WO2002000219A1 - Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral applizierbare Zubereitung enthaltend ein Chinolon-Antibiotikum, die den Wirkstoff verzögert freisetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft Zubereitungen, die als Wirkstoff die Mischung einer freien Chinolonbase und ihres Salzes enthält. Besonders bevorzugt sind Mischungen von Ciprofloxacin-Hydrochlorid und Ciprofloxacin-Betain.

Description

Retard-Zubereitungen von Chinolon-Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare Matrix-Zubereitungen von Chinolon-Antibiotika mit verzögerter Freisetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Wirkstoffe aus der Klasse der Chinolone werden seit langer Zeit als Breitband- Antibiotika eingesetzt, und es sind zahlreiche Darreichungsformen auf dem Markt erhältlich, wie z.B. Tabletten, Infusionslösungen, Augentropfen etc.
Für viele Arzneimittel - so auch für die Klasse der Chinolone - sind Formulierungen wünschenswert, die nach einmal täglicher Verabreichung eine kontrollierte, lang anhaltende und gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs gewährleisten. Auf diese Weise können die gewünschte Wirkstoff-Konzentration im Plasma (nachfolgend:
"Plasmaspiegel") und die therapeutische Wirkung über einen längeren Zeitraum ohne große Schwankungen aufrechterhalten werden. Formulierungen, die den Wirkstoff auf diese Weise über einen längeren Zeitraum freisetzen, werden als Retard- oder controlled-release(CR)-Zubereitungen bezeichnet.
Es ist jedoch sehr schwierig, oral verabreichbare Chinolon-Zubereitungen zu entwickeln, die trotz einer nur einmal täglichen Verabreichung eine genügend hohe anti- biotische Wirkung garantieren; der Patient muss daher täglich mindestens zwei Dosen einnehmen. Es ist aber wünschenswert, die Einnahmefrequenz bei solchen Chinolon-Antibiotika auf einmal täglich zu reduzieren.
Zur Herstellung von Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung sind im Prinzip verschiedene Techniken bekannt. So wird oft angestrebt, die Zubereitung für einen längeren Zeitraum im Magen zu belassen, um die Resorption des zu retardierenden Wirkstoffs im Resorptionsfenster (d.h. in dem Abschnitt des Gastro- intestinaltrakts, in dem die Absorption stattfindet), schnell und vollständig zu ermöglichen. Die Verweilzeit im Magen hängt jedoch stark von Art und Nährwert der im Magen befindlichen Nahrung ab (S. S. Davis in G. Hardy et al., Drag Delivery to the Gastromtestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England 1989). Um die Verweilzeit im Magen zu verlängern, wurden verschiedene Ansätze erprobt, die entweder
a) die Dichte der Zubereitung erhöhen (EP-A 265 061),
b) spezielle Zusätze wie Ammoniummyristat verwenden, die bekanntlich den Weitertransport von Zubereitungen in den Gastrointestinaltrakt verlangsamen (R.
Gröning; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)),
c) im Magen quellende Zubereitungen (Ballontablette) einsetzen (Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)),
d) Zubereitungen mit großer räumlicher Ausdehnung einsetzen (EP-A 235 718) oder
e) bioadhäsive Zubereitungen einsetzen, die vorzugsweise an den Schleimhäuten des Gastrointestinaltrakts haften sollen (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).
Eine andere Retard-Technik bedient sich einer Matrix aus hydrophilen Polymeren und gegebenenfalls pharmazeutischen Hilfsstoffen, in die der Wirkstoff eingebettet ist. In wäßriger Umgebung quillt das Polymer zu einem Gel, das dann entweder (zusammen mit dem schwer löslichen Wirkstoff) langsam erodiert oder durch das der
(gut lösliche) Wirkstoff diffundiert. Das Polymer kann hydrophil, hydrophob oder gemischt hydrophil hydrophob sein. Mittlerweile sind Matrixtabletten sehr beliebt, weil sie vergleichsweise preiswert und gut verträglich sind und auf herkömmlichen Anlagen hergestellt werden können. Eine andere Methode besteht in der Verwendung gepufferter bzw. pH-sensibler Umhüllungen, die eine kontrollierte Freisetzung in bestimmten Abschnitten des Gastrointestinaltrakts erlauben.
Eine technisch aufwendige Methode besteht in der Verwendung osmotischer
Systeme (OROS), die nach folgendem Prinzip funktionieren: Durch eine wasserdurchlässige Membran dringt Wasser langsam in die Tablette und führt dort zum Anquellen eines wasserquellbaren Inhaltsstoffs; der durch die Volumenvergrößerung entstehende Druck treibt den Wirkstoff durch eine für diesen Zweck vorgesehene Öffnung aus der Tablette.
All diese Techniken weisen Nachteile auf, insbesondere teure und komplizierte Herstellungsmethoden, inter- und intraindividuelle Variabilität oder Abhängigkeit der gewünschten Wirkung von der Körperhaltung.
Bei der Herstellung von Retard-Zubereitungen ist auch jeweils darauf zu achten, wo die Resorption des Wirkstoffs stattfinden kann: Je kleiner das Resorptionsfenster, desto schwieriger gestaltet sich die Herstellung von Retard-Zubereitungen. Chinolone wie Ciprofloxacin beispielsweise werden vorwiegend im oberen Teil des Dünndarms (Zwölffingerdarm) resorbiert; die Resorption im unteren Teil des
Dünndarms und im Dickdarm ist signifikant geringer (S. Härder et al., Br. J. clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Daher muss der Wirkstoff, um maximale Bioverfügbarkeit zu erreichen, freigesetzt sein, bevor die Zubereitung dieses Resorptionsfenster verläßt. Außerdem ist der starke Einfluß des pH-Werts des umgebenden Mediums auf die Löslichkeit von Chinolon- Wirkstoffen zu berücksichtigen; sie nimmt mit steigendem pH- Wert ab.
Aufgabe der Erfindung war es daher, einfache Retard-Zubereitungen von Chinolon- Antibiotika zur Verfügung zu stellen, die bei einmal täglicher Verabreichung eine ausreichende therapeutische Wirkung gewährleisten. Gegenstand der Erfindung ist daher eine oral applizierbare antibiotische Matrix- Zubereitung enthaltend Chinolon- Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass sie 80 % des Wirkstoffs sowohl in 0,1 N Salzsäure als auch in Acetatpuffer bei pH 4,5 im USP XXTV Paddle-Test bei 50 Umdrehungen pro Minute/37°C innerhalb von 1 bis 4 Stunden freisetzt. Um das Aufschwimmen der Tablette beim Test zu verhindern, kann sie in einem Drahtkäfig platziert werden, wie er z.B. in der japanischen Pharmakopoeia beschrieben ist.
Der Begriff "Chinolon- Wirkstoffe" bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Klasse der als Antiinfektiva verwendbaren Stoffe mit einem Chinolon-
Grundgerüst, insbesondere der Chinoloncarbonsäuren. Bevorzugte Chinolon- Wirkstoffe umfassen Ciprofloxacin, Olamufloxacin, Clinafioxacin, Trovafloxacin, Cadrofloxacin, Alatrofloxacinmesylate, Gatifloxacin, Rufioxacin, Sparfloxacm, Levofloxacin, Irloxacin, Grepafloxacin, Moxifloxacin, Prulifloxacin, Pazufloxacin, Gemifloxacin, Sitafloxacin, Tosulfloxacin, Amifloxacin, Lomefloxacin, R-
Lomefloxacin und Nitrosoxacin-A. Der bevorzugteste Chinolon- Wirkstoff ist Ciprofloxacin und seine Hydrate.
Der Begriff "Chinolon- Wirkstoffe" umfaßt im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Chinolonderivate, die erst im Körper den aktiven Wirkstoff freisetzen (sog. Pro- drugs), z.B. Ester einer Chinoloncarbonsäure.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zubereitung als Wirkstoff eine Kombination, vorzugsweise eine Mischung, zweier verschiedener Chinolonderivate. Beispiel einer solchen erfindungsgemäßen Ausführungsform wäre eine Zubereitung, die als Wirkstoff eine Mischung zweier verschiedener Chinolon- salze enthält.
Eine bevorzugte Ausfuhrungsform betrifft Zubereitungen, die als Wirkstoff die Mischung einer freien Chinolonbase und ihres Salzes enthält. Besonders bevorzugt sind Mischungen von Ciprofloxacin-Hydrochlorid und Ciprofloxacin-B etain. Ciprofloxacin-Hydrochlorid ist beispielsweise bei niedrigen PH- Werten gut löslich; die Löslichkeit ist aber beim pH-Wert des Intestinaltraktes (> 6,5) signifikant vermindert. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Mischungen von Ciprofioxacin- Hydrochlorid und freier Ciprofloxacin-Base (Betain) in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 20:1, insbesondere 1:10 bis zu 10:1 weitgehend pH-unabhängig (im pH- Bereich von 1 bis 4,5) aus der Zubereitung freigesetzt werden. Ein gleichwirkender Effekt kann auch dadurch erzielt werden, dass Mischungen anderer Derivate, z.B. Salze, Basen oder Prodrugs des Wirkstoffes verwendet werden. Mischungen von Stereoisomeren fallen im Rahmen der Erfindung hingegen nicht unter den Begriff
"Kombination zweier verschiedener Chinolonderivate", wohl aber Mischungen von Hydrat und Anhydrat.
Eine besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen betrifft Matrixtabletten. Bevorzugte Matrixtabletten enthalten einen Retardteil (CR-Teil) und einen schnell freisetzenden Teil (IR-Teil). Als retardierende Polymere für die Matrix eignen sich wasserquellbare Polymere, z.B. Polysaccharide wie Stärken und Stärkederivate (Mais-, Weizen-, Reis-, Kartoffelstärke, Carboxymethylstärken, Natriumstärkeglykolate), Celluloseether wie Alkylcellulosen, Hydroxyalkyl- cellulosen, Carboxyalkylcellulosen und deren Alkalimetallsalze (Methyl-, Hydroxy- methyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Natriumcarboxymethylcellulosen, vernetzte Carboxymethylcellulosen), Dextrine, Dextran, Pektine, Polyosen, Gummi arabicum, Tragant, Carrageen, Galactomannane wie Guar-Gummi, Algin, Alginsäure und Alginate, Polypeptide und Proteine wie Gelatine und Casein, weiterhin Chitinderivate wie Chitosan, vollsynthetische Polymere wie (Meth-)Acrylsäure-
Copolymere (Methylmethacrylat-, Hydroxymethylmethacrylat-Copolymere), Poly- vinylalkohol, unvernetztes Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Copolymere, und Mischungen der genannten Verbindungen. Da die wasserquellbaren Polymeren in Gegenwart von Wasser Gele bilden, kann man sie auch als "gelbildende Poly- mere" bezeichnen. Häufig werden für Retardzubereitungen hochviskose Polymere verwendet. Bei der vorliegenden Erfindung wurde jedoch festgestellt, dass niedrigviskose Polymere das Freisetzungsverhalten der Zubereitungen positiv beeinflussen. Prinzipiell können zum Zweck der Retardierung alle hydrophilen Polymeren niedriger Viskosität benutzt werden. Der Begriff "niedrigviskos" im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet eine (scheinbare) Viskosität von 5 bis 400 mPa • s (cP), vorzugsweise von maximal 75 cP, insbesondere von maximal 50 cP gemessen mit einem Rotations- viskosimeter als 2 gew.-%-ige wässrige Lösung bei 20°C.
Besonders bevorzugt ist Hydroxypropyhnethylcellulose (HPMC). Insbesondere bevorzugt ist HPMC der USP XXJV-Spezifikation 2910, d.h. mit einem Methoxy- anteil von 28 bis 30 Gew.-% und einem Hydroxypropoxyanteil von 7 bis 12 Gew.-%, z.B. Metolose® 60 SH (Shinetsu, Japan). Der gewünschte Retardierungsgrad der Zubereitung kann durch Wahl von Viskosität und Menge der HPMC eingestellt werden.
Bevorzugte HPMC besitzt eine Viskosität von 5 bis 400 cP, vorzugsweise von maximal 75 cP, insbesondere von maximal 50 cP (jeweils gemessen mit einem Rotationsviskosimeter als 2 gew.-%-ige wässrige Lösung bei 20°C).
Der Anteil des hydrophilen Polymers, vorzugsweise der HPMC, kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Vorzugsweise wird jedoch 1 Gewichtsteil hydrophiles Polymer pro 2 bis 20, vorzugsweise pro 5 bis 15, Gewichtsteile Wirkstoff eingesetzt.
Um die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Dosisform auch im Dünndarm zu gewährleisten und den pH-Wert der äußeren Schicht und der Umgebung der Zubereitung im sauren Bereich zu halten und dadurch das Risiko der Ausfällung des Wirkstoffes im höherem p -Wert der Intestinalflüssigkeit möglichst weitgehend zu verhindern, kann eine organische Säure in die Zubereitung (falls vorhanden, vorzugsweise in den Retardteil) eingearbeitet werden; auf diese Weise wird der Wirkstoff in einer für die Resorption zugänglicheren Form bereitgestellt. Zu diesem Zweck bevorzugte organische Säuren besitzen 2 bis 10 C-Atome und 1 bis 4 Carb- oxylgruppen, wie beispielsweise Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Weinsäure und Zitronensäure.
Neben Wirkstoff, hydrophilem retardierendem Polymer und gegebenenfalls organischer Säure können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch Sprengmittel, z.B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon wie ®Kollidon CL, Gleitmittel, z.B. kolloidales Siliciumdioxid wie ®Aerosil, hydrierte pflanzliche Öle, Stearinsäure, Talkum oder deren Mischungen, Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, sowie gegebenenfalls andere Hilfsstoffe enthalten. Sowohl Gleitmittel als auch Schmiermittel werden vorzugsweise vor der Tablettierphase in das Granulat eingearbeitet.
Die Tabletten können anschließend lackiert werden, um gegebenenfalls einen bitteren Geschmack des Wirkstoffes zu maskieren, den Wirkstoff vor Lichteinfluss zu schützen und/oder um die Tablette ästhetisch ansprechender zu machen. Die Lackierung kann z.B. durch Aufsprühen einer wäßrigen Suspension aus: Filmbildner, z.B. HPMC, Weichmacher, z.B. Polyethylenglykol, und lichtstreuende und lichtabsorbierende Pigmente, z.B. Titandioxid, erfolgen. Zum Abtrocknen des Wassers kann während der Lackierung heiße Luft auf das Tablettenbett gerichtet werden.
Mit den beschriebenen Komponenten lassen sich Retardzubereitungen herstellen. Neben dem Retardteil (CR-Teil) kann auch ein schnell freisetzender Anteil (TR-Teil) eingesetzt werden, um eine rasche Anflutung und einen höheren Plasmaspiegel zu erhalten. Unter schnell freisetzenden (IR-)Zubereitungen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche verstanden, die den Wirkstoff gemäß USP XXTV- Paddle-Methode beliebig schnell, vorzugsweise innerhalb von 3 Minuten bis weniger als 60 Minuten freisetzen. Die schnelle Freisetzung kann durch Variation der Zusammensetzung, z.B. durch Variation des Sprengmittelanteils, oder durch die Herstellungsparameter innerhalb bestimmter Grenzen kontrolliert werden. Schnell freisetzende Teile der erfindungsgemäßen Zubereitungen müssen nicht unbedingt zwei verschiedene Chinolonderivate enthalten.
Es ist also möglich, Kombinationspräparate herzustellen, die in einer Single-Unit- Dosisform Zubereitungen mit verschiedenen Freisetzungsprofilen enthalten: So können Zubereitungen mit unterschiedlichem Freisetzungsprofil verwendet werden, um den Plasmaspiegel zeitlich genau zu steuern. Unter "Kombinationspräparaten" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Single-Unit-Dosisformen (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die voneinander getrennt je eine Zubereitung mit unterschiedlichem Freisetzungsprofil (kit-of-parts) enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte IR- bzw. CR-Teile, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also auch eine Kombinationszubereitung, die einen schnell freisetzenden Teil und einen Retardteil aufweist, z.B. in Form einer
Zweischichttablette.
Der schnell freisetzende Teil kann Chinolon- Wirkstoff (z.B. Ciprofloxacin- Hydrochlorid und Ciprofloxacin-Betain), Sprengmittel (z.B. vernetztes Polyvinyl- pyrrolidon wie Kollidon® CL), Gleitmittel (kolloidales Siliciumdioxid, z.B.
Aerosil®) und Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat) sowie gegebenenfalls organische Säure oder andere Hilfsstoffe enthalten. Der Retardanteil kann Wirkstoff (Ciprofloxacin-Hydrochlorid und Ciprofloxacin-Betain), das retardierende Polymer (z.B. HPMC geringer Viskosität), organische Säure (z.B. Bernsteinsäure), ein Gleit- mittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid) und ein Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat) und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten. Die Ausgangsmaterialien für den schnell freisetzenden und den Retardteil können (z.B. mit Nass- oder Trockengranulationstechniken) vor der Tablettierung granuliert werden. Das Granulat kann mit Gleit- und Schmiermittel gemischt werden, und das komprimier- fähige (ready-to-compress) Granulat der beiden Schichten kann (z.B. unter Anwendung herkömmlicher Zweisc cht-Tablettiermaschinen) zu Zweischichttabletten tablettiert werden. Ein Teil des Gleitmittels könnte auch granuliert werden.
Da die Zugabe einer organischen Säure die Freisetzungsrate des Wirkstoffes, insbesondere von Ciprofloxacin-Hydrochlorid und -Betain, steigert, kann es sich auch empfehlen, dem IR-Teil organische Säure beizumischen.
Die erfindungsgemäßen Retard-Zubereitungen enthalten zweckmäßigerweise 500 bis 1000 mg Wirkstoff, berechnet als Betain, pro Single-Unit-Dosisform. Unter "Single- Unit-Dosisformen" werden solche Zubereitungen verstanden, die als Einzelgabe verabreicht werden, z.B. Tabletten, Dragees oder Kapseln.
Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Retard-Zubereitungen mit IR- und CR-Teil kann beispielsweise folgendes Verfahren angewandt werden: Für die Herstellung des IR-Teils wird der Wirkstoff (vorzugsweise als Mischung zweier Derivate) mit
Sprengmittel, insbesondere Kollidon CL, vermischt und granuliert und mit Gleitmittel, insbesondere Aerosil, und Schmiermittel, insbesondere Magnesium- stearat, gemischt, um zunächst kompaktierfähiges (ready-to-compress) IR-Granulat zu erhalten. Für den Retardteil wird der Wirkstoff (als Mischung zweier Derivate) mit Säure, z.B.
Bernsteinsäure, und gelbildendem Polymer, insbesondere HPMC, vermischt und granuliert. Dieses CR-Granulat wird mit Gleitmittel, insbesondere Aerosil®, und Schmiermittel, insbesondere Magnesiumstearat, gemischt, um komprimierfähiges (ready-to-compress) CR-Granulat zu erhalten. Das (ready-to-compress) CR-Granulat und das IR-Granulat werden mit einer herkömmlichen Zweischicht-Tablettiermaschine zu einer Zweischichttablette tablettiert. Die erhaltene Tablette kann dann lackiert werden.
Die folgenden Ausfuhrungsbeispiele sollen den Erfindungsgegenstand anhand von Zweischichttabletten erläutern, ohne ihn aber darauf zu beschränken. Beispiele
Beispiel 1
Figure imgf000011_0001
* Viskosität, jeweils gemessen als 2 gew.-%-ige wäßrige Lösung bei 20°C
** vernetztes Polyvinylpyrrolidon
*** kolloidales Siliciumdioxid, spezifische Oberfläche 200 m2/g
**** Die Zahlenangabe bezieht sich auf das mittlere Molekulargewicht Beispiel 2
Figure imgf000012_0001
Beispiel 3
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Beispiel 4
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Beispiel 5
Figure imgf000014_0002
Beispiel 6
Figure imgf000015_0001
Beispiel 7
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Vergleichsbeispiel A
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Vergleichsbeispiel B
Figure imgf000017_0002
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen der Beispiele 1 bis 7 zeigen in 0,1 N HO- Lösung oder Acetatpuffer bei pH 4,5 in herkömmlichen Freisetzungsapparaturen (USP-Paddle-Test) weitgehend pH-unabhängige Freisetzung, während die Zubereitungen der Vergleichsbeispiele A und B starke pH- Abhängigkeit zeigen.

Claims

Patentansprttche
1. Oral applizierbare antibiotische Matrix-Zubereitung enthaltend Chinolon- Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass sie 80 % des Wirkstoffs sowohl in 0,1 N Salzsäure als auch in Acetatpuffer bei ρH 4,5 im USP XXIV Paddle-
Test bei 50 Umdrehungen pro Minute/37°C innerhalb von 1 bis 4 Stunden freisetzt.
2. Oral applizierbare Zubereitung enthaltend ein Chinolon-Antibiotikum, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch von
a) gelbildendem Polymer einer Viskosität von 5 bis 400 cP, gemessen als 2 gew.-%-ige wässrige Lösung bei 20°C, und
b) eine Mischung von mindestens zwei Derivaten des Chinolon- Antibiotikums enthält.
3. Oral applizierbare Zubereitung enthaltend ein Chinolon-Antibiotikum, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch von
a) wasserquellbarem Polymer und
b) einer Mischung von mindestens zwei Derivaten des Chinolon- Antibiotikums enthält.
4. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Mischung zweier Derivate des Chinolon-Antibiotikums eine Mischung eines Salzes mit der freien Base enthält.
5. Zubereitung nach Ansprüchenl bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Mischung zweier Derivate des Chinolon-Antibiotikums eine Mischung zweier Salze enthält.
> 6. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das
Chinolon-Antibiotikum Ciprofloxacin ist.
7. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Derivate Ciprofloxacin-Hydrochlorid und Ciprofloxacin-Betain sind.
8. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das gelbildende Polymer Hydroxypropylmethylcellulose einer Viskosität von maximal 75 cP, gemessen als 2 gew.-%-ige wässrige Lösung bei 20°C, ist.
9. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hydroxypropylmethylcellulose eine Viskosität von maximal 50 cP, gemessen als 2 gew.-%-ige wässrige Lösung bei 20°C, aufweist.
10. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Kombinationspräparat enthaltend einen schnell freisetzenden
(TR-)Teil und einen Retard(CR-)teil ist.
11. Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Gewichtsteil Hydroxypropylmethylcellulose 2 bis 20 Gewichtsteile Wirkstoffmischung enthält.
12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 11, wonach ein Teil des Wirkstoffs mit Sprengmittel vermischt, granuliert und mit Gleit- und Schmiermittel gemischt wird (IR-Teil), und ein anderer Teil des Wirkstoffs mit Säure und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt, granuliert und mit Gleit- und Schmiermittel gemischt wird (CR- Teil) , und IR- und CR-Teil zu Kombinationstabletten tablettiert und die resultieren- den Tabletten lackiert werden.
PCT/EP2001/006695 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung WO2002000219A1 (de)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL360632A PL203710B1 (pl) 2000-06-26 2001-06-13 Podawany doustnie preparat matrycowy antybiotyku zawierający chinolonową substancję aktywną i sposób jego wytwarzania
SK1821-2002A SK287384B6 (sk) 2000-06-26 2001-06-13 Prípravky s chinolónovými antibiotikami s predĺženým účinkom a spôsob ich výroby
US10/311,913 US7709022B2 (en) 2000-06-26 2001-06-13 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
KR1020027017634A KR100939617B1 (ko) 2000-06-26 2001-06-13 퀴놀론 항생제의 서방형 제제 및 그의 제조 방법
MXPA02012727A MXPA02012727A (es) 2000-06-26 2001-06-13 Preparados de liberacion retardada de antibioticos de quinolona y procedimiento para su preparacion.
JP2002505001A JP4958373B2 (ja) 2000-06-26 2001-06-13 キノロン抗生物質の徐放性製剤及びその製造方法。
EEP200200707A EE04992B1 (et) 2000-06-26 2001-06-13 Kinoloonantibiootikume viivitatult vabastavad preparaadid ja nende valmistamise meetod
IL15333301A IL153333A0 (en) 2000-06-26 2001-06-13 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
DE50112123T DE50112123D1 (de) 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
AU2001270573A AU2001270573A1 (en) 2000-06-26 2001-06-13 Sustained release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
CA002414271A CA2414271C (en) 2000-06-26 2001-06-13 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
BRPI0111911A BRPI0111911B8 (pt) 2000-06-26 2001-06-13 preparado aplicável por via oral compreendendo ciprofloxacina
UA2003010650A UA83616C2 (uk) 2000-06-26 2001-06-13 Композиція хінолонового антибіотика (варіанти) і спосіб її одержання
DK01949412T DK1296685T3 (da) 2000-06-26 2001-06-13 Præparater af quinolonantibiotika med forhalet frigivelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf
HU0300953A HU229806B1 (en) 2000-06-26 2001-06-13 Orally dosable sustained-release compositions of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
EP01949412A EP1296685B1 (de) 2000-06-26 2001-06-13 Retard-zubereitungen von chinolon-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
NZ523352A NZ523352A (en) 2000-06-26 2001-06-13 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
SI200130710T SI1296685T1 (sl) 2000-06-26 2001-06-13 Retardni pripravki kinolonskih antibiotikov in postopek za njihovo pripravo
IL153333A IL153333A (en) 2000-06-26 2002-12-09 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
BG107372A BG65914B1 (bg) 2000-06-26 2002-12-11 Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им
NO20026160A NO325415B1 (no) 2000-06-26 2002-12-20 Preparater med langvarig frigivelse av kinolonantibiotika og fremgangsmater for fremstilling derav
HR20030050A HRP20030050B1 (en) 2000-06-26 2003-01-24 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
HK04101286A HK1058479A1 (en) 2000-06-26 2004-02-23 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
US11/560,594 US7780986B2 (en) 2000-06-26 2006-11-16 Method of preparing sustained-release preparations of quinolone antibiotics
US11/762,831 US8187632B2 (en) 2000-06-26 2007-06-14 Sustained-release preparations of quinolone antibiotics

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SV (1) SV2002000505A (de)
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UA (1) UA83616C2 (de)
WO (1) WO2002000219A1 (de)
ZA (1) ZA200210350B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005011682A1 (ja) * 2003-08-04 2007-10-04 杏林製薬株式会社 経口徐放性錠剤
EP1880722A1 (de) * 2006-07-19 2008-01-23 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmazeutische Zubereitungen von Ciprofloxacin
US8034817B2 (en) * 2003-02-10 2011-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2004000924A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Micro Science Tech Co., Ltd. Polymer resin formulation having anti-microbial or anti-cogulability and preparation method thereof
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
WO2006007323A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
US20080206329A1 (en) * 2004-12-03 2008-08-28 Sanjay Verma Modified Release Ciprofloxacin Compositions
DK1868581T3 (da) * 2005-04-11 2012-07-09 Abbott Lab Farmaceutiske sammensætninger med forbedrede opløsningsprofiler til dårligt opløselige lægemidler
JP5415769B2 (ja) 2006-12-26 2014-02-12 株式会社新日本科学 経鼻投与用製剤
WO2009117130A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Extended release forumulation containing a wax
BRPI1007945C8 (pt) * 2009-02-13 2021-05-25 Romark Laboratories Lc formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral
WO2010131486A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
US10285865B2 (en) 2014-05-02 2019-05-14 Novaflux Inc. Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
WO1999015172A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
US6261601B1 (en) * 1997-09-19 2001-07-17 Ranbaxy Laboratories Limited Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) * 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (de) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) * 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) * 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
ATE71293T1 (de) 1986-09-18 1992-01-15 London Pharmacy Innovation Arzneiformulierung.
US4869908A (en) * 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) * 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) * 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) * 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) * 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) * 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
SK285478B6 (sk) 1998-09-14 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Jednodenná formulácia na orálne podanie na kontrolované uvoľňovanie ciprofloxacínu
MXPA02004413A (es) 1999-11-02 2002-09-02 Depomed Inc Induccion farmacologica del modo de alimentacion, para la administracion aumentada de drogas al estomago.
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US6261601B1 (en) * 1997-09-19 2001-07-17 Ranbaxy Laboratories Limited Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
WO1999015172A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8034817B2 (en) * 2003-02-10 2011-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs
US20120010215A1 (en) * 2003-02-10 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs
JPWO2005011682A1 (ja) * 2003-08-04 2007-10-04 杏林製薬株式会社 経口徐放性錠剤
JP4884772B2 (ja) * 2003-08-04 2012-02-29 杏林製薬株式会社 経口徐放性錠剤
US8343544B2 (en) 2003-08-04 2013-01-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Oral sustained-release tablet
EP1880722A1 (de) * 2006-07-19 2008-01-23 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmazeutische Zubereitungen von Ciprofloxacin

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