（3)前記（2)の環が置換した C 1〜2アルキル基であり、 特に 好ましい R 7は（1) C 1〜4アルキル、 （2) 1〜2個の C 1〜4アルキル、 C 1〜 4アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置換のベンゼン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 ピリジン環、 または（3)前記（2)の環が置換し た C 1〜 2アルキル基を表わし、 その他の記号は前記を同じ意味を表わ す。 ） である。
本発明化合物中、 具体的な B環は、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 フラン、 チォ フェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチ ァゾール、 イミダゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ァゼピン環で ある。
好ましくはシクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 フラン、 チオフ ェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジンであり、 特に好ましくはシクロへキサン、 ベンゼン、 チォフェン、 ピリジン環である。 本発明化合物中、 具体的な R 5は 1〜2個の R 1 3基 （前記と同じ意味を表 わす。 ） によって置換されているか、 もしくは無置換のシクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン、 ベンゼン、 ィンダン、 インデン、 ナフタレ ン、 テトラハイドロナフタレン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ ール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ピ ラゾール、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾール、 インドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 ィ ソインドリン、 1 , 3 —ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノ リン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環である。
好ましくは 1〜2個の R 1 3基 （前記と同じ意味を表わす。 ） によって置換 されているか、 もしくは無置換のシクロへキサン、 ベンゼン、 ナフ夕レン、 テトラ八ィドロナフ夕レン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジン、 ピ リミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ベン ズジォキサン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環であ り、 特に好ましくは 1〜2個の R 1 3基 （前記と同じ意味を表わす。 ） によつ て置換されているか、 もしくは無置換のベンゼン、 ナフタレン、 テトラヒド ロナフタレン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インド一ル、 ベンズジォ キサン、 キノリン環である。
一般式（I )で示される本発明化合物中、 具体的な化合物としては、 実施例 で示す化合物が挙げられる。
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する非毒性塩 に変換される。 本明細書中、 非毒性塩とは、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類 '金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩、 水和物等が挙げられ る。 非毒性塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アル力 リ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的 に許容される有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールアミ ン、 卜リス (ヒドロキシメチル) メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N— メチルー D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。
適当な酸付加物塩としては、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝 酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石 酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような 有機酸塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 例えば以下の方法によって製造 することができる。
( 1 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 1^が0 0〇^[基でぁる化合 物、 すなわち一般式 （la)
Figure imgf000016_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 (Ib-1)
Figure imgf000017_0001
(式中、 R6一1は C 1〜6アルキルを表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解することによ り製造することができる。
アルカリ条件下での加水分解反応は公知であり、 例えば、 水と混和しうる 有機溶媒 (メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまた はそれらの混合溶媒等） 中、 アルカリ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等） の水溶液を用いて、 一 10〜90°Cで行なわれる。
(2) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が CH2OH基である化合 物、 すなわち一般式 （Ic)
Figure imgf000017_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することが できる。
還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジグリ ム等） 中、 ポラン錯体を用いて、 0〜50°Cで行なわれる。
(3) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が CONHS02R7基お よび CONR8R9基である化合物、 すなわち一般式 （Id) A— CONHS02R7
(Id)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 および一般式 （Ie)
Figure imgf000018_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物と、 一般式 （II— 1)
H2NS02R7 (II一 1)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） または一般式 （II一 2)
Figure imgf000018_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジェチ ルエーテルまたはそれらの混合溶媒等） 中、 三級アミン （ジメチルアミノピ リジン、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 (1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1一ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ) プロピル] カルポジイミド (EDO 、 2 -クロ ロー 1一メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いるか、 または酸ハライド （塩 化ォキサリル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用いて、 0〜50°Cで 反応させることにより行なわれる。 (4) 一般式 （Ib-1) で示される化合物は、 一般式 （III)
Figure imgf000019_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と， 一般式 (IV)
Figure imgf000019_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は、 前記した方法により行なわれる。
(5) 一般式 (I) で示される化合物のうち、 R1が COOR6— 2基 （基中、 R6— 2は一 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わす。 ） である化合物、 す なわち一般式 （lb - 2)
Figure imgf000019_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物と、 一般式 （V)
X— （C l〜4アルキレン） — R16 (V)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号はすべて前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物とを反応させることにより製造することがで さる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 テト ラヒドロフラン、 アセトン、 ァセトニトリル等） 中、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウムまたは水素化ナトリウム等を用いて、 0〜5 Otで反応させること により行なわれる。
一般式 （II一 1) 、 (II- 2) 、 (III) 、 (IV) および （V) で示される 化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造する ことができる。 例えば、 一般式 （III) で示される化合物のうち 4一 (2 - ァミノフエ二ル） ブタン酸メチルエステルは、 Synthetic Communications, 26 (18), 3443-3452 (1996)に記載されている。
また、 一般式 （III) で示される化合物は、 次の反応工程式 Aに従って製 造することができる。 さらに一般式 （III) で示される化合物の一部は反応 工程式 Bに従つて製造することもできる。
反応工程式 （A)
Figure imgf000021_0001
1 ) 還元
2) R3— X
Figure imgf000021_0002
反応工程式 （B)
Figure imgf000022_0001
1) 還元
2) R3— X
— (C1一 G3アルキレン）—COOR6"1
Figure imgf000022_0002
反応工程式中、
A1は C 1〜6アルキレンを表わし、
G1は OH、 SH、 NHR10を表わし、
G2は S、 NR1()を表わし、
Acはァセチル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
さらに一般式 （I ) で示される化合物は、 次の反応工程式 (：、 D— 1また は D— 2に従って製造することもできる。
反応工程式 （C)
Figure imgf000024_0001
脱保護
Figure imgf000024_0002
X—(G1— 3アルキレン)一 COOR6-1
(VIII)
1a)
Figure imgf000024_0003
反応工程式 （D— 1)
Figure imgf000025_0001
H
AA^ ^ OW1 (XX)
X
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
脱保震
Figure imgf000025_0004
反応工程式 （D— 2)
Figure imgf000026_0001
酸化
Figure imgf000026_0002
(ld-1)
(lb-3)
or
Figure imgf000026_0003
(le-1) 反応工程式中、
AAは C 2〜6アルケニレンを表わし、
A2は C 2〜6アルキレンを表わし、
W1は水酸基の保護基を表わし、 W2はァミノ基の保護基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、 本発明における出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか、 公知の方法により製造することができる。
本発明において水酸基、 ァミノ基がある場合は、 前もってそれぞれ相応し い保護基を導入した化合物を用いて種々の反応に付した後、 脱保護反応、 例 えばアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 加水素分解による 脱保護反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造 される。
当業者には容易に理解できることであるが、 水酸基の保護基としてはメト キシメチル基、 テトラヒドロピラニル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァ セチル基、 ベンジル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱 離できる基であれば特に限定されない。
ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルポニル基、 t—ブトキシ カルポニル基、 トリフルォロアセチル基が挙げられるが、 それ以外にも容易 にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene, Pro tec t ive Groups in Organi c Synthes i s, Wi l ey, New York, 1991 に記載されたものが用いられる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム クロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 ？0 £ 2受容体、 とりわけその サブタイプである EP3および Zまたは EP4受容体に強く結合し、 拮抗する。 プロスタノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた下記の受容体結合 実験によりこの薬理活性を確認した。
( i ) プロスタノィドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実 験
スギモ ト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992) ) に準じて、 プロスタノイドレセプターサブタイプ （マウス EP ΕΡ2、 ΕΡ3α、 および ΕΡ4) をそれぞれ発現した CHO細胞を調製し、 膜標品とした。
調製した膜画分 （50 / 1) 、 3H— PGE2を含む反応液 （150 1) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バッファ一 （3ml) で停 止し、 減圧下吸引ろ過して結合した3 H—PGE2をガラスフィルター （GF /B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレ一夕一で測定した。
Kd値と Bmax 値は、 Scatchard plots から求めた [ Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949) ]。 非特異的結合は過剰量 （2.5 zM) の非標識 PGE 2の存在下での結合として求めた。 本発明化合物による3 H— PGE2結合阻 害作用の測定は、 3H— PGE2 (2.5nM) および本発明化合物を各種濃度 で添加して行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファ一を用いた。
ノ ッファー： リン酸カリウム （1 OmM, pH6.0) ， EDTA (lm M) , M g C 12 (10 mM) , Ν a C 1 (0.1Μ) 。
各化合物の解離定数 K i (ιιΜ) は次式により求めた。 結果を表 1に示す。
K i = I C50/ (1+ ( [C] /Kd) ) 表 1
Figure imgf000029_0001
(ii) プロスタノィドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた EP3拮抗活 性測定実験
スギモ ト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem. 67> 6463-6466 (1992) ) に準じて、 マウス EP3レセプターサブタイプを発現した CHO 細胞を調製した。 これを 96ウェルマイク口プレートに 104cells/well で 播種し、 2日間培養し実験に供した。 各ゥエルを PBS (100^ 1) で洗 浄した後、 Fu r a— 2 AMを 60分間取り込ませた。 HE PES溶液にて 洗浄後、 37°Cで試験化合物と PGE2 (10 nM) を添加し、 細胞内カル シゥム濃度の変化を測定した。 すなわち、 340Z380 nmの波長光で励 起し、 510 nmの蛍光を測定して、 その蛍光強度比を求めた。
なお、 試験化合物のアンタゴニスト作用は PGE2 (10 nM) 単独での 反応に対する抑制率として算出し、 I C5。値を求めた。
(iii) プロスタノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた EP4拮抗活 性測定実験
二シガキ （Nishigaki) らの方法 （FEBS lett., 364, 339-341 (1995)) に 準じて、 マウス EP4レセプターサブタイプをそれぞれ発現した CHO細胞 を調製し、 24ウェルマイク口プレ一トに 105cells/well で播種し、 2日 間培養し実験に供した。 各ゥエルを MEM (minimum essential medium) (500 1 ) で洗浄した後、 assay medium (MEM containing lmmo 1/L I BMX, 1 %BSA) (450 U を加え、 37。Cで 10分間 ：ーシヨンした。 その後、 PGE2単独、 またはこれと試験化合物 を共に含む溶液 （50 1) を添加し、 反応を開始し、 37 °Cで 10分間反 応した後、 氷冷 TCA (10% w/v) (500 1) を添加して反応を 停止させた。 この反応液を 1回凍結 （一 8 o )、 融解を行なった後、 スク レイパーで細胞をはがし 13， 000 r pmで 3分間遠心分離して得られる上清を 用いて、 cAMP assay kitにて c AMP濃度を測定した。 すなわち、 この 上清 125 1に [125 I] c AMP assay ki t ' (Amersham社製） のバッファ 一 (buffer) を加え 500 x lとし、 これを 0.5mo l/L トリ一 n—ォク チルァミンのクロ口ホルム溶液 lm 1と混和し、 クロ口ホルム層中の TC A を除去したのち、 水層をサンプルとして [125 I] c AMP assay kit に記載 されている方法に順じ、 サンプル中の c AMP量を定量した。
なお、 試験化合物のアン夕ゴニスト作用 （I C5。値）は、 PGE2単独で submaximalな c AMP産生作用を示す濃度である 100 nMの反応に対する 抑制率として算出し、 I C5。値を求めた。
上記の実験の結果より、 本発明化合物が、 強力な EP3および/または E P 4受容体拮抗活性を有することが判った。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 ？ £2受容体に結合し、 拮抗 作用を示すため有用である。 とりわけ、 サブタイプ EP3および Zまたは E P 4に結合し、 受容体に拮抗するため、 疼痛 （癌性、 骨折時、 手術後、 抜歯 後等） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 搔痒、 蓦麻疹、 アトピー性皮 膚炎、 接触性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 透析時の種々の症状、 喘息、 鼻 炎、 くしゃみ、 頻尿、 神経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎 症反応、 学習障害、 アルツハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ステロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚血発作、 脳梗塞、 ァテロ一ム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不 全、 高血圧、 動脈硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 および Zまたは骨疾患 （骨粗鬆症、 関節リューマチ、 変形性関 節症、 骨形成異常等） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移、 ガン の骨転移、 ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等） 、 全身性肉芽腫、 免疫 疾患 （筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 全身性エリトマト一デス、 A I D S等） 、 アレルギー （アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等） 、 アトピー （アトピー性皮膚炎 等） 、 喘息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞死、 アルツハイマー、 肺 傷害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病、 多臓器不全、 睡眠異常、 血小板凝集等の疾患の予防お よび Zまたは治療に有用であると考えられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩またはその水和物 を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経 口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 O. lm gから 1 0 O m gの範 囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回に つき、 O. Olm gから 1 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ま しくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868，691 号および同第 3, 095, 355号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NM Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 式中、 B o cは t一ブトキシカルポ二ル基を表わす。 参考例 1
4一 （2—二トロフエニル） ブタン酸メチルエステル COOCH3
Figure imgf000034_0001
亜鉛粉末 （85 lmg) のテトラヒドロフラン （THF； 4ml) 懸濁液 に、 還流下、 クロロトリメチルシランを触媒量加えた。 この懸濁液に、 4一 ョードブタン酸メチルエステル （1.98g) の THF (5ml) 溶液を還流下 でゆっくり滴下し、 3時間撹拌後、 放冷して 3—カルポメトキシプロピル亜 鉛 （Π) ョージド （アルキル亜鉛） の THF溶液を調製した。
1—ョードー 2—二トロベンゼン （1.442g) の THF (6ml) 溶液に 脱気後、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （333mg)、 1， 1 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン ( 321 m g )、 および上 記で調製したアルキル亜鉛の THF溶液を加え、 50°Cで 1.5時間撹拌した。 この溶液を冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 以下の 物性値を有する標題化合物 （784mg) を得た。
TLC： R f 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1)；
NMR (200MHz, CDC13) ： 57.91 (m， 1H), 7.53 (m， 1H)， 7.42 - 7.31 (m， 2H), 3.69 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H)。 参考例 2 4- (2—ァミノフエ二ル） ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000035_0001
参考例 1で製造した化合物 （780mg) のメタノール （5ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 1 0%パラジウム炭素 （8 Omg； 10質量％) を加え た。 混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物をセライ トろ過し、 濃縮後、 シリカゲルカラムで精製して、 以下の物性値を有する標 題化合物 （567mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 )；
NMR (200MHz, CDC13) ： (57.07 - 6.98 (m， 2H), 6.74 一 6.65 (m, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
Figure imgf000035_0002
実施例 1
4— [2 - [2 - (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン 酸メチルエステル
Figure imgf000035_0003
参考例 2で製造した化合物 （30 Omg) およびピリジン （0.25m l) の 塩化メチレン （1ml) 溶液に、 2 - (1—ナフチル） プロピオニルクロリ ド （389mg) の塩化メチレン （2m l ) 溶液を氷冷下で加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸エヂ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮して粗結晶を得た。 粗結晶を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶し て、 以下の物性値を有する標題化合物 （441mg) を得た。
TLC： R f 0.40 (トルエン：酢酸ェチル =9 ： 1)；
NMR (200MHz, CDC13) ： 68.20 ( , 1H), 7.98 - 7.80 (m, 3H)， 7.66 (m, 1H), 7.60 一 7.46 (m, 3H), 7.38 (brs, 1H)， 7.18 (m， 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H)。 実施例 1 (1) 〜1 (2)
相当する化合物を用いて、 参考例 1→参考例 2→実施例 1と同様の操作を 行なって以下の化合物を得た。
実施例 1 (1)
4一 [4ーシァノー 2— [2- (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸メチルエステル
Figure imgf000036_0001
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： 6 8.50 (d， J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H)， 7.90 (m, 1H), 7.84 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.64 (m， 1H)， 7.58 7.48 (m, 3H)， 7.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H)， 3.57 (s, 3H), 2.11 (in, 2H)， 2.03 (m, 2H), 1.80 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H) 実施例 1 (2)
4- [4ーシァノー 2— [2- (1一ナフチル） フエ ニル] ブタン酸ブチルエステル
Figure imgf000037_0001
T L C： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.96 7.80 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 7.2， 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H)， 3.88 (i, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2
4一 [2— [2— （1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン
Figure imgf000037_0002
実施例 1で製造した化合物 （43 6mg) のメタノール Zジォキサン (1 ： 2 ； 6ml) 溶液に、 2 M水酸化ナトリウム水溶液 （3m l) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して粗結晶を得た。 粗結晶を酢酸ェチルで洗浄して、 以下の物性値を有す る標題化合物 （288mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300MHz, d6-DMS0) ： δ 12.04 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 ― 7.47 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (d， J = 6.9 Hz, 3H),
Figure imgf000038_0001
実施例 2 (1) 〜2 (24)
相当する化合物を用いて、 参考例 1—参考例 2→実施例 1—実施例 2と同 様の操作を行なって、 下記の化合物を得た。
実施例 2 (1)
4― [2— [2 - (4一ペンチルフエニル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] ブタン酸
Figure imgf000038_0002
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (200 MHz, CDC13) ： δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.40-6.96 (m, 8H), 3.80 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42-2.20 (m, 2H)， 2.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.48 (m, 7H), 1.44-1.18 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (2)
4— [2— [2 - [4一 （2—フエニルエトキシ） フエニル]
ァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000039_0001
TLC ： R f 0.28 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.15 (m, 9H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.09 (t， J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (t, J - 7.1 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H)， 1.58 (d， J = 7.1 Hz, 3H)。 実施例 2 (3)
4一 [4—シァノ一 2— [3—シクロプロピル一 2— (1—ナフチル） プロ パノィルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000039_0002
TLC : R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.41 (s， 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.91 (m, 1H), 7.84 (d， J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.46 (m, 5H), 7.28 (m,
1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 2.32-1.96
(m, 6H), 1.36 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 2H), 0.24-0.08 (m,
2H)。 実施例 2 (4)
4— [2— [3—シクロプロピル一 2— (1一ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000040_0001
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 3H), 7.67 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.30-1.92 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 0.79 (m， 1H), 0.48-0.36 (m， 2H), 0.26-0.08 (m, 2H)。 実施例 2 (5)
4一 [4—シァノー 2— [4—メチルー 2— （1一ナフチル） ペンタノィル ァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000041_0001
TL C : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.66-7.48 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J- 7.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H); 2.20-1.88 (m， 5H)， 1.70 (m, 1H)， 1.34 (m, 2H), 1.24 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)0 実施例 2 (6)
4- [4_シァノ一 2— [2 - (1 ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸
Figure imgf000041_0002
TLC ： R f 0.17 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR(300 MHz, CDC13) ： δ 8.36 (brs, 1H), 8.11 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.86 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (brd, J = 6.3 Hz, 1H): 7.60-7.50 (m, 3H)， 7.33 (brs, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 4.60 (q, J = 7. Hz, 1H), 2.03-1.87 (m, 4H)， 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.21 (i, 2H)。 実施例 2 (7)
4一 [4_フルオロー 2— [2 (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フ ェニル] ブタン酸
Figure imgf000042_0001
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.12 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.93-7.85 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.21 (br s， 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 6.68 (dt， J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 4.58 (q, J - 7.2 Hz, 1H)， 1.94-1.82 On, 7H), 1.23-1.13 (m， 2H)。 実施例 2 (8)
4— [4一クロロー 2— [2 (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸
Figure imgf000042_0002
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)；
N M R (200 MHz, CDC13) ： δ 8.14-8.04 (m, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H);
7.64-7.49 (m, 4H), 7.17 (br s， 1H)， 6.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 6.89 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 4.57 (q， J - 7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 7H), 1.26-1.17 (m, 2H)。 実施例 2 (9)
4— [4—メチル— 2 _ [2 - (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸
Figure imgf000043_0001
TLC ： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： (58.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.01 (br s, 1H)， 6.87-6.80 (m, 2H), 4.55 (q， J = 7.2 Hz, 1H)， 2.28 (s， 3H), 1.92-1.83 (m, 7H), 1.26-1.19 (m, 2H)。 実施例 2 (1 0)
4一 [4ーシァノー 2 _ [2 (4—メチルー 1—ナフチル) プロパノィル ァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000043_0002
TLC ： R f 0.45 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： 58.35 (s， 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s， 1H), 7.26 (dd, J = 7, 8， 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (q, ] = Ί.2 Hz, 1H), 2.72 (s， 3H), 1.99-1.90 (m， 4H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.19 (m, 2H)。 実施例 2 (11)
4一 [4一シァノ _2_ [2— (1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 5—ナフ チル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000044_0001
TLC ： R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR(300 MHz, CDC13) ： 58.43 (brs, 1H)， 7.35-7.02 (m, 6H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90-2.60 (m, 4H), 2.29-2.15 (ι, 4H), 1.88-1.70 (m, 4H)， 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.56-1.44 (m, 2H)。 実施例 2 (1 2)
4一 [4一シァノ一2— [2- (4—メトキシ— 1一ナフチル）
ルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000044_0002
TLC : R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.39-8.34 (m, 2H)， 8.01 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.60-7.49 (in, 2H)， 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.25 (dd， J = 8.1， 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.85 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 2H)0 実施例 2 (13)
4一 [4 _ェチニルー 2 [2— (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] ブタン酸
Figure imgf000045_0001
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： (58.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H)， 7.63-7.50 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (s， 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.19 (m, 2H)。 実施例 2 (1 )
4_ [4ーシァノー 2— [2— (ベンゾチォフェン一 3 rル） プロパノィ ルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000046_0001
TLC : R f 0.29 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (300 MHz, d6— DMS0) ： (512.10 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.01-7.95
On, 2H)， 7.83 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s， 1H), 7.58 (dd， J = 7.8,
1.8 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (m,
2H)， 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (m， 2H), 1.59 (d， J = 6.9 Hz,
3H)。 実施例 2 (15)
4一 [4ーシァノー 2 _ [2— (4一フルオロー 1—ナフチル)
ルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000046_0002
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1) ;
NMR(300 MHz, CDC13) ： 58.37 (brs, 1H)， 8.20 (m, 1H), 8.12 (m， 1H), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H)， 1.79 (d, J = 7. Hz, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H)。 実施例 2 (16) 4一 [4—シァノー 2— [2 (R) 一 （ 1一ナフチル） ノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000047_0001
TLC ： R f 0.65 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.85 (in, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H)， 7.36 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m， 2H)。 実施例 2 (1 7)
AE3-429
4— [5—シァノ一 2 _ [2 - (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸
Figure imgf000047_0002
TLC ： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, DMSO) ： δ 12.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J ： 8.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7. , 1.5 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.47 (m， 7H), 4.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 2.56-2.54 (m, 2H) 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 5H)。 実施例 2 (1 8)
5 - [4—シァノー 2— [2— （1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル]
Figure imgf000048_0001
TLC： R f 0.65 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, d DMS0) ： δ 11.95 (br s， 1H), 9.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d， J = 7.5 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.62- 7.48 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H) , 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (m, 4H)。 実施例 2 (1 9)
3 - [4—シァノー 2 [2- (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] プロピオン酸
Figure imgf000048_0002
TLC : R f 0.45 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： δ 12.21 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, lH), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.60- 7.41 (m, 6H)， 4.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.80 (t， J = 7.5 Hz, 2H) , 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J - 6.9 Hz, 3H)。
実施例 2 (20)
3— [4一シァノ— 2— [4ーメチルー 2— (1—ナフチル） ペンタノィル ァミノ] フエニル] プロピオン酸
Figure imgf000049_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.22-8.05 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.44 (m, 4H), 7.29 (dd， J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40-2.16 (m， 5H), 2.00 (m， 1H)， 1.69 (m， 1H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J - 6.6 Hz, 3H)。
実施例 2 (21)
4- [4ーシァノー 2— [2 - (1， 4一べンズジォキサン— 5—ィル） プ ロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000050_0001
TLC : R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.38 (brs, 1H)， 7.52 (brs, 1H), 7.33 (dd, J =7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.18 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-6.83 (m, 3H) , 4.40-4.25 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J - 7.2 Hz, 3H)0 実施例 2 (22)
4— [4—シァノ _2— [2— （2—メチル- ナフチル) プロパノィル ァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000050_0002
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.32 (s, 1H)， 7.92-7.85 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H)， 7.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s， 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 7H), 1.22-1.05 (m, 2H)0 実施例 2 (23)
4- [4—シァノー 2— [2— （2—メトキシー 1 _ナフチル） プロパノィ ルァミノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000051_0001
TLC： R f 0.70 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.36 (brs, 1H)， 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m， 2H), 7.51 (m, 1H)， 7.41-7.34 (m, 2H)， 7.25 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.70 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.39-1.20 (m, 2H)。 実施例 2 (24)
4一 [4一シァノ一2— [2 (インドールー 3—ィル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸
Figure imgf000051_0002
TLC： R f 0.55 (酢酸ェチル） NMR(300 MHz, CDC13) ： <5 8.44 (m, 2H), 7.70-7.64 (in, 2H), 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.39-1.30 (in, 2H)0 実施例 3
4一 [4—シァノー 2 [2 - (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブ夕ノール
Figure imgf000052_0001
実施例 2 (6) で製造した化合物 （169mg) の THF (lm l) 溶液 に、 アルゴン雰囲気下、 0°Cでポラン一 THF錯体の THF溶液 （0.47m 1) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （65mg) を得た。
TLC： R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.38 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H)， 7.95-7.88 (m， 2H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.90- 1.85 (m， 2H),1.84 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.90 (m, 4H)。 実施例 4 N— [4 [2— [2- (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] _ (3, 5—ジメチルイソォキサゾールー 4—ィル） スルホン アミド
Figure imgf000053_0001
実施例 2で製造した化合物 （1 50mg) の塩ィヒメチレン （2ml) 溶液 に、 （3, 5—ジメチルイソキサゾ一ルー 4一ィル） スルホンアミド （14 7mg)、 1—ェチルー 3— [3— (ジメチルァミノ) プロピル] カルポジ イミド （120mg) および 4—ジメチルァミノピリジン （1 5mg) を加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液に、 1M塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 メタ ノール Z水混合溶液で洗浄して、 以下の物性値を有する標題化合物 （12 1 mg) を得た。
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3)；
NMR (300 MHz, d DMS0) ： (512.3 (brs, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (d, J - 8.1 Hz, 1H)， 7.60-7.45 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 4.66 (q, J - 6.9 Hz, 1H), 2.64 (s， 3H), 2.40-2.30 (m, 2H)， 2.36 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H)。 実施例 4 (1) 〜4 (2) 実施例 2 (6) で製造した化合物および相当する化合物を用いて、 実施例 4と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
実施例 4 (1)
N- [4- [4—シァノー 2_ [2— （1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタノィル] 一ベンゼンスルホンアミド
Figure imgf000054_0001
TLC： R f 0.53 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： δ 12.05 (s， 1H), 9.60 (s， 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 7.88 (m， 3H), 7.82 7.75 (m, 2H), 7.70 (m， 1H), 7.65 7.41 (m, 7H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.68 (q, J = 6.9 Hz, m), 2.40 (m, 2H) , 2.06 (t, J = 7. Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (m， 2H；)。 実施例 4 (2)
N— [4 - [4ーシァノー 2— [2 - (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタノィル] 一メタンスルホンアミド
Figure imgf000055_0001
TLC : R f 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
NMR (300 MHz, d6-DMS0) ： δ 11.65 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (d， J = 8.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.55 (m， 2H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 Cm, 2H), 1.60 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。 参考例 3
(2—二 チォ酢酸
Figure imgf000055_0002
o—ニトロベンジルブロミド （2.68g) およびチォ酢酸カリウム （1.42 g) のアセトン （20m l) 溶液を 2時間還流した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮して （2—二トロベンジル） チォアセテートを得 た。
得られた （2—二トロベンジル） チォアセテートおよびブロモ酢酸メチル (1.4m 1 ) のメタノール （15ml) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （7 37mg) を加え、 45°Cで 1時間撹拌した。 反応溶液に t _ブトキシカリ ゥム （1.39g) を加え、 さらに 30分間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （2.55g) を得た。
TLC： R f 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1)；
NMR (200 MHz, CDC13) ： 68.02 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.63 ― 7.40 (m, 3H), 4.21 (s， 2H)， 3.72 (s， 3H), 3.09 (s， 2H)。 実施例 5
2- [2- (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] ベンジルチオ酢酸
Figure imgf000056_0001
参考例 3で製造した化合物を用いて、 参考例 2→実施例 1—実施例 2と同 様の操作を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール：水 =90 ： 10 ： 1) ； NMR(200 MHz, CDC13) ： δ 8.12 (m, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.72 (brs, 1H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H)， 3.10 (d， J = 13.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.60 (s， 2H), 1.86 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 5 (1) 4ーシァノー 2— [2- (1 _ナフチル) プロパノィルァミノ] ベンジルチ ォ酢酸
Figure imgf000057_0001
相当する化合物を用いて、 参考例 3→実施例 5と同様の操作を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.20 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, d6_DMS0) ： δ 9.74 (s， 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.85 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m， 6H), 4.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.90-3.79 (m, 2H), 3.05 (s， 2H), 1.61 (d， J =
Figure imgf000057_0002
参考例 4
N— (5 _シァノ _ 2—メトキシメトキシフエ二ル) 一 4—メチル一 2— (1一ナフチル) ペンタンアミド
Figure imgf000057_0003
4—メチルー 2— (1—ナフチル） ノ レリルクロリド （49 0mg) のト ルェン （4m l ) 溶液に、 室温で塩化ォキサリル （1 9 0 Z 1 ) およびジメ チルホルムアミド （DMF； 1滴） を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。 反 応溶液を濃縮し、 残渣を塩化メチレンに溶解した。 この溶液を、 2—ァミノ 一 4一シァノ _ 1ーメトキシメトキシベンゼン （480mg) の塩化メチレ ン （5ml ) 溶液に滴下し、 30分間撹拌した。 反応溶液に 2N塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合 物 （684mg) を得た。
TLC： R f 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (200 MHz, CDC13) ： δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H)， 7.96-7.68 (m, 3H)， 7.66-7.42 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.48 (t, J - 7.5 Hz, 1H), 2.98 (s， 3H)， 2.44-2.25 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 参考例 5
N- (5—シァノー 2—ヒドロキシフエニル） 4一メチル— 2— （1ーナ フチル) ペンタンアミド
Figure imgf000058_0001
参考例 4で製造した化合物 （684mg) のジォキサン （3ml) 溶液に 0 で 4 N塩酸/ジォキサン （2.2m l) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 トルエン共沸して、 以下の物性値を有する標題化合物 (593mg) を得た。
TLC： R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (200 MHz, d6 - DMS0) ： δ 11.13 (brs, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.48-8.34
(m, 2H), 8.00-7.78 (m, 2H), 7.70-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz,
1H)， 5.02-4.88 (m, 1H), 2.20-1.96 (m， 1H), 1.74-1.46 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 6
4 _シァノ _ 2— [4—メチル— 2一 (1一ナフチル) ペンタノィルアミ ノ] フエニルォキシ酢酸ェチルエステル
Figure imgf000059_0001
参考例 5で製造した化合物 （290mg) のアセトン （4m l) 溶液に、 室温で炭酸カリウム （340mg)、 ブロモ酢酸ェチル （0.14m 1)、 ヨウ化 ナトリウム （12mg) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を室温 まで冷却後、 ろ過した。 ろ液を水中に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精 製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （349mg) を得た。
TLC ： R f 0.67 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24-8.06 (m, 2H), 7.91-7.77 (m, 2H), 7.67-7.46 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H)， 6.70
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = Ί.2 Hz,
2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H), 1.23
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 7
4—シァノー 2— [4ーメチル— 2— ( 1一ナフチル) ぺ
ノ] フエニルォキシ酢酸
Figure imgf000060_0001
実施例 6で製造した化合物 （349mg) を用いて、 実施例 2と同様の操 作を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 5 9mg) を得た。 TLC： R f 0.19 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ;
NMR (200 MHz, CDC13) ： δ 8.66 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94-7.72 (m, 2H), 7.68-7.38 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.40-2.18 (m, 1H), 2.10- 1.86 (m, 1H)， 1.78-1.50 (m, 1H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 7 (1)
4ーシァノー 2— [2— （1—ナフチル） プロパノィルァミノ] ベンジルォ キシ酢酸
Figure imgf000061_0001
相当する化合物を用いて、 参考例 4→参考例 5→実施例 6→実施例 7と同 様の操作を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.10 (酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.61 (s, 2H)， 8.11-8.08 (m, 1H), 7.92- 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06 (d， J = 11.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 6
4— t一ブトキシカルボ: ルアミノー 3— (4—メトキシメチルォキシー 2 ーブテニル) ピリジン
Figure imgf000061_0002
t一プチルジ炭酸 （9.59g) の THF (40m l) 溶液に、 4 _アミノビ リジン （3.76g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液から溶媒を留去 し、 得られた固体をへキサン Z酢酸ェチル （1 : 2) で洗浄し、 ろ取した。 得られた固体の THF (35ml) 溶液に、 — 7 で 1.6M n—ブチル リチウム溶液 （9.6m l) を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 一 78°Cに冷却 した混合溶液に、 4—プロモー 1ーメトキシメトキシー 2—ブテン （1.5 g) の THF (4.0m 1 ) 溶液をゆっくり滴下した。 混合溶液を撹拌しなが ら 2時間かけて、 10°Cまで昇温した。 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 4_ t一ブトキシカルボニルァミノピリジンと以下の物性 値を有する標題化合物の混合物 （394mg) を得た。
TLC： R f 0.13 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H)， 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H)， 5.80 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.73 (s， 2H), 4.26 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (brd, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (s， 3H)。 参考例 7
N— t—ブトキシカルポニル— N— [3 - (4—メトキシメチルォキシ— 2 ーブテニル) ピリジン— 4一ィル] 一 2—ナフチルプロパンアミド
Figure imgf000062_0001
参考例 6で製造した化合物 （3 84mg) およびォキサリルクロリド (0.25m 1 ) の塩化メチレン （6.4m l) 溶液に、 DMF (2 1) を滴下 し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をジクロロェタン (5.0m l ) に溶解後、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応溶液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素： 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 以下の物性値を有する標 題化合物 （29 Omg) を得た。
TLC： R f 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.48-8.43 (m, 10/5H), 8.37 (d， J =6.0 Hz, 3/5H) , 8.15 (m, 2/5H) , 8.10-8.04 (m, 5/5H) , 7.86 (m, 5/5H) , 7.76 (m, 5/5H) , 7.58-7.37 (m, 20/5H) , 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 2/5H) , 6.75 (ャ d， J = 5.4 Hz, 3/5H) , 5.80-5.37 (m, 15/5H), 4.67 (s, 6/5H) , 4.55 (s, 4/5H) , 4.17 (brd, J = 7.8 Hz, 6/5H) , 3.93 (d, J = 7.8 Hz, 4/5H) , 3.40 (s, 9/5H) , 3.33 On, 6/5H) , 2.93 (brd, J = 6.9 Hz, 4/5H) , 1.68 (d, J - 7.2 HZ, 1H), 1.61 d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.21 (s, 18/5H), 1.07 (s, 27/5H)。 参考例 8
N— t—ブトキシカルポ二ルー N— [3— (4_メトキシメチルォキシプチ ル） ピリジン一 4 _ィル] 一 2—ナフチルプロパンアミド
Figure imgf000063_0001
参考例 7で製造した化合物 （275mg) のメタノール （3.7ml ) 溶液 に、 アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム炭素 （27.5mg) を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液をアルゴン置換した後、 セライト
(商品名） ろ過し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （276m g) を得た。 TLC： R f 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (300 MHz, CDC13) ： (58.49 (s, 1/2H) , 8.45 (s, 1/2H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1/2H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1/2H), 8.17-8.08 (m， 2/2H) , 7.86 (brd, J = 6.6 Hz, 2/2H) , 7.78 (brd, 8.1 Hz, 2/2H) , 7.59-7.39 (m, 8/2H) , 6.83 (d, J - 5.4 Hz, 1/2H), 6.75 (d, J = 5.1 Hz, 1/2H), 5.84 (q, J = 6.9 Hz, 1/2H) , 5.78 (q, J = 6.9 Hz, 1/2H) , 4.61 (s, 2/2H) , 4.51 (s, 2/2H) , 3.52 (m, 2/2H) , 3.36 (s, 3/2H) , 3.30 (s， 3/2H) , 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2/2H) , 2.52-2.38 On, 2/2H) , 2.14-2.02 (m, 2/2H) , 1.73-1.57 (m, 8/2H) , 1.23 (s, 9/2H) , 1.06 (s， 9/2H) 0 実施例 8
N— [3— (4—ヒドロキシブチル） ピリジン一 4—ィル] 一 2—ナフチル プロパンアミド
Figure imgf000064_0001
参考例 8で製造した化合物 （267mg) のメタノール （2.0m l) 溶液 に、 4 N塩酸 Zジォキサン （5.0ml) 溶液を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応溶液を濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.56 (dd， J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.22 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.92 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7..67-7.46 (m, 5H), 4.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.39-3.34 (in, 2H), 2.65-2.46 (m, 2H), 1.78 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.32-1.11 (m, 4H)。 実施例 9
4- [4- [2- (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] ピリジン一 3—ィ ル] ブタン酸
Figure imgf000065_0001
実施例 8で製造した化合物のジメチルスルホキシド Z酢酸ェチル （1 : 1、 4m l) 溶液に、 氷冷下でトリェチルァミン （0.45m 1)、 ピリジンスルホ ン酸 （258mg) を加え、 2時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェ チルで洗浄し、 1N塩酸で中性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮してオイル （1 88m g) を得た。 得られたオイル （178mg) および 2—メチル _ 2—ブテン (0.5m 1 ) の t—ブタノール （1 0m l ) 溶液に、 亜塩素酸ナトリゥム (93mg) およびリン酸二水素ナトリウム （96mg) の水溶液 （4.0m 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 得られた残渣に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （45mg) を 得た。
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (300 MHz, DMS0 - d6) ： (59.62 (s, 1H)， 8.33 (s， 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m， 4H), 4.85 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62-2· 56 m, 2H), 2.11 (dd, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H)， 1.61 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (m， 1H), 1.12 (dt, J ： 23.7, 7.2 Hz, 1H)。
参考例 9
N—メチルー 2—ニトロベンジルァミノ酢酸 COOCH3
Figure imgf000066_0001
N_メチルグリシンメチルエステル塩酸塩 （2.00g) のメタノール （2 0 m l ) 溶液に、 水酸化カリウム （3 0 0mg) を加え、 室温で 1 0分間撹拌 した。 懸濁液に o—ニトロべンズアルデヒド （1.74g) を加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応溶液に水素化シァノホウ素ナトリウム （722mg) のメタノ ール溶液を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （660mg) を得た。
TLC： R f 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.84 (dd, 】 = 8.1, 1.2 Hz, 1H)， 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (in, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s， 2H), 2.37 (s， 3H)。 実施例 10
N—メチルー 2— [2 - (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] ベンジルァ ミノ酢酸，塩酸塩
Figure imgf000067_0001
参考例 9で製造した化合物を用いて、 参考例 2—実施例 1—実施例 2と同 様の操作を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, d6 - DMS0) ： δ 10.49 (br， 1H), 10.20 (brs, 1Η), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 7.36 (m, 7H), 7.27 (m, 1H), 4.80 (q, J = 6.9Hz, 1H), 4.25 (br, 2H), 3.90 (br, 2H), 2.55 (br, 3H)， 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 1 0 (1)
2 - [2 - (1 _ナフテル） プロパノィルァミノ] 酢酸 ·塩
Figure imgf000067_0002
相当する化合物を用いて、 参考例 9→実施例 10とと同様の操作を行なつ て、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC : R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR(300 MHz, drDMS0) ： δ 10.13 (brs， 1H)， 9.40 (br, 2H), 8.32 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.96 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 7.48 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 7.35 7.25 (m, 2H), 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 1
4一 [4—シァノー 2— [2 - (1—ナフチル) フエ ニル] ブタン酸 （2—ヒドロキシ） ェチルエステル
Figure imgf000068_0001
実施例 2 (6) で製造した化合物 （150mg)、 2—ョードエ夕ノール (l O Omg) の DMF (2ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 炭酸力リウ ム （65mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し て粗結晶を得た。 粗結晶を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶して以下の物性値 を有する標題化合物 （95mg) を得た。 実施例 1 1 (1) 1 (4)
実施例 2 (6) で製造した化合物および、 2—ョ一ドエタノールの代わり に相当する化合物を用いて実施例 11と同様の操作を行ない以下の化合物を 得た。 実施例 11 (1)
4- [4ーシァノー 2— [2- (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸ジェチルァミノカルポニル チルエステル
Figure imgf000069_0001
TLC ： R f 0.74 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.40 (brs, 1H), 8.18 8.08 On, 2H), 7.90
(m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 ( , 1H), 7.56 7.47 (m, 3H),
7.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 4.64 (q, J
- 7.2 Hz, 1H)， 4.61 (d, J - 14.4 Hz, 1H), 4.33 (d， J = 14.4 Hz, 1H)，
3.32 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
1.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.17 (t， J = 7,2 Hz, 3H),
Figure imgf000069_0002
実施例 11 ( 2 )
4一 [4—シァノー 2— [2- (1—ナフチル) フエ ニル] ブタン酸エトキシカルポニルメチルエステル
Figure imgf000070_0001
TLC : R f 0.22 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： 6 8.45 (d， J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.91 (in, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 5H), 7. 7 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.6 Hz,
1H)， 4.20 (m， 2H), 2.15 (m, 4H)， 1.79 (d, 1 = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 1 (3)
4一 [4一シァノ一2— [2— （1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸ジメチルァミノカルポニルメチルエステル
Figure imgf000070_0002
TLC ： R f 0.38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.42 (bs, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.09 (m,
1H), 7.91 (m， 1H), 7.82 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 7.47 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (q, J =
6.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.22 (d， J = 15.0 Hz, 1H),
2.83 (s, 3H)， 2.81 (s, 3H), 2.41 (m， 2H), 2.22 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60 (m， 2H)。 実施例 11 (4)
4一 [4ーシァノー 2— [2 - (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ ニル] ブタン酸 （2—メトキシ） ェチルエステル
Figure imgf000071_0001
TLC： R f 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR(300 MHz, CDC13) ： δ 8.50 (bs, 1H), 8.16 (m, 1H)， 7.947.81 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 7.48 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 12.3, 5.4, 3.6 Hz, 1H)， 3.98 (ddd, J = 12.3, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.50 (m， 2H), 3.38 (s, 3H), 2.20 2.00 (m, 4H)， 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H)。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5mgの活性成 分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 4— [2— [2— (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタ ン酸 …… 50 Omg •力ルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 20 Omg
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 100 g
'微結晶セルロース …… 9.2g

Claims

請求の範囲
. 一般式 （I)
Figure imgf000073_0001
(式中、 R1は COOH、 COOR6、 CH20H、 CONHS02R7または C〇NRSR9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わし、 R7は、 （1)C 1〜4アルキル、 または（2) 1〜 2個の、 C l〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されている か、 もしくは無置換の（2- 1)C6〜12の単環あるいは二環の炭素環基また は（2-2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる ヘテロ原子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、 または (3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4ァ ルキル基を表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
R16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 COOH、 C l〜4アルコキシカル ポニル、 CONR8R9基を表わし、
Aは C 1〜6アルキレンまたは一 (C 1〜3アルキレン） w— G— (C 1〜 3アルキレン) 一を表わし、
wは 0または 1を表わし、
Gは酸素原子、 硫黄原子または NR1Q基を表わし、 R 1(3は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わし、
1 2は〇 1〜6ァノレキノレ、 C 2〜 6アルケニル、 C 2〜 6アルキニル、 C 1 〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 N R HR 12、 CONRHR12 S OSNR HR12 または一 S (o)x— (C 1〜6) アルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R 2は同一でも異なつ てもよく、
R 11および R 12はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わし、
Xは 0、 1または 2を表わし、
B環は C 5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原 子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 7員の単環複素環 を表わし、
R 3は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わし、
R4は（1)C 1〜8アルキル、 （2) C 2〜8アルケュル、 （3) C 2〜8アルキ -ル、 （4) C 3〜6シクロアルキル、 （5)水酸基、 （6) C l〜4アルコキシ、 (7) C l〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または（8) 1〜 2個の、 ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C l ~4アルコキシ （C 1 〜4) アルコキシ、 フエ-ルおよび C 3〜 6シクロアルキル基から選ばれ る基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R5は 1〜2個の R13基によって置換されている力 \ もしくは無置換の C 5 〜1 0の単環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸 素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜1 0員の単 環または二環の複素環を表わし、
R13は C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シ ァノ、 C l〜4アルコキシ （C l〜4) ァノレキル、 フエ-ル、 フエ-ル (C l〜6) アルキル、 ― （C 1〜4アルキレン） y— J— （C l〜8アル キレン） Z— R14、 ベンゾィルまたはチォフェン力ルポ二ル基を表わし、 R1 3が 2個のときそれらは同一でも異なってもよく、
yは 0、 1を表わし、
z ま 0、 1を表わし、
R 14はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Jは酸素原子、 S (0)t、 NR15基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R15は水素原子、 C l〜4アルキル、 ァセチル基を表わす。） で示される力 ルポン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
2. R1が COOH、 COOR6、 CH2OH、 C ONH S O 2 R 7または C O NR8R9基を表わし、
R6が C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） —R16基を表わし、 R7が、 （1)C 1〜4アルキル、 または（2) 1〜2個の、 C l〜4アルキル、 C：!〜 4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されている か、 もしくは無置換の（2- 1)C 6〜12の単環あるいは二環の炭素環基また は（2-2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる ヘテロ原子を含有する 5〜1 5員の単環あるいは二環の複素環基、 または (3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4ァ ルキル基を表わし、
R 8および R 9がそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜 4アルキル基を 表わし、
Ri6が水酸基、 c i〜4アルコキシ、 CO〇H、 C l〜4アルコキシカル ボニル、 C〇NR8R9基を表わし、
Aが C 2〜4アルキレンまたは— （C 1〜2アルキレン） W—G— （C l〜 2アルキレン） 一を表わし、
wが 0または 1を表わし、
Gが酸素原子、 硫黄原子または NR1Q基を表わし、
R 1 Qが水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わし、
1 2がじ 1〜6ァルキル、 C2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1
〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 またはシァノ基を表わし、
Bが C 5〜6の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員の単環複素環を表わし、 mが 0または 1を表わし、
R3が水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
尺4が。 1〜8ァルキル、 C 3〜6シクロアルキル、 または 1〜2個の C 3 〜 6シクロアルキル基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R 5が 1〜 2個の R 13基によって置換されているか、 もしくは無置換の C 5 〜 10の単環または二環の炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の単環ま たは二環の複素環を表わし、
R13が C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シ ァノ、 または一 (C 1〜4アルキレン） y— J一 (C 1〜8アルキレン） z—
R14を表わし、
yが 0を表わし、
Jが酸素原子を表わし、
z力 1を表わし、
R14がフエニルである、 請求項 1に記載の一般式 （I) で示される力ルポ ン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
3. 化合物が、 (1) 4一 [2 - [2 - ( 1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] ブタン酸メチルエステル、
(2) 4- [4一シァノ _ 2— [2— (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸メチルエステル、
(3) 4- [4—シァノー 2— [2 - (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸ブチルエステル、
(4) 4 - [2— [2— (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ二 ル] ブタン酸、
(5) 4- [2- [2- (4—ペンチルフエ二ル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(6) 4- [2- [2- [4 - (2—フエニルエトキシ) フエニル] プロ パノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(7) 4_ [4—シァノー 2— [3—シクロプロピル一 2— (1—ナフチ ル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(8) 4- [2- [3—シクロプロピル一 2— (1—ナフチル） プロパノ ィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(9) 4- [4一シァノ一 2— [4—メチル一 2— （1—ナフチル） ペン タノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(10) 4- [4_シァノ一 2— [2 - (1—ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸、
(11) 4一 [4—フルオロー 2— [2 - (1—ナフチル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] ブタン酸、
(12) 4一 [4ーク口口一 2 [2 - ( 1—ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸、
(13) 4- [4ーメチルー 2 [2 - (1—ナフチル） プロパノィルァ. ノ] フエニル] ブタン酸、
(14) 4— [4 _シァノ _ 2— [2 - (4ーメチリレー 1一ナフチル) プロ パノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(15) 4— [4—シァノ一 2— [2- (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 5—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(16) 4— [4—シァノー 2— [2— (4—メトキシ一 1—ナフチル） プ ロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(17) 4— [4一ェチニルー 2 - [2 - (1—ナフチル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] ブタン酸、
(18) 4— [4ーシァノー 2— [2— (ベンゾチォフェン— 3—ィル) プ ロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(19) 4— [4一シァノ一 2— [2 - (4 _フルオロー 1一ナフチル) プ ロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(20) 4— [4—シァノ一 2— [2 (R) - (1—ナフチル） プロパノィ ルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(21) 4— [5—シァノ一 2— [2 - (1一ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸、
(22) 5 - [4—シァノー 2— [2- (1一ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ペンタン酸、
(23) 3 - [4ーシァノー 2— [2 - (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] プロピオン酸、
(24) 3一 [4—シァノー 2— [4—メチルー 2 _ (1一ナフチル) ペン タノィルァミノ] フエニル] プロピオン酸、
(25) 4一 [4—シァノ一 2— [2— （1， 4一べンズジォキサン一 5 _ ィル） プロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(26) 4— [4ーシァノー 2— [2— （ 2—メチルー 1—ナフチル） プロ パノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(27) 4一 [4ーシァノー 2— [2 - (2—メトキシ一 1一ナフチル） プ ロパノィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(28) 4一 [4ーシァノー 2— [2— (インド一ルー 3—ィル) プロパノ ィルァミノ] フエニル] ブタン酸、
(29) 4― [4ーシァノー 2 _ [2— （1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブ夕ノール、
(30) N— [4一 [2 - [2 - (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] ブ夕ノィル] — (3, 5—ジメチルイソォキサゾール _ 4一ィル） スルホンアミド、
(31) N— [4 - [4—シァノ一 2— [2 - (1一ナフチル) プロパノィ ルァミノ] フエニル] ブタノィル] 一ベンゼンスルホンアミド、
(32) N— [4- [4ーシァノー 2— [2 - (1—ナフチル) プロパノィ ルァミノ] フエニル] ブタノィル] 一メタンスルホンアミド、
(33) 2 - [2- (1—ナフチル) プロパノィルァミノ] ベンジルチオ酢 酸、
(34) 4ーシァノー 2 _ [2— ( 1一ナフチル) プロパノィルァミノ] ベ ンジルチオ酢酸、
(35) 4—シァノ一2— [4—メチル _2— (1一ナフチル) ペンタノィ ルァミノ] フエニルォキシ酢酸ェチルエステル、
(36) 4ーシァノー 2— [4ーメチルー 2一 (1—ナフチル） ペンタノィ ルァミノ] フエニルォキシ酢酸
(37) 4一シァノ一 2— [ 2 - (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] ベ ンジルォキシ酢酸、
(38) N— [3— （4—ヒドロキシブチル） ピリジン— 4—ィル] _ 2— ナフチルプロパンアミド、
(39) 4- [4- [2- (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] ピリジン 一 3—ィル] ブタン酸、
(40) N—メチルー 2 _ [2— （1—ナフチル） プロパノィルァミノ] ベ ンジルァミノ酢酸、
(41) 2 - [2- (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] ベンジルァミノ 酢酸、
(42) 4- [4一シァノ一 2— [2 - (1一ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸 （2—ヒドロキシ） ェチルエステル、
(43) 4— [4ーシァノー 2— [2— （1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸ジェチルァミノカルポニルメチルエステル、
(44) 4一 [4一シァノ一 2— [2— (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸エトキシカルポニルメチルエステル、
(45) 4一 [4—シァノ一 2— [2— ( 1一ナフチル) プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸ジメチルァミノカルポニルメチルエステル、 または
(46) 4一 [4—シァノー 2— [2— (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] ブタン酸 （2—メトキシ） ェチルエステルである請求項 1に 記載の力ルポン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
4. 請求項 1記載の一般式 （I) で示されるカルボン酸誘導体化合物また はその非毒性塩を有効成分として含有するプロスタグランジン E2受容体拮 抗剤。
5. プロスタグランジン E2受容体が EP3および Zまたは EP4である請求 項 4記載の拮抗剤。 6. 請求項 1記載の一般式 （ I) で示されるカルボン酸誘導体化合物また はその非毒性塩を有効成分として含有する疼痛 （癌性、 骨折時、 手術後、 抜 歯後） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 搔痒、 蓴麻疹、 アトピー性皮 膚炎、 接触性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 透析時の種々の症状、 喘息、 鼻 炎、 くしゃみ、 頻尿、 神経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎 症反応、 学習障害、 アルツハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ステロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚血発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不 全、 高血圧、 動脈硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病の予防および zまたは治療剤。
7 . 請求項 1記載の一般式 （ I ) で示されるカルボン酸誘導体化合物また はその非毒性塩を有効成分として含有する骨疾患 （骨粗鬆症、 関節リュー マチ、 変形性関節症、 骨形成異常） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの 臓器転移、 ガンの骨転移、 ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症） 、 全身 性肉芽腫、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 シェ一ダレン 症候群、 全身性エリトマト一デス、 A I D S ) 、 アレルギー （アレルギー 性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬） 、 アトピー （アトピ 一性皮膚炎） 、 喘息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞死、 アルッハ イマ一、 肺傷害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 多臓器不全、 睡眠異常、 血小板凝集の 疾患の予防および Zまたは治療剤。
PCT/JP2001/007104 2000-08-22 2001-08-20 Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif WO2002016311A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002420042A CA2420042A1 (en) 2000-08-22 2001-08-20 Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
US10/344,989 US6835752B2 (en) 2000-08-22 2001-08-20 Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
AU2001278771A AU2001278771A1 (en) 2000-08-22 2001-08-20 Carboxylic acid derivatives, process for producing the same and drugs containingthe same as the active ingredient
JP2002521187A JP4929472B2 (ja) 2000-08-22 2001-08-20 カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
EP01956956A EP1312601A4 (en) 2000-08-22 2001-08-20 CARBOXYLENE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000251365 2000-08-22
JP2000-251365 2000-08-22

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/344,989 A-371-Of-International US6835752B2 (en) 2000-08-22 2001-08-20 Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
US10/864,545 Division US20040235825A1 (en) 2000-08-22 2004-06-10 Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical agents comprising the same as active ingredient
US10/924,924 Division US20050026908A1 (en) 2000-08-22 2004-08-25 Carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical aggents comprising the same as active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002016311A1 true WO2002016311A1 (fr) 2002-02-28

Family

ID=18740782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/007104 WO2002016311A1 (fr) 2000-08-22 2001-08-20 Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif

Country Status (6)

Country Link
US (3) US6835752B2 (ja)
EP (1) EP1312601A4 (ja)
JP (1) JP4929472B2 (ja)
AU (1) AU2001278771A1 (ja)
CA (1) CA2420042A1 (ja)
WO (1) WO2002016311A1 (ja)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
WO2004014394A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. 止痒剤
WO2004043471A1 (ja) * 2002-11-13 2004-05-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 鎮痒剤
EP1426059A1 (en) * 2001-09-14 2004-06-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for pruritus
JP2004517098A (ja) * 2000-12-21 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド インドール誘導体
WO2004069788A1 (ja) * 2003-02-07 2004-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. カルボン酸化合物
WO2005009468A1 (ja) * 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
EP1369129A4 (en) * 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
WO2006014024A1 (ja) * 2004-08-06 2006-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 精神神経系疾患治療剤
WO2006016689A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
US7737182B2 (en) 2002-08-09 2010-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for xerosis
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
WO2013018837A1 (ja) 2011-08-02 2013-02-07 小野薬品工業株式会社 左室拡張機能改善剤
JP2013508325A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
JP2013509369A (ja) * 2009-10-28 2013-03-14 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換３−フェニルプロピオン酸およびその使用
JP2014510017A (ja) * 2010-12-07 2014-04-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用
JP2015517544A (ja) * 2012-05-22 2015-06-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
WO2016111347A1 (ja) * 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
WO2018008711A1 (ja) * 2016-07-07 2018-01-11 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
JP2018021013A (ja) * 2016-07-07 2018-02-08 小野薬品工業株式会社 医薬用途
WO2018216640A1 (ja) 2017-05-22 2018-11-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
WO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2022-05-19 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505914A (en) * 1998-02-06 2004-03-26 Ilexus Pty Ltd Three-dimensional structures and models of fc receptors and uses thereof
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CN111247310B (zh) 2017-11-17 2023-09-15 埃克森美孚技术与工程公司 沿着管状构件执行无线超声通信的方法和系统
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6244738A (ja) * 1985-08-23 1987-02-26 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 熱現像感光材料
JP2000086657A (ja) * 1998-09-10 2000-03-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ５−アミノイソキサゾール誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164481A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenylacylamino phenylalkanoic acids - antiinflammatories antipyretics analgesics and antirheumatics
TR199701667T2 (xx) * 1995-06-21 1999-10-21 Shionogi & Co.,Ltd. �ift �evrimli amino t�revleri ve bu t�revleri i�eren PGD2 antogonisti.
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
US6211197B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6244738A (ja) * 1985-08-23 1987-02-26 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 熱現像感光材料
JP2000086657A (ja) * 1998-09-10 2000-03-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ５−アミノイソキサゾール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1312601A4 *

Cited By (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517098A (ja) * 2000-12-21 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド インドール誘導体
EP1369129A4 (en) * 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
JPWO2003016254A1 (ja) * 2001-08-09 2004-12-02 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
US7786161B2 (en) 2001-08-09 2010-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
US7491748B2 (en) 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
EP1426059A1 (en) * 2001-09-14 2004-06-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for pruritus
EP1426059A4 (en) * 2001-09-14 2007-01-17 Ono Pharmaceutical Co DRUGS FOR TREATING PRURIT
WO2004014394A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. 止痒剤
US7737182B2 (en) 2002-08-09 2010-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for xerosis
US7718701B2 (en) 2002-08-09 2010-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Antipruritic agent
WO2004043471A1 (ja) * 2002-11-13 2004-05-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 鎮痒剤
WO2004069788A1 (ja) * 2003-02-07 2004-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. カルボン酸化合物
US7576129B2 (en) 2003-02-07 2009-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
WO2005009468A1 (ja) * 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
WO2006014024A1 (ja) * 2004-08-06 2006-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 精神神経系疾患治療剤
WO2006016689A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｅｐ４アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および／または治療剤
US7858610B2 (en) 2004-08-10 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or remedy for lower urinary tract diseases containing EP4 agonist
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
JP2013508325A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ミクロソームプロスタグランジンｅ２シンターゼ−１のインヒビター
JP2013509369A (ja) * 2009-10-28 2013-03-14 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換３−フェニルプロピオン酸およびその使用
JP2014510017A (ja) * 2010-12-07 2014-04-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換１−ベンジルシクロアルキルカルボン酸およびその使用
WO2013018837A1 (ja) 2011-08-02 2013-02-07 小野薬品工業株式会社 左室拡張機能改善剤
JP2015517544A (ja) * 2012-05-22 2015-06-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
US10077247B2 (en) 2015-01-09 2018-09-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic spiro compound
WO2016111347A1 (ja) * 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
KR20170102885A (ko) * 2015-01-09 2017-09-12 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 삼환성 스피로 화합물
JPWO2016111347A1 (ja) * 2015-01-09 2017-10-12 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
KR102376248B1 (ko) 2015-01-09 2022-03-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 삼환성 스피로 화합물
US11192876B2 (en) 2015-01-09 2021-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic spiro compound
JP2018080173A (ja) * 2015-01-09 2018-05-24 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
US10538502B2 (en) 2015-01-09 2020-01-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic spiro compound
RU2707073C2 (ru) * 2015-01-09 2019-11-22 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Трициклическое спиро-соединение
JP2018021013A (ja) * 2016-07-07 2018-02-08 小野薬品工業株式会社 医薬用途
JP2018100297A (ja) * 2016-07-07 2018-06-28 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
JP2018087189A (ja) * 2016-07-07 2018-06-07 小野薬品工業株式会社 医薬用途
RU2748731C2 (ru) * 2016-07-07 2021-05-31 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Комбинация, содержащая антагонист ep4 и ингибитор иммунных контрольных точек
US11065226B2 (en) 2016-07-07 2021-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Combination comprising EP4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
JP6323629B1 (ja) * 2016-07-07 2018-05-16 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
JP7020218B2 (ja) 2016-07-07 2022-02-16 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
WO2018008711A1 (ja) * 2016-07-07 2018-01-11 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
WO2018216640A1 (ja) 2017-05-22 2018-11-29 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
JPWO2018216640A1 (ja) * 2017-05-22 2020-03-26 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
US11479550B2 (en) 2017-05-22 2022-10-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. EP4 antagonist
JP7211358B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
WO2022102731A1 (ja) 2020-11-13 2022-05-19 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療

Also Published As

Publication number Publication date
US20050026908A1 (en) 2005-02-03
CA2420042A1 (en) 2003-02-18
JP4929472B2 (ja) 2012-05-09
US6835752B2 (en) 2004-12-28
US20040235825A1 (en) 2004-11-25
AU2001278771A1 (en) 2002-03-04
US20030216381A1 (en) 2003-11-20
EP1312601A4 (en) 2005-09-21
EP1312601A1 (en) 2003-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2002016311A1 (fr) Derives d&#39;acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
AU2003211617C1 (en) Ester compound and medicinal use thereof
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US5294643A (en) Cinnamamide derivative
TW200911245A (en) Pyridone derivatives
JPH10506894A (ja) 新しいプロスタグランジンシンターゼ阻害剤
WO2002020462A1 (fr) Derives d&#39;acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif
WO2007106469A2 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP3897594B2 (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
KR20020076330A (ko) 안식향산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제
JP2008513348A (ja) アミノアルコール誘導体
ES2278980T3 (es) Derivados de 4&#39;-metanosulfonil-bifenilo como un inhibidor muy selectivo de ciclooxigenasa-2.
KR20050106421A (ko) 카르복실산 화합물
WO2001016091A1 (fr) Composes amides d&#39;acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes
JPH04334358A (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
JP2003321424A (ja) エステル化合物及びその医薬用途
JPH02184662A (ja) グリシン誘導体
JP4373223B2 (ja) ５−ヒドロキシカルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体の新規な結晶
JPWO2002055525A1 (ja) レチノイド作用性物質
JP3140999B2 (ja) ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤
JPH11292852A (ja) ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤
CN118510754A (zh) 作为胱天蛋白酶抑制剂的新型异吲哚啉酮衍生物化合物
JP2000103778A (ja) ベンゼンスルフォンアミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体拮抗剤
WO2002036547A1 (fr) Composes amides d&#39;acide cyclopropanecarboxylique et utilisations medicales
JP2000273076A (ja) レチノイド作用物質

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2420042

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001956956

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10344989

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001956956

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001956956

Country of ref document: EP