JP7211358B2 - Ｅｐ４アンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、ＥＰ４受容体拮抗活性を有する化合物またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
Figure 0007211358000001
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（非特許文献１）。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ４受容体は、マクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。さらにＥＰ４受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
これらのことより、ＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ４受容体の活性化による疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー、アトピー、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－７）。
一方、特許文献１には、プロスタグランジンＥ受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式（Ａ）で示される化合物が使用されることが記載されている。
一般式（Ａ）は、
Figure 0007211358000002
（式中、Ａｒ１ａは、場合によってはＲ１ａまたはＲ３ａで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１ａは、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＯＮ（Ｒ５ａ）２などであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン原子、またはＣＮなどであり；
Ｗａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された０～２個のヘテロ原子を含む３～６員結合基を表し、前記結合基は場合によってＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎａ、Ｃ＝Ｃ、またはアセチレン基を含んでおり；
Ａｒ２ａは、場合によってはＲ３ａで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｘａは、Ｗａの結合部位に対してＡｒ２ａのオルトに結合したリンカーであり；
Ｑａは、ＣＯＯＨなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
また、特許文献２には、下記一般式（Ｂ）で示される化合物はＰＧＥ２受容体、特にＥＰ３および／またはＥＰ４に対して結合し、拮抗作用を有するため、疼痛およびがんなどの疾患の予防および／または治療に有用であることが記載されている。
一般式（Ｂ）は、
Figure 0007211358000003
（式中、Ｒ１ｂは－ＣＯＯＨなどを表し；
Ａｂは、（ｉ）単結合、（ｉｉ）Ｃ１～６アルキレン、（ｉｉｉ）Ｃ２～６アルケニレン、または（ｉｖ）Ｃ２～６アルキニレンなどを表し；
Ｂｂ環は、Ｃ３～１２の単環あるいは二環の炭素環、または３～１２員の単環あるいは二環の複素環を表し；
Ｒ２ｂは、ハロゲン原子、ニトロ、またはシアノなどを表し；
Ｑｂは、－（１～４アルキレン）－Ｃｙｃ２ｂ、－（１～４アルキレン）－Ｚｂ－Ｃｙｃ３ｂ，シアノ、またはニトロなどを表し；
Ｚｂは－Ｏ－などを表し；
Ｃｙｃ２ｂは１～５個のＲ３０ｂによって置換されているかあるいは無置換のＣ３～１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３～１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し；
Ｃｙｃ３ｂは１～５個のＲ３０ｂによって置換されているかあるいは無置換のＣ３～１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３～１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し；
Ｄｂは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３～６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１～１２個のＲ４０ｂで置換されていてもよく；
Ｒ４０ｂは、オキソまたはハロゲンなどを表し；
Ｒ３ｂは、（１）Ｃ１～６アルキル、または（２）１～５個のＲ４２ｂで置換されているかあるいは無置換のＣ３～１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３～１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し；
Ｒ４２ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、－ＮＲ４６ｂＣＯＲ４７ｂ、Ｃｙｃ１０ｂ、または－ＣＯ－Ｃｙｃ１０ｂを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
さらに、特許文献３には、プロスタグランジンＥ受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式（Ｃ）で示される化合物、が使用されることが記載されている。
一般式（Ｃ）は、
Figure 0007211358000004
（式中、Ｒ１ｃは、ＣＯＯＨなどを表し；
ＡｃはＣ１～６アルキレンなどを表し；
Ｒ２ｃはＣ１～６アルキル基、シアノ基などを表し；
Ｂｃ環はＣ５～７の単環炭素環などを表し；
Ｒ３ｃは水素原子またはＣ１～４アルキル基を表し；
Ｒ４ｃは（１）Ｃ１～８アルキル、（２）Ｃ２～８アルケニルなどを表し；
Ｒ５ｃは１～２個のＲ１３ｃ基によって置換されているか、もしくは無置換のＣ５～１０の単環または二環の炭素環、または少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５～１０員の単環または二環の複素環を表し；
Ｒ１３ｃはＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン原子、ＣＦ３などを表し；
Ｒ１３ｃが２個のときそれらは同一でも異なっていてもよい；
（基の定義を一部抜粋した。））である。
国際公開第２０００／０２０３７１号パンフレット 国際公開第２００３／０１６２５４号パンフレット 国際公開第２００２／０１６３１１号パンフレット
ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９－３９１ページ、１９９５年 ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第６５巻、１０１０－１０５２ページ、７月、２０１３年 第１０５回 米国癌研究会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＡＣＲ））、要旨番号：ＬＢ－２６５、プレゼンテーション標題：ＯＮＯ－ＡＥ３－２０８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｇｌｉｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ、プレゼンテーション日時：２０１４年４月８日 フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年 キャンサー・サイエンス（Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１０５巻、１１４２－１１５１ページ、２０１４年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７０巻、１６０６－１６１５ページ、２０１０年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６２巻、２８－３２ページ、２００２年
本発明の課題は、ＥＰ４受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
本発明者らは、前記課題を解決するため、ＥＰ４受容体に対して強力な拮抗活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が、ＥＰ４受容体を強力に拮抗し、また他のＥＰ受容体に対して選択性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕 一般式（Ｉ）
Figure 0007211358000005
（式中、
Ｒ１はＣＯＯＲ５、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、またはヒドロキサム酸を表し、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンジルを表し、
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８中のＣ１－４アルキル、ベンジル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、１～５個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、またはシアノを表し、
Ｒ９が２以上の場合、複数のＲ９はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ９中のＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａは、Ｃ１－５アルキレン、Ｃ２－５アルケニレン、Ｃ２－５アルキニレン、－（Ｃ１－３アルキレン）－Ｇ１－（Ｃ１－３アルキレン）－、－Ｇ１－（Ｃ１－５アルキレン）－、－(Ｃ１－３アルキレン)－（５－６員芳香環）－、または－Ｇ１－（５－６員芳香環）－を表し、
Ｇ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１０－を表し、
Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ２－５アシルを表し、
Ａは、同一または異なっていてもよい１～５個の置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン原子またはＣ１－４アルキルから選択され、
環Ｂは、Ｃ５－１０炭素環または５－１０員複素環を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト（－ＳＨ）、オキソ、チオキソ（＝Ｓ）、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、－ＳＯ２Ｒ１０２、－ＣＯＮＲ１０３Ｒ１０４、－ＮＲ１０５Ｃ（Ｏ）Ｒ１０６、－ＮＲ１０７ＳＯ２Ｒ１０８、－ＳＯ２ＮＲ１０９Ｒ１１０、－ＮＲ１１１Ｒ１１２、または－Ｌ３－Ｒ１１を表し、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
Ｒ２、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－ＮＲ１１３Ｒ１１４、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ２-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ２-（３－１０員複素環）で置換されていてもよく、
Ｇ２は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１１５－を表し、
Ｒ１１３、Ｒ１１４、およびＲ１１５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ２－５アシルを表し、
Ｌ３は、結合、－ＣＲ１２Ｒ１３－、－Ｏ－、－ＣＲ１４（ＯＲ１５）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１６－、－ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ－、－ＣＲ１９Ｒ２０ＮＲ２１－、－ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ２４ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－、または－Ｓ（Ｏ）ｓ－を表し、
ｓは、０～２の整数を表し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し、
Ｒ１１は、１～５個のＲ２６で置換されていてもよい、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
Ｒ２６は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、－ＮＲ２７Ｒ２８、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－５アシル、－ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ３-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ３-（３－１０員複素環）を表し、
Ｇ３は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３１－を表し、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ２－５アシルを表し、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－５アシル、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ３-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ３-（３－１０員複素環）はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ２６が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
ｐは、１～４の整数を表し、
ｐが２以上の場合は、複数のＲ２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｌ１は、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＳＯ２－、－ＣＨ２ＮＲ３２－、－ＮＲ３３ＣＯ－、または－ＮＲ３４ＳＯ２－を表し、
Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し、
Ｌ２は、－（ＣＲ３５Ｒ３６）u－を表し、
ｕは、０～２の整数を表し、
Ｒ３５、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し、
Ｒ３５、Ｒ３６中のＣ１－４アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
ｕが２の場合は、Ｒ３５、Ｒ３６はそれぞれ独立して同じでも異なっていてもよく、
Ｒ３５とＲ３６は、結合してＣ３－８飽和炭素環を形成してもよく、
環Ｃは、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５－１０員芳香族複素環を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－８飽和炭素環、３－８員飽和複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、－ＳＯ２Ｒ２０２、－ＣＯＮＲ２０３Ｒ２０４、－ＮＲ２０５Ｃ（Ｏ）Ｒ２０６、－ＮＲ２０７ＳＯ２Ｒ２０８、－ＳＯ２ＮＲ２０９Ｒ２１０、または－ＮＲ２１１Ｒ２１２表し、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１、およびＲ２１２は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
Ｒ３、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１、およびＲ２１２中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－８飽和炭素環、３－８員飽和複素環、Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ４-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ４-（３－１０員複素環）で置換されていてもよく、
Ｇ４は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１１５－を表し、
Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
Ｌ２と環Ｃとの結合原子上にないＲ３は、Ｒ３５またはＲ３６と結合してＣ３－６炭素環を形成してもよく、
ｎは、０～５の整数を表し、
ｎが２以上の場合、複数のＲ３はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、－ＮＲ４３ＣＯＲ４４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、－ＯＲ４６、－Ｓ（Ｏ）ｔＲ４７、－ＮＲ４８Ｒ４９、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ５-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ５-（３－１０員複素環）を表し、
Ｇ５は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１１６－を表し、
ｔは０～２の整数を表し、
Ｒ１１６は、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環を表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、およびＲ４９中のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、１～６個のＲ５０で置換されていてもよく、
Ｒ５０は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、－ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ６－（３－１０員複素環）を表し、
Ｒ５０が２以上の場合、それぞれのＲ５０は同じでも異なっていてもよく、
Ｇ６は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ５３－を表し、
Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４８とＲ４９、Ｒ５１とＲ５２は、それぞれ独立して、結合している窒素原子と一緒になって３－８員飽和複素環を形成してもよく、
ｍは、０～５の整数を表し、
ｍが２以上の場合、複数のＲ４はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔２〕 ｍが１～４の整数で、少なくとも一つのＲ４が（１）－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または（２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５（但し、Ｒ４５はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルを表す。）である、前記〔１〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔３〕 環Ｂがベンゼン、または５－６員芳香族複素環である、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔４〕 環Ｃが、二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環、または二環式９－１０員芳香族複素環である、前記〔１〕から〔３〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔５〕 一般式（Ｉ－０）：
Figure 0007211358000006
（式中、
Ｘは、ＣＲ２－２、またはＮであり、それぞれのＸは同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２－０は、Ｒ２（前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く）を表し、
Ｒ２－２は、水素原子またはＲ２（前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く）を表し、
Ｒ２－２が複数存在するときは、それぞれのＲ２－２は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ４－１は、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５－１を表し、
Ｒ４５－１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルを表し、
環Ｃ１は、二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環、または二環式９－１０員芳香族複素環を表し、
その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される、前記〔１〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔６〕 一般式（Ｉ－１）
Figure 0007211358000007
（式中、
Ｘは、ＣＲ２－２、またはＮであり、それぞれのＸは同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２－２は、水素原子またはＲ２（前記〔１〕の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く）を表し、
Ｒ２－２が複数存在するときは、それぞれのＲ２－２は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２－１は、ハロゲン原子、シアノ、－Ｌ３－Ｒ１１（Ｌ３およびＲ１１は、前記〔１〕の記号と同じ意味を表す）を表し、
環Ｃ１は、二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環、または二環式９－１０員芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔７〕 環Ｃ１がインドールである、前記〔５〕または〔６〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔８〕 Ｌ１が－ＮＨＣＯ－である、前記〔１〕から〔７〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔９〕 Ｒ４１が、一つ以上のＲ５０（前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す）で置換されている、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環である、前記〔６〕から〔８〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩（但しＲ４１がＣＨＦ２、ＣＦ３、またはベンジルである化合物を除く。）、
〔１０〕 Ｒ４１が、（１）水酸基、（２）オキソ、（３）チオキソ、（４）シアノ、（５）ニトロ、（６）－ＮＲ５１Ｒ５２、（７）Ｃ１－６アルコキシ、（８）Ｃ１－６アルキルチオ、（９）－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、（１０）３－１０員複素環、および（１１）－Ｇ６－（３－１０員複素環）から選ばれる置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環である、前記〔６〕から〔８〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔１１〕 Ｒ２－１が、－Ｌ３－Ｒ１１（但し、Ｒ１１は１～５個のＲ２６で置換されていてもよい３－１０員複素環を表す。）である請求項前記〔６〕から〔８〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔１２〕 Ｒ２－１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－Ｒ１１であり、Ｒ１１がＲ２６で置換されているＣ３－１０炭素環または３－１０員複素環である、前記〔６〕から〔８〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔１３〕
（１）４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
（２）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸、
（３）４－｛２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（４）４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（５）４－｛２－（｛２－［６－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（６）４－｛２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（７）４－｛２－（｛２－［６－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（８）４－｛２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（９）４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
（１０）４－｛４－［（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
（１１）４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
（１２）４－（２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタン酸、
（１３）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸、
（１４）４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（１５）４－｛２－（｛２－［５－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（１６）４－｛２－［（２－｛５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（１７）４－｛２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（１８）４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（１９）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２０）４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２１）４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２２）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２３）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２４）４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２５）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２６）４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
（２７）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－フェノキシフェニル］ブタン酸、または
（２８）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ブタン酸である前記〔１〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔１４〕 一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔１５〕 ＥＰ４受容体拮抗剤である前記〔１４〕記載の医薬組成物、
〔１６〕 前記〔１〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなるＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、
〔１７〕 ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である前記〔１６〕記載の剤、
〔１８〕 がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔１７〕記載の剤、
〔１９〕 一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔２０〕 一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔２１〕 一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤、およびカンナビノイド－２受容体刺激剤から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬、
〔２２〕 一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療方法、
〔２３〕 ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療のための、一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔２４〕 ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用、
〔２５〕 アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与されることを特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、
〔２６〕一般式（Ｉ）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも１種以上の薬剤を含有する、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤に関する。
本発明化合物は、ＥＰ４受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を有すことから、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬となる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「Ｃ１－４アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびイソブチルである。
本発明において、「Ｃ１－６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－メチル－１－エチルプロピル、２－メチル－２－エチルプロピル、１－エチルブチル、および２－エチルブチルなどである。
本発明において、「Ｃ２－４アルケニル」とは、例えば、エテニル、１－プロぺニル、２－プロぺニル、１－ブテニル、２－ブテニル、および３－ブテニルなどである。
本発明において、「Ｃ２－６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロぺニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、およびその異性体などである。
本発明において、「Ｃ２－４アルキニル」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、および３－ブチニルなどである。
本発明において、「Ｃ２－６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキセニル、ヘキサジイニル、およびその異性体などである。
本発明において、「Ｃ１－３アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンである。
本発明において、「Ｃ１－５アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンである。
本発明において、「Ｃ２－５アルケニレン」とは、例えば、エテニレン、１－プロぺニレン、２－プロぺニレン、１－ブテニレン、２－ブテニレン、３－ブテニレン、１－ペンテニレン、２－ペンテニレン、３－ペンテニレン、および４－ペンテニレンなどである。
本発明において、「Ｃ２－５アルキニレン」とは、例えば、エチニレン、１－プロピニレン、２－プロピニレン、１－ブチニレン、２－ブチニレン、３－ブチニレン、１－ペンチニレン、２－ペンチニレン、３－ペンチニレン、および４－ペンチニレンなどである。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
本発明において、「Ｃ１－４アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、１－メチルプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシなどである。
本発明において、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソシキ、およびそれらの異性体などである。
本発明において、「Ｃ１－４アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、１－メチルプロピルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソブチルチオなどである。
本発明において、「Ｃ１－６アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、およびそれらの異性体などである。
本発明において、「Ｃ２－５アシル」とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、およびその異性体である。
本発明において、「５－６員芳香環」とは、ベンゼンおよび下記「５－６員芳香族複素環」である。
本発明において、「５－６員芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンなどである。
本発明において、「Ｃ３－８飽和炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンなどである。
本発明において、「３－８員飽和複素環」とは、少なくとも１個の窒素原子を含む、３－８員の飽和複素環を意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタンなどである。
本発明において、「Ｃ３－６炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロへキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンなどである。
本発明において、「Ｃ３－１０炭素環」とは、Ｃ３～１０の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、および下記「Ｃ５－１０炭素環」である。
本発明において、「３－１０員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、３－１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、および下記「５－１０員複素環」である。
本発明において、「Ｃ５－１０炭素環」とは、例えば、Ｃ５～１０の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
本発明において、「５－１０員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、５－１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアジナン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ－ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリジン、イミダゾ［１，２－Ｂ］ピリダジン、、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾール、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾール、およびジヒドロピリドオキサジン環などである。
本発明において、「Ｃ６－１０芳香族炭素環」とは、ベンゼンおよび下記「二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環」である。二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環は、芳香族性を有する二環式の炭素環であり、一方の環の一部が飽和されていてもよい。二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環とは、例えば、アズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンなどである。
本発明において、「５－１０員芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、前記「５－６員芳香族複素環」および下記「二環式９－１０員芳香族複素環」を表す。
本発明において、「二環式９－１０員芳香族複素環」は、芳香族性を有する二環式の複素環であり、一方の環の一部が飽和されていてもよい。「二環式９－１０員芳香族複素環」としては、例えば、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、イミダゾ［１，２－Ｂ］ピリダジン、、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾール、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾール、およびベンゾジチアンなどである。
本発明において、－Ｌ１－中の２個の結合手はどちらが環Ｂ、またはＬ２に結合してもよく、例えば、－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）－は、（環Ｂ）－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）－Ｌ２、または（環Ｂ）－ＣＯＮＲ３３－Ｌ２の両方を表す。
本発明において、－Ｌ３－中の２個の結合手は、どちらが環Ｂ、またはＲ１１に結合してもよく、例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－は、（環Ｂ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－Ｒ１１、または（環Ｂ）－ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１の両方を表す。
本発明において、Ｒ１として好ましくはＣＯＯＲ５である。
本発明において、Ｒ５として好ましくは水素原子またはＣ１－４アルキルであり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ａとして好ましくはＣ１－５アルキレン、Ｃ２－５アルケニレン、または－Ｏ－（５－６員芳香環）－であり、より好ましくはＣ１－５アルキレンであり、特に好ましくはプロピレンである。
本発明において、Ｒ２として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、シアノ、または－Ｌ３－Ｒ１１であり、より好ましくはフッ素原子、シアノ、または－Ｌ３－Ｒ１１である。
本発明において、pとして好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
本発明において、Ｌ３として好ましくは、結合、－ＣＲ１２Ｒ１３－、－Ｏ－、－ＣＲ１４（ＯＲ１５）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１６－、－ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ－、－ＣＲ１９Ｒ２０ＮＲ２１－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－であり、より好ましくは、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、－ＣＨ２Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－であり、さらに好ましくは－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－であり、最も好ましくは－ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｏ－である。Ｌ３の別の態様として好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－である。
本発明において、Ｒ２５として好ましくは水素原子またはメチルである。
本発明において、Ｒ１１として好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、または５－１０員複素環であり、より好ましくは５－１０員複素環である。さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、オキサジアゾール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チアジナン、チアゾリジン、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾール、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［Ｃ］ピラゾールであり、最も好ましくはピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾールである。好ましいＲ１１は、Ｒ２６で置換されていてもよい。また、Ｒ１１として好ましい別の態様としては、Ｒ２６で置換されているベンゼンである。
本発明において、好ましい－Ｌ３－Ｒ１１は、－ＣＨ２－（５－１０員複素環）または－ＣＨ２Ｏ－（５－１０員複素環）であり、当該５－１０員複素環は、Ｒ２６で置換されていてもよい。
本発明において、環Ｂとして好ましくは、ベンゼン、または５－６員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジンであり、最も好ましくはベンゼンである。
本発明においてＬ１として好ましくは－ＮＲ３３ＣＯ－であり、より好ましくは－ＮＨＣＯ－である。
本発明において、Ｌ２として好ましくは結合、または－ＣＲ３５Ｒ３６－であり、より好ましくは－ＣＲ３５Ｒ３６－であり、さらに好ましくは－ＣＨ２－、または－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、最も好ましくは－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
本発明において、ｕとして好ましくは１である。
本発明において環Ｃとして好ましくは、二環式Ｃ９－１０芳香族炭素環、または二環式９－１０員芳香族複素環であり、より好ましくは、ナフタレン、インドール、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、インドリン、クロマンであり、さらに好ましくはインドールである。最も好ましい環Ｃの態様としては、窒素原子でＬ２と結合しているインドールである。
本発明において、Ｒ３として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８飽和炭素環、３－８員飽和複素環であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８飽和炭素環であり、さらに好ましくはメチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルであり、最も好ましくはメチルおよびシクロプロピルである。
本発明において、Ｒ３はＬ２と結合していないＣ環構成原子上に存在するのが好ましい。
本発明において、ｎとして好ましくは０または１である。
本発明において、Ｒ４として好ましくは、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５であり、より好ましくは－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５－１であり、さらに好ましくは－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２である。
本発明において、Ｒ４１として好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環はＲ５０で置換されていてもよく、より好ましいＲ４１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、フェノキシエチルである。Ｒ４１の別の好ましい態様としては（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）オキソ、（４）チオキソ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）－ＮＲ５１Ｒ５２、（８）Ｃ１－６アルコキシ、（９）Ｃ１－６アルキルチオ、（１０）Ｃ６－１０芳香族炭素環、（１１）－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、（１２）３－１０員複素環、および（１３）－Ｇ６－（３－１０員複素環）から成る群から選ばれる置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－８飽和炭素環であり、より好ましくはＣ１－４アルコキシまたは－Ｏ－(Ｃ３－６炭素環)で置換されている、Ｃ１－６アルキルであり、さらに好ましくは、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびフェノキシエチルである。
本発明において、Ｒ４２として好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環であり、該Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環はＲ５０で置換されていてもよく、より好ましいＲ４２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、フェノキシエチルである。Ｒ４２の別の好ましい態様としては水素原子、または（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）オキソ、（４）チオキソ、（５）シアノ、（６）ニトロ、（７）－ＮＲ５１Ｒ５２、（８）Ｃ１－６アルコキシ、（９）Ｃ１－６アルキルチオ、（１０）Ｃ６－１０芳香族炭素環、（１１）－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、（１２）３－１０員複素環、および（１３）－Ｇ６－（３－１０員複素環）から成る群から選ばれる置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキルおよびＣ３－８飽和炭素環であり、より好ましくはＣ１－４アルコキシまたは－Ｏ－(Ｃ３－６炭素環)で置換されている、Ｃ１－６アルキルであり、さらに好ましくは、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、およびフェノキシエチルである。
本発明において、Ｒ４１、Ｒ４２の好ましい別の態様としては、結合している窒素原子と一緒になって形成する３－８員飽和複素環である。
本発明において、３－８員飽和複素環の好ましい態様としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンである。
本発明において、Ｒ４５として好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、より好ましくはＣ１－６アルキルである。
本発明において、ｍとして好ましくは０または１であり、より好ましくは１である。
本発明において、Ｒ４－１として好ましくは、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２である。
本発明において、Ｘとして好ましくはＣＲ２－２であり、より好ましくはＣＨである。
本発明において、Ｒ２－１として好ましくは、フッ素、シアノ、または－Ｌ３－Ｒ１１である。
本発明において、Ｒ２－２として好ましくは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、環Ｃ１として好ましくは、ナフタレン、インドール、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、インドリン、クロマンであり、さらに好ましくはインドールであり、最も好ましい環Ｃ１の態様としては、窒素原子で－Ｃ（Ｒ３５）（Ｒ３６）－と結合しているインドールである。
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、環Ｂ、環Ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｍおよびｕの各々の好ましい定義の組み合わせである。
本発明において、一般式（Ｉ－０）として好ましくは、前記のＲ１、Ａ、Ｘ、Ｒ２－０、Ｒ２－２、Ｒ３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４-１、環Ｃ１、Ｌ１、およびｎの各々の好ましい定義の組み合わせである。
本発明において、一般式（Ｉ－１）として好ましくは、前記のＲ１、Ａ、Ｘ、Ｒ２－１、Ｒ２－２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、環Ｃ１、Ｌ１、Ｌ３、およびｎの各々の好ましい定義の組み合わせである。
本発明において、最も好ましい態様としては、実施例に記載の化合物である。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ－０）：
Figure 0007211358000008
（式中、すべてのの記号は前述の記号と同じ意味を表す。）である。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－１）：
Figure 0007211358000009
（式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい態様としては、一般式（Ｉ－ａ）：
Figure 0007211358000010
（式中、Ｒ４１－１は一つ以上のＲ５０で置換されている、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、Ｃ１－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環であり（但し、ＣＨＦ２、ＣＦ３、およびベンジルを除く）、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、さらに好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｂ）：
Figure 0007211358000011
（式中、Ｒ１１―２は、１～５個のＲ２６で置換されていてもよい、３－１０員複素環を表し、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明において、一般式（I）の好ましい態様としては、一般式（Ｉ－２）：
Figure 0007211358000012
（式中、Ｒ４－１は、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５－１を表し、
Ｒ４５－１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルを表し、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。）である。
本発明において、一般式（I）の最も好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－３）：
Figure 0007211358000013
（式中、すべての記号は前記に記載の記号と同じ意味を表す。）であり、
本発明において、一般式（I）の最も好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｃ）：
Figure 0007211358000014
（式中、すべての記号は前記に記載の記号と同じ意味を表す。）であり、最も好ましい一般式（Ｉ）の別の態様としては、一般式（Ｉ－ｄ）：
Figure 0007211358000015
（式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す（但し、Ｒ１１がＣ３－１０炭素環の化合物を除く）。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明における一般式（Ｉ）の別の好ましい態様としては、一般式（Ｉ－e）：
Figure 0007211358000016
（式中、Ｒ１１－１は、１以上のＲ２６で置換されているＲ１１であり、その他の記号は前記〔１〕または〔５〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、一般式（Ｉ）の最も好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｆ）：
Figure 0007211358000017
（式中、すべての記号は前述の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明において、上記の一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－ｃ）、一般式（Ｉ－ｄ）、一般式（Ｉ－ｅ）、一般式（Ｉ－ｆ）、一般式（Ｉ－０）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）または一般式（Ｉ－３）において、それぞれ独立して、好ましくは、ＡがＣ１－５アルキレンであり、より好ましくはプロピレンである。
本発明において、上記の一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－０）、一般式（Ｉ－１）または一般式（Ｉ－２）において、それぞれ独立して、好ましくは、Ｌ１が－ＮＨＣＯ－である。
本発明において、上記一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－ｃ）、一般式（Ｉ－ｄ）、一般式（Ｉ－ｅ）、一般式（Ｉ－ｆ）、一般式（Ｉ－０）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）または一般式（Ｉ－３）において、Ｒ３５およびＲ３６は、好ましくはＲ３５またはＲ３６のどちらか一方が水素原子である。Ｒ３５またはＲ３６のどちらか一方が水素原子であり、他方が水素原子でない場合、その不斉炭素の立体配置はＲ体でもＳ体でもよく、またＲ体、Ｓ体の任意の割合の混合物でもよい。
本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の本発明化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 0007211358000018
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
Figure 0007211358000019
は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
Figure 0007211358000020
は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
塩としては薬学的に許容される塩である。
塩は、水溶性のものが好ましい。
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
また、本発明化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＮＲ３３ＣＯ－である一般式（ＩＶａ）で示される本発明化合物、またはＬ１が－ＣＯＮＲ３３－である一般式（ＩＶｂ）で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉａ）または反応工程式（Ｉｂ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000021
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または、
Figure 0007211358000022
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩａ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｂ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｂ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど）と約－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、約０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと約０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、約０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと約０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride（Ｔ３Ｐ）など）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下または非存在下で、約０℃～還流で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＮＲ３４ＳＯ２－である一般式（ＩＶｃ）で示される本発明化合物、またはＬ１が－ＳＯ２ＮＲ３４－である一般式（ＩＶｄ）で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｃ）または反応工程式（Ｉｄ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000023
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または、
Figure 0007211358000024
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｃ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｃ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｃ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｄ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｄ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｄ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ－ブチル エーテルなど）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リンなど）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと約０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＮＲ３２ＣＨ２－である一般式（ＩＶｅ）で示される本発明化合物、またはＬ１が－ＣＨ２ＮＲ３２－である一般式（ＩＶｆ）で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｅ）または反応工程式（Ｉｆ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000025
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 0007211358000026
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｅ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｅ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｅ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｆ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｆ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｆ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物など）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、約０～４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＯＣＨ２－である一般式（ＩＶｇ）で示される本発明化合物、またはＬ１が－ＣＨ２Ｏ－である一般式（ＩＶｈ）で示される本発明化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｇ）または反応工程式（Ｉｈ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000027
（式中、Ｘｇは、ハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 0007211358000028
（式中、Ｘｈは、ハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｇ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｇ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｇ）で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｈ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩｈ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｈ）で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。
このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテルなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、酸化バリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＳＣＨ２－である本発明化合物は、反応工程式（Ｉｇ）中の一般式（ＩＩｇ）で示される化合物を一般式（ＩＩｓ）で示される化合物
Figure 0007211358000029
に代えて反応を行うことにより製造される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＣＨ２Ｓ－である本発明化合物は、反応工程式（Ｉｈ）中の一般式（ＩＩＩｈ）で示される化合物を一般式（ＩＩＩｓ）で示される化合物
Figure 0007211358000030
に代えて反応を行うことにより製造される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、またはＬ１が－ＳＯ２ＣＨ２－である本発明化合物は、Ｌ１が－ＳＣＨ２－である本発明化合物の硫黄原子を適宜酸化反応(スルホキシド化反応、またはスルホン化反応)に付すことで製造することができる。
スルホキシド化反応（－ＳＣＨ２－ → －Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｓ－ → －ＣＨ２Ｓ（Ｏ）－）は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ－ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、１～１．２当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３－クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（商品名、以下、オキソンと略記する；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、約－４０～０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
スルホン化反応（－ＳＣＨ２－ → －ＳＯ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｓ－ → －ＣＨ２ＳＯ２－）は公知であり、例えば、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ－ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３－クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（商品名；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、約２０～６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ１が－ＣＨ＝ＣＨ－である一般式（ＩＶｉ）で示される化合物は、下記の反応工程式（Ｉｉ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000031
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
一般式（ＩＩＩｉ）で示される化合物は、一般式（Ｖｉ）で示される化合物をビニル化反応に付すことにより製造することができる。
このビニル化反応は公知であり、例えば、一般式（Ｖｉ）で示される化合物およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エントリエチルアミン（ＤＢＵ）など）存在下、約０℃～１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（ＩＶｉ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩＩｉ）で示された化合物と、一般式（ＩＩｉ）で示された化合物をＨｅｃｋ化反応に付すことで製造することができる。
このＨｅｃｋ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなど）および触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（ＩＩ）など）、コバルト触媒（例えば、塩化コバルトなど）、銅触媒（例えば、塩化銅など）亜鉛触媒（例えば、亜鉛など）、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、さらにリン試薬（例えば、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、Ｐｈ２Ｐ－（ＣＨ２）６－ＰＰｈ２など）存在下または非存在下、約０℃～１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｌ２が－ＣＨ２ＣＨ２－である本発明化合物は、上記の一般式（ＩＶｉ）で示される本発明化合物の「－ＣＨ＝ＣＨ－」を適宜還元反応に付すことで製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、酢酸エチル、酢酸、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、水素化触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金－炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウムなど）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、約０～２００℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｉａ）中の一般式（ＩＩａ）で示される化合物において、Ｒ２の一つが－Ｌ３－Ｒ１１であり、Ｌ３が－ＣＨ２Ｏ－であり、Ｒ３３が水素原子である場合、以下の反応工程式（Ｉｊ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000032
（式中、Ｒ１１－３－は、Ｃ３－１０炭素環－、または３－１０員複素環－を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は１～５個のＲ２６で置換されていてもよく、複数のＲ２６は同じでも異なっていてもよく、Ｘｊはハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
反応工程式（Ｉｊ）中、一般式（ＶＩＩｊ）で示される化合物は、一般式（ＶＩｊ）で示される化合物をＲ１１－３－ＯＨで置換することにより製造することができる。この置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ－ブチル エーテルなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式（Ｉｊ）中、一般式（ＩＩｊ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩｊ）で示される化合物のニトロ基を還元反応に付すことで製造することができる。ニトロ基の還元反応２は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金－炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０～２００℃の温度で行なわれる。
２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｉａ）中の一般式（ＩＩａ）で示される化合物において、Ｒ２の一つが－Ｌ３－Ｒ１１であり、Ｒ１１が３－１０員複素環であり、Ｌ３が－ＣＨ２－であり、Ｒ３３が水素原子である場合、反応工程式（Ｉｊ）中のＲ１１－３－ＯＨをＲ１１－４－Ｈ(Ｒ１１－４は、３－１０員複素環－を表す。)に置き換えることにより製造することができる。
反応工程式（Ｉａ）における一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物において、環Ｃが
Figure 0007211358000033
（式中、矢印はＬ２との結合部位を表し、その他の記号は前記〔１〕と同じ意味を表す。）である一般式（ＩＩＩｋ）で示される化合物の場合、以下の反応工程式（Ｉｋ）に示す方法で製造することができる。
Figure 0007211358000034
（式中、Ｘｋはハロゲン原子、トシラート、またはメシラートであり、Ｒｋはカルボキシ基の保護基を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ－ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
反応工程式（Ｉｋ）中、一般式（Ｘｋ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩｋ）で示される化合物と一般式（ＩＸｋ）で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造される。このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ－ブチル エーテルなど）中、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、約０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式（Ｉｋ）中、一般式（ＩＩＩｋ）で示される化合物は、一般式（Ｘｋ）で示される化合物のをカルボキシ基を脱保護反応に付すことにより製造される。このカルボキシ基の脱保護反応は公知であり、例えば
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０～１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（Ｖｉ）、（ＶＩｊ）、、（ＶＩＩＩｋ）、（ＩＸｋ）、（ＩＩｓ）または（ＩＩＩｓ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， １９９９）に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式に記載された反応を行った後、または適切な反応工程の後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に記載された脱保護反応を行って製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ， １９９９）に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することもできる。
この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明の課題は、ＥＰ４受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を有し、良好な薬物動態を示す化合物を創製し、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
当業者には容易に理解可能であるが、他のサブタイプに対し選択性を有することにより不要な薬理作用に由来する毒性を回避することができる。
本発明化合物は、ＥＰ４受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を示すため、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症などの予防および／または治療剤として有用である。さらに選択的なＥＰ４受容体の活性化作用を有する化合物が好ましい。
より具体的には、骨疾患として、例えば、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性関節症、骨形成異常などが挙げられる。がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、膠芽腫または多発性骨髄腫などが挙げられる。免疫疾患として、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳなどが挙げられる。アレルギー性疾患として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬などが挙げられる。慢性頭痛として、例えば、片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛などが挙げられる。
本発明化合物の代謝安定性は、下記に示すＩｎ ｖｉｔｒｏ代謝安定性試験によって測定することができる。本発明化合物の代謝安定性は、疾患によって適切な動態を示す化合物を選択するのが好ましい。
一実施形態において、薬効の持続や増強のため、安定性の高い化合物が選択される。
一実施形態において、適切に薬効を終了させるために、安定性の低い化合物が選択される。
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝安定性試験］
適切な代謝クリアランスを有する化合物を選定する指標として、ヒトを含む複数動物種（例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル等）の肝ミクロソームあるいは肝細胞中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝安定性を評価することができる。肝ミクロソーム反応液あるいは肝細胞懸濁液に本発明化合物を添加し、３７℃で代謝反応を行う。なお、肝ミクロソーム反応液には補酵素としてＮＡＤＰＨ（酸化代謝）あるいはＵＤＰＧＡ（グルクロン酸抱合）を添加する。反応開始後６０分まで経時的に反応液を採取し、アセトニトリル：エタノール（７：３）混液に添加して反応を停止させる。次いで遠心による除タンパク処理を行う。得られた遠心上清を水で希釈後、ＬＣ－ＭＳを用いて本発明化合物の定量を行う。各時点における本発明化合物濃度から、代謝固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を算出することができる。
本発明化合物の示すＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患に対する予防および／または治療効果のうち、抗腫瘍効果は下記に示すiｎ ｖｉｖｏ薬理試験にて評価することができる。
[iｎ ｖｉｖｏ薬理試験：マウスがん細胞腫同種移植モデルにおける抗腫瘍効果］
（１）マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９７５），３５（９），ｐ２４３４－９）の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果を評価する。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収する。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。本発明化合物単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスＰＤ－１抗体は抗マウスＰＤ－１単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ－１抗体群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与する。また、媒体群及び本発明化合物群のマウスにはＰＢＳ又はマウスＩｇＧ１抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
［数１］
腫瘍体積＝［（短径）２×長径］／２
（２）マウス大腸がん細胞ＣＴ２６の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果及び抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１３），７３（１２），ｐ３５９１－６０３）の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果と抗マウスＰＤ－１抗体の併用効果を評価する。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａｍａｘ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ培地を用いてＣＯ２インキュベーター内で培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＣＴ２６をＰＢＳで洗浄し、回収する。回収したＣＴ２６をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスＰＤ－１抗体は抗マウスＰＤ－１単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ－１抗体単独群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び本発明化合物単独群のマウスにPBS又はマウスＩｇＧ１抗体を抗マウスＰＤ－１抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
［数２］
腫瘍体積＝［（短径）２×長径］／２
［併用剤］
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の大動脈瘤に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質などが挙げられる。
ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、プラバスタチン（ナトリウム）、シンバスタチン、フルバスタチン（ナトリウム）、セリバスタチン（ナトリウム）、イタバスタチン、アトルバスタチン（カルシウム水和物）、ロバスタチン、ピタバスタチン（カルシウム）などが挙げられる。
降圧剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、利尿薬、プロスタグランジン類、アルドステロン拮抗薬、交感神経抑制薬などが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、例えば、ニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、塩酸エホニジピンなどが挙げられる。
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えば、ロサルタン（カリウム）、カンデサルタン（シレキセチル）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン（メドキソミル）、テルミサルタンなどが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、アラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリル、エルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリルなどが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ４阻害薬としては、例えば、シロミラスト、ロフルミラスト、アロフィリン、アチゾラム、シパムフィリン、ロリプラムなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えば、アセタゾラミド、アミノフィリン、イソソルビド、ジクロルフェナミド、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド、マンニトール、メタゾラミド、メフルシドなどが挙げられる。
アルドステロン拮抗薬としては、例えば、ドロスピレノン、メルチラポン、カンレノ酸カリウム、カンレノン、エプレレノンなどが挙げられる。
テトラサイクリン系抗生物質としては、例えば、ドキシサイクリンなどが挙げられる。
本発明化合物のがんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調整薬などが挙げられる。
アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗ヒトＰＤ－１モノクローナル（中和）抗体であるニボルマブ、ＲＥＧＮ－２８１０、ヒト化抗ヒトＰＤ－１モノクローナル（中和）抗体であるＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０））、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４、抗Ｔｉｍ－３抗体であるＭＢＧ４５３、抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、抗ＫＩＲ抗体であるＬｉｒｉｌｕｍａｂ、ＩＤＯ１阻害剤であるＥｐａｃａｄｐｓｔａｔ、ＢＭＳ－９８６２０５などが挙げられる。
免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドなどが挙げられる。
本発明化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤、およびカンナビノイド－２受容体刺激剤などが挙げられる。
Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤としては、例えば、シルニジピンなどが挙げられる。
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤としては、例えば、Ｄ－アルギニンおよびＮＧ―モノメチル―Ｌ－アルギニンなどが挙げられる。
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［製剤］
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、Ｌｅｘｉｃｈｅｍ Ｔｏｏｌｋｉｔ（バージョン１．４．２、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
[カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（粒子径：５×１０－６ｍ；カラム長：５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．）；流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．０５％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９０：１０；［１．０分］９０：１０；［１．５分］７０：３０；［４．５分］３０：７０；［５．０分］１０：９０；［６．０分］１０：９０；［６．２分］９０：１０；［７．０分］９０：１０；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ]
ＨＰＬＣ保持時間は、前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件での保持時間を示す。
本明細書中の省略記号を以下に示す。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
参考例１：Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド
窒素気流下、３－メチルインドール－６－カルボン酸（ＣＡＳＮｏ．， ２０１２８６－６９－３，５０．０ｇ）、メチルアミン塩酸塩（１５４ｇ）、トリエチルアミン（４７６ｍＬ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（５４．６ｇ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．６ｇ）のアセトニトリル（１３００ｍＬ）溶液を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４６．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.71, 2.26, 2.79, 5.27, 7.36, 7.45-7.57, 7.91, 8.29, 12.97。
参考例２：メチル ２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノエート
窒素気流下、参考例１で製造した化合物（４１．８ｇ）の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（１０．７ｇ，６０％）を１０分かけて分割投入し、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、メチル ２－ブロモプロピオネート（４０．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した後、室温で２時間撹拌した。氷冷下、水を滴下した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.79, 2.33, 3.04, 3.70, 5.21, 6.20, 7.15, 7.38, 7.54, 7.87。
参考例３：２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパン酸
参考例２で製造した化合物（５０．５ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、４６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４７．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.88, 2.29, 2.98, 5.30, 6.33, 7.11-7.22, 7.41, 8.08。
参考例４：エチル ４－［４－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェニル］ブタノエート
エチル ４－（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例７ １８．３ｇ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．３１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１８．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.93-2.06, 2.38, 2.92, 4.14, 4.76, 7.36, 7.53, 7.92。
参考例５：エチル ４－［２－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタノエート
参考例４で製造した化合物（１８．６ｇ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗｅｔ、１．８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.83-1.96, 2.40, 2.46-2.57, 3.93, 4.16, 4.60, 6.66-6.75, 7.02。
参考例６：エチル ４－［４－（ヒドロキシメチル）－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル］ブタノエート
参考例５で製造した化合物（１５．１ｇ）と、参考例３で製造した化合物（１６．５ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム クロリド ｎ－水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）（１７．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.42-1.54, 1.90, 1.96, 2.08-2.26, 2.36, 3.01, 4.17, 4.61, 5.44, 6.35, 7.00-7.10, 7.33, 7.45, 7.59, 7.91, 7.99。
参考例７：エチル ４－（４－｛［（メタンスルホニル）オキシ］メチル｝－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
参考例６で製造した化合物（６００ｍｇ）、トリエチルアミン（３４９μＬ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、氷浴下、メタンスルホニルクロリド（１４５μＬ）を滴下し，そのまま３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
実施例１：４－｛４－［（１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000035
参考例７で製造した化合物（５８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５１ｍｇ）、１，３－プロパンスルタム（２０ｍｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製した。得られた精製物をジメトキシエタン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１３０μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液で中和後、減圧濃縮した。得られた残渣を水でスラリー洗浄、アセトニトリルでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.90；
ＭＳ(ESI, Pos.)：555.23(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.65-1.83, 2.24-2.61, 3.08, 3.13-3.25, 4.10-4.23, 5.78, 6.45, 7.03-7.13, 7.26, 7.51, 7.63, 8.19, 8.89, 9.41。
実施例１－１～１－２２
１，３－プロパンスルタムの代わりに相当するアミン化合物またはアルコール化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１－１：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000036
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.30；
ＭＳ(ESI, Pos.)：521.33(M+H)+。
実施例１－２：４－｛４－［（４－アセチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000037
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.25；
ＭＳ(ESI, Pos.)：562.42(M+H)+。
実施例１－３：４－｛４－［（３，３－ジフルオロ－１－ピロリジニル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.42；
ＭＳ(ESI, Pos.)：541.28(M+H)+。
実施例１－４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－ピリジニルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.37；
ＭＳ(ESI, Pos.)：529.27(M+H)+。
実施例１－５：４－［４－｛［（２，６－ジメチル－４－ピリジニル）オキシ］メチル｝－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000038
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.57；
ＭＳ(ESI, Pos.)：557.29(M+H)+。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.66-1.85, 2.31, 2.34-2.63, 3.10, 5.00-5.15, 5.81, 6.46, 6.64, 7.04-7.17, 7.22, 7.53, 7.62, 8.37, 8.89, 9.49。
実施例１－６：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（３－ピリジニルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.45；
ＭＳ(ESI, Pos.)：529.34(M+H)+。
実施例１－７：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（２－メチル－３－ピリジニル）オキシ］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.45；
ＭＳ(ESI, Pos.)：543.28(M+H)+。
実施例１－８：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（６－メチル－３－ピリジニル）オキシ］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.47；
ＭＳ(ESI, Pos.)：543.28(M+H)+。
実施例１－９：４－［４－｛［（２，６－ジメチル－３－ピリジニル）オキシ］メチル｝－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.54；
ＭＳ(ESI, Pos.)：557.29(M+H)+。
実施例１－１０：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（５－ピリミジニルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.90；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.28(M+H)+。
実施例１－１１：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（２－ピリジニルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.74；
ＭＳ(ESI, Pos.)：529.27(M+H)+。
実施例１－１２：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（２－メチル－４－ピリジニル）オキシ］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.50；
ＭＳ(ESI, Pos.)：543.22(M+H)+。
実施例１－１３：４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.65；
ＭＳ(ESI, Pos.)：544.28(M+H)+。
実施例１－１４：４－｛４－［（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000039
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.47；
ＭＳ(ESI, Pos.)：536.28(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.65-1.81, 2.29-2.60, 3.09, 5.15-5.29, 5.80, 6.45, 6.86, 7.06, 7.22, 7.37, 7.45, 7.54, 7.63, 8.29, 8.89, 9.46。
実施例１－１５：４－｛４－［（４－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.88；
ＭＳ(ESI, Pos.)：544.67(M+H)+。
実施例１－１６：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.69；
ＭＳ(ESI, Pos.)：544.28(M+H)+。
実施例１－１７：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.74；
ＭＳ(ESI, Pos.)：570.24(M+H)+。
実施例１－１８：４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.40；
ＭＳ(ESI, Pos.)：531.34(M+H)+。
実施例１－１９：４－｛４－［（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.34；
ＭＳ(ESI, Pos.)：531.28(M+H)+。
実施例１－２０：４－｛４－［（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.34；
ＭＳ(ESI, Pos.)：516.27(M+H)+。
実施例１－２１：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.44；
ＭＳ(ESI, Pos.)：560.30(M+H)+。
実施例１－２２：４－｛４－［（４－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.40；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.28(M+H)+。
参考例８：エチル ４－［４－（クロロメチル）－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル］ブタノエート
参考例６で製造した化合物（1 ｇ）のＴＨＦ（10 ｍL）懸濁液に氷冷下トリエチルアミン（0.58 ｍL）及び塩化メタンスルホニル（0.24 ｍL）を加え室温で９０分撹拌した。反応液に塩化リチウム（177 ｍL）を加え室温で３時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（0.3 ｍL）及び塩化メタンスルホニル（0.12 ｍL）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（1.2 ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７７（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.27, 1.44-1.62, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.52, 5.48, 6.27, 6.99-7.11, 7.32- 7.37, 7.45, 7.59, 7.94-8.02, 8.15。
実施例２：４－｛４－［（１，１－ジオキシド－１，２－チアジナン－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000040
参考例７で製造した化合物の代わりに参考例８で製造した化合物（５２ｍｇ）を用いて、１，３－プロパンスルタムの代わりに１，４－ブタンスルタム（２１ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物（３６．６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.12；
ＭＳ(ESI, Pos.)：569.30(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.59-1.67, 1.69-1.84, 2.14-2.28, 2.29-2.61, 3.03-3.14, 3.21-3.31, 4.24-4.32, 5.79, 6.45, 7.05-7.13, 7.22, 7.52, 7.62, 8.18, 8.90, 9.40。
実施例２－１～２－２７（４）
参考例７で製造した化合物の代わりに参考例８で製造した化合物を、１，３－プロパンスルタムの代わりに相当する環状化合物を、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２－１：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）－１－ピロリジニル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000041
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.94；
ＭＳ(ESI, Pos.)：573.18(M+H)+。
実施例２－２：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）－１－ピロリジニル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000042
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.97；
ＭＳ(ESI, Pos.)：573.18(M+H)+。
実施例２－３：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－ピリダジニルオキシ）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.52；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.09(M+H)+。
実施例２－４：４－｛４－［（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.05；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.28(M+H)+。
実施例２－５：４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000043
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.84；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.21(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.66-1.83, 2.18, 2.24, 2.30-2.58, 3.09, 5.18, 5.72-5.87, 6.46, 6.60, 7.00, 7.21, 7.52, 7.63, 8.17, 8.88, 9.38。
実地例２－６：
実施例２－５で製造した化合物（２３ｍｇ）をＳＦＣで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（実施例２－６（１）：１１．６ｍｇ、実施例２－６（２）：１０．８ｍｇ）を得た。
実施例２－６（１）：４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．１８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２－６（２）：４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．１７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２－７：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（２－オキソ－１－ピロリジニル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.74；
ＭＳ(ESI, Pos.)：519.21(M+H)+。
実施例２－８：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（６－メチル－２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジニル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.85；
ＭＳ(ESI, Pos.)：543.22(M+H)+。
実施例２－９：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［（６－メチル－２－ピリジニル）オキシ］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.92；
ＭＳ(ESI, Pos.)：543.22(M+H)+。
実施例２－１０：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.00；
ＭＳ(ESI, Pos.)：516.33(M+H)+。
実施例２－１１：４－｛４－［（３－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.25；
ＭＳ(ESI, Pos.)：530.28(M+H)+。
実施例２－１２：４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.32；
ＭＳ(ESI, Pos.)：542.28(M+H)+。
実施例２－１３：４－｛４－［（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.47；
ＭＳ(ESI, Pos.)：544.28(M+H)+。
実施例２－１４：４－｛４－［（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.62；
ＭＳ(ESI, Pos.)：550.16(M+H)+。
実施例２－１５：４－｛４－［（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.59；
ＭＳ(ESI, Pos.)：550.23(M+H)+。
実施例２－１６：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000044
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.80；
ＭＳ(ESI, Pos.)：570.18(M+H)+。
実地例２－１７：
実施例２－１６で製造した化合物をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）で光学分割することにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例２－１７（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．５７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例２－１７（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．９７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.50-1.66, 1.85, 2.07, 2.33, 2.34-2.44, 2.94, 5.31, 5.54, 6.57, 7.03, 7.18, 7.43, 7.49, 7.51-7.60, 7.74, 8.10。
実施例２－１８：４－［４－（５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イルメチル）－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000045
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.30；
ＭＳ(ESI, Pos.)：542.22(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.66-1.81, 2.28-2.57, 2.61, 2.71, 3.09, 5.12-5.26, 5.79, 6.46, 6.88, 6.99-7.09, 7.22, 7.52, 7.64, 8.24, 8.90, 9.39。
実施例２－１９：４－［４－（５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－イルメチル）－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.02；
ＭＳ(ESI, Pos.)：542.22(M+H)+。
実施例２－２０：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イルメチル）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.72；
ＭＳ(ESI, Pos.)：503.20(M+H)+。
実施例２－２１：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルメチル）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.04；
ＭＳ(ESI, Pos.)：503.26(M+H)+。
実施例２－２２：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イルメチル）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.55；
ＭＳ(ESI, Pos.)：503.20(M+H)+。
実施例２－２３：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イルメチル）フェニル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.35；
ＭＳ(ESI, Pos.)：503.20(M+H)+。
実施例２－２４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.49；
ＭＳ(ESI, Pos.)：517.27(M+H)+。
実施例２－２５：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：2.32；
ＭＳ(ESI, Pos.)：517.27(M+H)+。
実地例２－２６：
実施例２－２６（１）化合物、２－２６（２）化合物を混合物として得た。
実施例２－２６（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000046
実地例２－２６（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000047
ＨＰＬＣ保持時間（分）：3.90；
ＭＳ(ESI, Pos.)：584.19(M+H)+。
実施例２－２７：
実施例２－２６で製造した混合物を、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例２－２７（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１．８２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２－２７（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．２５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
実施例２－２７（３）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第三ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．８７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２－２７（４）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第四ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．７７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
参考例９：ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラート
３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＣＡＳＮｏ．，２０１２８６－６９－３、3ｇ）のトルエン（30ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジtert－ブチルアセタール（20ｍＬ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（3.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.62，2.34，7.09-7.13，7.56，8.05，8.16。
参考例１０：ｔｅｒｔ－ブチル １－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラート
参考例９で製造した化合物（1.1ｇ）のＤＭＦ（10ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（213ｍｇ）を加え、０℃で３０分攪拌した後、２－ブロモプロピオン酸メチル（0.8ｍＬ）を加え，室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン－酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.32ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.62，1.79，2.31-2.36，3.72，5.20，7.18，7.54，7.75，7.98。
参考例１１：２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパン酸
参考例１０で製造した化合物（1.9ｇ）のメタノール（5ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（5ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（2ｍｏｌ／Ｌ、5.9ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.8ｇ）を得た。。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.62，1.85，2.32-2.35，5.24，7.17，7.54，7.76，7.99。
参考例１２：エチル ４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－ニトロフェニル｝ブタノエート
参考例４で製造した化合物を用いて、参考例７と同様の操作を行った。得られた化合物（５４．４ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７６．７ｇ）、４－メチルピラゾール（１４．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～３：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４４．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26，1.88-2.02, 2.08, 2.37, 2.89, 4.13, 5.26, 7.19, 7.30-7.38, 7.71。
参考例１３：エチル ４－｛２－アミノ－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
参考例１２で製造した化合物（４４．９ｇ）を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物（３９．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27，1.79-1.92, 2.05, 2.38, 2.49, 3.87, 4.15, 5.12, 6.50, 6.56, 6.97, 7.13, 7.32。
参考例１４：ｔｅｒｔ－ブチル １－（１－｛２－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－５－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラート
参考例１３で製造した化合物（１．５ｇ）および参考例１１で製造した化合物（１．７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンズトリアゾール（１．０ｇ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．４ｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．４ｇ）を得た。。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26，1.45-1.58，1.60，1.90，2.03，2.13-2.28，2.35-2.39，4.17，5.16，5.51，6.85，7.01，7.14，7.30，7.34-7.38，7.57，7.78，8.01-8.11，8.13。
参考例１５：１－（１－｛２－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－５－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸
参考例１４で製造した化合物（２．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｇ）を室温で加え、３０分撹拌した。反応混合物に５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル－ヘキサン混合溶液で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28，1.52-1.68，1.91，2.03，2.20-2.44，4.23，5.17，5.61，6.86，7.03，7.15，7.33，7.45-7.49，7.62，7.87，8.11，8.30，8.50。
参考例１６：エチル ４－｛２－（２－｛６－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパンアミド）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
参考例１５で製造した化合物（８０ｍｇ）およびＮ－エチルメチルアミン（３２μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１μＬ）、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（２５ｍｇ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）（３１ｍｇ）を室温で加え，３時間撹拌した．反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.95-1.31，1.50，1.89，2.00-2.05，2.13-2.28，2.36，2.86-3.14，3.17-3.66，4.06-4.23，5.15，5.37，6.85，7.02，7.12-7.19，7.29，7.51，7.57，7.94，8.02。
実施例３：４－｛２－［（２－｛６－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000048
参考例１６で製造した化合物（６６ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に陽イオン交換樹脂ＡＧ－５０Ｗ（商品名）を加えてからろ過、濾液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28, 1.59, 1.69, 2.06, 2.12-2.54, 3.09, 3.40-3.71, 5.23, 5.60, 6.86, 7.02, 7.10, 7.20, 7.34, 7.41, 7.51, 8.22, 8.28, 9.29。
実施例３－１
実施例３で製造した化合物（３０ｍｇ）をＳＦＣで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（実施例３－１（１）：１１．１ｍｇ、実施例３－２（２）：１０．６ｍｇ）を得た。
実施例３－１（１）：４－｛２－［（２－｛６－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１．９０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１（２）：４－｛２－［（２－｛６－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．４４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－２～実施例３－１９
参考例１５で製造した化合物、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた化合物をＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例３－２：４－｛２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000049
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ 1.13, 1.54, 1.73, 1.95, 2.03, 2.26, 2.34-2.55, 3.21-3.42, 5.13, 5.50, 6.96, 7.12, 7.18, 7.22, 7.42-7.51, 7.51-7.58, 8.18, 8.42, 9.75, 12.02。
実施例３－３（１）：４－｛２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．１９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－３（２）：４－｛２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．９３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000050
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.86, 1.551.74, 1.94, 2.06, 2.26, 2.33-2.43, 3.15-3.50, 5.13,5.49, 6.94, 7.12, 7.19, 7.26, 7.43-7.51, 7.51-7.59, 8.11, 8.41, 9.7, 12.03。
実施例３－５（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．４４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－５（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．０８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－６：４－｛２－（｛２－［６－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000051
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.16, 1.55, 1.74, 1.95, 2.05, 2.25, 2.32-2.44, 4.14, 5.13, 5.49, 6.94, 7.10, 7.19, 7.23, 7.42-7.60, 8.05, 8.11, 9.69, 12.04。
実施例３－７（１）：４－｛２－（｛２－［６－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１．８８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－７（２）：４－｛２－（｛２－［６－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．２５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－８：４－｛２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000052
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.54, 1.71, 1.94, 2.05, 2.28, 2.39, 3.26, 3.47, 5.13, 5.51, 6.92, 7.12, 7.19, 7.28, 7.43-7.60, 8.14, 8.44, 9.80, 12.06。
実施例３－９（１）：４－｛２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．５７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－９（２）：４－｛２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．９９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１０：４－｛２－（｛２－［６－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000053
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.55-1.67，1.69, 2.06, 2.13-2.37, 2.38-2.55, 3.19, 5.20, 5.67,6.82, 7.03, 7.11, 7.20, 7.32, 7.42, 7.50, 8.21, 9.29。
実施例３－１１（１）：４－｛２－（｛２－［６－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．７７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１１（２）：４－｛２－（｛２－［６－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１２：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.53, 1.72, 1.83, 1.95, 2.01, 2.27, 2.34-2.61, 3.36-3.54, 5.10,5.49, 6.92, 7.11, 7.18, 7.22, 7.27, 7.44, 7.51, 7.78, 9.92, 12.06。
実施例３－１３（１）：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．９６（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１３（２）：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．５８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.30-1.61, 1.72, 1.95, 2.01, 2.27, 2.37-2.48, 3.16-3.45, 5.10,5.54, 6.92, 7.03, 7.11, 7.18, 7.35, 7.44, 7.51, 7.63, 10.20。
実施例３－１５（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．５０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１５（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．４１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１６：４－｛２－（｛２－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.54-0.70, 1.52, 1.68, 1.96, 2.02, 2.26, 2.33-2.52, 2.81-2.90,5.13, 5.50-5.74, 6.91, 7.11, 7.19, 7.35-7.43, 7.44-7.56, 8.23, 8.60, 10.20, 12.02。
実施例３－１７（１）：４－｛２－（｛２－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．０３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１７（２）：４－｛２－（｛２－［６－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．９２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－１８：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（４－モルホリニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.43-1.62, 1.72, 1.95, 2.04, 2.27, 2.32-2.53, 3.37-3.70, 5.12,5.41, 6.97, 7.08, 7.12, 7.19, 7.45, 7.54, 7.65, 9.65, 12.06。
実施例３－１９：４－｛２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000054
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.17-0.28, 0.35-0.48, 0.94-1.16, 1.56, 1.73, 1.95, 2.06, 2.27,2.31-2.50, 3.17, 5.13, 5.46, 6.96, 7.13, 7.19, 7.22, 7.44-7.62, 8.10, 8.42, 9.67, 12.03。
実施例３－２０（１）：４－｛２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．７８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例３－２０（２）：４－｛２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．３７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例１７：
参考例１７（１）：エチル ４－（４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
参考例１７（２）：エチル ４－（４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％in ミネラルオイル、１５ ｍｇ）のＤＭＦ（1 ｍL）懸濁液に３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５３ ｍｇ）を加え５０℃で３０分撹拌した。参考例８で製造した化合物（１２０ ｍｇ）のＤＭＦ（１ ｍL）溶液を加え５０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＝５：９５→３５：６５）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（参考例１７（１）化合物：２６ｍｇ、参考例１７（２）化合物：１３ｍｇ）を得た。
参考例１７（１）：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.88-0.96, 1.27, 1.42-1.54, 1.85-2.08, 2.09-2.28, 2.36, 3.00, 4.17, 5.14, 5.46, 6.40-6.49, 6.90, 7.03, 7.33, 7.46, 7.58, 7.86, 8.00-8.07。
参考例１７（２）：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.99-1.08, 1.27, 1.39-1.53, 1.76-1.95, 2.07-2.25, 2.36, 3.01, 4.17, 5.32, 5.46, 6.31-6.42, 6.80, 7.00, 7.34, 7.45, 7.59, 7.73, 7.96-8.10。
実施例４：４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000055
参考例１７（１）化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
実施例４－１：
実施例４化合物を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例４－１（１）：４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．０３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－１（２）：４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．２１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－２：４－｛４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
参考例１７（２）化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.76-0.99, 1.55, 1.73, 2.05, 2.09-2.21, 2.27, 2.32-2.65, 2.80, 5.37, 5.47, 6.94-7.00, 7.15, 7.25-7.31, 7.45, 7.48-7.55, 7.70, 8.11, 8.23-8.34, 9.67, 12.02。
実施例４－３：
実施例４－２化合物を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例４－３（１）：４－｛４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．７０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－３（２）：４－｛４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．９７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－４～実施例４－１５（２）
参考例８化合物、３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールの代わりに相当するヘテロ環化合物を用いて、参考例１７、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物をＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例４－４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（３－メチル－２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジニル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.47-1.61, 1.73, 1.95, 2.05, 2.27, 2.32-2.42, 2.80, 5.12, 5.46, 6.95, 7.12, 7.16-7.27, 7.41-7.57, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
実施例４－５：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イルメチル）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.48-1.61, 1.73, 2.05, 2.27, 2.32-2.44, 2.80, 5.22, 5.46, 6.21, 6.96, 7.13, 7.22, 7.40, 7.45, 7.52, 7.75, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
実施例４－６：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（１，３－チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.47-1.63, 1.72, 2.00-2.11, 2.26, 2.32-2.51, 2.80, 5.31, 5.48, 6.73, 7.04, 7.17, 7.34, 7.45, 7.49-7.56, 7.64, 7.82, 7.93, 8.12, 8.31, 9.72, 12.05。
実施例４－７：４－｛４－［（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000056
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.49-1.62, 1.74, 2.06, 2.28, 2.43-2.55, 2.82, 5.13, 5.46, 7.00, 7.15, 7.26, 7.41-7.48, 7.53, 7.92, 8.12, 8.29, 9.66, 12.05。
実施例４－８（１）：４－｛４－［（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．０７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７５：２５）。
実施例４－８（２）：４－｛４－［（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．０７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７５：２５）。
実施例４－９：４－｛４－［（４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.47-1.63, 1.74, 2.03-2.12, 2.28, 2.42-2.48, 2.82, 5.06, 5.46, 6.84, 7.11-7.19, 7.46, 7.53, 8.11, 8.28, 9.64, 12.05。
実施例４－１０（１）：４－｛４－［（４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．０７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－１０（２）：４－｛４－［（４－フルオロ－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．３８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例４－１１：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.50-1.65, 1.71-1.78, 2.02-2.13, 2.28, 2.37-2.52, 2.76-2.83, 5.48, 6.03, 7.16-7.28, 7.42-7.55, 8.11, 8.28, 9.71, 12.05。
実施例４－１２（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．１２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例４－１２（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．２５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例４－１３：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.48-1.61, 1.75, 2.03-2.12, 2.27, 2.40-2.54, 2.81, 5.48, 5.80, 7.06, 7.22, 7.38, 7.45, 7.53, 8.09, 8.29, 9.66, 12.05。
実施例４－１４：４－｛４－［（５－イソプロピル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.26, 1.51-1.62, 1.74, 2.03-2.20, 2.27, 2.35-2.50, 2.80, 3.15, 5.46, 5.78, 7.08, 7.20, 7.35, 7.45, 7.53, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
実施例４－１５：４－｛４－［（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.15, 1.48-1.60, 1.73, 2.02-2.16, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 3.33, 5.46, 5.61, 7.00, 7.19, 7.31, 7.46, 7.53, 8.11, 8.29, 9.67, 12.06。
参考例１８：エチル ４－［４－（アジドメチル）－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル］ブタノエート
参考例８で製造した化合物（８００ｍｇ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（１２５ ｍｇ）を加え５０℃で６時間、７５℃で２時間撹拌した。反応液にＤＭＳＯ（5 ｍＬ）を加え７５℃で１時間、アジ化ナトリウム（５０ ｍｇ）を追加し７５℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６１０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.44-1.65, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.28, 5.48, 6.27, 6.97-7.03, 7.06, 7.34, 7.46, 7.60, 7.95-8.02, 8.07。
参考例１９：エチル ４－［４－（アミノメチル）－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル］ブタノエート
参考例１８で製造した化合物（３１０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ）及び水（１ ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物（２３０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（酢酸エチル：メタノール＝１０：１，ＮＨ２－ＴＬＣ）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.42-1.65, 1.92, 2.10-2.24, 2.37, 3.02, 3.79, 4.17, 5.47, 6.31, 6.95-7.04, 7.34, 7.46, 7.60, 7.87, 7.96-8.02。
参考例２０：エチル ４－（４－［（３－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル］－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
プロパンヒドラジド（３１ ｍｇ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）溶液に１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（４６ ｍｇ）を加え室温で４時間撹拌した。得られた反応混合物に参考例１９で製造した化合物（１００ｍｇ）の酢酸（１ ｍＬ）溶液を加え、マイクロウェーブを用いて１５０℃で３０分加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ＮＨシリカゲル）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５４ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１１（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.24-1.37, 1.42-1.65, 1.92, 2.15-2.28, 2.38, 2.67, 3.02, 4.20, 4.99, 5.45-5.55, 6.23-6.33, 6.60-6.66, 7.03, 7.34, 7.39-7.45, 7.59, 8.01-8.10, 8.16。
実施例５：４－｛４－［（３－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000057
参考例２０で製造した化合物を用いて実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
参考例２１：エチル ４－（２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝－４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタノエート
参考例１８で製造した化合物（８０ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ）と硫酸銅（ＩＩ）（２．５ｍｇ）を加えた後、反応容器をトリフルオロアセチレンで置換し、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物（９２ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
実施例６：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000058
参考例２１で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.56, 1.74, 2.03-2.12, 2.26, 2.34-2.54, 2.81, 5.46, 5.61, 7.13, 7.21, 7.41-7.47, 7.54, 8.11, 8.29, 8.96, 9.69, 12.05。
実施例６－１：
本発明化合物６を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性の本発明化合物を得た。
実施例６－１（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．２１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例６－１（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．８０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例６－２～６－５（２）
参考１８で製造した化合物を用いて、トリフルオロアセチレンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例２１、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。また、得られた本発明化合物をＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例６－２：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.21, 1.56, 1.70-1.79, 2.03-2.12, 2.26, 2.36-2.48, 2.80, 5.39, 5.51, 7.06, 7.18, 7.32, 7.45, 7.54, 7.86, 8.12, 8.30, 9.68, 12.05。
実施例６－３（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．２０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例６－３（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［４－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．９１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例６－４：４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000059
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.18, 1.46-1.60, 1.70-1.76, 2.02-2.12, 2.26, 2.36-2.47, 2.79, 2.92, 3.16, 5.40-5.49, 7.07, 7.18, 7.33, 7.45, 7.52, 7.84, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
実施例６－５（１）：４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．９１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例６－５（２）：４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：９．６７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例２２：
４－メチルピラゾールの代わりに３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-１，２，４-トリアゾールを用いて、参考例１２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（参考例化合物参考例化合物２２（１）、参考例化合物２２（２））を得た。
参考例２２（１）：エチル ４－（２－ニトロ－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタノエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.25, 1.93-2.07, 2.34-2.43, 2.89-2.99, 4.13, 5.43, 7.41-7.51, 7.89, 8.22。
参考例２２（２）：エチル ４－（２－ニトロ－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタノエート
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.92-2.05, 2.33-2.42, 2.87-2.97, 4.13, 5.50, 7.36-7.47, 7.88, 8.03。
参考例２３：エチル ４－（２－アミノ－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタノエート
参考例化合物２２（１）を用いて、参考例１３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.82-1.94, 2.36-2.44, 2.47-2.57, 4.04, 4.16, 5.25, 6.57-6.65, 7.03, 8.05。
実施例７：４－（２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタン酸
Figure 0007211358000060
参考例化合物１３の代わりに参考例化合物２３を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.56, 1.74, 2.02-2.11, 2.27, 2.32-2.67, 3.22-3.48, 5.43, 5.48, 7.11, 7.20, 7.38, 7.46, 7.53, 7.56, 8.13, 8.33-8.40, 8.94, 9.67-9.74, 12.04。
実施例７－１：
実施例化合物７を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例７－１（１）：４－（２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．６９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７５：２５）。
実施例７－１（２）：４－（２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．３１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７５：２５）。
実施例７－２：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000061
参考例化合物２３を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４５；
ＭＳ(ESI, Pos.)：571.18(M+H)+；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。；
実施例７－３：
実施例化合物７－２を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例７－３（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．５５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例７－３（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。；
ＳＦＣ保持時間（分）：３．７０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例２４：エチル ４－（２－アミノ－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタノエート
参考例化合物２２（２）を用いて、参考例１３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.81-1.94, 2.34-2.43, 2.46-2.55, 3.96, 4.15, 5.35, 6.54-6.64, 6.99, 7.98。
実施例７－４：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸
参考例化合物１３の代わりに参考例化合物２４を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.54, 1.73, 2.02-2.09, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 5.47, 5.51, 6.97, 7.18, 7.31, 7.45, 7.49-7.56, 8.09, 8.27, 8.29, 9.64, 12.05。
実施例７－５：
実施例化合物７－４を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例７－５（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．７１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例７－５（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．８７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
参考例２５：２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパン酸
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりに、３－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（ＣＡＳ ＮＯ．， ５８８６８８－４４－２）を用いて、参考例１→参考例２→参考例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.62, 1.84, 2.35, 5.14, 7.05, 7.23, 7.87, 8.27。
参考例２６：１－（１－｛２－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－５－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］アニリノ｝－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２５を用いて、参考例１４→参考例１５と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.30, 1.47-1.60, 1.90, 2.03, 2.19, 2.20-2.31, 2.41, 4.18, 5.17, 5.43, 6.86, 7.02, 7.14, 7.30-7.34, 7.48, 7.97, 8.04, 8.44。
実施例８：４－｛２－［（２－｛５－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000062
参考例化合物１５の代わりに参考例化合物２６を用いて、参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.06-1.44, 1.54-1.82, 1.87, 1.96, 2.04, 2.37, 2.96-3.17, 3.30-3.44, 3.55-3.72, 5.16, 5.19, 6.84, 6.96, 7.10-7.19, 7.20-7.27, 7.29-7.38, 7.71, 7.99。
実施例８－１：
実施例化合物８を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例８－１（１）：４－｛２－［（２－｛５－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．１２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１（２）：４－｛２－［（２－｛５－［エチル（メチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．３８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－２～実施例８－２３
参考例化合物１５の代わりに参考例化合物２６を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例８－２：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000063
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.49-1.63, 1.73, 1.96, 2.02-2.13, 2.30, 2.36-2.49, 2.79, 5.12, 5.43, 6.95, 7.08-7.21, 7.38, 7.47, 7.54, 7.67, 8.06, 8.29, 9.72, 12.07。
実施例８－３（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．９３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール：ＴＨＦ＝７０：１５：１５）。
実施例８－３（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール：ＴＨＦ＝７０：１５：１５）。
実施例８－４：４－｛２－（｛２－［５－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.12, 1.58, 1.72, 1.95, 2.04, 2.30, 2.42-2.54, 3.20-3.44, 5.10, 5.63, 6.89-7.10, 7.18, 7.35-7.44, 7.45, 7.59-7.69, 8.06, 8.32, 10.58。
実施例８－５（１）：４－｛２－（｛２－［５－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．７２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－５（２）：４－｛２－（｛２－［５－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．７８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－６：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.87, 1.44-1.64, 1.74, 1.94, 2.06, 2.25, 2.39-2.54, 3.16-3.49, 5.12, 5.50, 6.92, 7.11, 7.19, 7.31, 7.39, 7.46, 7.59, 7.67, 8.08, 8.25-8.38, 10.17。
実施例８－７（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５６（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－７（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．３７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－８：４－｛２－（｛２－［５－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000064
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.18, 1.58, 1.73, 1.96, 2.08, 2.31, 2.36-2.60, 4.05-4.22, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.22, 7.37, 7.46-7.55, 7.69, 8.04, 8.09, 9.64, 12.09。
実施例８－９（１）：４－｛２－（｛２－［５－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．１７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－９（２）：４－｛２－（｛２－［５－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．１２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１０：４－｛２－［（２－｛５－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.19-0.32, 0.36-0.48, 1.05, 1.57, 1.72, 1.96, 2.07, 2.31, 2.37-2.57, 3.16, 5.11, 5.45, 6.94, 7.08, 7.18-7.26, 7.39, 7.47, 7.56, 7.68, 8.10, 8.40, 9.88。
実施例８－１１（１）：４－｛２－［（２－｛５－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．０３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１１（２）：４－｛２－［（２－｛５－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．９５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１２：４－｛２－［（２－｛５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000065
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.57, 1.74, 1.96, 2.08, 2.30, 2.35-2.46, 2.47-2.61, 3.27, 3.32-3.53, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.21, 7.38, 7.48, 7.53, 7.70, 8.11, 8.37, 9.65。
実施例８－１３（１）：４－｛２－［（２－｛５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．２４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１３（２）：４－｛２－［（２－｛５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．８０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１４：４－｛２－（｛２－［５－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.42, 1.57, 1.75, 1.89, 1.96, 2.04, 2.38, 3.07, 3.19, 5.15-5.24, 6.85, 6.97, 7.12-7.19, 7.22-7.28, 7.30-7.37, 7.75, 8.00。
実施例８－１５（１）：４－｛２－（｛２－［５－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．３８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１５（２）：４－｛２－（｛２－［５－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．２７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１６：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000066
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.53, 1.73, 1.73-1.90, 1.96, 2.05, 2.27, 2.40, 3.20-3.39, 3.47,5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17-7.22, 7.30-7.39, 7.46, 7.55, 7.69, 9.65, 12.09。
実施例８－１７（１）：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．４４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１７（２）：４－｛４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピロリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．０８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１８：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.41-1.67, 1.73, 1.96, 2.04, 2.26, 2.34-2.45, 2.47-2.62, 3.22-3.46, 5.13, 5.44, 6.95, 7.10-7.21, 7.24-7.28, 7.39, 7.47, 7.51, 7.56, 9.85。
実施例８－１９（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．３４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－１９（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（１－ピペリジニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１５．３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－２０：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（４－モルホリニルカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.54, 1.74, 1.96, 2.04, 2.27, 2.39, 3.46-3.65, 5.14, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17, 7.24, 7.40, 7.48, 7.55, 7.58, 9.66, 12.07。
実施例８－２１（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（４－モルホリニルlカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．１８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－２１（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（４－モルホリニルlカルボニル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１５．０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－２２：４－｛２－（｛２－［５－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.54-0.62, 0.63-0.72, 1.58, 1.72, 1.90, 1.95, 2.02, 2.23-2.32,2.41-2.58, 2.79-2.93, 5.10, 5.58-5.73, 6.89, 7.10, 7.18, 7.40, 7.45, 7.64, 8.03, 8.27。
実施例８－２３（１）：４－｛２－（｛２－［５－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．７８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例８－２３（２）：４－｛２－（｛２－［５－（シクロプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１０．７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例２７：ｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモ－１－（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキシラート
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりに３－ブロモ－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．， ２１９５０８－１９－７）を用いて、参考例９→参考例１０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.63, 1.82, 3.73, 5.23, 7.43, 7.55, 7.82, 8.02。
参考例２８：２－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパン酸
参考例２７で製造した化合物（２．８２ｇ）のトルエン（５６ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（４．７ｇ）、精製水（２．２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下にて超音波脱気を行った。シクロプロピルホウ酸（１．９ｇ）、酢酸パラジウム（１６６ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト（商品名）にてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製することにより，以下の物性値を有する標題化合物（１．８６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.60-0.71, 0.83-0.95, 1.63, 1.77, 1.94, 3.71, 5.18, 7.09, 7.69, 7.76, 7.97。
実施例９：４－｛２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000067
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２８を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.57-0.70, 0.86, 1.54, 1.73, 1.90-1.99, 2.05, 2.17-2.31, 2.32-2.46, 2.72, 2.80, 5.13,5.43, 6.96, 7.10-7.25, 7.36, 7.47-7.65, 8.09, 8.29, 9.64, 12.03。
実施例９－１：
実施例化合物９を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例９－１（１）：４－｛２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．５３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例９－１（２）：４－｛２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．２１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例９－２：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２８を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.21-0.26, 0.39-0.45, 0.58-0.69, 0.87, 1.05, 1.55, 1.73, 1.87-2.03, 2.06, 2.34-2.46, 3.16,5.12, 5.45, 6.96, 7.10-7.25, 7.37, 7.48, 7.53-7.67, 8.11, 8.42, 9.66, 12.03。
実施例９－３：
実施例化合物９－２を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例９－３（１）：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．６３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例９－３（２）：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１１．３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例９－４：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000068
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２８を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.57-0.72, 0.87, 1.54, 1.73, 1.90-2.00, 2.05, 2.29-2.46, 3.35-3.54, 5.13, 5.44, 6.96, 7.10-7.27,7.37, 8.11, 8.36, 9.65, 12.17。
実施例９－５：
実施例化合物９－４を用いて、実施例３－１と同様に光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例９－５（１）：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．１４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例９－５（２）：４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：９．６４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１０：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000069
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりにインドール－６－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．， １６７０－８１－１）を用いて、参考例１３で製造した化合物の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例９）を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりにメトキシエチルアミンを用いて、参考例９→参考例１０→参考例１１→参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.54-1.71, 1.81, 2.12, 2.54-2.62, 3.24, 3.46, 5.57, 6.56, 7.39, 7.55-7.63, 7.70, 7.82, 8.16, 8.39, 9.95, 12.15。
実施例１０－１：
実施例化合物１０を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０－１（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．１７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１０－１（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．８６（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１０－２～３：
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりにインドール－６－カルボン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．， １６７０－８１－１）を用いて、参考例１３で製造した化合物の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例９）を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例９→参考例１０→参考例１１→参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１０－２：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.55-1.69, 1.81, 2.13, 2.50-2.61, 2.81, 5.58, 6.55, 7.43, 7.52-7.64, 7.70, 7.82, 8.14, 8.31, 9.94, 12.09。
実施例１０－３：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.22, 0.42, 1.05, 1.56-1.69, 1.80, 2.15, 2.40-2.57, 3.16, 5.59, 6.54, 7.40, 7.54-7.61, 7.69, 7.81, 8.14, 8.41, 9.95, 12.06。
参考例２９：１－｛１－［５－シアノ－２－（４－エトキシ－４－オキソブチル）アニリノ］－１－オキソプロパン－２－イル｝－３－メチル－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸
参考例１３で製造した化合物の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例９）を用いて、参考例１４→参考例１５と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.14, 1.60, 1.76, 2.11, 2.28, 2.37-2.59, 3.99, 5.54, 7.40, 7.53-7.55, 7.60, 7.65, 7.79, 8.21, 9.99, 12.58。
実施例１１～１１－２１（２）：
参考例化合物１５の代わりに参考例化合物２９を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例１１：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000070
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.13, 1.60, 1.75, 2.11, 2.24-2.30, 2.45-2.61, 3.24-3.40, 5.51, 7.41, 7.47, 7.49-7.62, 7.82, 8.09, 8.33, 9.88, 12.11。
実施例１１－１（１）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．４１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１（２）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．６３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－２：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000071
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.51-1.68, 1.75, 2.11, 2.27, 2.44-2.67, 2.80, 5.51, 7.37-7.63, 7.82, 8.10, 8.30, 9.87, 12.11。
実施例１１－３（１）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－３（２）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．９３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－４：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.18-0.29, 0.36-0.49, 1.05, 1.54-1.67, 1.75, 2.07-2.15, 2.24-2.30, 2.46-2.60, 3.13-3.20, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.47, 7.51-7.62, 7.81, 8.11, 8.42, 9.89, 12.11。
実施例１１－５（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．０２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－５（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．５５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－６：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000072
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.40, 1.55-1.70, 1.75, 2.06-2.20, 2.24-2.30, 2.41-2.46, 2.51-2.62, 5.52, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.44-7.61, 7.83, 8.03, 9.89, 12.11。
実施例１１－７（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８８：１２）。
実施例１１－７（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．８４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８８：１２）。
実施例１１－８：４－［２－（｛２－［６－（ベンジルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000073
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.16, 1.75, 2.09, 2.28, 2.40-2.60, 4.51, 5.53, 7.22-7.26,7.27-7.35, 7.41, 7.49, 7.54, 7.57-7.66, 7.82, 8.16, 8.91, 9.89, 12.10。
実施例１１－９（１）：４－［２－（｛２－［６－（ベンジルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．４１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－９（２）：４－［２－（｛２－［６－（ベンジルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．５６（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－１０：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロペンチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000074
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.48-1.72, 1.75, 1.79-1.98, 2.11, 2.27, 2.39-2.46, 2.53-2.61, 4.25, 5.54, 7.41, 7.48, 7.52, 7.55-7.61, 7.84, 8.09, 8.16, 9.97, 12.04。
実施例１１－１１（１）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロペンチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．１０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１１（２）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロペンチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１０．４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１２：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.03-1.20, 1.22-1.40, 1.50-1.67, 1.67-1.80, 1.81-1.90, 2.10, 2.27, 2.39-2.60, 3.70-3.86, 5.51, 7.41, 7.48, 7.52, 7.54-7.62, 9.89, 12.07。
実施例１１－１３（１）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．０８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－１３（２）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（シクロヘキシルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．５７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－１４：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000075
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.49-1.64, 1.86, 2.13, 2.34, 2.39-2.49, 3.38, 3.58, 5.54, 7.36, 7.42-7.48, 7.51-7.62, 7.97, 8.09。
実施例１１－１５（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：７．４５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１５（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：９．０５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１６：４－（４－シアノ－２－｛［２－（６－｛［２－（シクロペンチルオキシ）エチル］カルバモイル｝－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.38-1.48, 1.49-1.67, 1.77, 2.08, 2.27, 2.41-2.60, 3.34-3.51, 3.84-3.92, 5.51, 7.41, 7.45-7.52, 7.52-7.57, 7.59, 7.81, 8.11, 8.34, 9.86, 12.11。
実施例１１－１７（１）：４－（４－シアノ－２－｛［２－（６－｛［２－（シクロペンチルオキシ）エチル］カルバモイル｝－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１０．８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１７（２）：４－（４－シアノ－２－｛［２－（６－｛［２－（シクロペンチルオキシ）エチル］カルバモイル｝－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１３．４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－１８：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－フェノキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.51-1.67, 1.75, 2.10, 2.27, 2.46-2.59, 3.66, 4.12, 5.52, 6.86-7.00, 7.21-7.32, 7.40, 7.49, 7.51-7.64, 7.82, 8.14, 8.58, 9.88, 12.11。
実施例１１－１９（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－フェノキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．８８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－１９（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－フェノキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．５７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２０：４－［２－（｛２－［６－（１－アゼチジニルカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１６（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.53-1.66, 1.72-1.79, 2.06-2.14, 2.17-2.30, 2.52-2.59, 3.93-4.13, 4.18-4.41, 5.51, 7.29, 7.41, 7.48, 7.52, 7.59, 7.80, 7.84, 9.90, 12.13。
実施例１１－２１（１）：４－［２－（｛２－［６－（１－アゼチジニルカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．７８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２１（２）：４－［２－（｛２－［６－（１－アゼチジニルカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－シアノフェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．８７（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２２～１１－２７（２）：
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２８を用いて、参考例化合物１３の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例９）を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例１１－２２：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000076
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.55-0.71, 0.80-0.93, 1.51-1.66, 1.75, 1.87-2.01, 2.10,2.52-2.61, 2.80, 5.52, 7.35-7.45, 7.49-7.67, 7.80, 8.17, 8.34, 9.97, 12.10。
実施例１１－２３（１）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：９．４４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２３（２）：４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１１．４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２４：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000077
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.56-0.71, 0.79-0.94, 1.39-1.68, 1.75, 1.88-2.01, 2.11, 2.51-2.60, 3.25, 3.38-3.52, 5.49, 7.35-7.46, 7.52-7.67, 7.81, 8.10, 8.37, 9.86, 12.10。
実施例１１－２５（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．７９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－２５（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．０９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－２６：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.18-0.27, 0.37-0.47, 0.57-0.71, 0.80-0.94, 0.98-1.12, 1.53-1.67, 1.75, 1.88-2.02, 2.12, 2.45-2.67, 3.16, 5.50, 7.36-7.44, 7.54-7.67, 7.82, 8.10, 8.42, 9.88, 12.10。
実施例１１－２７（１）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１１．１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２７（２）：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１４．０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１１－２８：４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－５－［（２－フェノキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
参考例化合物１１の代わりに参考例化合物２５を用いて、参考例化合物１３の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－シアノフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例９）を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに２－フェノキシエチルアミンを用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.54-1.69, 1.76, 2.14, 2.30 ,2.56, 3.64, 4.12, 5.47, 6.87-7.02, 7.22-7.32, 7.37-7.43, 7.49-7.62, 7.72, 7.81, 8.12, 8.57, 9.88, 12.16。
実施例１１－２９～３０（２）：
参考例化合物１３の代わりにエチル ４－（２－アミノ－４－フルオロフェニル）ブタノエート（３－ニトロ－４－ブロモベンズアルデヒドの代わりに５－フルオロ－２－ヨードニトロベンゼンを用いて、ＷＯ２０１６／１１１３４７中の参考例７→参考例９の方法で合成した）を用いて、Ｎ－エチルメチルアミンの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いて、参考例１４→参考例１５→参考例１６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
実施例１１－２９：４－｛４－フルオロ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000078
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６２ （クロロホルム：メタノール＝１９：１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.46-1.58, 1.86, 2.10, 2.30-2.39, 3.37, 3.58, 5.53, 6.85, 7.15, 7.40-7.47, 7.50-7.62, 8.09。
実施例１１－３０（１）：４－｛４－フルオロ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．９２ （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
実施例１１－３０（２）：４－｛４－フルオロ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．２３ （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８５：１５）。
参考例３０：エチル ４－（２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル）ブタノエート
参考例５で製造した化合物の代わりに参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.44, 1.90, 2.03, 2.08-2.22, 2.36, 3.01, 4.16, 5.13, 5.43, 6.31, 6.84, 6.97, 7.12, 7.30-7.36, 7.42, 7.57, 7.90, 7.94-8.04。
実施例１２：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000079
参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例３０で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
実施例１２－１：
実施例化合物１２を用いて、ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ，ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１）で光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１２－１（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
実施例１２－１（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
参考例３１：１－ヨード－４－（メトキシメトキシ）－２－ニトロベンゼン
窒素気流下、４－ヨード－３－ニトロフェノール（７０．０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．２ｇ）のジクロロメタン（３７０ｍＬ）溶液に，氷浴下、クロロメチルメチルエーテル（３１．８ｇ）を滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩酸水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８４．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 3.47, 5.20, 6.98, 7.56, 7.87。
参考例３２：エチル ４－［４－（メトキシメトキシ）－２－ニトロフェニル］ブタノエート
窒素気流下，亜鉛粉末（９９．２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略す。）（７００ｍＬ）溶液にヨウ素（２６．０ｇ）を加え、１０分間撹拌した。４－ブロモ酪酸エチル（２００ｇ）を滴下後，８０℃で２時間撹拌することで亜鉛試薬を調製した。窒素気流下、参考例３１で製造した化合物（８４．３ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（４．５ｇ）、酢酸パラジウム（１．２ｇ）を加えた後、氷冷下で調製した亜鉛試薬（３１８ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.88-2.02, 2.37, 2.84, 3.48, 4.11, 5.19, 7.13-7.27, 7.58。
参考例３３：エチル ４－（４－ヒドロキシ－２－ニトロフェニル）ブタノエート
窒素気流下、参考例３２で製造した化合物（２１．８ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン溶液（１２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28, 1.88-2.02, 2.39, 2.84, 4.14, 6.01, 7.00, 7.17, 7.39。
参考例３４：エチル ４－（２－ニトロ－４－フェノキシフェニル）ブタノエート
窒素気流下、参考例３３で製造した化合物（２９０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７９７ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブス（６０ｍｇ）、フェニルボロン酸（３４９ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２０８ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（０．７９７ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブス（３００ｍｇ）、フェニルボロン酸（３４９ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２０８ｍｇ）を加え、室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後，セライト（商品名）でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液：２８％アンモニア水溶液＝４：１溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.91-2.04, 2.39, 2.87, 4.14, 7.00-7.06, 7.12-7.32, 7.34-7.42, 7.48。
実施例１３：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－フェノキシフェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000080
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例３４で製造した化合物を用いて、参考例１３→参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.49-1.64, 1.73, 2.04-2.16, 2.26, 2.33-2.51, 2.79, 5.49, 6.78, 6.90-6.98, 7.03-7.20, 7.29-7.39, 7.41-7.57, 8.08, 8.27, 9.55, 12.08。
参考例３５：エチル ４－｛２－ニトロ－４－［（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］フェニル｝ブタノエート
窒素気流下、エチル ４－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）ブタノエート（３－ニトロ－４－ブロモベンズアルデヒドの代わりに５－フルオロ－２－ヨードニトロベンゼンを用いて、ＷＯ２０１６／１１１３４７中の参考例７の方法で合成した）（３００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に１－プロピルピラゾール－４－オール（２２２ｍｇ）、炭酸セシウム（６８９ｍｇ）を加えた後、８０℃で３時間、１５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.95, 1.26, 1.82-2.04, 2.37, 2.86, 4.00-4.18, 7.12-7.38, 7.50。
実施例１４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000081
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用いて、参考例１３→参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.78, 1.42-1.60, 1.63-1.82, 2.00-2.12, 2.27, 2.30-2.46, 2.79, 3.97, 5.48, 6.74, 7.11, 7.30, 7.45, 7.47-7.56, 7.71, 8.08, 8.29, 9.55, 12.06。
参考例３６：４－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３－ニトロ安息香酸
エチル ４－（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例７ １８．３ｇ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２１ｍＬ）溶液に、りん酸二水素ナトリウム（１．３６ｇ）の水溶液（７ｍL）、２－メチル－２－ブテン（５．２９ｍL）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．３５ｍL）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより得た残渣をヘキサンで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．８８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.18, 1.78-1.93, 2.35, 2.88, 4.03, 7.65, 8.14, 8.36。
参考例３７：エチル ４－［４－（２－アセチルヒドラジンカルボニル）－２－ニトロフェニル］ブタノエート
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりに参考例３７で製造した化合物とアセトヒドラジドを用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.16，1.79-1.90, 1.92, 2.35, 2.88, 4.02, 7.62, 8.10, 8.39, 9.99, 10.56。
参考例３８：エチル ４－［４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ニトロフェニル］ブタノエート
参考例３７で製造した化合物（２２８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にバージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｒｅａｇｅｎｔ：メチル Ｎ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート）（３２２ｍｇ）を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて１００℃にて２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28, 2.04, 2.41, 2.65, 3.00, 4.16, 7.55, 8.21, 8.51。
実施例１５：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000082
参考例化合物４の代わりに参考例化合物３８を用いて、参考例５→参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.61, 1.79, 2.12, 2.38-2.67, 5.53, 7.38, 7.47-7.57, 7.72, 7.97, 8.12, 8.30, 9.80。
実施例１５－１：
実施例化合物１５を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１５－１（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．２０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例１５－１（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．６０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例３９：Ｎ’－［（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）アセチル］－２－メチルプロパンヒドラジド
３－メチルインドール－６－カルボン酸の代わりに２－（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）酢酸（ＣＡＳ Ｎｏ．， １２６１６０３－３０－８）を用いて、参考例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20, 2.40-2.57, 3.65, 7.40, 7.69, 7.81, 8.29, 8.85。
参考例４０：２－［（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）メチル］－５－（プロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
参考例３７で製造した化合物の代わり参考例３９で製造した化合物を用いて、参考例３８と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.36, 3.15, 4.21, 7.40, 7.73, 7.83。
実施例１６：４－｛４－［（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000083
参考例化合物４の代わりに参考例化合物４０を用いて、参考例５→参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.22, 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.33-2.58, 2.80, 3.10, 3.25-3.45, 4.14, 5.46, 7.04, 7.147.17, 7.28, 7.44, 7.54, 8.11, 8.30, 9.63, 11.96。
実施例１６－１：
実施例化合物１６を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１６－１（１）：４－｛４－［（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．３１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１６－１（２）：４－｛４－［（５－イソプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：６．６５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
参考例４１：エチル ４－｛４－［ヒドロキシ（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－２－ニトロフェニル｝ブタノエート
アルゴン置換下、２－ブロモチアゾール（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．７ｍＬ，１．３ｍｏｌ／ＬＴＨＦ溶液）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。反応液にエチル ４－（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例７、５００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.93-2.06, 2.39, 2.87-2.96, 3.56, 4.13, 6.13, 7.35, 7.39, 7.65, 7.76, 8.06。
参考例４２：エチル ４－｛２－ニトロ－４－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
参考例４１で製造した化合物（７０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液にローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、４０ｍｇ）及びヘキサカルボニルモリブデン（２．５ｍｇ）を加え、マイクロウェーブを用いて１７０℃で３０分間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.91-2.06, 2.38, 2.85-2.95, 4.14, 4.39, 7.25, 7.33, 7.48, 7.73, 7.87。
参考例４３：エチル ４－｛２－アミノ－４－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
参考例４２で製造した化合物（６０ｍｇ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に鉄（５０ｍｇ）を加え、５０℃で９０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライト（商品名）濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.46-2.55, 3.87, 4.15, 4.23, 6.63, 6.65, 6.97, 7.19, 7.69。
実施例１７：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）フェニル］ブタン酸
Figure 0007211358000084
参考例５で製造した化合物の代わりに参考例４３で製造した化合物を用いて、参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４６（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.56, 1.73, 2.06, 2.27, 2.32-2.68, 2.80, 4.24, 5.47, 7.08, 7.13, 7.29-7.33, 7.46, 7.49-7.56, 7.67, 8.10, 8.24-8.33, 9.60-9.68, 12.04。
実施例１７－１：
実施例化合物１７を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１７－１（１）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．４５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例１７－１（２）：４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（１，３－チアゾール－２－イルメチル）フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．０３（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例４４：
参考例４４（１）：エチル ４－｛４－［ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－ニトロフェニル｝ブタノエート
参考例４４（２）：エチル ４－｛４－［ヒドロキシ（４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－２－ニトロフェニル｝ブタノエート
アルゴン置換下、４－ヨード－１－メチルピラゾール（６００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ‐ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．８ｍＬ、１．６ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、５分間撹拌した。反応液にエチル ４－（４－ホルミル－２－ニトロフェニル）ブタノエート（ＷＯ２０１６／１１１３４７、参考例７、７００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下し、－７８℃で４０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（参考例４４（１）化合物１７０ｍｇ、参考例４４（２）化合物２１０ｍｇ）を得た。
参考例４４（１）：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．０７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.27, 1.94-2.05, 2.39, 2.88-2.97, 3.87, 4.14, 5.88, 7.25, 7.36, 7.40, 7.57, 7.97。
参考例４４（２）：
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.15, 1.78-1.86, 2.32, 2.79-2.84, 3.67, 4.01, 6.02, 6.70, 7.42, 7.47-7.51, 7.87。
参考例４５：エチル ４－｛２－アミノ－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェニル｝ブタノエート
参考例４４（１）で製造した化合物（１５０ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）－メタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（１７０ｍｇ）を加え、水素置換下、５０℃で２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）濾過後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ＮＨシリカゲル）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７４（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.45-2.54, 3.69, 3.80, 3.82, 4.15, 6.51, 6.55, 6.93, 7.11, 7.32。
実施例１８：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000085
参考例５で製造した化合物の代わりに参考例４５で製造した化合物を用いて、参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.60-1.77, 2.29-2.58, 3.09, 3.78, 3.83, 5.78, 6.41-6.49, 6.86, 6.99, 7.12, 7.19-7.26, 7.32, 7.52, 7.63, 8.14, 8.88, 9.32。
実施例１８－１：
実施例化合物１８を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１８－１（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．６９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例１８－１（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：１０．６８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例１８－２：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
参考例５で製造した化合物の代わりに参考例４４（２）で製造した化合物を用いて、参考例５→参考例６→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.31-2.66, 2.80, 3.63, 3.93, 5.46, 5.94, 6.95, 7.11, 7.20, 7.24, 7.45, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.32, 9.61, 12.03。
参考例４６：エチル ４－（４－［ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
参考例５で製造した化合物の代わりに参考例４４（１）で製造した化合物を用いて、参考例５→参考例６と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.45-1.55, 1.91, 2.11-2.27, 2.37, 3.01, 3.82, 4.17, 5.44, 5.75, 6.26-6.38, 7.00-7.12, 7.21, 7.30-7.35, 7.37, 7.46, 7.59, 7.85-7.94, 8.00, 8.07。
実施例１８－３：４－｛４－［ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸
参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例４６で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.48-1.64, 1.74, 2.05, 2.27, 2.33-2.55, 2.80, 3.72, 5.39-5.58, 7.08-7.20, 7.28-7.39, 7.43-7.57, 8.11, 8.22-8.34, 9.62, 12.03。
参考例４７：エチル ４－［２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）フェニル］ブタノエート
参考例４６で製造した化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１１５ｍｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト（商品名）濾過した後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28, 1.48-1.65, 1.92, 2.14-2.34, 2.38, 3.02, 3.98, 4.19, 5.49, 6.22-6.35, 7.16-7.22, 7.26-7.30, 7.32-7.37, 7.41-7.47, 7.52-7.57, 7.58-7.64, 7.99- 8.09, 8.54。
実施例１８－４：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000086
参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例４７で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 1.63, 1.77, 2.13, 2.28, 2.33-2.67, 2.79, 3.88, 5.53, 7.36, 7.47-7.63, 7.83, 7.89, 8.12, 8.25-8.34, 9.81, 12.09。
実施例１８－５：
実施例化合物１８－４を用いて、ＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１８－５（１）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］フェニル｝ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：８．１０（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
実施例１８－５（２）：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］フェニル｝ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：９．７９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝８０：２０）。
参考例４８：エチル ４－（４－ホルミル－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル）ブタノエート
参考例６で製造した化合物（５００ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）及びピリジン-三酸化硫黄コンプレックス（７００ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液にイソプロパノール（1ｍＬ）を加えクエンチした後、酢酸エチル及びヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ 1.29, 1.48-1.63, 1.92, 2.19-2.40, 3.02, 4.21, 5.54, 6.21-6.33, 7.22, 7.37, 7.44, 7.55-7.63, 8.05, 8.27, 8.63, 9.93。
参考例４９：エチル ４－［４－（ヒドラジニルメチル）－２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝フェニル］ブタノエート 塩酸塩
参考例４８で製造した化合物（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にtert-ブチル Ｎ－アミノカルバマート（１５２ｍｇ）及び酢酸（７０ｍｇ）を加え室温で４５分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）－ＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ－Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物のメタノール（２ｍＬ）－１,４-ジオキサン（２ｍＬ）溶液に１,４-ジオキサンの塩酸溶液（５ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を加え室温で１時間撹拌した．反応液を酢酸エチルで希釈し、析出した沈殿を濾取することにより以下の物性値を有する標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０ （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ 1.15, 1.51-1.63, 1.75, 2.03-2.15, 2.27, 2.41-2.58, 3.55, 4.01, 5.57, 7.12-7.22, 7.34-7.37, 7.45-7.59, 8.33, 8.36-8.46, 9.96。
参考例５０：エチル ４－（２－｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパンアミド｝－４－［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］フェニル）ブタノエート
１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（0.5ｍＬ）溶液にアセトアミド（15ｍｇ）を加え１５０ｔｏｒｒに減圧し、５０℃で３０分間撹拌した。反応液に１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３５ ｍｇ）を追加しさらに３０分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸（１ ｍＬ）溶液に参考例４９で製造した化合物（１００ｍｇ）を加え、マイクロウェーブを用いて１５０℃で４５分間加熱した。反応液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６０ ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０ （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ 1.26, 1.38-1.53, 1.91, 2.08-2.24, 2.36, 2.42, 3.02, 4.17, 5.16-5.28, 5.47, 6.25-6.36, 6.76, 7.00, 7.33, 7.44, 7.59, 7.79, 7.90-8.11。
実施例１９：４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
Figure 0007211358000087
参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例５０で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
参考例５１：メチル ２－（４－シアノ－２－ニトロフェノキシ）ベンゾアート
アルゴン気流下、サリチル酸メチル（８７９ｍｇ）、４－フルオロ－３－ニトロベンゾニトリル（８００ｍｇ）、炭酸セシウム（２.２０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥ／ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 3.74, 6.78, 7.23, 7.45, 7.62-7.73, 8.08, 8.28。
実施例２０：２－［４－シアノ－２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］プロパノイルアミノ］フェノキシ］安息香酸
Figure 0007211358000088
参考例５１で製造した化合物を用いて、参考例５と同様の操作を行うことにより相当するアミン体を得た。参考例１３で製造した化合物の代わりに得られたアミン体を用い、参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例３で合成した化合物を用いて、参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４９ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.85, 2.22, 2.90, 5.50, 6.68, 6.95, 7.26-7.38, 7.41-7.49, 7.57, 7.87-7.99, 8.52。
実施例２１：
実施例化合物２０を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
実施例２１（１）：２－［４－シアノ－２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］プロパノイルアミノ］フェノキシ］安息香酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：４．０１（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２１（２）：２－［４－シアノ－２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］プロパノイルアミノ］フェノキシ］安息香酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．２８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２２：４－［２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］ブタノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸
メチル ２－ブロモプロピオネートの代わりにメチル ２－ブロモブチレートを用いて参考例２→参考例３と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例１１で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ 0.85, 1.46-1.61, 1.91, 1.92-2.24, 2.25, 2.33- 2.42, 2.80, 5.12, 5.25, 6.96, 7.08-7.24, 7.42-7.55, 8.15, 8.28, 9.74, 12.01。
実施例２３：
実施例化合物２２を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
実施例２３（１）：４－［２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］ブタノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．５５（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
実施例２３（２）：４－［２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］ブタノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸（第二ピーク）ＳＦＣ保持時間（分）：４．２４（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）。
参考例５２：Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド
メチルアミン塩酸塩の代わりにＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて参考例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物（９２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.34, 3.39, 3.58, 7.08, 7.48, 7.57, 7.78。
参考例５３：１－（３－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）エタン－１－オン
アルゴン気流下、参考例５２で製造した化合物の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に－７８℃でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１．８ｍｏｌ／Ｌ、７．６ｍL）を滴下し、２時間かけて－２０℃まで昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 2.32, 2.64, 7.23, 7.54, 7.68, 8.03。
実施例２４：４－［２－［２－（６－アセチル－３－メチルインドール－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例５３で製造した化合物を用いて、参考例２→参考例４と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例１１で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.67-1.81, 2.05, 2.33, 2.38-2.62, 2.75, 5.21, 5.82, 6.84, 7.03, 7.18, 7.34, 7.56, 7.68, 7.75, 8.26, 8.86, 9.32。
実施例２５：４－［２－［２－（６－アセチル－３－メチルインドール－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸
実施例化合物２４を用いてＳＦＣで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
実施例２５（１）：４－［２－［２－（６－アセチル－３－メチルインドール－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：２．１２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）
実施例２５（２）：４－［２－［２－（６－アセチル－３－メチルインドール－１－イル）プロパノイルアミノ］－４－［（４－メチルピラゾール－１－イル）メチル］フェニル］ブタン酸（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．８８（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；二酸化炭素：メタノール＝７０：３０）
参考例５４：エチル ４－｛４－［メチル（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］－２－ニトロフェニル｝ブタン酸
参考例１３で製造した化合物の代わりに参考例３６で製造した化合物を用い、参考例１１で製造した化合物の代わりにＮ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン塩酸塩を用いて、参考例１４と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.85-2.10, 2.23-2.49, 2.73-3.06, 3.40, 3.62-4.02, 4.13, 7.10-7.35, 7.40-7.73, 7.83-8.09。
実施例２６：４－［２－［２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）インドール－１－イル］プロパノイルアミノ］－４－［メチル－（１－メチルピラゾール－４－イル）カルバモイル］フェニル］ブタン酸
参考例５４で製造した化合物を用いて参考例５と同様の操作を行うことにより相当するアミン体を得た。参考例１３で製造した化合物の代わりに得られたアミン体を用い、参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例３で製造した化合物を用いて、参考例１４→実施例３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（７２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.56-1.86, 2.32, 2.35-2.67, 3.08, 3.38, 3.61-4.06, 5.78, 6.47, 6.85-7.26, 7.52, 7.62, 7.99-8.50, 8.87, 9.21-9.69。
薬理実験例：
薬理実験例１：プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ ４ 拮抗活性測定実験
ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（非特許文献４）に準じて、ヒトＥＰ４レセプターサブタイプをそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し，１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ａｓｓａｙ ｍｅｄｉｕｍ）（ＭＥＭ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ，１％ＨＳＡ）に懸濁した。細胞懸濁液（２５μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（２５μＬ）を添加して反応を開始し、室温で３０分間反応した後、ｃＡＭＰアッセイキット（ａｓｓａｙ ｋｉｔ）（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。
なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でサブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）なｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
上記薬理実験により、本発明化合物が強力なＥＰ４受容体拮抗活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。一方、特許文献３記載の実施例２－２４化合物、すなわち４－［４－シアノ－２－［２－（インドール－３－イル）プロパノイルアミノ］フェニル］ブタン酸のＥＰ４受容体拮抗活性は、０．３６μＭであった。
Figure 0007211358000089
薬理実施例２：プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ ３ 結合活性測定実験
９６ウェルプレートに、１ウェルあたりアッセイ緩衝液（１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｍｇ２＋および１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４－ＫＯＨ、ｐＨ６．０）で１０倍希釈した媒体（ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ）または試験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬ（ＤＭＳＯの終濃度：０．５％）、アッセイ緩衝液９０μＬ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ［３Ｈ］－ＰＧＥ２を５０μＬ（終濃度：２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）およびヒトＥＰ３受容体発現細胞膜画分（ミリポア社製）５０μＬ（膜蛋白質量：２．５μｇ）入れ、室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに２ｍｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２を添加した（ＰＧＥ２の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）。６０分後、セルハーベスターを用いて膜画分を吸引濾過し、予め洗浄用緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４－ＫＯＨ、ｐＨ６．０）で湿らせておいたガラス繊維（ＧＦ／Ｂ）プレート（以下フィルタープレート）上に回収した。更に、吸引濾過後の９６ウェルプレートに洗浄用緩衝液を約０．２ｍＬずつ加えて吸引濾過する操作を２回繰り返し、残った膜画分を回収した。フィルタープレートを洗浄緩衝液１５０ｍＬで２回洗浄した後、５０℃～６０℃で約６０分間乾燥させた。フィルタープレートの底面に付属のバックシールを貼り付けた後、フィルタープレートに液体シンチレーションカクテルを１ウェルあたり約５０μＬ添加し、フィルタープレート上面にシーリングフィルムシートを貼り付けた。フィルタープレートを振盪させた後、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いてフィルタープレートの放射活性（ｃｐｍ）を測定した。［３Ｈ］－ＰＧＥ２のＥＰ３受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における［３Ｈ］－ＰＧＥ２の特異的結合量から試験化合物による阻害率を算出し、推定されたＩＣ５０値（媒体群における特異的結合量を５０％阻害するのに要する試験化合物の濃度）から下式に従いＫｉ値（試験化合物の解離定数）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］＊／Ｋｄ））
［Ｌ］＊：［３Ｈ］－ＰＧＥ２の濃度（２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）
Ｋｄ：［３Ｈ］－ＰＧＥ２の解離定数
なお、［３Ｈ］－ＰＧＥ２のＫｄ値は、前記の方法に準じて種々濃度の［３Ｈ］－ＰＧＥ２添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。結果、本発明化合物はＥＰ３受容体に対する結合活性が弱く、ＥＰ４受容体に選択的な拮抗剤であることが分かった。いくつかの本発明化合物の測定結果を表２に示す。なお、ＥＰ１およびＥＰ２受容体に対する結合活性もＥＰ３結合活性測定実験と同様の方法で測定することができる。
Figure 0007211358000090
［製剤例］
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠が得られる。
・４－｛４－［（１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジン－２－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸 ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース ……８７０ｇ
本発明化合物は、ＥＰ４受容体に対して拮抗活性を有し、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に有効である。

Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ－０）
    Figure 0007211358000091
     （式中、
    Ｒ１はＣＯＯＲ５、テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８、またはＣＯＮＨＯＨを表し、
    Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンジルを表し、
    Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環を表し、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８中のＣ１－４アルキル、ベンジル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、１～５個のＲ９で置換されていてもよく、
    Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、またはシアノを表し、
    Ｒ９が２以上の場合、複数のＲ９は同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ９中のＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、およびＣ１－４アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ａは、Ｃ１－５アルキレン、Ｃ２－５アルケニレン、Ｃ２－５アルキニレン、－（Ｃ１－３アルキレン）－Ｇ１－（Ｃ１－３アルキレン）－、－Ｇ１－（Ｃ１－５アルキレン）－、－(Ｃ１－３アルキレン)－（５－６員芳香環）－、または－Ｇ１－（５－６員芳香環）－を表し、
    Ｇ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１０－を表し、
    Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
    Ａは、同一または異なっていてもよい１～５個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキルから選択され、
    Ｘは、ＣＲ ２－２ であり、それぞれのＸは同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ２－２は、水素原子またはＲ２を表し、
    Ｒ２－２ は同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ２－０は、Ｒ２を表し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト（－ＳＨ）、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、－ＳＯ２Ｒ１０２、－ＣＯＮＲ１０３Ｒ１０４、－ＮＲ１０５Ｃ（Ｏ）Ｒ１０６、－ＮＲ１０７ＳＯ２Ｒ１０８、－ＳＯ２ＮＲ１０９Ｒ１１０、－ＮＲ１１１Ｒ１１２、または－Ｌ３－Ｒ１１を表し、
    Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
    Ｒ２、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、およびＲ１１２中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－ＮＲ１１３Ｒ１１４、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ２-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ２-（３－１０員複素環）で置換されていてもよく、
    Ｇ２は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１１５－を表し、
    Ｒ１１３、Ｒ１１４、およびＲ１１５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ２－５アシルを表し、
    Ｌ３は、結合、－ＣＲ１２Ｒ１３－、－Ｏ－、－ＣＲ１４（ＯＲ１５）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１６－、－ＣＲ１７Ｒ１８Ｏ－、－ＣＲ１９Ｒ２０ＮＲ２１－、－ＣＲ２２Ｒ２３ＮＲ２４ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５－、または－Ｓ（Ｏ）ｓ－を表し、
    ｓは、０～２の整数を表し、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒ１１は、１～５個のＲ２６で置換されていてもよい、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
    Ｒ２６は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、－ＮＲ２７Ｒ２８、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－５アシル、－ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ３-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ３-（３－１０員複素環）を表し、
    Ｇ３は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ３１－を表し、
    Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ２－５アシルを表し、
    Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ２－５アシル、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ３-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ３-（３－１０員複素環）はハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ２６が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ３５、Ｒ３６は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒ３５、Ｒ３６中のＣ１－４アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
    Ｌ１は、－ＮＨＣＯ－を表し、
    環Ｃ １ は、インドールを表し、
    Ｒ３は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－８飽和炭素環、３－８員飽和複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０１、－ＳＯ２Ｒ２０２、－ＣＯＮＲ２０３Ｒ２０４、－ＮＲ２０５Ｃ（Ｏ）Ｒ２０６、－ＮＲ２０７ＳＯ２Ｒ２０８、－ＳＯ２ＮＲ２０９Ｒ２１０、または－ＮＲ２１１Ｒ２１２表し、
    Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１、およびＲ２１２は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－１０炭素環または３－１０員複素環を表し、
    Ｒ３、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１、およびＲ２１２中のＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ３－８飽和炭素環、３－８員飽和複素環、Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、－ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ４-（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ４-（３－１０員複素環）で置換されていてもよく、
    Ｇ４は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ１１５－を表し、
    Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
    ｎは、０～５の整数を表し、
    ｎが２以上の場合、複数のＲ３はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ４－１は、－ＣＯＮＲ４１Ｒ４２、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ４５－１を表し、
    Ｒ４１、およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環を表し、
    Ｒ４１、およびＲ４２中のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、および３－１０員複素環は、１～６個のＲ５０で置換されていてもよく、
    Ｒ５０は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、－ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－１０炭素環、－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、３－１０員複素環、または－Ｇ６－（３－１０員複素環）を表し、
    Ｒ５０が２以上の場合、それぞれのＲ５０は同じでも異なっていてもよく、
    Ｇ６は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ５３－を表し、
    Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ２－５アシルを表し、
    Ｒ４１とＲ４２は、結合している窒素原子と一緒になって３－８員飽和複素環を形成してもよく、
    Ｒ４５－１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルを表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 一般式（Ｉ－１）
    Figure 0007211358000092
     （式中、Ｒ２－１は、ハロゲン原子、シアノ、－Ｌ３－Ｒ１１（Ｌ３およびＲ１１は、請求項1と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ４１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシエチル、シクロペンチルオキシエチル、またはフェノキシエチルである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ４１が、（１）水酸基、（２）オキソ、（３）チオキソ、（４）シアノ、（５）ニトロ、（６）－ＮＲ５１Ｒ５２、（７）Ｃ１－６アルコキシ、（８）Ｃ１－６アルキルチオ、（９）－Ｇ６－（Ｃ３－１０炭素環）、（１０）３－１０員複素環、および（１１）－Ｇ６－（３－１０員複素環）から選ばれる置換基で置換されている、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員複素環である（記号は請求項1と同じ意味を表す。）、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. （１）４－｛４－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
    （２）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸、
    （３）４－｛２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （４）４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（プロピルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （５）４－｛２－（｛２－［６－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （６）４－｛２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （７）４－｛２－（｛２－［６－（ジメチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （８）４－｛２－［（２－｛６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （９）４－｛４－［（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
    （１０）４－｛４－［（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
    （１１）４－｛４－［（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル｝ブタン酸、
    （１２）４－（２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル）ブタン酸、
    （１３）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－｛［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］メチル｝フェニル］ブタン酸、
    （１４）４－｛２－（｛２－［３－メチル－５－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （１５）４－｛２－（｛２－［５－（イソプロピルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （１６）４－｛２－［（２－｛５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （１７）４－｛２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （１８）４－｛２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （１９）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２０）４－［４－シアノ－２－（｛２－［６－（エチルカルバモイル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２１）４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２２）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－メチル－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２３）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２４）４－［４－シアノ－２－（｛２－［３－シクロプロピル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２５）４－｛４－シアノ－２－［（２－｛３－シクロプロピル－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－１Ｈ－インドール－１－イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２６）４－｛２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－［（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］フェニル｝ブタン酸、
    （２７）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－フェノキシフェニル］ブタン酸、または
    （２８）４－［２－（｛２－［３－メチル－６－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－１－イル］プロパノイル｝アミノ）－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］ブタン酸である請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. 請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
  7. ＥＰ４受容体拮抗剤である請求項６記載の医薬組成物。
  8. 請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなる、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤。
  9. ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である請求項８記載の剤。
  10. がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項９記載の剤。
  11. 請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
  12. ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療のための、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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