WO2001066520A1 - Derives indole, procede de preparation de ces derives et leur utilisation - Google Patents

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Kazuhiko Torisu
Kaoru Kobayashi
Fumio Nambu
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to indole derivatives
  • PGD Prostaglandin D
  • a metabolite in the arachidonic acid cascade is known to have bronchoconstriction, vasodilation or contraction, and platelet aggregation inhibitory effects.
  • PGD Prostaglandin D
  • o PGD is also implicated in neural activity, especially sleep and hormone secretion.
  • PGD exerts its action by binding to its receptor, the DP receptor.
  • a DP receptor antagonist binds to and antagonizes the receptor, and thus has a function of suppressing its action. Therefore, allergic diseases such as allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc., systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, tracheal contraction , Deprived measles, eczema, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, nasal polyps, irritable vasculitis, eosinophilia, contact dermatitis, itchy diseases, such as atopic dermatitis, Diseases secondary to itch-related activities (such as grabbing and beating), such as juniper, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and contact dermatitis, such as cataract, retinal detachment, inflammation, and infection , Sleep disorders, inflammation, chronic obstructive pulmonary disease, isch
  • BW—A868C represented by the following formula (A) is considered to be the most selective.
  • DP receptor antagonists composed of tropoxane derivatives have been disclosed in W098 / 25915, W098 / 25919, WO97 / 00853, WO98 / 15502 and the like.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound that specifically binds and antagonizes the DP receptor, and as a result, found that the indole derivative represented by the general formula (I) achieves this purpose.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 is hydroxy, C 1-6 alkoxy or formula NR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or S 2 R 13
  • R 13 contains C 1-6 alkyl, C 3-15 saturated or unsaturated carbocycle, or 1-5 nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms Represents a 4 to 15 membered heterocycle.
  • R 2 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkoxyalkyl, halogen atom, amino, trihalomethyl, cyano, hydroxy, benzyl, or 4-methoxy Represents benzyl,
  • R 3 represents a hydrogen atom, Cl-6 alkyl, Cl-6 alkoxy, halogen atom, trioctylmethyl, cyano, or hydroxy;
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkoxyalkyl, halogen atom, nitro, amino, trihalomethyl, cyano, or hydroxy. ,
  • D represents a single bond C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or C1-6 oxyalkylene,
  • G is a single bond, optionally substituted with 1-2 oxygen and / or sulfur atoms, C1-6 alkylene, substituted with 1-2 oxygen and / or sulfur atoms. which may be C 2 to 6 alkenylene (these alkylene down and alkenylene may be substituted by hydroxy or C 1 to 4 alkoxy.), - C (O) NH-, -NHC (O) -, - S0 2 NH—, represents one NH SO 2 — or diazo,
  • 6 is a saturated or unsaturated carbocyclic ring of 3 to 15 or a 4- to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 5 nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms (these rings Is C1-6 alkyl, C1-10 alkoxy, C2-6 alkoxyalkyl, halogen atom, hydroxy, trihalomethyl, nitro, amino, phenyl, phenoxy, oxo, C2-6 acyl, C1-6 alkanesulfonyl and May be substituted by 1 to 5 groups selected from cyano.) Or
  • G and R 6 join together, (i) C 1-15 alkyl optionally substituted with 1 to 5 oxygen atoms and Z or sulfur atom,
  • (iii) represents a C2-15 alkynyl which may be replaced by 1 to 5 oxygen atoms and / or sulfur atoms (these alkyls, alkenyls and alkynyls are Cl-6 alkoxy, halogen atoms, hydroxy, substituted Shiano, Okiso and NRUR 12 group (wherein, 11, R 12 are each independently hydrogen atom, C L ⁇ 6 alkyl, C 2 to 6 alkenyl, phenyl, Benzoiru, naphthyl, by C l to 6 alkyl Phenyl or C 1-6 alkyl substituted by phenyl or cyano, which may be substituted by 1 to 12 groups selected from:
  • n 1-3
  • n 1-3
  • i 1-4
  • C 1-6 alkyl in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 is methyl, ethyl, Propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof.
  • C 1-6 alkoxy represented by RR 2 , R 3 , R 4 , and R 5 includes methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyl And hexyloxy and isomers thereof.
  • C 1-10 alkoxy in R 6 includes methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, and isomers thereof. No.
  • C 1-15 alkyl represented by G and R 6 taken together is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl , Tridecyl, tetradecyl, pendudecyl and isomers thereof.
  • G 1 and R 6 together represent 1 to 5 oxygen atoms and / or C 1 to 15 alkyl which may be replaced by a sulfur atom. Represents those in which five carbon atoms have been replaced by oxygen and / or sulfur atoms.
  • C 2-15 alkenyl represented by G and R 6 together includes vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, pentadecenyl , Dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pendecenyl and the isomers thereof.
  • C 2 to 15 alkenyl which may be replaced by 1 to 5 oxygen atoms and / or sulfur atoms represented by G and R 6 together represents any one of the above alkenyls. It represents that 5 to 5 saturated carbon atoms are replaced by oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • C 2-15 alkynyl represented by G and R 6 together includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, decynyl, Pendinyl, dodecinyl, tridecinyl, tetradecynyl, pendecinyl and isomers thereof It is.
  • C 2-15 alkynyl which may be replaced by 1 to 5 oxygen atoms and / or sulfur atoms represented by G and R 6 together represents any one of the above-mentioned alkynyls. Represents those in which up to 5 saturated carbon atoms have been replaced by oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • C 2-6 alkoxyalkyl in R 2 , R 4 , R 5 and R 6 includes methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, methoxypentyl, ethoxymethyl, ethoxymethyl, Examples include ethoxypropyl, ethoxybutyl, propyloxymethyl, propyloxyshethyl, propylpyroxypropyl, butyloxymethyl, butyloxyethyl, pentoxymethyl and isomers thereof.
  • C 1-6 alkylene represented by D and G includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and isomers thereof.
  • C 2-6 alkenylene represented by D includes vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene and their isomers.
  • C 1-6 oxyalkylene represented by D includes oxymethylene, oxyethylene, oxybutylene, oxypentylene, oxyhexylene and isomers thereof.
  • any carbon atom of the above C 1-6 alkylene is an oxygen atom And / or sulfur atoms.
  • the C 2-6 alkenylene which may be replaced by one or two oxygen atoms and / or sulfur atoms represented by G includes the above-mentioned C 2-6 alkenylene It includes diene in which any saturated carbon atom is replaced by oxygen atom and Z or sulfur atom.
  • the halogen atom in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • trihalomethyl in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 means trifluoromethyl, trichloromethyl, tripromomethyl or triodomethyl.
  • the C1-10 alkoxy in the above includes methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy and isomers thereof.
  • C 1-6 alkanesulfonyl in R 6 includes methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulfonyl, pentanesulfonyl, hexanesulfonyl and isomers thereof.
  • the carbon ring having 3 to 15 carbon atoms which R 6 and R 13 represents includes monocyclic, carbocyclic bicyclic or tricyclic unsaturated or saturated carbon number 3-15 You.
  • Examples of the monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated or saturated carbon ring having 3 to 15 carbon atoms described above include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, and cyclohexane.
  • Xen cyclopentene, cyclohexadiene, benzene, pentalene, Ndene, naphthylene, azulene, perhydropentene, perhydroindene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, perhydroazulene, heptane, biphenylene, fluorene, phenanthrene, anthracene, dihydroanthracene, tetrahydro Examples include anthracene, perhydroanthracene, fluorene, dihydrofluorene, tetrahydrofluorene, parahydrofluorene, norpolnane, norpinane, norpolnane, norpolenene, norpinane, norpinene ring and the like.
  • a 4- to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 5 nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms represented by R 6 and R 13 is a saturated ring. May also be unsaturated, for example, those represented by the following formula.
  • R 1 is preferably hydroxy, C 1-6 alkyl or NR 8 R 9 , more preferably hydroxy or C 1-8 alkyl.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxyalkyl, and more preferably a hydrogen atom, C 1-2 alkyl or C 1-2 alkyl. 2 alkoxyalkyl.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom or C 1-2 alkyl.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom or C 1-2 alkyl.
  • D is preferably a single bond or C1-6 alkylene, and more preferably a single bond or C1-2 alkylene.
  • G is preferably C 1-6 alkylene which may be replaced by one or two oxygen atoms, and more preferably may be replaced by one oxygen atom C 1-2 alkylene.
  • R 6 is preferably a C 5-10 carbon ring optionally containing a substituent or a monocyclic or bicyclic 5 containing 1-3 nitrogen, oxygen and Z or sulfur atoms.
  • a 10 to 10 membered heterocyclic ring more preferred is a bicyclic 9 to 10 membered heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms optionally containing substituents.
  • G and R 6 may be taken together to form a C 1-10 alkyl, which may be replaced with 1-4 oxygen and no or sulfur atoms, C2-10 alkynyl or C2-10 alkynyl which may be replaced by 1-4 oxygens and Z or sulfur atom It is also preferred to represent.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkylene groups include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S,, 3 isomers, enantiomers, diastereomers), optical rotation Optical isomers (D, L, d, 1), polar (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportion of these, racemic mixtures All are included in the present invention.
  • preferred compounds include the compounds of the examples and the general formula (I-A1)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium, tetrabutylammonium salt, etc.), pharmacy Organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, jetanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N— Methyl-D-glucamine).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted into a hydrate by a known method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced according to the method shown below or the method shown in Examples.
  • R 2Q represents an aryl or benzyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the deprotection reaction of an aryl ester or a benzyl ester is known.
  • an organic solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, etc.
  • R 1G represents C 1-6 alkyl, and all other symbols have the same meanings as described above.
  • Esterification reactions include, for example, tertiary amines (dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, etc.) in an inert organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene, acetone, acetonitrile, or a mixture thereof).
  • tertiary amines dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, etc.
  • an inert organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene, acetone, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3_ [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC)
  • acid halide oxalic acid oxalate
  • the amidation reaction is known.
  • a tertiary amine dimethylaminopyridine, pyridine, trietium
  • an inert organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene, acetone, acetonitrile, or a mixed solvent thereof
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3_ [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), etc.) or acid halide (with or without thiamine)
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3_ [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • acid halide with or without thiamine
  • R 51 has the same meaning as R 5 , but when it represents an amino group or a hydroxy group, it is protected by a protecting group, and G 1 and R 61 are the same as G and R 6 , respectively. Meaning is to be understood that when they contain an amino group or a hydroxy group, they are protected by a protecting group.
  • the amidation reaction is performed by the method described above.
  • those in which D is an alkylene can be obtained by reducing the compound represented by the general formula (la) in which D is alkenylene. It can also be produced by increasing the carbon content of the alkylene moiety.
  • the reaction product is obtained by a usual purification means, for example, normal pressure.
  • Purification can be performed by distillation under reduced pressure or under reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, column chromatography or washing, recrystallization and the like. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) strongly binds to and antagonizes a DP receptor.
  • these were confirmed by the following receptor binding experiments using prostanoid receptor expression cells.
  • the reaction was quenched with ice-cold buffer (1 mL), and the 3 H_PGD 2 bound trapped in the glass filter one (GF / B), the bound radioactivity was measured by liquid scintillation counter immediately under reduced pressure suction filtration .
  • HEPES-NaOH 25mmo l / L, pH 7.4
  • EDTA lmmo 1 / L
  • K i IC 50 / (l + ([L] VKd)).
  • Atsusi-containing P GD 2 alone or which test compound together (assay medium) Add 50 L to start the reaction, react at 37 ° C for 10 minutes, add 500 mL of ice-cold trichloracetic acid (TCA) (10% w / v) and stop the reaction.
  • TCA ice-cold trichloracetic acid
  • the reaction solution is frozen once (80 ° C), thawed, the cells are detached with a scraper, centrifuged at 13,000 rpm for 3 minutes, and the resulting supernatant is used as a cAMP assay kit (cAMP).
  • cAMP cAMP assay kit
  • the cAMP concentration was measured using an assay kit (Amersham).
  • [ 125I ] cAMPP assay's buffer (buffer) was added to 125 / L of this supernatant to make up to 500L, and this was added to 0.5mo1 / L tree n-octylamine (tri-n-octylamine).
  • TCA trichloroacetic acid
  • the aqueous layer is used as a sample and subjected to the method described in the [ 125 I] cAMP AMP assay kit.
  • the amount of cAMP in the sample was quantified. Note that antagonism of test compounds (IC 5.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to and antagonizes a DP receptor, it can be used for allergic diseases such as allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, and food allergy.
  • Mastocytosis systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, tracheal constriction, juniper measles, eczema, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, nasal polyps, irritable hemanitis, eosinophilia, Diseases associated with contact dermatitis and itching, such as atopic dermatitis, juniper, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, etc., secondary to itching-related behaviors (gripping, beating, etc.) Diseases such as cataract, retinal detachment, inflammation, infection, sleep disorders, inflammation, chronic obstructive pulmonary disease, ischemia-reperfusion injury, cerebral blood Disorders, pleuritis merged in rheumatoid arthritis, is believed to be useful in the prevention and / or treatment of diseases such as ulcerative colitis. It is also involved in sleep and platelet aggregation, and is considered to
  • those having a weak binding to a compound other than the DP receptor do not exhibit other effects, and thus may be a drug with less side effects.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 g to 100 mg per day per adult, once to several times per day. It is administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times a day in the range of Olg to 1 Omg per adult per dose. It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • the dose varies depending on various conditions. In some cases, lower doses may be sufficient, and in other cases it may be necessary to exceed the range.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly. Bielpyrrolidone, mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may, in a conventional manner, contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, dalminic acid or aspartic acid.
  • a solubilizing agent may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylcellulose phthalate, etc., if necessary, or with two or more layers It may be.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives. May have.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • the method for producing the spray is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, Polysorbate 80 (registered trademark) and the like.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and vaginal administration containing one or more active substances and formulated in a conventional manner Pessaries etc. are included.
  • T f represents a trifluoromethanesulfoxy group
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Bn represents a benzyl group.
  • the solvent in kakkoko indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • N, N-Dimethylformamide (catalytic amount) and oxalic acid chloride (3501) were added to a toluene (5 ml) solution of 4- (2-propyloxyethoxy) benzoic acid (448 mg; synthesized in Reference Example 7). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated.
  • a solution of the residue in methylene chloride (2 ml) was synthesized with 2-methylindole-144-acetic acid aryl ester (23 Omg; synthesized in Reference Example 6), sodium hydroxide (20 Omg), tetrabutylammonium chloride (15 mg). was added to a methylene chloride (8 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained by the same operation as in Example 1 using the compound synthesized in Reference Example 16.
  • Example 7-Reference Example 8 The same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • the hydroxyl or amino group was protected by a protecting group and the protecting group was removed before the reaction corresponding to Example 1.
  • Example 7

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Description

ール誘導体、 その製造方法および用途
技術分野
本発明はィンドール誘導体に関する <
明
さらに詳しくは、 一般式 （I )
書
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるインドール誘導体、 その製造方法および用途に関する t
背景技術
プロスタグランジン D ( P GDと略記する。 ） は、 ァラキドン酸カスケ一 ドの中の代謝産物として知られており、 気管支収縮、 血管拡張または収縮、 血小板凝集阻害作用を有していることが知られている。 P GDは主に肥満細 胞から生成されると考えられており、 全身性マストサイト一シス （肥満細胞 症） 患者で P GD濃度の増加が認められている（New Eng. J. Med., 202， 1400- 1404 (1980) ) o また、 P GDは神経活動、 特に睡眠、 ホルモン分泌に関与して いるとされている。 さらに、 血小板凝集、 グリコーゲン代謝、 眼圧調整など にも関与しているとの報告もある。 P GDは、 その受容体である D P受容体に結合することにより、 その作用 を発揮する。 D P受容体拮抗剤は、 その受容体に結合し、 拮抗するため、 そ の作用を抑制する働きを有する。 そのため、 アレルギー性疾患、 例えばァレ ルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物 アレルギーなど、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィ ラキシ一ショック、 気管収縮、 奪麻疹、 湿疹、 アレルギー性気管支肺ァスぺ ルギルス症、 副鼻腔炎、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 例えばアトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴 打など） により二次的に発生する疾患、 例えば白内障、 網膜剥離、 炎症、 感 染、 睡眠障害など、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 慢性関節リゥマチに合併した胸膜炎、 潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および Z または治療に有用であると考えられている。 また、 睡眠、 血小板凝集にも関 わっており、 これらの疾患にも有用であると考えられる。
これまで D P受容体拮抗剤はいくつか知られているが、 以下の式 （A) で 示される BW— A 8 6 8 Cが最も選択的であるとされている。
Figure imgf000004_0001
また、 最近では、 W098/25915 号、 W098/25919 号、 WO97/00853 号、 WO98/15502号等にトロンポキサン誘導体からなる D P受容体拮抗剤が公開 されている。
一方、 本発明化合物に類似した化合物として、 以下の式 （B) で示される ール化合物
Figure imgf000005_0001
が合成中間体として知られている （ J. Heterocyclic Chem., 12, 1195 (1982) ) 。 発明の開示
本発明者らは、 DP受容体に特異的に結合し、 拮抗する化合物を見出すベ く、 鋭意研究した結果、 一般式 （I) で示されるインドール誘導体がこの目 的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1はヒドロキシ、 C 1〜6アルコキシまたは式 NR8R9 (式中、 R 8および R9は各々独立して、 水素原子、 C 1〜6アルキルまたは S〇2R13
(R13は C 1〜6アルキル、 C 3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、 ま たは 1〜 5個の窒素原子、 硫黄原子および/または酸素原子を含有している 4〜15員のへテロ環を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基を表わし、 R 2は水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C2〜6アルコキ シアルキル、 ハロゲン原子、 ァミノ、 トリハロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ベンジル、 または 4ーメトキシベンジルを表わし、
R3は水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ト リ八ロメチル、 シァノ、 またはヒドロキシを表わし、
R 4および R 5は各々独立して、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アル コキシ、 C 2〜6アルコキシアルキル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ァミノ、 ト リハロメチル、 シァノ、 またはヒドロキシを表わし、
Dは単結合 C l〜6アルキレン、 C2〜6アルケニレン、 または C l〜6 ォキシアルキレンを表わし、
—G— R6は
1) Gが単結合、 1〜 2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えら れていてもよい C 1〜6アルキレン、 1〜 2個の酸素原子および/または硫 黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜6アルケニレン （これらアルキレ ンおよびアルケニレンはヒドロキシまたは C 1〜4アルコキシによって置換 されていてもよい。 ） 、 — C (O) NH―、 -NHC (O) ―、 — S02NH ―、 一 NH SO 2—またはジァゾを表わし、
6が〇3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または 1〜 5個の窒素原子、 硫黄原子および/または酸素原子を含有している 4〜15員のへテロ環 （こ れらの環は C 1〜6アルキル、 C l〜10アルコキシ、 C2〜6アルコキシ アルキル、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 トリハロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 ォキソ、 C2〜6ァシル、 C l〜6アルカンスルホ ニルおよびシァノから選択される 1〜 5個の基によって置換されていてもよ い。 ) を表わすか、 または
2) Gと R 6が一緒になつて、 (i) 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 1〜15アルキル、
(ii) 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよ い C2〜15アルケニル、 または
(iii) 1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 2〜 15アルキニルを表わし (これらアルキル、 アルケニル、 アルキニ ルは C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ォキソおよ び NRUR12基 （基中、 11、 R 12はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜6 アルキル、 C 2〜6アルケニル、 フエニル、 ベンゾィル、 ナフチル、 C l〜 6アルキルによって置換されたフエニル、 またはフエニルもしくはシァノに よって置換された C 1〜6アルキルを表わす。 ） から選択される 1〜 12個 の基によって置換されていてもよい。 ） 、
nは 1〜3を表わし、
mは 1〜3を表わし、
iは 1〜4を表わし、
― は単結合、 または二重結合を表わす。 ）
で示されるインドール誘導体、 またはその非毒性塩、
(2) それらの製造方法、
(3) それらを有効成分として含有する薬剤、 および
(4) それらの新規製造中間体である 2—メチルインドールー 4一酢酸に関 する。
一般式 （I) 中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R11, R12、 R 13中の C 1〜6アルキルとしては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ぺ ンチル、 へキシルおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R R2、 R3、 R4、 R5が表わす C 1〜6アルコキシ としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ペンチル ォキシ、 へキシルォキシおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 6中の C 1〜1 0アルコキシとしては、 メトキシ、 エト キシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 およびこ れらの異性体が挙げられる。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす C 1〜1 5アルキルとして は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデ シル、 ペン夕デシルぉよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす 1〜 5個の酸素原子および または硫黄原子に置き換わってもよい C 1〜1 5アルキルとは、 上記アル キルの任意の 1〜 5個の炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き 換わったものを表わす。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす C 2〜l 5アルケニルとし ては、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニ ル、 ォクテニル、 ノネニル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセニル、 トリデ セニル、 テトラデセニル、 ペン夕デセニルおよびこれらの異性体が挙げられ る。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす 1〜 5個の酸素原子および /または硫黄原子に置き換わってもよい C 2〜1 5アルケニルとは、 上記ァ ルケニルの任意の 1〜 5個の飽和炭素原子が酸素原子および Zまたは硫黄原 子に置き換わつたものを表わす。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす C 2〜1 5アルキニルとし ては、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチ ニル、 ォクチ二ル、 ノニニル、 デシニル、 ゥンデシニル、 ドデシニル、 トリ デシニル、 テトラデシニル、 ペン夕デシニルおよびこれらの異性体が挙げら れる。
一般式（I ) 中、 Gと R 6が一緒になつて表わす 1〜 5個の酸素原子および /または硫黄原子に置き換わってもよい C 2〜1 5アルキニルとは、 上記ァ ルキニルの任意の 1〜 5個の飽和炭素原子が酸素原子および Zまたは硫黄原 子に置き換わったものを表わす。
一般式 （I ) 中、 R 2、 R 4、 R 5、 R 6中の C 2〜6アルコキシアルキルと しては、 メトキシメチル、 メトキシェチル、 メトキシプロピル、 メトキシブ チル、 メトキシペンチル、 エトキシメチル、 エトキシェチル、 エトキシプロ ピル、 エトキシブチル、 プロピルォキシメチル、 プロピルォキシェチル、 プ 口ピルォキシプロピル、 プチルォキシメチル、 ブチルォキシエヂル、 ペンチ ルォキシメチルぉよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 D、 Gが表わす C 1〜6アルキレンとしては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ンおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Dが表わす C 2〜6アルケニレンとしては、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレンおよびこれらの異 性体が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Dが表わす C 1〜6ォキシアルキレンとしては、 ォキシ メチレン、 ォキシエチレン、 ォキシブチレン、 ォキシペンチレン、 ォキシへ キシレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Gが表わす 1〜 2個の酸素原子および/または硫黄原子 に置き換わってもよい C 1〜6アルキレンとしては、 上記 C 1〜6アルキレ ンの任意の炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったもの が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 Gが表わす 1〜 2個の酸素原子および/または硫黄原子 に置き換わってもよい C 2〜6アルケニレンとしては、 上記 C 2〜6アルケ 二レンの任意の飽和炭素原子が酸素原子および Zまたは硫黄原子に置き換わ つたものが挙げられる。
一般式 （I) 中、 R 11および R 12が表わす C 2〜 6アルケニルとしては、 ビニル、 プロぺニル、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニルおよびこれらの異 性体が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6中のハロゲン原子とは、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を表わす。
一般式 （I) 中、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6中のトリハロメチルとは、 ト リフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリプロモメチル、 トリョードメチ ルを表わす。
一般式 （I) 中、 中の C 1〜10アルコキシとしては、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロピルォキシ、 プチルォキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシおよびこれ らの異性体が挙げられる。
一般式 （I) 中、 R6中の C 2〜6ァシルとしては、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 バレリル、 へキサノィルおよびこれらの異性体が挙げられる。 一般式 （I) 中、 R6中の C 1〜6アルカンスルホニルとしては、 メタンス ルホニル、 ェタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 ブタンスルホニル、 ぺ ンタンスルホニル、へキサンスルホニルおよびこれらの異性体が挙げられる。 一般式（I) 中、 R6および R13が表わす炭素数 3〜15の炭素環とは、 炭 素数 3〜15の単環、 二環または三環式不飽和または飽和の炭素環が含まれ る。
前記した炭素数 3〜15の単環、 二環または三環式不飽和または飽和の炭 素環としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロペンテン、 シクロへキセ ン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ィ ンデン、 ナフ夕レン、 ァズレン、 パーヒドロペン夕レン、 パーヒドロインデ ン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 パーヒドロアズレン、 ヘプ夕レン、 ビフエ二レン、 フルオレン、 フエナント レン、 アントラセン、 ジヒドロアントラセン、 テトラヒドロアントラセン、 パーヒドロアントラセン、 フルオレン、 ジヒドロフルオレン、 テトラヒドロ フルオレン、 パ一ヒドロフルオレン、 ノルポルナン、 ノルピナン、 ノルポル ナン、 ノルポルネン、 ノルピナン、 ノルピネン環等が挙げられる。
一般式（I ) 中、 R 6および R 1 3が表わす 1〜 5個の窒素原子、 硫黄原子お よび/または酸素原子を含有する 4 ~ 1 5員のへテロ環とは、 飽和であって も、 不飽和であってもよく、 例えば、 次式で示されるものが挙げられる。
Figure imgf000011_0001
H οτ
Figure imgf000012_0001
0df/X3d 0ZS99/T0 OAV 一般式 （I) 中、 R1として好ましいのはヒドロキシ、 C l〜6アルキルま たは NR8R9であり、 より好ましいのはヒドロキシまたは C 1〜8アルキル である。
一般式 （I) 中、 R2として好ましいのは、 水素原子、 C l〜6アルキルま たは C 1〜6アルコキシアルキルであり、 より好ましいのは水素原子、 C 1 〜 2アルキルまたは C 1〜2アルコキシアルキルである。
一般式 （I) 中、 R3として好ましいのは、 水素原子または C 1〜6アルキ ルである。
一般式 （I) 中、 R4として好ましいのは、 水素原子または C 1〜6アルキ ルであり、 より好ましいのは水素原子または C 1〜2アルキルである。
一般式 （I) 中、 R5として好ましいのは、 水素原子または C 1〜6アルキ ルであり、 より好ましいのは水素原子または C 1〜 2アルキルである。
一般式 （I) 中、 Dとして好ましいのは、 単結合または C 1〜6アルキレ ンであり、 より好ましいのは単結合または C 1〜2アルキレンである。
一般式 （I) 中、 Gとして好ましいのは、 1または 2個の酸素原子で置き 換えられてもよい C 1〜6アルキレンであり、 より好ましいのは 1個の酸素 原子で置き換えられてもよい C 1〜2アルキレンである。
一般式 （I) 中、 R6として好ましいのは、 置換基を任意に含む C 5〜10 炭素環または 1〜 3個の窒素、 酸素および Zまたは硫黄原子を含む単環また は二環式 5〜10員へテロ環であり、 より好ましいのは置換基を任意に含む 1〜3個の窒素、 酸素および/または硫黄原子を含む二環式 9〜1, 0員へテ 口環である。
また、 Gと R6が一緒になつて、 1〜 4個の酸素およびノまたは硫黄原子で 置き換えられてもよい C 1〜10アルキル、 1〜 4個の酸素およびノまたは 硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜10アルケニルまたは 1〜 4個の酸 素および Zまたは硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜10アルキニルを 表わす場合も好ましい。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル基、 アルキレン基には直鎖のも のおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 、 3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光 学異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高 極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混 合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物中、 好ましい化合物としては、 実施 例化合物および一般式 （ I一 A1)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 6 1は R 6が環を表わすときの環の置換基を表わし、 pは 0または 1 〜 3の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 ( I -A2)
Figure imgf000014_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 A3)
(ト A3)
Figure imgf000015_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A4)
Figure imgf000015_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A5)
Figure imgf000015_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A6)
Figure imgf000016_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A7)
Figure imgf000016_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A8)
Figure imgf000016_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— A9)
Figure imgf000017_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 A10)
Figure imgf000017_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 B1)
Figure imgf000017_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— B2)
Figure imgf000018_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— B3)
Figure imgf000018_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—B4)
Figure imgf000018_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— B5)
Figure imgf000019_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 B6)
Figure imgf000019_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 Β7)
Figure imgf000019_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— B8)
Figure imgf000020_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C1)
Figure imgf000020_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C2)
Figure imgf000020_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 CI一 C3) (I-C3)
、N
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—C4)
Figure imgf000021_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C5)
Figure imgf000021_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C6)
Figure imgf000022_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C7)
Figure imgf000022_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—C8)
Figure imgf000022_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C9)
Figure imgf000023_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C10)
Figure imgf000023_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—C11)
Figure imgf000023_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C 12)
Figure imgf000024_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— C13)
Figure imgf000024_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C14)
Figure imgf000024_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 C15)
Figure imgf000025_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 D1)
Figure imgf000025_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 D2)
Figure imgf000025_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—D3)
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 D4)
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— D5)
Figure imgf000026_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 D6)
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—D7)
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 D8)
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—D9)
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E1)
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— E2)
Figure imgf000028_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— E3)
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E4)
Figure imgf000029_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—E5)
Figure imgf000029_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E6)
Figure imgf000030_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— E7)
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—E8)
Figure imgf000030_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E9)
Figure imgf000031_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E10)
Figure imgf000031_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E11)
Figure imgf000031_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I—E12) (I-E12)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E13)
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E14)
Figure imgf000032_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I—E15) (I-E15)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E16)
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— E17)
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E18) (I-E18)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E19)
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E20)
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 E21)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—E22)
Figure imgf000035_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—E23)
Figure imgf000035_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— F1) ,COR
(I-Fl)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— F2)
Figure imgf000036_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 F3)
Figure imgf000036_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I 一 F4)
Figure imgf000037_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—F5)
Figure imgf000037_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I—F6)
Figure imgf000037_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 F7) (I-F7)
N (
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 F8)
Figure imgf000038_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 F9)
Figure imgf000038_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— F10) a— Fio)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 F11)
Figure imgf000039_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— F12)
Figure imgf000039_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— F13) .COR
(I-F13)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） または一般式（ I—F14)
Figure imgf000040_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 以 下の表 1〜表 5に示される化合物およびこれらの化合物の非毒性塩が挙げら れる。
震 OAV :
Figure imgf000041_0001
表 2
Figure imgf000042_0001
G— R
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0004
表 3
Figure imgf000043_0001
G— R'
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
震vu O lofcldAV：
〇
〇
〇
〇
\
Figure imgf000045_0001
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム、 テト ラブチルアンモニゥム塩等） 、 薬学的に許容される有機アミン （トリェチル ァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジル ァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェタノ ールァミン、 トリス (ヒドロキシメチル) メチルァミン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチル—D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法により 水和物に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （ I ) で示される本発明化合物は、 以下に示す方法または実施例に 示す方法に従って製造することができる。
( a ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1が水酸基である化合物、 すなわち、 一般式 （la)
Figure imgf000046_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R2Qはァリルまたはベンジル基を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物を脱保護反応に付することにより製造 することができる。
ァリルエステルまたはべンジルエステルの脱保護反応は、 公知であり、 例 えば、 有機溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル等） 中、 一 10〜90°Cで、
1) テトラキス (トリフエニルフォスフィン) パラジウムとモルフォリンを 用いるか、 または
2) 水素雰囲気下、 パラジウム炭素、 パラジウム、 白金、 スポンジニッケル (商品名： ラネーニッケル） 等を用いることにより行なわれる。
(b)—般式（I)で示される化合物のうち、 R1が C 1〜6アルコキシ（式 中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である化合物、 すなわち、 一般式 （lb)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R1Gは、 C 1〜6アルキルを表わし、 その他のすべての記号は前記 と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物と式
R10— OH (III)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をエステル化反応に付し、 必要により脱保護反応に付する ことにより、 製造することができる。
エステル化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （テトラヒドロフ ラン、 塩化メチレン、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリルまたはこれらの 混合溶媒等） 中、 三級アミン （ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 トリエ チルァミン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシ ルカルポジイミド （DCC) 、 1ーェチルー 3 _ [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （EDC) 等） 、 または酸ハライド （シユウ酸ク 口ライド、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用いて、 0〜50°Cで行な われる。
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が式一 NR8R9 (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である化合物、 すなわち、 一般 式 （Ic)
Figure imgf000049_0001
(式中すベての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物と式
HNR8R9 (II) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付し、 必要により脱保護反応に付するこ とにより、 製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （テ卜ラヒドロフラ ン、 塩化メチレン、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリル、 またはこれらの 混合溶媒等） 中、 三級アミン （ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 トリエ チルァミン等) の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシ ルカルポジイミド （DCC) 、 1—ェチル— 3_ [3— (ジメチルァミノ) プロピル] カルポジイミド （EDC) 等） または、 酸ハライド （シユウ酸ク 口ライド、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用いて、 0〜50°Cで行な われる。
一般式 （IV) で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000050_0001
(式中、 R21、 R31および R41はそれぞれ R2、 R3および R4と同じ意味を 表わすが、 それらがアミノ基またはヒドロキシ基を表わす場合には保護基で 保護されているものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一般式 （VI)
Figure imgf000050_0002
(式中、 R51は R5と同じ意味を表わすが、アミノ基またはヒドロキシ基を表 わす場合には保護基で保護されているものとし、 G1および R61はそれぞれ G および R 6と同じ意味を表わすが、それらの中にアミノ基またはヒドロキシ基 を含む場合には保護基で保護されているものとする。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付し、 必要により脱保護反応に付すこと により製造することができる。 アミド化反応は前記した方法により行なわれ る。
一般式 （Π) 、 (III) 、 (V) および （VI) で示される化合物は、 それ自体 公知であるか、 または公知の方法により製造することができる。
一般式 （la) で表わされる化合物のうち、 Dがアルキレンであるものは、 Dがァルケ二レンである一般式 （la) で表わされる化合物を還元することに よって得ることもでき、 また Dのアルキレン部分を増炭することによって製 造することもできる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム クロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 DP受容体に強く結合し、 拮抗 する。 例えば、 実験室の実験では、 プロスタノイドレセプ夕一発現細胞を用 いた下記の受容体結合実験により、 これらを確認した。
(i) プロスタノイド DPレセプ夕一発現細胞を用いた受容体結合実験 ヒラタ （Hirata) らの方法 （Proc. Natl. Acad. Sci.91, 11192-11196 (1994))に 準じて、 マウス DPレセプターを発現した CHO細胞を調製し、 膜標品とし た。
調製した膜画分（30 -166 g)および3 H— PGD2を含む反応液（2 00 L)を室温で 20分間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（1 mL) で停止し、 直ちに減圧下吸引ろ過して結合した3 H_PGD2をガラス フィルタ一 （GF/B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレーショ ンカウンターで測定した。
K d値と B ma 値は、 Scatchard plotsから求めた [Ann. N. Y. Acad. Sci.51, 660 (1949)] 。 非特異的結合は過剰量 （10 imo 1 /L) の非標識 PGD2の存 在下における結合放射活性として求めた。 本発明化合物による3 H— PGD2 結合阻害作用の測定は、 3H— PGD2 (2.5nmo 1 /L) および本発明化合 物を各種濃度で添加して行なった。 なお、 反応には以下のバッファ一を用い た。
インキュベーションバッファー：
HEPES-NaOH (25mmo l/L, p H7.4) 、 EDTA (lmmo 1 /L) 、
Mg C 1 (5mmo 1 ZL) 、
MnC 12 (1 Ommo 1 /L) 。
洗浄用バッファー：
Tr i s— HC 1 (1 Ommo 1 /L, pH7.5) 、
N a C 1 (O.lmo 1 ZL) 、
ゥシ血清アルブミン （0.01%) 。
各化合物の解離定数 K i ( mo l /L) は次式により求めた c
K i = I C50/(l + ( [L] VKd)) .
[L] *：放射リガンドの濃度 結果を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000052_0001
上記の結果から本発明化合物は、 D Ρ受容体に対して強く結合することが 明らかである。
(ii)プロスタノィド DPレセプター発現細胞を用いた DP拮抗活性測定実験 二シガキ （Nishigaki) らの方法（FEBS lett., 2 , 339-341 (1995) )に準じて、 マウス DPレセプターを発現した CHO細胞を調製し、 24ウェルマイク口 プレートに 1 05cells/wellで播種し、 2日間培養し実験に供した。 各 wellを MEM (minimum essential medium) 5 0 O Lで洗浄した後、 アツセィ 'ミ ディアム （assay medium) (lmmo l /L I BMX, 0.1もしくは 1 % B S Aを含む MEM) 4 5 0 Lを加え、 3 7 °Cで 1 0分間インキュベーション した。 その後、 P GD2単独、 またはこれと試験化合物を共に含むアツセィ · (assay medium) 50 Lを添加し、 反応を開始し、 37°Cで 10 分間反応した後、 氷冷トリクロ口酢酸 （TCA) (10%w/v) 500 M Lを添加して反応を停止させた。 この反応液を 1回凍結 （一 80°C) 、 融解 を行なった後、 スクレイパーで細胞をはがし 13，000r pmで 3分間遠心分離 して得られる上清を用いて、 cAMPアツセィ ·キット （cAMP assay kit) (Amersham社製） にて c AMP濃度を測定した。すなわち、 この上清 125 / Lに [125I] c AM Pアツセィ 'キットの緩衝液（buffer) を加え 500 Lと し、 これを 0.5m o 1/L トリー n—ォクチルァミン (tri-n-octylamine) の クロ口ホルム溶液 lmLと混和し、 クロ口ホルム層にトリクロ口酢酸 （TC A) を抽出、 除去したのち、 水層をサンプルとして [125I] c AMPアツセィ - キットに記載されている方法に順じ、 サンプル中の c AMP量を定量した。 なお、 試験化合物の拮抗作用 （I C5。値）は、 PGD2単独でサブマクシマ ル （submaximal) な C AMP産生作用を示す濃度である 100 nMの反応に 対する抑制率として算出し、 I C5。値を求めた。 表—7
Figure imgf000053_0001
上記の結果から、 本発明化合物が D Ρ受容体に拮抗活性を有することが明 らかである。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用] 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 D P受容体に結合し、 拮抗する ため、 アレルギー性疾患、 例えばアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気管収縮、 蓴麻疹、 湿疹、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 鼻茸、 過敏性血 管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 例えばアトピー性皮 膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二次的に発生する疾患、 例えば白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害など、 炎症、 慢性閉塞性肺 疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、 潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられて いる。 また、 睡眠、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患にも有用で あると考えられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 D P受容体以外に対する結 合が弱いものは、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない薬剤となる可 能性がある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 またはそのシク ロデキス卜リン包接化合物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または 局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 O.l gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与 （好ましくは、 静 脈内投与） されるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続 投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成 物およびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等とし て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクト一ス、 マンニトール、 マ ンニット、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 和される。
組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加物、 例えばステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような 崩壊剤、 ダル夕ミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有して もよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピル セル口一ス、 ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、 また 2以上の層で被膜し ていてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含 される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法 は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号明細書に詳しく記 載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水 性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤 としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリー ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） 等がある。
このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含 んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルタ一を通すろ過、 殺菌剤の 配合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製 造し、 使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して 使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与の ための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
以下の化学式中、 T f はトリフルォロメタンスルホキシ基を表わし、 Bo cは t一ブトキシカルボ二ル基を表わし、 TMSはトリメチルシリル基を表 わし、 Bnはベンジル基を表わす。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
2—メチルー 4一 :ール
Figure imgf000057_0001
2—メチルー 4—ヒドロキシインド一ル （10 g) の塩化メチレン （10 0ml ) 溶液を 0°Cで撹拌し、 ここに、 ルチジン （10.28ml) および無水ト リフルォロメタンスルホン酸 （13.72ml) を加え、 同温度で 1時間撹拌した。 混合液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合 わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥し、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 本化合物は 精製することなく、 次の反応に用いた。
TLC： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) 。 参考例 2 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 2—メチルー 4一トリフルォロメタンスルホ キシインドール
Figure imgf000058_0001
2—メチルー 4—トリフルォロメタンスルホキシインドール （1 g ；参考 例 1で合成した。 ） およびジー t一プチルジカーボネート （1ml) のァセ トニトリル （12ml) 溶液に、 ジメチルァミノピリジン （触媒量） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応溶液に水および酢酸ェチルを加え、 分液した。 有 機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.38g) を得た。
TLC： R f 0.50 Γへキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。 参考例 3
1— t—ブトキシカルポニル— 2—メチル— 4一 (2—トリメチルシリルェ チニル） インドール
Figure imgf000058_0002
1一 t一ブトキシカルポ二ルー 2—メチル—4一トリフルォロメタンスル ホキシインドール （17.9 g；参考例 2で合成した。 ） 、 ジクロロビス （トリフ ェニルフォスフィン） パラジウム （l.6g) 、 ヨウ化銅 （0.88g) およびヨウ 化テトラプチルアンモニゥム （3.4g) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 80ml) 溶液に、 トリメチルシリルアセチレン （11ml) を加え、 混合 物を 65 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物に 0.5N塩酸—酢酸ェチルを加え、 不溶物をセライト （登録商標） でろ過し、 除去した。 有機層を水 （2回） お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （15.0 g) を得た。
NMR(CDC13)： (5 8.09-8.05 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.17-7.08 (m， 1H), 6.49 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 0.29 (s, 9H)。 参考例 4
1 - t一ブトキシカルポ二ルー 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000059_0001
シクロへキサン （16.1m 1 ) のテトラヒドロフラン (160ml) 溶液を一 10°Cに冷却し、 混合物にポランーテトラヒドロフラン錯体 （1M, 80m 1) を滴下し、 0。Cで 1時間撹拌した。 この溶液に、 1一 t一ブトキシカル ポニルー 2—メチル— 4— (2 _トリメチルシリルェチニル)インドール（13.1 g ;参考例 3で合成した。 ） のテトラヒドロフラン （60ml) 溶液を滴下 し、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に、 3 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （4 0ml) および 30%過酸化水素水 （45ml) を順次滴下し、 12時間撹 拌した。 反応混合物を水ージェチルエーテルで抽出し、 水層を塩酸で酸性に 調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮し、 標題化合物 （10.4g ；粗生成物） を得た。 参考例 5
2ーメチレインドール— 4一酢酸
Figure imgf000060_0001
1一 t—ブトキシカルポ二ルー 2—メチルインドール— 4一酢酸 （96.3 g) のメタノール （200ml) —水 （100ml) 混合溶液に室温で、 5N水 酸化ナトリウム水溶液 （200ml) を滴下し、 50°Cで 3時間、 室温で 1 2時間撹挣した。 反応液をへキサン一エーテルで抽出し、 水層を塩酸で酸性 に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 乾燥後、 減圧下濃縮し、 標題化合物 （53.9g ；粗生成物） を得た。 なお、 この中間体化合物は文献に記載のない新規化合物である。 参考例 6
2一メチルインドール— 4一酢酸ァリルエステル
Figure imgf000060_0002
2—メチルインドールー 4一酢酸 （5 3 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミド （50 0m l ) 溶液に臭化ァリル （3 1m l ) を滴下し、 無水炭酸カリ ゥム （5 9 g) を加えた後、 5 0°Cで 1時間撹拌した。 放冷後、 反応液を 2 N塩酸-酢酸ェチル混合溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値 を有する標題化合物 (43.5 g) を得た。
TL C： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
NMR(CDC13)： 6 7.92 (brs, 1H)， 7.19 (d, J = 7.0 Hz, IH), 7.06 (t, J = 1H)， 6.96 (dd, J= 7.0， 1.2 Hz, IH), 6.27 (m, 1H)， 5.90 (ddt, J = 17.2, 10.4， 5.4 Hz, IH), 5.25 (d, J = 17.2 Hz, IH), 5.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H)， 4.59 (m, 2H)， 3.88 (s， 2H), 2.43 (s, 3H)。 参考例 7
4一 （2—プロピルォキシエトキシ） 安息香酸
Figure imgf000061_0001
4ーヒドロキシ安息香酸 (3.04 g) 、 無水炭酸カリウム （5.52g) の N, N ージメチルホルムアミド （20m l ) 溶液に、 2—プロピルォキシェチルク 口ライド （2.94g) を加え、 混合物を室温で一晩、 8 0°Cで 8時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（5.21 g；粗生成物） を得た。
TLC： R f 0.47 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。 参考例 8 1一 （4一 （2—プロピルォキシエトキシ） - 2 - ドール一 4一酢酸ァリルエステル
Figure imgf000062_0001
4— (2—プロピルォキシエトキシ） 安息香酸 （448mg ；参考例 7で 合成した。 ） のトルエン （5ml)溶液に N， N—ジメチルホルムアミド （触 媒量） およびシユウ酸クロライド （350 1) を加え、 室温で 30分撹拌 した後、 濃縮した。 残渣の塩化メチレン （2ml) 溶液を、 2—メチルイン ドール一 4一酢酸ァリルエステル （23 Omg；参考例 6で合成した。 ） 、 水酸化ナトリウム （20 Omg) 、 塩化テトラプチルアンモニゥム （15m g) の塩化メチレン （8ml) 溶液に加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 液に 1 N塩酸一酢酸ェチルを加え、 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2 76mg) を得た。
TLC： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 1
1一 （4— (2—プロピルォキシエトキシ） ベンゾィル) 一 2—メチルイン ドール— 4—酢酸
Figure imgf000063_0001
1— (4— (2—プロピルォキシエトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸ァリルエステル （276mg ；参考例 8で合成した。 ） およびモルフォリン （275 l) のテトラヒドロフラン （3ml) 溶液に テトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム （35mg) を室温で 2時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸一酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン一酢酸ェチル (1/2) に溶解し、 不溶物をろ過し、 シクロへキシルァミン （70mg) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液をろ過し、 得られた結晶に 1N塩酸— 酢酸ェチルを加えた。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （204mg) を得た。 TLC： R f 0.20 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.71-7.69 (m, 2H)， 7.04-6.92 (m, 5H)， 6.48 (s, 1H)， 4.23-4.19 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)， 1.65 (tq, J = 7.0, 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1—(1) 〜1丄 75)
.、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8および実施例 1と同様の操作によ り、 下記物性値を有する各化合物を得た。 実施例 1 (8) 、 1 (51) 、 1 (67) 、 1 (68) および 1 (69) は、 水酸基またはアミノ基を保護基 により保護し、 実施例 1に相当する反応の前で保護基を除去した。 実施例 1 (1)
1 - (4一ブトキシベンゾィル） — 2—メチルインドール _ 4 _酢酸
Figure imgf000064_0001
TLC： R f 0.46(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.90 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.80-1.40 (br, IH), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 (2)
1— (4 _プロピルォキシベンゾィル） —2—メチルインド一ル—4—酢酸
Figure imgf000064_0002
TLC： R f 0.52(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： d 7.74-7.69 (m, 2H), 7.12-6.90 (m, 5H), 6.49 (s, 1H)， 4.01 (t, J 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 (3)
(4— (2—フエノキシ） ベンゾィル） _ 2—メチルインド一ルー 4 酢酸
Figure imgf000065_0001
TLC ： R f 0.60(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 5H)， 7.07-6.92 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 3.14 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 1 (4)
1一 （4一ペン 2ーメチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000065_0002
TLC ： R f 0.64 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.73-7.66 (m， 2H), 7.07-6.92 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.04 (t, J 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.44 (s， 3H)， 1.86-1.23 (m, 6H), 0.95 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 1 (5)
1— (4一卜- 一 2一 ール— 4一 酢酸
Figure imgf000066_0001
TLC ： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.73-7.67 (m, 2H), 7.06-6.91 (m， 5H)， 6.48 (s， IH), 4.07 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)， 1.84 (m， 1H)， 1.72 (m, 2H), 0.98 (d， J = 6.4 Hz, 6H)。 実施例 1 (6)
1一 (4- (2 エトキシエトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール
-4 -mm
Figure imgf000067_0001
TLC : R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1);
NMR(CDC13): δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.08-6.92 (m， 5H)， 6.49 (s， IH), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87-3.81 (m， 4H), 3.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 (7)
1一 （4- 一 2ーメチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000067_0002
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.65-7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m， 5H), 7.05-6.90 (m, 5H)， 6.48 (s， IH), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.43 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。 実施例 1 (8) 1 - (4— (2— （4ーヒドロキシフエニル） エトキシ） ） 2一メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000068_0001
TL C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： (5 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08-6.89 (m， 5H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (s, IH), 4.20 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例 1 (9)
1 - (4—ブトキシベンゾィル） インドールー 4—酢酸
Figure imgf000068_0002
TL C： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.72-7.68 (m, 2H), 7.38-7.16 (m， 3H), 7.00-6.96 (m， 2H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, IH), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.87 (s， 2H), 1.82 (m, 2H), 1.52 (m， 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (10)
1 - (4- (3—フエニルプロピル) ベンゾィル） 一 2—メチルインドール 一 4一酢酸
Figure imgf000069_0001
TLC： R f 0.61 (クロロホルム：メタノ一ル= 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.16 (m, 7H), 7.08-6.93 (m, 3H),
6.49 (s, IH), 3.85 (s, 2H), 2.82-2.60 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H)。 実施例 1 (11)
1一 (4 - (2 - (4ーメトキシフエ二ル） エトキシ） ベ 一 2 メチルインドールー 4一酢酸 -
Figure imgf000069_0002
TLC： R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール =10 : 1); NMR(CDC13): δ 7.72-7.65 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.06-6.84 (m， 7H),6.47 (s, 1H)， 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例 1 (12)
1一 （4一 (2- (2—ピリジル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸
Figure imgf000070_0001
TLC： R f 0.40(クロ口ホルム： メ夕ノ一ル =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.68-6.88 (m, 10H)， 6.52 (s, IH), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.86 (s, 2H)， 3.31 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。
実施例 1 (13)
1 - (4- (2—シクロプロピルエトキシ) ベンゾィル） 一 2一メチルイン ドール— 4一酢酸
Figure imgf000071_0001
TLC : R f 037 (酢酸ェチル）；
NM (CDC13)： δ 7.73-7.69 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 5H), 6.49 (s， IH), 4.12 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s， 3H), 1.72 (q， J = 6.5 Hz, 2H)， 0.96-0.80 (m, IH), 0.56-0.47 (m， 2H), 0.18-0.13 (m， 2H)。 実施例 1 (14)
1- (4- (2— i一プロポキシエトキシ） ベンゾィル） 一 2 _メチルイン ドール一 4一酢酸
Figure imgf000071_0002
TLC： R f 0.35 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 5H), 6.48 (s， IH), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H)， 3.78-3.62 (m, IH), 2.44 (s, 3H)， 1.21 (d， J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 1 (15)
1一 （4一 （4ーメ 2一
ドール一 4一酢酸
Figure imgf000072_0001
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： 6 7.74-7.69 (m, 2H)， 7.40-7.35 (m, 2H), 7.08-6.92 (m, 7H), 6.49 (s, 1H), 5.07 (s, 2H)， 3.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 1 (16)
1一 （4— (2—ェチルチオエトキシ） ベンゾィル） —2—メチルインドー ルー 4一酢酸
Figure imgf000072_0002
TL C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)； NMR(CDC13)： δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 5H), 6.48 (s， 1H)， 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H)， 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 (17)
1一 （4一 (3, 3—ジメチルブトキシ） ベ 2 - 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000073_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08-6.86 (m， 5H), 6.47 (s, 1H), 4.09 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.83 (s， 2H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H)。 実施例 1 (18)
1— (4一べ： - 2—メチルインド一ルー 4 -酢酸
Figure imgf000074_0001
TLC : R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
N MR(CDC13)： (5 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m,
4H), 7.06-6.96 (m, 4H)， 6.50 (s, IH), 4.66 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)， 3.86 (s, 2H), 2.42 (s,
3H)。 実施例 1 (19)
1一 （4一 （3—エトキシプロボキシ） ベ 一 2—
ルー 4一酢酸
Figure imgf000074_0002
TLC： R f 0.22 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1)；
N MR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-6.86 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H)， 3.62 (t， J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 実施例 1 (20)
1— (4一 （4—メチルペンチルォキシ） ベ 2
—ルー 4一酢酸
Figure imgf000075_0001
TLC ： R f 0.43 (酢酸ェチル：へキサン- 3 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-6.88 (m, 5H), 6.48 (s, IH), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H)， 2.45 (s， 3H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, IH), 1.43-1.11 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 実施例 1 (2 1)
1一 （4一 （2— (3—フルオロフェニル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2— メチルインドールー 4 _酢酸
Figure imgf000075_0002
TLC : R f 0.45(クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.09-6.85 (m, 7H), 6.47 (s, IH), 4.25 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。 実施例 1 (22)
1一 （4— (2 - (3—メトキシフエ二ル） エトキシ） 2 メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000076_0001
TLC： R f 0.35 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H)， 7.28-7.22 (m, 2H), 7.06- 6.88 (m， 6H), 6.48 (s， 1H)， 4.24 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.15 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 1 (23)
1一 （4一 （2— (2—チェニル） エトキシ） ベンゾィル） —2—メチルイ ンドール一 4—酢酸
Figure imgf000077_0001
TLC : R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.18 (m, 1H)， 7.02-6.90 (m， 7H)， 6.47
(s, IH), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.43 (s， 3H)。 実施例 1 (24)
1 - (4一 (2 - (2—メチルフエニル） エトキシ） ベ 2—メ チルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000077_0002
TLC ： R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： (5 7.69 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.23-6.91 (m, 9H), 6.48 (s, IH), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 実施例 1 (25) 1 - (4一 (2 - (3—メチルフエニル） エトキシ） ベ 2—メ チルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000078_0001
TLC： R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-6.92 (m, 9H)， 6.48 (s， IH), 4.24 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H), 2.36 (s， 3H)。 実施例 1 (26)
1一 （4— (2— (4—メチルフエニル） エトキシ） ベ 一 2—メ チルインドール一 4—酢酸
Figure imgf000078_0002
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-6.92 (m, 9H), 6.49 (s, IH), 4.23 (t,
J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s， 3H)。 実施例 1 (27)
1一 （4一 （2 - - 2
ド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000079_0001
TLC： R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.06-6.91 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.08 (t,
J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.44 (s， 3H), 1.81-0.95 (m， 13H)。 実施例 1 (28)
1— (4— (2 - (4ージメチルァミノフエニル） エトキシ） ベ
- 2—メチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000079_0002
TLC： R f 0·50(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)； 8ん
ェ （ ： ェ ロ□ 一 ） ~z) — ） - I 91
Figure imgf000080_0001
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Z.l8l0/l0df/13d 0ZS99/10 ΟΛ\
Figure imgf000081_0001
TLC : R f 0.45(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.04-6.82 (m, 4H), 6.49 (s, 1H)， 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 3.11 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.44 (s, 3H)。 実施例 1 (31)
1一 (4- (2 - (2—フルオロフェニル） エトキシ） ベンゾィル） —2— メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000081_0002
TL C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.68 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.08 (m, 4H), 7.05-6.90 (m， 5H)， 6.47 (s， 1H), 4.26 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.18 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (32)
1一 （4一 （2— （4—フルオロフェニル） エトキシ） ベ 2一 メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000082_0001
TLC： R f 0.45(クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ;
NMRrCDCl3)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.06-6.90 (m, 7H), 6.48 (s， 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (33)
1一 (4- (2— （2—ナフチル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4—酢酸
Figure imgf000082_0002
TL C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.86-6.90 (m, 14H), 6.49 (s, IH), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86
(s, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (34)
1— (4— (2 - (4—シァノフエニル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2—メ チルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000083_0001
TL C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.03-6.90 (m, 5H),6.48 (s, IH), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (35)
1 - (4- (2— t一ブトキシエトキシ） ベ 一 2
一ルー 4一酢酸
Figure imgf000084_0001
TLC : R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.04-6.94 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (t,
J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H), 1.25 (s, 9H)。 実施例 1 (36)
1 - (4一 （2— (2—メトキシフエニル） エトキシ） ベ 一 2— メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000084_0002
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： (5 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.04-6.93 (m, 7H)， 6.47 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (37)
1一 （3 _プロポキシベンゾィル） 一 2—メチルインドール一 4 _酢酸
Figure imgf000085_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.40-6.99 (m, 7H), 6.48 (s， IH), 3.94 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.03 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 (38)
1一 （4_ (2— （3—ピリジル） エトキシ） ベンゾィル） —2—メチルイ ンドール _ 4一酢酸
Figure imgf000085_0002
TLC： R f 0.30(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： (5 8.61 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 3.0 Hz, IH), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, IH), 7.05-6.89 (m， 5H), 6.52 (s, IH), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H)， 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s， 3H)。 実施例 1 (39)
1— (4- (2 - (4—ピリジル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール—4 _酢酸
Figure imgf000086_0001
TLC： R f 030 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 8.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.04-6.89 (m, 5H)， 6.52 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 2.42 (s, 3H)。 実施例 1 (40)
1一 （4一 （2— （1—ナフチル） エトキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000087_0001
TL C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR(CDC13)： 6 8.13-8.08 (m， 1H), 7.92-7.87 (m, IH), 7.83-7.75 (m, IH), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.07-6.90 (m, 5H), 6.48 (s， IH), 4.39 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H)， 3.63 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s， 3H)。
実施例 1 (41〉
1一 （4_ (3—エトキシプロボキシ） 一 3—メ 2一 メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000087_0002
TL C ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.27 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.10- 6.93 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.44 (s, 3H), 2.13 98
Figure imgf000088_0001
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Z,T8T0/I0df/X3d 0JS99/10 Ο T L C： R f 0.43 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13): δ 7.75-7.72 (m, 2Η), 7.11-6.92 (m, 7H)， 6.82-6.79 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s， 2H), 2.35 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 1 ( 4 4 )
1一 （4一 （2— ( 2—メトキシエトキシ） エトキシ） ベ 2 - メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000089_0001
T L C： R f 0.20 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.06-6.91 (m， 5H), 6.48 (s， 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.40 (s， 3H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 1 ( 4 5 )
1一 ( 4 - ( 3—メトキシプロピルォキシ） ベ 一 2一
ド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000090_0001
TLC : R f 0.12 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.69 (m, 2H)， 7.08-6.94 (m， 5H)， 6.48 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.13- 2.05 (m, 2H)。
実施例 1 (46)
1一 （4ーメ 4一酢酸
Figure imgf000090_0002
T L C： f 0.41 (クロロホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 )；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.08-6.92 (m， 5H), 6.50 (s, 1H)， 3.90 (s， 3H), 3.88 (s, 2H)， 2.45 (s， 3H)。
実施例 1 (47)
1一 (4- (5—メチルフラン一 2—ィル） メトキシベンゾィル） 一 2—メ チルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000091_0001
TLC： R f 0.40(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-6.95 (m, 5H)， 6.49 (s, IH), 6.36 (d, J = 3.2 Hz, IH), 5.99 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 5.02 (s, 2H), 3.86 (s, 2H)， 2.44 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H)。
実施例 1 (48)
1一 （4— (2—メトキシェトキシ） ベンゾィル) 一 2—メチルインドール 一 4—酢酸
Figure imgf000091_0002
TLC： R f 0.44(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.03-6.93 (m, 5H), 6.48 (s， IH), 4.21 (t,
J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.44 (s， 3H)。 実施例 1 (49)
1 - (4一 （2— (3—ニトロフエニル） エトキシ） 2—メ チルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000092_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13): δ 8.22-8.16 (m, IH), 8.16-8.10 (m, IH), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.52 (t， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.08-6.90 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.26 (t. J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 1 (50)
1— (4— (3—フエニルプロボキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドー ルー 4 _酢酸
Figure imgf000092_0002
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.34-7.16 (m, 5H), 7.08-6.88 (m, 5H), 6.50 (s， 1H)， 4.05 (t， J = 6.3 Hz, 2H)， 3.88 (s, 2H), 2.84 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.10 (m， 2H)。 実施例 1 (51)
(土） — 1一 （4一 （3—フエニルォキシー 2—ヒドロキシプロピルォキシ） ベンゾィル) 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000093_0001
TLC： R f 0·33(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.06-6.90 (m, 8H), 6.47 (s， IH), 4.43 (m, IH), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。 実施例 1 (52)
1— (4- 一 2—メチルインドール— 4 一酢酸
Figure imgf000094_0001
TLC： R f 0.25 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.08-6.91 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.42-4.32 (m, IH), 3.86 (s， 2H), 2.45(s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.64-1.32
実施例 1 (53)
1 - (4一エトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000094_0002
TLC： R f 0.21 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.69 (m, 2H)， 7.08-6.93 (m, 5H), 6.49 (s, 1H)， 4.10 (q， J 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)， 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 1 (54)
1_ (4一 （3—ブテニルォキシ） ベ 一 2一 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000095_0001
TLC : R f 0.28 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.69 (m, 2H)， 7.08-6.94 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 5.98-5.85 (m, IH), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.10 (t， J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 1 (55)
1 - (4一 （2— (2, 6—ジメトキシフエ二ル） エトキシ） ベ
— 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000095_0002
TLC： R f 0.26 (酢酸ェチル）；
NMRCCDC13)： δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, IH), 7.07-6.98 (m, 5H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H)， 3.87 (s， 2H)， 3.84 (s, 6H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
実施例 1 —(56)
(4一ブトキシベンゾィル） —2， 3—ジメチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000096_0001
TLC： R f 0·44(クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.72-7.65 (m, 2H), 7.07-6.90 (m, 5H),.4.07 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H), 0.99 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例 1 (57)
1一 （3—ブトキシベンゾィル） — 2—メチルインドール—4 _酢酸
Figure imgf000096_0002
TL C : R f 0.48(クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR(CDC13)： d 7.36 (m, 1H)， 7.24-6.99 (m, 6H), 6.48 (d, J = 1.2 Hz, IH), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H)， 1.84-1.70 (m, 2H), 1.58- 1.38 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 1 (5 8)
1一 （3—， 一 2ーメチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000097_0001
T L C ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.35 (m， IH), 7.24-6.99 (m， 6H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, IH), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H)， 3.85 (s, 2H), 2.41 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.50- 1.32 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例 1 ( 5 9)
一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000098_0001
TLC : R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.35 (m, IH), 7.24-6.98 (m, 6H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, IH), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.41 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.53- 1.28 (m, 6H), 0.90 (m, 3H)。
実施例 1 (60)
1一 （3—- 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000098_0002
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.44-7.18 (m, 9H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, IH), 5.08 (s, 2H), 3.85 (s, 2H)， 2.36 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
実施例 1 (61)
1 - (3—フエ： 2—メチルインドール一 4一酢
Figure imgf000099_0001
TLC : R f 0.46(クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.39-6.97 (m, 12H), 6.48 (d， J = 1.2 Hz, IH), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H)， 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (62)
1 - (3 - (3—フエニルプロピルォキシ） 2
ドール一 4—酢酸
Figure imgf000099_0002
TLC ： R f 0,47 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： (5 7.40-6.98 (m, 12H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, IH), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.41 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.17-2.03 (m, 2H 実施例 1 (63)
1 - (4- (2 - (2—トリフルォロメチルフエニル） エトキシ）
ル） —2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000100_0001
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.73-7.65 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H)， 7.08- 6.90 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.34 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 1 (64)
1― (4- (2 - (2—トリフルォロメチルフエニル） エトキシ）
ル） 一 2—メチル—3—メトキシメチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000100_0002
T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ;
NMR(CDC13)： δ 7.74-7.65 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, IH), 7.14- 7.10 (m, 1H)， 7.05-6.80 (m, IH), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。 実施例 1 ( 6 5 )
1一 ( 4 - ( 2— （3—二トロフエニル） エトキシ） 一 2ーメ チルー 3—メトキシメチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000101_0001
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール二 9 ： 1 )；
NMR(CDC13)： δ 8.22-8.18 (m, 1H)， 8.16-8.11 (m, IH), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,68-7.60 (m, IH), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.14-7.09 (m, IH), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, IH), 6.97-6.90 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 (s， 2H), 3.46 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 1 ( 6 6 )
1一 （4一 （2—フエノキシェチル） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール 一 4一酢酸
Figure imgf000102_0001
TL C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.64 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.03-6.85 (m, 6H), 6.47 (s, IH), 4.20 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.15 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (s， 3H)。 実施例 1 (67)
(土） 一 1一 （4— (2—フエ二ルー 2—ヒドロキシエトキシ） ベ
一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000102_0002
T L C ： R f 0.33 (クロロホノレム：メタノ一ル = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s， 5H), 6.99 (m, IH), 6.93-6.86 (m, 4H), 6.44 (s， IH), 5.34 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, IH), 3.97 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, IH), 3.86 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, IH), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。 実施例 1 (68)
1 - (4- (2— (3—ァミノフエ二ル） エトキシ） ベ 2—メ チルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000103_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.16-6.90 (m, 6H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 1 (69)
1 - (.4一 (2 - (3—ァミノフエ二ル） エトキシ） 一 2—メ チルー 3—メトキシメチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000103_0002
TLC : R f 0.53(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, IH), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.71-6.66 (m， IH), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s， 2H), 3.46 (s, 3H), 3.05 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。 実施例 1 (70)
1 - (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—ェチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000104_0001
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-6.86 (m， 5H), 6.53 (s, 1H)， 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.87 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.35 (m, 4H)， 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 (71)
1— (4— (2—フエノキシエトキシ） ベンゾィル） —2—メチルインドー ルー 4一酢酸
Figure imgf000105_0001
TL C : R f 0.55(クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m,
8H), 6.49 (s, IH), 4.46-4.34 (m， 4H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 1 (7 2)
(土） ー 1一 （4一 (2—メトキシ— 2—フエニルエトキシ) ベンゾィル） - 2—メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000105_0002
TL C ： R f 0.52(クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ;
NMR(CDC13)： 6 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.04-6.80 (m, 5H), 6.44 (s, IH), 5.44 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, IH), 3.84 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, IH), 3.83 (brs, 2H), 3.65 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, IH), 3.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 実施例 1 (73)
1― (4—フエ二 一 2—メチルインド一ルー 4—醉酸
Figure imgf000106_0001
T L C ： f 0·50(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.84-7.78 (m, 2H)， 7.74-7.66 (m, 4H), 7.52-7.38 (m, 3H)， 7.10-
6.98 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。 実施例 1 (74)
1一 （4 _フエニルジァゾベンゾィル） — 2—メチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000106_0002
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) NMR(CDC13)： δ 8.04-7.96 (m, 4H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.60-7.52 (m， 3H)， 7.10- 7.00(m, 3H), 6.53 (s, 1H)， 3.87 (s, 2H), 2.46 (s， 3H)。 実施例 1 (75)
1一 （4一ブトキシベンゾィル） 一 2, 5—ジメチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000107_0001
TLC： R f 0·53(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 2H)， 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 2H)， 6.85 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.44 (s, IH), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H)， 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.80 (m， 2H), 1.53 (m， 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 参考例 9
2—メチルインドール— 4一力ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000107_0002
2一メチル—4—トリフルォロメタンスルホキシインド一ル（6.32 g；参考 例 1で合成した。 ） のメタノール （33. 43ml) 一 N， N—ジメチルホ ルムアミド （200ml) 溶液にトリェチルァミン （6.3ml) およびテトラ キス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム （2.6 g) を加えた。 容器を一 酸化炭素で置換し、 60°Cで一晩撹拌した。 反応後、 水および酢酸ェチルを 加え、 抽出した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を水および飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸エヂル） で精製し、 下記物性値 を有する標題化合物 （4.29g) を得た。
TLC： R f 0.18 (トルエン） 。 参考例 10
2一メチルインドールー 4—カルボン酸
Figure imgf000108_0001
2—メチルインドールー 4—カルボン酸メチルエステル （4.3g；参考例 9 で合成した。 ） のメタノール一ジォキサン （10m 1 + 10m 1 ) 溶液に、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10ml) を加え、 混合物を 60 °Cでー晚撹 拌した。 反応溶液に 2 N塩酸を加えたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム一メタノール）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.6g) を得た。
TLC： R ί 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDC13)： 6 8.14-8.04 (br, 1H)， 7.93 (dd, 1H)， 7.52 (m， 1H)， 7.18 (dd, 1H)， 6.94 (m， 1H), 3.71 (s， 3H)。 参考例 1 1
2—メチルインドール— 4一力ルポン酸べンジルエステル
Figure imgf000109_0001
2—メチルインドールー 4—カルボン酸 （69 Omg ；参考例 10で合成 した。 ） の N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に室温で無水炭 酸カリウム （815mg) およびべンジルブロマイド （0.7ml) を加え、 8 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 抽出した。 水 層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （6 1 Omg) を得た。
TLC： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 2) ；
NMR(CDC13)： δ 8.05 (brs, 1H)， 7.91 (d, 1H), 7.54-7.24 (m, 7H), 6.88 (m, 1H), 5.44 (s， 2H)， 2.48 (s, 3H)。 参考例 12
1 - (4一ブトキシベンゾィル） — 2—メチルインドール—4—カルポン酸
Figure imgf000110_0001
2—メチルインドール— 4—カルボン酸べンジルエステル （690mg ； 参考例 11で合成した。 ） の N, N—ジメチルホルムアミド （8m l) 溶液 に、 水素化ナトリウム （114mg ; 60%) を 0°Cで加え、 同温度で 30 分間撹拌した。反応混合物に、 4一ブトキシベンゾイルク口ライド（0.54m 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 分 液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 （1.02 g) を得た。
TLC： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 2) ；
NMR(CDC13)： 6 8.10-6.90 (m， 13H), 5.45 (s， 2H), 4.05 (t, 2H), 2.44 (s, 3H),
1.86-1.74 (m， 2H), 1.60-1.45 (m, 2H)，，0.99 (t， 3H)。 実施例 2
(1) 1 - (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4 _カル ボン酸および （2) 1— (4—ブトキシベンゾィル） _2—メチル— 2， 3 ージヒドロインドール— 4—カルボン酸
Figure imgf000111_0001
1— (4一ブトキシベンゾィル） _ 2—メチルインドール一 4一力ルボン 酸べンジルエステル（1.02g；参考例 12で合成した。 ） のメタノール （10 ml) 一酢酸ェチル （5ml) 混合溶液に、 パラジウム炭素 （l O Omg) を加えた。 容器を水素置換し、 反応液を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を セライト （登録商標） でろ過し、 ろ液とクロ口ホルムを用いた洗液を合わせ、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルムーメタノール） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
(1) インドール
TLC： R f 0.59(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.21 (brs, IH), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)， 1.88-1.76 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H
(2) インドリン
TLC : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR(CDC13): δ 7.74 (dd, IH), 7.64-7.46 (br, IH), 7.50 (d, 2H), 7.19 (t， 1H)， 6.93 (d， 2H), 4.84-4.70 (m, 1H)， 4.02 (t， 2H), 3.65 (dd, IH), 3.22 (dd, IH), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H)， 1.24 (d, 3H), 1.00 (t, 3H：)。 参考例 13
2ーメチルインドール一 4ーィルォキシ酢酸メチルエステル
Figure imgf000112_0001
2—メチル _4ーヒドロキシインドール （5 g) の N， N—ジメチルホル ムアミド （50ml) 溶液に室温で、 無水炭酸カリウム （11.7g) およびメチ ルブロモアセテート （3.54ml) を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液に 氷水を加え、 下記物性値を有する標題化合物 （5.4 g) を得た。
T L C： R f 0.75 (ベンゼン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR(CDC13)： δ 8.00-7.84 (br, IH), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.45-5.36 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)， 2.43 (s, 3H)。 参考例 14
2—メチルインドールー 4ーィルォキシ酢酸
Figure imgf000113_0001
2—メチルインドールー 4ーィルォキシ酢酸メチルエステル （5.4g) のメ 夕ノール （18ml) —ジォキサン （36ml) 混合溶液に、 5 N水酸化ナ トリゥム水溶液 (15ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 2 N 塩酸を加え、 下記物性値を有する標題化合物 （3.5 g) を得た。
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) 。 参考例 15
ーメチルインドール一 4ーィルォキシ酢酸ァリルエステル
Figure imgf000113_0002
2—メチルインドールー 4ーィルォキシ酢酸 （2 g) の N， N—ジメチル ホルムアミド （20ml)溶液に無水炭酸カリウム （2.02g) およびァリルブ ロマイド （1.27ml) を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水および酢 酸ェチルを加え、 分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.88g) を得た。
T L C： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) 。 参考例 16
1 - (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4—ィルォキシ 酢酸ァリルエステル
Figure imgf000114_0001
2—メチルインドールー 4ーィルォキシ酢酸ァリルエステル（90 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリ ゥム （147mg； 60%) を加え、 同温度で、 30分間撹拌した。 この反 応液に、 4 _ブトキシ安息香酸クロライド （0.70ml) を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 分液した。 水層を酢酸ェチル で洗浄し、 合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減 圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （80 Omg) を得た。
TLC： R f 0.63 (n一へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ；
NMR(CDC13)： δ 7.69 (d, 2H)， 7.00-6.85 (m, 3H), 6.68 (d, 1H)， 6.67 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.40-5.30 (m， 1H), 5.30-5.24 (m， 1H), 4.78 (s, 2H), 4.75- 4.68 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)， 1.87-1.75 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H)， 1.00 (t, 3H)。 実施例 3 1一 （4—ブトキシベンゾィル） —2—メチルインドールー 4ーィルォキシ 酢酸
Figure imgf000115_0001
参考例 1 6で合成した化合物を用いて、 実施例 1と同様の操作により、 下 記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.38 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 9 : 1) ;
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H)， 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H)， 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (s， 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)， 1.87-1.75 (m, 2H), 1.59-1.44 (m， 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 3— (1) 〜3 (6)
参考例 1 3、 14、 1 5、 16および実施例 3と同様の操作により、 下記物 性値を有する各化合物を得た。 実施例 3 (1)
1一 （4一 （2—ェ卜キシエトキシ） 一 2
一 4一ォキシ酢酸
Figure imgf000116_0001
TL C : R f 0.19 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (m, IH), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.58 (s, 1H)， 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.77 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (t， J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J =7.0 Hz, 2H), 2.41 (s， 3H), 1.26 (t， J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 3 (2)
1一 （4一プロピルォキシベンゾィル） 2一メチルインドリル一 4ーォキ シ酢酸
Figure imgf000116_0002
TL C： R f 0.39(クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.73-7.67 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.59 (s, 1H)， 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 4.80 (s, 2H), 4.01 ( J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 3 (3)
1一 （4一フエ: 2—メチルインドリル一 4—ォ キシ酢酸
Figure imgf000117_0001
TLC： R f 035 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.71-7.67 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.97-6.89 (m, 3H),6.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.58 (s， IH), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.80 (s， 2H)， 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s， 3H)。 実施例 3 (4)
1一 (4- 一 2—メチルインドリル _ 4ーォキ シ酢酸
0 ヽ COOH TLC : R f 0.48 (ク口口ホルム：メタノ一ル = 10 : 1);
NMR(DMSO-d6)： δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.33 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz, IH), 6.59-6.52 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。 実施例 3 (5)
1一 （4一 （3—メチルブトキシ） ベ - 2 - 4一ォキシ酢酸
Figure imgf000118_0001
TL C： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ;
NMR(CDC13)： 6 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.92-6.84 (m, 3H), 6.70-6.45 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.37 (s, 3H), 1.83 (m， IH), 1.72 (m, 2H), 0.97 (d， J = 6.4 Hz, 6H)。 実施例 3 (6)
1― (4—ぺ. 一 2—メチルインドリル一 4—ォキシ酢
Figure imgf000119_0001
TLC : R f 0.26(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.70 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.90 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H)， 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (s， 2H), 4.04 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 2.43 (s， 3H), 2.10-1.30 (m, 7H)， 0.95 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 参考例 17
3— (2—メチルインド一ルー 4一ィル) アクリル酸メチルエステル
Figure imgf000119_0002
2 _メチル一4一トリフルォロメチルスルホキシインドール （3.2 g ；参考 例 2で合成した。 ） の N， N—ジメチルホルムアミド （50ml) 溶液に、 アクリル酸メチルエステル （2.24ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （5.9 ml) およびビス （トリフエニルフォスフィン） 二塩化パラジウム （238 mg) を加え、 混合物を 95 °Cで 2日間撹拌した。 反応液に水および酢酸ェ チルを加え、 分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性 値を有する標題化合物 （95 Omg) を得た。
TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 2) 。 参考例 18
3 - (2—メチルインドール— 4一ィル） アクリル酸
Figure imgf000120_0001
3— （2—メチルインドール— 4一ィル） アクリル酸メチルエステル （9 5 Omg ；参考例 17で合成した。 ） を用いて、 参考例 14と同様の操作に より、 下記物性値を有する標題化合物 （70 Omg) を得た。
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) 。 参考例 19
3 - (2—メチルインドール— 4—ィル） アクリル酸ァリルエステル
Figure imgf000120_0002
3 - (2—メチルインド一ル— 4一ィル） アクリル酸 （30 Omg ；参考 例 18で合成した。 ） を用いて、 参考例 15と同様の操作により、 下記物性 値を有する標題化合物 （24 Omg) を得た。
TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 2) 。 参考例 20
3— （1一 （4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一ィル） アクリル酸ァリルエステル
Figure imgf000121_0001
3— （2—メチルインドールー 4—ィル） アクリル酸ァリルエステル (2 4 Omg；参考例 19で合成した。 ） を用いて、 参考例 16と同様の操作に より、 下記物性値を有する標題化合物 （545mg) を得た。
TLC： R f 0.59 (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 2) ；
NMR (CDC13)： δ 8.10-8.00 (m， IH), 7.70 (d， 2H)， 7.39 (d, 1H)， 7.10-6.90 (m， 4H)，
6.72 (s, IH), 6.58 (d, IH), 6.10-5.95 (m, IH), 5.95-5.85 (m, 1H9, 5.82-5.75 (m, IH), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.70 (m， 2H), 1.70-1.40 (m,
2H), 1.10-0.95 (m, 3H)。 実施例 4
3— （1— (4—ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一ィル） アクリル酸
Figure imgf000122_0001
3 - (1 - (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4—ィ ル） アクリル酸ァリルエステル （413mg ；参考例 20で合成した。 ） を 用いて、実施例 1と同様の操作により、下記物性値を有する本発明化合物（3 74mg) を得た。
T L C： R f 0.53 (クロロホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR(CDC13)： (5 8.16 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (brd, J = 7.2 Hz, IH), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (brs, IH), 6.59 (d, J = 16.2 Hz, IH), 4.06 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 (s， 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.00 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 (1) 〜4 (7)
参考例 17、 18、 19、 20および実施例 4と同様の操作により、 下記物 性値を有する各化合物を得た。 実施例 4 (1)
3— （1— (4—ベ： 2—メチルインドールー 4 一ィル） —2—アクリル酸
Figure imgf000123_0001
TLC : R f 0.51 (クロロホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 7.90 (d, J = 16 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8,6 Hz, 2H)， 7.60-7.30 (m, 6H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m， 2H), 6.90 (s, IH), 6.60 (d, J = 16 Hz, IH), 5.21 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例 4 (2)
3- (1一 （4一- 2—メチルインドールー 4 一ィル） —2—アクリル酸
Figure imgf000123_0002
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 8.15 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J 7.2 Hz, IH), 7.15-7.02 (m， 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, IH), 6.58 (d, J 15.9 Hz, IH), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.48 (s, 3H), 2.00-1.30 (m, 7H), 0.95 (t, J 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 (3)
3— (1 - （4一フエ： - 2—メチルインドール- 4一ィル） 一 2—アクリル酸
Figure imgf000124_0001
TLC： R f 0.51 (クロロホルム：メタノ一ル = 10 : 1);
NMR(CDC13)： δ 8.16 (d， J = 16 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.09 (m, 2H)， 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, IH), 6.58 (d, J = 16 Hz, IH), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。 実施例 4 (4)
3— (1— (4— （3—メチルブトキシ） ベ - 2
一ルー 4一ィル） _ 2—アクリル酸
Figure imgf000125_0001
TLC : R f 0.60(クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 12.4 (brs, 1H)， 7.90 (d, J = 16 Hz, IH), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52 (brd, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11-7.05 (m, 4H), 6.90 (s, IH), 6.59 (d, J = 16 Hz, IH), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s， 3H), 1.90-1.50 (m, 3H), 0.92 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 6H)。 実施例 4 (5)
3 - (1— (4- (2—エトキシエトキシ） ベンゾィル) —2—メチルイン ドール— 4—ィル） 一 2—アクリル酸
Figure imgf000125_0002
TLC ： R f 0.60 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC13)： δ 8.15 (d， J = 15.9 Hz, IH), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (m, IH), 7.09-6.98 (m, 4H), 6.74 (s, IH), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例 4 (6)
3— （1— (4- - 2—メチルインドールー 4 一ィル） 一 2—アクリル酸
Figure imgf000126_0001
TLC： R f 0.48(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： 6 8.15 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (brd, J 7.2 Hz, 1H)， 7.15-7.03 (m， 2H), 6.97 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H)， 6.58 (d, J 15.9 Hz, IH), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.07 (t, J 7.5 Hz, 3H)。
実施例 4 (7)
3— (1— (4- (2— (ピリジン— 2—ィル） エトキシ） ベンゾィル） 2—メチルインドールー 4一ィル） 一 2—アクリル酸
Figure imgf000127_0001
TLC : R f 0.40(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13): δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.71-6.95 (m, 10H)， 6.72 (s, 1H), 6.58 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 5
3 - (1 - (4一ブトキシベンゾィル) 2—メチルインドール一 4—ィル） プロピオン酸
Figure imgf000127_0002
3— （1— (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4ーィ ル） アクリル酸 （30 Omg；実施例 4で合成した。 ） のメタノール—酢酸 ェチル （5ml + 5m l) 混合溶液に、 室温でパラジウム炭素 （4 Omg) を加え、 容器を水素置換した。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 混合物 をセライト （登録商標） によりろ過した。 ろ液にクロ口ホルムを用いた洗液 を合わせ、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム一メタノール）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2 ' 5mg) を得た。
T L C： R f 0.58(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.00-6.86 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.75-3.65 (br, 1H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 2H)， 1.60-1.40 (m, 2H), 1.00 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。 参考例 21
4- (1- (4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一ィル） ブ夕ン酸ベンジルエステル
Figure imgf000128_0001
(1) 3— (1— （4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ル一 4一ィル） プロピオン酸 （1.77g；実施例 5で合成した。 ） のトルエン （20 ml)溶液に室温で、 シユウ酸クロライド （0.64ml)および N， N—ジメチ ルホルムアミド （数滴） を加え、 室温で 1時間撹拌したあと、 混合物を減圧 下濃縮した。
(2) (1) で合成した酸クロライドのテトラヒドロブランーァセトニト リル （ 4 m 1 + 4 m 1 ) 混合溶液に、 0 °Cで、
ン （4.67ml ； 2M) を加え、 同温度で、 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 残留物にベンジルアルコール （4ml) および 2, 4, 6—コリジン （4m 1) を加え、 180°Cで 30分間撹拌した。 放冷後、 反応物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 下記物性値を 有する標題化合物 （460mg) を得た。
TLC： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 2) 。 実施例 6
4- (1- (4—ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一^ fル） ブタン酸
Figure imgf000129_0001
4— (1一 （4一ブトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4ーィ ル） ブタン酸べンジルエステル （460mg；参考例 21で合成した。 ） を 用いて、 実施例 2と同様の操作により、 下記物性値を有する標題化合物 （1 7 Omg) を得た。
TLC： R f 0.50(クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR(CDC13)： δ 7.71 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-6.86 (m, 5H), 6.48 (s, 1H)， 4.05 (t,
J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 5H), 2.14-2.00 (m, 2H), 2.00-1.40 (m， 5H)， 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 7〜実施例 7 (228)
相当する化合物を用いて、 参考例 7—参考例 8→実施例 1で示される方法 と同様に操作して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。実施例 7 (3 7) および 7 (151) は、 水酸基またはアミノ基を保護基により保護し、 実施例 1に相当する反応の前で保護基を除去した。 実施例 7
1— (4一ブトキシベンゾィル） —5—メトキシ— 2—メチルインドール- 4一酢酸
Figure imgf000130_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 434 (M+K)+, 418 (M+Na)+, 396 (M+H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.70-7.67 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 3H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, IH), 6.41 (s, IH), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s， 3H), 1.82 (m, 2H), 1.54 (m， 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 7 (1)
1- (4- (2—メチルプチルォキシ） ベ 2 ルー 4一酢酸
Figure imgf000131_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 418 (M+K)+, 402 (M+Na)+。 実施例 7 (2)
1 - (4ーシクロペンチルォキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4 -酢酸
Figure imgf000131_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 376 (M - H)―。 実施例 7 (3)
1 - (4- (1—ェチルプロピルォキシ） ベ 一 2 -ル一 4一酢酸
Figure imgf000132_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 1)
M S (APCI, Neg.)： 378 (M - H)―。 実施例 7 (4)
1一 （4— (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ） 一 2—メ チルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000132_0002
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (APCI, eg.)： 378(M-H)~0 実施例 7 (5)
1一 （4一 (1, 2—ジメチルプロピルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル インドールー 4—酢酸
Figure imgf000133_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10': 1)
MS CMALDI, Pos.)： 418 (M+K)+, 402 (M+Na 実施例 7 (6)
1一 （4一 2—メチルインドールー 4 酢酸
Figure imgf000133_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (MALDI, Pos.)： 402 (M+K)+, 386 (M+Na)+ 0 実施例 7 (7)
1- (4- (1—メチルシクロプロピルメチル） ベ 一 2—メチル インドールー 4一酢酸
Figure imgf000134_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS rMALDI, Pos.)： 416 (M+K)+， 400 (M+Na)+。 実施例 7 (8)
1一 （4一 一 2 -ル 一 4一酢酸
Figure imgf000134_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 416 (M+K)+, 400 (M+Na)+。 実施例 7 (9)
1一 （4一 （2—ベンジルォキシェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル インドールー 4—酢酸
Figure imgf000135_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S (APCI, Neg.)： 442 (M - H)一。 実施例 7 (10)
1一 （4 - 一 2一
ルー 4一酢酸
Figure imgf000135_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 402 (M+K)+, 386 (M+Na 実施例 7 (11)
1一 (4- (3， 7—ジメチルー 6—ォクテン一 1一^ Tルォキシ） ベンゾィ ル） 一 2—メチルインドールー 4〜酢酸
Figure imgf000136_0001
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ·· 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 486 (M+K)+， 470 (M+Na)+。 実施例 7 (12)
1 - (4一 （3— (3, 4ージメトキシフエニル） プロピルォキシ） ィル） —2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000136_0002
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 526 (M+K)+, 510 (M+Na)+。 実施例 7 (13)
1一 （4— (4一 （4—メトキシフエニル） プチルォキシ） ベンゾィル) 2ーメチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000137_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； MS (MALDI, Pos.)： 510 (M+K)+, 494 (M+Na)+。 実施例 7 (14)
1一 (4- (2, 3, 5, 6—テトラヒドロピラン一 4一ィルォキシ） ゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000137_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (MALDI, Pos.)： 432 (M+K)+, 416 (M+Na)+, 393 (M)+。 実施例 7 (15)
1一 （4一 （1一メチルプロピルォキシ） ベ 一 2 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000138_0001
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S CMALDI, Pos.)： 365 (M)+。 実施例 7 (16)
1 - (4- (5—クロ口ペンチルォキシ） ベ 一 2
一ルー 4—酢酸
Figure imgf000138_0002
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 436 (M+Na)+, 413 (M)+。 実施例 7 (17)
1一 （4一 （2， 3, 4， 5—テトラヒドロフラン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000139_0001
T L C： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 432 (M+K)+, 416 (M+Na)+， 394 (M+H)+, 393 (M)+。 実施例 7 (18)
1 - (4- (2 - (N， N—ジェチルァミノ） ェチルォキシ） ベンゾィル） _ 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000139_0002
T L C： R f 0.08 (クロ口ホルム：メタノール =2 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 409 (M+H)+。 実施例 7 (19)
1一 (4- (2 - (ピペリジン一 1—ィル） ェチルォキシ） ベンゾィル） 2—
Figure imgf000140_0001
TLC : R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール =2 : 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 443 (M+Na)+, 421 (M+H)+。 実施例 7 (20)
1一 (4- (2—シクロペンチルェチルォキシ) ベンゾィル) 2—メチル インドール— 4一酢酸
Figure imgf000140_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 428 (M+Na)+， 406 (M+H)+。 実施例 7 (21)
1一 (4- (3—メトキシ— 3—メチルプチルォキシ） 一 2—
Figure imgf000141_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 448 (M+Na)+, 432 (M+ H)+。 実施例 7 (22)
1 - (4一 （2— (3, 5—ジメチルピラゾ一ル— 1一ィル） ェチルォキシ） ベンゾィル） —2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000141_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 430(M-H)―。
実施例 7 (23)
1— (4- (2— (N, N—ジァリルァミノ） エヂルォキシ） ベンゾィル） 一 2—
Figure imgf000142_0001
T L C : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 431 (M - H)一。 実施例 7 (24)
1一 (4- (6— (N， N—ジメチルァミノ） へキシルォキシ) ベンゾィル） - 2ーメチルインドール一 4—酢酸
Figure imgf000142_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 435 (M - H)一。 実施例 7 (25)
1一 （4一 （3—ブチン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチレイン ドール一 4—酢酸
Figure imgf000143_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S (APCI, Neg.)： 360 (M - H)一。 実施例 7 (26)
1 - (4ーシクロへキシルメチルォ 2一
ルー 4一酢酸
Figure imgf000143_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (MALDI, Pos.)： 444 (M+K)+， 428 (M+Na)+。 実施例 7 (27)
1— (4一 （2— （ピロ一ルイル） ェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2
Figure imgf000144_0001
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 441 (M+K)+, 425 (M+Na)+。 実施例 7 (28)
1一 (4- (2 - (3， 4ージメトキシフエ二ル） ェチルォキシ） ベ ル） _ 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000144_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 512 (M+K)+, 496 (M+Na)+。 実施例 7 (29)
1一 （4一 （3—ペンチン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸
Figure imgf000145_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 414 (M+K)+, 398 (M+Na)+。 実施例 7 (30)
1 - (4一フエニルブチルォキシベンゾィル） — 2—メチルインド一ルー 4 -酢酸
Figure imgf000145_0002
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S fMALDI, Pos.)： 480 (M+K)+, 464 (M+Na)+。 実施例 7 (31)
1一 （4一 （4ーメチルチオプチルォキシ） ベ 一 2 ドール— 4一酢酸
Figure imgf000146_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 : 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 450 (M+K)+, 434 (M+Na)+。 実施例 7 (32)
1一 (4- (4一ペンチン一 1一ィルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸
Figure imgf000146_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (MALDI, Pos.)： 414 (M+K)+, 398 (M+Na)+。 実施例 7 (33)
一 （4一 （2—フエ二ルチオェチルォキシ） ベンゾィル） 一2—メチルイ ンドール一 4一酢酸
Figure imgf000147_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 484 (M+K)+, 468 (M+Na)+。 実施例 7 (34)
1 - (4- (4一ペンテン— 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一2—メチルイ ンドール— 4—酢酸
Figure imgf000147_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 416 (M+K)+, 400 (M+Na)+。 実施例 7 (35)
1一 （4一 （5—へキセン— 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール一 4—酢酸
Figure imgf000148_0001
TLC : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 430 (M+K)+, 414 (M+Na)+。 実施例 7 (36)
1- (4- (2—べンジルチオェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンド一ルー 4 _酢酸
Figure imgf000148_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 498 (M+K)+, 482 (M+Na)+。 実施例 7 (37)
1- (4- (6—ヒドロキシへキシルォキシ） ベンゾィル） _ 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸
Figure imgf000149_0001
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (MALDI, Pos.)： 508 (M+K)+, 492 (M+Na)+。 実施例 7 (38)
1一 （4一 (2 - (4一エトキシフエニル） ェチルォキシ）
2—メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000149_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 496 (M+K)+, 480 (M+Na)+。 実施例 7 (39)
1— (4一 （2—ブトキシェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド -ルー 4一酢酸
Figure imgf000150_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 408(M-H)―。 実施例 7 (40)
1一 （4一 （3—メチルォキセタン一 3—ィルメチルォキシ） ベ
一 2一メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000150_0002
T L C： f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 392 (M - H)一。 実施例 7 (41)
1 - (4— (2— （N—ェチル— N— (3—メチルフエニル） ァミノ） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000151_0001
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 471 (M+H)+。 実施例 7 (4 2)
1 - (4 - ( 2— （N—メチル—N—フエニルァミノ） エヂルォキシ） ベン ゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000151_0002
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 481 (M+K)+, 465 (M+Na)+, 443 CM+H)+o 実施例 7 (4 3)
1 - (4一 （3— (4—メトキシフエ二ル） プロピルォキシ） ベ 一 2一メチルインドール—4一酢酸
Figure imgf000152_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 496 (M+K)+, 480 (M+Na)+。 実施例 7 (44)
1一 (4- (3—ノニン一 1一^ Γルォキシ） ベンゾィル) 一 2一メチルイン ドール一 4—酢酸
Figure imgf000152_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 470 (M+K)+， 454 (M+Na)+。 実施例 7 (45)
1一 （4一 (2- (4—クロ口フエ二ルチオ） ェチルォキシ） ベンゾィル） 2ーメチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000153_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (MALDI, Pos.)： 518 (M+K)+， 502 (M+Na)+。 実施例 7 (46)
1一 （4一 （2—フエニルアミノエチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル インドールー 4一酢酸
Figure imgf000153_0002
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 427 (M - H)一。 実施例 7 (47)
1一 （4— (3— (ピリジン一 3—ィル） プロピルォキシ） ベンゾィル）
Figure imgf000154_0001
T L C : R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 467 (M+K)+, 451 (M+Na)+。 実施例 7 (48)
1一 （4一 （2— （3—トリフルォロメチルフエニル） ェチルォキシ） ゾィル） _ 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000154_0002
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 520 (M+K)+, 504 (M+Na)+。 実施例 7 (49)
1一 （4一 (2 - (2—クロ口フエニルォキシ） ェチルォキシ） ベンゾィ Jレ） 一 2—
Figure imgf000155_0001
TLC : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
MS (MALDI, Pos.)： 504 (M+ )+, 488 (M+Na)+ 0 実施例 7 (50)
1一 (4- (2— (3—メチルフエニルォキシ） ェチルォキシ） ベ
- 2ーメチルインドール一 4—酢酸
Figure imgf000155_0002
T L C： R f 0.65 (クロ口ホルム：メタノール = 10 1)
MS (MALDI, Pos.)： 482 (M+K)+, 466 (M+Na)+ 0
実施例 7 (51)
1一 （4一ブトキシベンゾィル） 一 6—メトキシー 2— ミール一 4一酢酸
Figure imgf000156_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 434 (M+ )+, 418 (M+Na)+， 395 (M)+；
NMR (CDCI3)： δ 7.70 (m， 2Η), 6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 6.38 (s， 1H)， 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)， 3.65 (s， 3H)， 2.34
(s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 7 (52)
1— (4一 （チォフェン一 2—ィルメチルォキシ） ベ 2—メチ ルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000156_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (APCI, Neg.)： 404 (M - H)"0 実施例 7 (53) 1一 （4一 (2- (2—クロロェチルォキシ） ェチルォキシ） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000157_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； MS (APCI, Neg.)： 414 (M - Η)Ό 実施例 7 (54)
1一 (4- (2 - (モルホリン一 4一ィル） ェチルォキシ） ベ
2—メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000157_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 421 (M - H)一。 実施例 7 _(55) 1一 （4一 （5—へキシン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール一 4一酢酸
Figure imgf000158_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S rAPCI, Neg.)： 388 (M - H)一。 実施例 7 (56)
1一 (4- (4—メチルー 3_ペンテン- イルォキシ） ベンゾィル） 一
2—メチルインドール—4一酢酸
Figure imgf000158_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1)
MS (APCI, Neg.)： 390(M-H)_。 実施例 7 (57) 1— (4— (2 - (5—メチルフラン一 2—ィル） ェチルォキシ） ル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000159_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 ： 1)
MS fAPCI, Neg.)： 416 CM - H)一。 実施例 7 (58)
1 - (4— (2— (フラン一 2—ィル） ェチルォキシ） ベ 2一 メチルインドール一 4—酢酸
Figure imgf000159_0002
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
MS (APCI, Neg.)： 402(M-H)―。 実施例 7— ( 59 ) 1一 （4— (2—シクロブチルォキシェチルォキシ） 一 2—メ チルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000160_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 406 (M - H)一。 実施例 7 (60)
1一 (4- (2 - (2, 4ージフルオロフェニル） ェチルォキシ） ル） 一 2 _メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000160_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 448 (M- H)一。 実施例 7 _( 61 ) 1一 （4一 （2— (2, 5—ジフルオロフェニル） ェチルォキシ） ル） 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000161_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； MS (APCI, Neg.)： 448 (M - H)―。 実施例 7 (62)
1— (4一 (2 - (2—エトキシフエニル） ェチルォキシ） ベ 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000161_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) MS (APCI, Neg.)： 456(M-H)"0 実施例 7 (63) 1一 (4- (2— （2—メチルプロピルォキシ） ェチルォキシ） — 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000162_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) MS iAPCI, Neg.)： 408 CM - H)：。 実施例 7 (6 4)
1 - (4- (4—メトキシブチルォキシ） ベ — 2— 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000162_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 394 (M - H)一。 実施例 7 (65) 一 (4- (2- (2， 5—ジメチルフエニル） ェチルォキシ）
2一メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000163_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 440 (M - H)―。
実施例 7 (66)
1一 (4- (2 - (2- (2—メ卜キシェチルォキシ) ェチルォキシ） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000163_0002
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール- 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 454 (M - H)―。
実施例て (67) 1一 （4一 (2 - (2, 4—ジメトキシフエ二ル） ェチルォキシ） ベ ル） — 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000164_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； M S (APCI, Neg.)： 472 (M - H)_。 実施例 7 (68)
1 - (4一 (2 - (2, 3—ジフルオロフェニル） ェチルォキシ) ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000164_0002
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 448 (M - H)_。 実施例 7 (69) 一 （4一 （1 _フエニルシクロプロピルメチルォキシ） 一 2 メチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000165_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 438(M-H)"0 実施例 7 (70)
1一 （4一 （2— (3—メトキシメチルフエニル） ェチルォキシ） ベ ル） — 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000165_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)―。 実施例 7 (71) 1一 （4一 （ ラン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4—酢酸
Figure imgf000166_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 388 (M - H)一。 実施例 7 (72)
1一 (4- (2 - (N—ベンジルー N—メチルァミノ） ェチルォキシ） ベン ゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000166_0002
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 455 (M - H)_。 実施例 7 (73) 一 (4- (2— ( 2—ブ卜キシェチルォキシ) ェチルォキシ)
2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000167_0001
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS CAPCI, Neg.)： 452 CM - H)"0 実施例 7 (74)
1一 (4- (2—メトキシー 3- ベンゾィル) 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000167_0002
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS (APCI, Neg.)： 472(M-H)一。 実施例 7 (75) 1一 (4- (2 - (4—メチルフエニルォキシ） ェチルォキシ）
一 2一メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000168_0001
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 442 (M - H)一。 実施例 7 (76)
1一 (4- (2— （2— (2—エトキシェチルォキシ） ェチルォキシ） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000168_0002
TLC： R f 036 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
MS (APCI, Neg.)： 468 (M - H)"0 実施例 7 (77) 1 - (4- (2— (ナフタレン一 1一ィルァミノ) ェチルォキシ） ベンゾィ ル） _ 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000169_0001
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 477 (M - H)一。 実施例 7 (78)
1一 （4— (2— (ナフタレン一 1一ィルォキシ） ェチルォキシ） ベ ル） 一 2- 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000169_0002
T L C： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 478 (M - H)"0 実施例 7 (79) 1一 (4- (2 - (ピラゾール— 1 _ィル） ェチルォキシ） ベ
2一メチルインド一ル—4一酢酸
Figure imgf000170_0001
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ·· 1) ； MS (APCI, Neg.)： 402 (M - H)~0 実施例 7 (80)
1 - (4- (2 - (2—プロペン一 1一ィルォキシ) ェチルォキシ) ィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000170_0002
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 392 (M - H)一。 実施例 7 (81) 1一 （4一 (4, 4， 4一トリフルォロブチルォキシ） ベンゾィル） 一 2 メチルインド一ル—4一酢酸
Figure imgf000171_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 418 (M - H)―。 実施例 7 (82)
1一 （4— (インダン一 2—ィルォキシ） ベンゾィル） —2—メチルインド —ルー 4—酢酸
Figure imgf000171_0002
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 ： 1)
MS (APCI, Neg.)： 424(M-H)一。 実施例 7 (83) 1一 （4一 (2 - (2—メチルフエニルォキシ) ェチルォキシ）
― 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000172_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS rAPCI, Neg.)： 442 CM - H)一。 実施例 7 (84)
1一 (4- (1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチルォキシ) ベンゾィ ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000172_0002
T L C： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 458 (M+H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.09-6.82 (m, 9H)， 6.48 (s, IH), 4.61 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 11.8， 2.6 Hz, IH), 4.38-4.18 (m, 3H), 3.84 (s， 2), 2.43 (s, 3H)。 実施例 7 (85)
1一 （4一 （2— （2—クロ口フエニル） ェチルォキシ） ベ 一 2 ーメチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000173_0001
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 446 (M - H)_。 実施例 7 (86)
1— (4一 （2— (2—エトキシェチルォキシ） ェチルォキシ）
一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000173_0002
T L C： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S fAPCI, Neg.)： 424 (M - H)一。 実施例 7 (87)
1一 （4一 ( 5—エトキシぺンチルォキシ) ベンゾィル) 一 2一メチルイン ドール一 4一酢酸
Figure imgf000174_0001
T L C： f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S CAPCI, Neg.)： 422 ΓΜ - H)一。 実施例 7 (88)
1- (4- (5—メトキシペンチルォキシ） ベ -2- ドール一 4一酢酸
Figure imgf000174_0002
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S (APCI, Neg.)： 408 (M - H)一。 実施例 7 (89)
1 - (4- ( (3 E) —4一フエ二ルー 3—ブテン一 1一^ Γルォキシ） ゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000175_0001
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 438 (M - Η)"Ό 実施例 7 (90)
1一 （4一 （2— （N—ベンゾィル—N—メチルァミノ） ェチルォキシ） ベ 一 2ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000175_0002
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S CAPCI, Neg.)： 469 (M - H)一。 実施例 7 (91)
1一 (4- (4一エトキシプチルォキシ） ベ 一 2 一ルー 4—酢酸
Figure imgf000176_0001
T L C： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ； M S (APCI, Neg.)： 408 (M - H)一。 実施例 7 (92)
1 - (4一 （3— (ピロ一ルー 1一ィル） プロピルォキシ） ベ 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000176_0002
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 415 (M - H)一。 実施例 7 (93)
1 - (4- (2 - (ナフタレン一 2—ィルォキシ) ェチルォキシ) ベンゾィ ル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000177_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 478 (M - H)一。 実施例 7 (94)
1一 （4一 （2— （2， 4, 6—トリメチルフエニル） ェチルォキシ） ベン ゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000177_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 454(M-H)_。 実施例 7 (95)
1一 （4一 （3—ベ： 2—メチ ルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000178_0001
TLC： R f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
MS (APCI, Neg.)： 456(M-H)_。 実施例 7 (96)
1— (4— (3， 3, 4， 4， 5， 5, 6, 6, 6 - ォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000178_0002
TLC： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S fAPCI, Neg.)： 554 (M - H)—。 実施例 7 (9 7)
1 - (4 - (3—フエノキシプロピルォキシ） ベンゾィル） — 2—メチルイ ンドール一 4—酢酸
Figure imgf000179_0001
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 442 (M - H)一。 実施例 7 (98)
1一 （4一 （3— (2—フルォロェチルォキシ） プロピルォキシ） ベ ル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000179_0002
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 412 (M - H)一。 実施例 7 (99)
1- (4- (2—シクロペンチルォキシェチルォキシ） ベ 一 2— メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000180_0001
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 420 (M - H)—。 実施例 7 (100)
1一 (4- (3 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルォキシ) プロピルォキ シ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000180_0002
T L C： f 0.41 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
M S fAPCI, Neg.)： 448 (M - H)一。 実施例 7 (101)
1一 （4一 （2—シクロプロピルメチルォキシェチルォキシ） ベ
― 2—メチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000181_0001
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 406 (M - H)—。 実施例 7 (102)
1 - (4— (2— (3, 3， 3—トリフルォロプロピルォキシ） ェチルォキ シ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール _ 4 _酢酸
Figure imgf000181_0002
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
M S CAPCI, Neg.)： 448 (M- H)_。 実施例 7 (103)
1 - (4- (2— (2， 2， 2—トリフルォロェチルォキシ） ェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000182_0001
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 434 (M - H)_。 実施例 7 (104)
1一 (4- (2— (2—フルォロェチルォキシ) ェチルォキシ)
一 2ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000182_0002
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)
M S CAPCI, Neg.)： 398 (M - H)一。 実施例 7 (1 0 5)
1一 （4一 (2 - (2， 4ージクロ口フエニル） ェチルォキシ）
一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000183_0001
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 480 (M - H)一。 ' 実施例 7 (1 0 6)
1― (4- (2 - (2, 3, 4， 5, 6一ペンタメチルフエニル) ェチルォ キシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000183_0002
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1)
MS (APCI, Neg.)： 482 (M - Η)Ό 実施例 7 (107)
1一 （4一 （3， 3， 3—トリフルォロプロピルォキシ） ベ 一 2 一メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000184_0001
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 404 (M - H)一。 実施例 7 (108)
1一 （4一 （2— （4—メチルー 1， 3 _チアゾ一ルー 5—ィル） ェチルォ キシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000184_0002
TLC： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 433 (M - H)一。 実施例 7 (109)
1一 (4- (2 - (イミダゾール— 1一ィル） ェチルォキシ） ベ
一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000185_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =2 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 404 (M + H)+。 実施例 7 (1 10)
1一 （4一 （2— (2—メチルイミダゾールー 1一ィル） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000185_0002
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =2 ： 1)
M S (APCI, Ndg.)： 416 (M - H)―。 実施例 7 (111)
1 - (4一 (1, 3—ジォキサインダン— 4—ィルメチルォキシ） ベ ル） —2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000186_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
M S ^APCI, Neg.)： 442 (M - H)_。 実施例 7 (112)
1 - (4- (ナフタレン— 1—ィルメチルォキシ） ベ 一 2—メチ ルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000186_0002
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 448 (M - H)_。 実施例 7 (1 13)
1一 (4一 (3 - (2—ピロリジノン一 1ーィルプロピルォキシ) ル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000187_0001
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.20 V)： 433 (M - H)一。 実施例 7 (1 14)
1一 （4一 （ピリジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル インドールー 4一酢酸
Figure imgf000187_0002
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 399 (M - H)一。 実施例 7 (1 15)
1 - (4- (1一ベンジルェチルォキシ） ベ 2一
—ルー 4一酢酸
Figure imgf000188_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 426 (M - H)―。 実施例 7 (116)
1一 （4一 ( (3 Z) 一 3—ォクテン一 1一ィルォキシ） ベ 2 ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000188_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
MS f APCI, Neg.)： 418(M-H)一。 実施例 7 (117)
1一 （4一 （2—フエニルプロピルォキシ） ベ - 2 - ドール一 4一酢酸
Figure imgf000189_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
M S CAPCI, Neg.)： 426 (M - H)_。 実施例 7 (1 18)
1- (4- (ナフタレン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） —2—メチ ルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000189_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)
M S (APCI, Nee.： 448 (M - H)—。 実施例 7 (1 19)
1一 (4 - (3—クロ口プロピルォキシ） ベ 一 2— 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000190_0001
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ； M S (APCI, Neg.)： 384 (M - H)一。 実施例 7 (120)
1一 (4- (2— (2， 3—ジメチルフエニル） ェチルォキシ） ベ 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000190_0002
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) M S iAPCI, Neg.)： 440 (M - H)一； NMR (CDCI3)： 6 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-6.90 (m, 8H), 6.49 (s, IH), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s， 3H), 2.30 (s, 3H)。 実施例 7 (121)
1一 （4一 (2- (4ーメトキシメチルフエニル） ェチルォキシ）
ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000191_0001
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 456 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m， 3H), 7.10-6.85 (m, 6H), 6.48 (s, IH), 4.45 (s, 2H), 4.24 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (122)
1一 （4一 (2, 2， 3， 3, 3—ペン夕フルォロプロピルォキシ） ベンゾ ィル） —2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000192_0001
T L C : R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 440 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 3.90 (s， 2H), 3.86 (s, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 (123)
1― (4一 (2 - (2, 6—ジフルオロフェニル) ェチルォキシ） ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000192_0002
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 448 (M - H)"；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.85 (m, 8H), 6.49 (s, IH), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (124)
1— (4— (3— ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール一 4一酢酸
Figure imgf000193_0001
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 490 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-6.85 (m, 14H), 6.49 (s, 1H), 5.12 (s, 2H)， 3.87 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
実施例 7 (125)
1一 （4ーメ. - 2—メチルインドールー 4 一酢酸
Figure imgf000193_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 352 (M - H)一；
NMR (CDCI3)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.51 (s， 3H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 7 (126)
1一 （4一 (2- (2, 5—ジメチルォキサゾールー 4一ィル） ェチルォキ シ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000194_0001
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (APCI, Neg.)： 431 (M - H)一；
NMR (CDCI3)： δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-6.86 (m, 5H)， 6.50 (s， 1H)， 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 実施例 7 (127)
1一 （4一 （2— （4ーメトキシー 3—メチルフエニル） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000195_0001
T L C : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)"；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.11-6.87 (m， 7H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H)。
実施例 7 ( 1 2 8 )
1一 （4一 （2— ( 3—エトキシフエニル） ェチルォキシ） ベ
2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000195_0002
T L C： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.26-7.20 (m, IH), 7.08-6.76 (m, 8H), 6.49 (s, IH), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.45 (s， 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (129)
1一 （4一 （2— (1, 3—ジヒ ' [c] フラン一 5—ィル） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） —2— 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000196_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 454 (M - H)~；
NM (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.07-6.86 (m, 6H)， 6.49 (s, 1H)， 5.11 (s, 4H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s， 3H)。 実施例 7 (130)
1一 （4一 （2—ブテン一 1一ィルォキシ） ベ 一 2—メチルイン ドール一 4一酢酸 （EZ体の混合物）
Figure imgf000197_0001
T L C : f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 362 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.49 (s, 1H)， 6.00-5.83 (m, 1H)， 5.80-5.70 (m, 1H)， 4.55 (d， J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)， 1.78 (d, J = 7.8 Hz, 3H)。 実施例 7 (1 3 1)
1— (4 - (2— （6—メチルピリジン一 2 _ィル） ェチルォキシ） ィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000197_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (El, Pos.)： 428 (M)+；
NMR (CDC13)： 6 7.68-7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H)，フ .11-7.04 (m, 3H), 6.98-6.87 (m, 4H), 6,51 (s, IH), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s， 3H)。 実施例 7 ( 1 3 2)
1一 (4 - (2— (3—メチルピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） ィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000198_0001
T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (EI, Pos.)： 428 (M)+；
NMR (CDC13)： ό 8.43 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, IH), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, IH), 7.06 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 6.95 (dd, J = 8.1， 7.2 Hz, 1H)， 6.91-6.86 (m, 3H), 6.52 (s, IH), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s， 3H)。 実施例 7 ( 1 3 3)
1 - (4 - (2—クロロェチルォキシ） 一 2
ルー 4一酢酸
Figure imgf000199_0001
TLC : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =9 ·· 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 370 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.08-6.88 (m, 5H), 6.50 (s, IH), 4.32 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 (134)
1一 (4- (2— (ベンゾ [b] チォフェン一 3—^ Γル） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000199_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 468 (M - H)一；
NMR (CDC13)： 6 7.91-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46-7.30 (m, 2H)， 7.30-7.24 (m, IH), 7.08-6.88 (m, 5H)， 6.48 (s， 1H)， 4.38 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s， 2H), 3.40 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (1 3 5)
1一 （4ーェ 一 2—メチルインド一ルー 4 一酢酸
Figure imgf000200_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 366 (M - H)一；
NMR (CDC13)： 6 7.63 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.05-6.90 (m， 5H), 6.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.79 (s， 2H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 7 (1 3 6)
1一 （4ーァセチルォキシベンゾィル） 2一メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000200_0002
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 350 (M - H)一；
NMR (CDC13)： 6 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.28-7.17 (m, 2H), 7.10-6.94 (m， 3H)， 6.51 (s， 1H), 3.87 (s， 2H), 2.43 (s， 3H)， 2.35 (s， 3H)。 実施例 7 (137)
1 - (4- (2—プロピン一 1一ィルォキシ) ベンゾィル) —2—メチルイ ンドール一 4—酢酸
Figure imgf000201_0001
T L C： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 346 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09-6.90 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.79 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 (138)
1一 （4一 （2—プロペン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイ ンドール— 4一酢酸
Figure imgf000202_0001
T L C : R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 348 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m， 5H), 6.49 (s， IH), 6.15-6.00 (m, 1H)， 5.50-5.40 (m, 1H)， 5.40-5.30 (m, IH), 4.65—4.60 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 3 9 )
1 _ ( 4— ( 2 _ブチン— 1—ィルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルイン ドール— 4一酢酸
Figure imgf000202_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 360 (M - H)一；
NMR (CDC13)： (5 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m， 5H), 6.49 (s, IH), 4.78-4.70 (m, 2H), 3.87 (s， 2H)， 2.45 (s, 3H), 1.88 (t, J = 2.4 Hz, 3H)。 実施例 7 (140)
1 - (4- (3—ペンテン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） _ 2—メチルイ ンド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000203_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 376 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 7.05-6.92 (m, 5H), 6.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.70-5.40 (m, 2H), 4.05 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 2.52 (m, 2H), 2.44 (d, J = 0.6 Hz, 3H)， 1.69 (m, 3H)。 実施例 7 (141)
1一 （4— (2— （1一メチルインド一ルー 3—ィル） ェチルォキシ） ゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000203_0002
T L C : R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 465 (M - H)—；
N M R (CDC13)： δ 7.70-7.63 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 2H)， 7.14 (m, IH), 7.03 (m， IH), 7.05-6.93 (m, 5H), 6.47 (d, J = 1,2 Hz, IH), 4.29 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 1 4 2 )
1一 （4一 ( 2 - ( 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） ェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000204_0001
T L C： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 452 (M - H)一；
N M R (CDC13)： δ 7.72 (dd, J = 6,9, 1.8 Hz, 2H), 7.12-7.10 (m, 4H), 7.04 (m, IH), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.49 (s, IH), 4.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (dd, J = 14, 4.2 Hz, 1H)， 2.92-2.87 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 14, 10.5 Hz, IH), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 1H)， 2.10 (m, 1H)， 1.65 (m, 1H)。 実施例 7 ( 1 4 3 )
1— ( 4,— ( 2— （1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1一ィル） ェ チルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000205_0001
TL C : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ·· 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 467 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.15-6.90 (m, 7H), 6.65-6.55 (m, 2H), 6.47 (s, 1H)， 4.22 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s， 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
実施例 7 ( 1 44)
1一 （4一 （2—ヒドロキシー （1ーヒドロキシメチル） ェチルォキシ） ベ
一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000205_0002
TL C： R f 0.12 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 382 (M - H)"；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.52 (s， 1H)， 4.58-4.48 (m, 1H)， 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.44 (s， 3H)。 実施例 7 (145)
1一 (4- (2- (2—ェチルフエニル） ェチルォキシ） 2 ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000206_0001
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 440 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.06-6.90 (m, 6H), 6.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H)， 1.27 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 7 (146)
1― (4- (2— (2—メトキシメチルフエニル) ェチルォキシ) ベンゾィ ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000207_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 458 (M + H)+；
NMR (CDCI3)： δ 7.71-7.67 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.06-6.93 (m, 6H), 6.48 (s, IH), 4.54 (s， 2H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 0.6 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 1 4 7)
1— (4— (3， 4—ジヒドロー 2H—ベンゾ [b] ピラン一 3—ィルメチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000207_0002
T L C： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 454 (M - H)-；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.43 (m, 5H), 7.15-6.82 (m, 6H), 6.49 (s, IH), 4.36 (m, 1H)， 4.17 (m, IH), 4.08 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s， 2H), 3.04 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, IH), 2.78 (dd, J = 16.5， 7.2 Hz, IH), 2.63 (m, IH), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (148)
1一 （4一 （インダン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル インドールー 4一酢酸
Figure imgf000208_0001
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 440 (M + H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.26-6.93 (m, 9H), 6.49 (s， IH), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 2H), 3.02 (m, IH), 2.89 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (149)
1— (4一 (2 - (1, 4一べンゾジォキサン一 2—ィル） ェチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000209_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 470 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.10-6.80 (m, 9H), 6.49 (s, 1H)， 4.50-4.40 (m, IH), 4.38-4.17 (m, 3H)， 4.01 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H)。 実施例 7 (1 50)
1一 （4一 （3， 4ージヒドロー 2H—べンゾ [b] ピラン一 2
ルォキシ） ベンゾィル） —2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000209_0002
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 454 (M - H)~；
NMR (CDC13)： δ 7.74-7.67 (m, 2H), 7.06-6.87 (m, 9H), 6.49 (s, IH), 4.45 (m, IH), 4.38-4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 2H)， 3.00-2.80 (m， 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.30-1.90 (m， 2H)。 実施例 7 (151)
1一 (4- (3， 4ージヒドロー 2H— 1， 4一ベンゾキサジン _ 2—ィル メチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000210_0001
TLC： f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 455 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.76-7.40 (m, 3H), 7.10-6.89 (m, 4H), 6.89-6.60 (m, 4H), 6.49 (s， IH), 4.60 (m, IH), 4.31 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, IH), 4.24 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, IH), 3.86 (s， 2H)， 3.58 (dd, J = 11.8， 3.0 Hz, IH), 3.42 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H)， 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (152)
' 1 - (4- (4一メチル—3, 4—ジヒドロー 2 H— 1, 4一べンゾキサジ ンー 2 _ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢
Figure imgf000211_0001
TLC : R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 469 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.78-7.40 (m， 3H), 7.10-6.78 (m, 6H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (s， IH), 4.68 (m, IH), 4.31 (dd, J = 10.0， 5.2 Hz, IH), 4.20 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.6， 2.8 Hz, IH), 3.27 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H)， 2.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (153)
1— (4— (1， 3—ジォキサインダン一 2—ィルメチルォキシ） ベ ル） —2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000211_0002
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1)
M S (FAB, Pos.)： 444 (M + H)+； NMR (CDCI3)： δ 7.74-7.69 (m, 2H), 7.06-6.85 (m, 9H)， 6.50-6.47 (m， 2H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2,43 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 (154)
1— (4- (ベンゾ [b] フラン— 2—ィルメチルォキシ）
2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000212_0001
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 440 (M + H)+；
NMR CCDC13)： δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.59 (m, IH), 7.51 (m, IH), 7.32 (m, IH), 7.25 (m, 1H)， 7.11-6.92 (m, 5H), 6.84 (d, J = 0.6 Hz, IH), 6.49 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (155)
1一 (4- (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000213_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (EI, Pos.)： 441 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.73-7.69 (m, 2H), 7.23-7.12 (m， 2H), 7.06-6.82 (m, 7H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, IH), 5.20 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H)， 4.20 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, IH), 3.17 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, IH), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 1 5 6 )
1 - ( 4 - ( 2 - ( 2 , 5—ジメトキシフエニル） ェチルォキシ）
ル） 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000213_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (FAB, Pos.)： 474 (M + H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (m, 2H), 7.08-6.92 (m， 5H)， 6.86-6.72 (m, 3H)， 6.48 (s, IH), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.86 (s, 2H), 3.81 (s， 3H)， 3.77 (s， 3H)， 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (1 57)
1 - (4- (2, 3 [b] フラン— 3—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2— 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000214_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 442 (M + H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.21 (m, IH), 7.10- 6.82 (m, 7H)， 6.49 (s， IH), 4.73 (t, J = 9.6 Hz, IH), 4.55 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, IH), 4.29-3.88 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (158)
1— (4一 （2—シクロプロピルォキシェチルォキシ） ベ 一 2 メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000215_0001
T L C : R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 394 (M+H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (m, 2H), 7.12-6.88 (m, 5H), 6.49 (s, IH), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.42 (m, IH), 2.44 (s, 3H)， 0.72-0.58 (m, 2H), 0.58-0.46
実施例 7 (159)
1― (4— (2 - (2, 4ージメチルフエニル) ェチルォキシ） ベ
一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000215_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 440 (M - H)-；
N MR(CDC13)： δ 7.69 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.08-6.90 (m, 7H), 6.49 (s, IH), 4.20 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (s， 3H), 2.36 (s, 3H)， 2.31 (s, 3H)。 実施例 7 (160)
1一 (4- (2— (2, 6—ジメチルフエニル） ェチルォキシ）
— 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000216_0001
TLC： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 440 (M - H)一：
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09-6.90 (m, 8H), 6.49 (s， 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s， 2H), 3.22 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s， 3H), 2.41 (s, 6H)。 実施例 7 (161)
1一 （4一 （2— （ベンゾ [b] チォフェン一 2 _ィル） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000216_0002
T L C : R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 468 (M - H)—；
NMR (CDC13)： (？ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H)， 7.37-7.24 (m, 2H), 7.16 (s， 1H)， 7.08-6.92 (m, 5H)， 6.49 (s， 1H)， 436 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 6 2 )
1一 （4一 （2— （2—メトキシフエ二ルォキシ） ェチルォキシ）
ル） —2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000217_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 458 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03-6.92 (m, 9H), 6.48 (d, J = 0.9 Hz, IH), 4.42 (s, 4H)， 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 1 6 3 )
1一 （4一 （2— （N—ェチルー N—フエニルァミノ） ェチルォキシ） ベン
一 2—メチルインドール— 4一酢酸 ·酢酸塩 91Z
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Figure imgf000218_0002
Z,l8l0/l0dT/I3d 2H), 7.14-6.86 (m， 8H), 6.54 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 4.36 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 2.42 (s, 3H)。 実施例 7 (165)
1 - (4- (2— （3—メチルピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） ィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000219_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 427 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 8.43 (m, IH), 7.64 (d， J = 6.9 Hz, 2H), 7.49 (m, IH), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.00-6.85 (m, 4H), 6.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H)， 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.31 (s， 3H)。 実施例 7 (166)
1一 (4- (2 - (ベンゾ [b] フラン一 2—ィル） ェチルォキシ） ベンゾ ィル） —2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000220_0001
T L C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 452 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.76-7.42 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 2H)， 7.10-6.90 (m, 5H), 6.57 (s, IH), 6.49 (s， IH), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (167)
1- (4- (4ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べンゾキサジ ンー 3—ィルメチルォキシ） ベンゾィル) 一 2—メチルインド一ルー 4一酢
Figure imgf000220_0002
T L C： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 469 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 Cm, 2H)， 7.06-6.81 (m, 7H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.49 (m, IH), 4.48 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, IH), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.1， 2.4 Hz, IH), 3.86 (s， 2H), 3.74 (m， IH), 3.08 (s, 3H)， 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (1 68)
1- (4- (2- (2, 4ージメ卜キシフエニルォキシ） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000221_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 488 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.62 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, IH), 7.49-7.41 (m, IH), 7.06-6.85 (m, 4H), 6.53-6.48 (m， 2H), 6.39 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H)， 4.45-4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H)， 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 (169)
1一 （4一 (2 - (4一メチルピリジン一 2—ィル） ェチルォキシ） ベンゾ ィル） — 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000222_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 427 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1Η),· 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.86 (m, 7H), 6.52 (d， J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 3.85 (s， 2H)， 3.26 (t， J = 6.2 Hz, 2H)， 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H)。 実施例 7 (170)
1 - (4 - (4—ェチル—3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 4—べンゾキサジ ンー 3一ィルメチルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルインドールー 4—酢
Figure imgf000222_0002
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
S (APCI, Neg.)： 483 (M - H)"； NMR (CDCI3)： δ 7.80-7.57 (m, 2H), 7.10-6.79 (m, 7H), 6.79-6.56 (m, 2H), 6.49 (s, IH), 4.68-4.50 (m, IH), 4.31 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 9.6， 6.2 Hz, IH), 3.86 (s， 2H), 3.57-3.20 (m， 4H), 2.44 (s， 3H), 1.17 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 7 (171)
1一 （4一 (2 - (N—メチルー N— （3—メチルフエニル） ァミノ） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000223_0001
T L C： R f 0.27 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 455 (M - H)一：
NMR (CDC13)： δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-6.87 (m, 6H), 6.63-6.52 (m, 3H), 6.48 (s, 1H)， 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 実施例 7 (1 72)
1一 (4- (3， 4ージヒドロー 2H— 1， 5—べンゾジォキセピン一 3 ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール—4—酢酸
Figure imgf000224_0001
T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)—；
NMR (CDCi3) δ 7.78-7.42 (m， 6H), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.50 (s, IH), 5.08-4.96 (m, IH), 4.57 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 4.47 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 (173)
1一 (4- (3， 4ージヒドロー 2 H— 1, 5—べンゾジォキセピン一 3 ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000224_0002
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 470 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.78-7.42 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 6H)， 6.50 (s, IH), 4.40-4.28 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, IH), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 (174)
1一 (4- (1， 4一べンゾジォキサン— 6—ィルメチルォキシ） ベ ル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000225_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (EI, Pos.)： 457 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.73-7.68 (m, 2H)， 7.07-6.90 (m， 8H), 6.49 (s， 1H)， 5.03 (s, 2H), 4.27 (s， 4H)， 3.87 (s， 2H), 2.45 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 (175)
1一 （4一 （2— （4ーメトキシー 2—メチルフエニル） ェチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000225_0002
TLC : R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
M S (EI, Pos.)： 457 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.06-6.91 (m, 5H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.49 (s, IH), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H) 2.37 (s, 3H)。 実施例 7 (176)
1一 （4一 （1一メチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 2—ィ ルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000226_0001
T L C： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (EI, Pos.)： 468 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 (m, 2H)， 7.12 (m, IH), 7.06-6.91 (m， 6H)， 6.68- 6.58 (m, 2H)， 6.49 (m, IH), 4.13 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, IH), 4.00 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 3.79 (m， IH), 3.07 (s, 3H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H) 2.19 (m, IH), 2.02 (m, 1H)。 実施例 7 (177)
1 - (4一 （2— (2, 3—ジヒドロべンゾ [b] フラン一 2—ィル） ェチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000227_0001
T L C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 454 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.22-6.76 (m, 9H), 6.50 (s， IH), 5.10-5.00 (m, IH), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H)， 2.97 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H)， 2.46 (s, 3H)， 2.35- 2.15 (m, 2H)。 実施例 7 (178)
1 - (4- (4, 7—ジメチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4- キサジン— 2—ィルメチルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルインドール 4一酢酸
Figure imgf000227_0002
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 483 (M - H)一； NMR (CDCI3)： δ 7.69 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.04-6.90 (m, 6H), 6.70-6.63 (m, 2H)， 6.48 (s, IH), 4.65 (m， IH), 4.28 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, IH), 4.23 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, IH), 3.85 (s， 2H), 3.32 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, IH), 3.20 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.87 (s, 3H)， 2.44 (s, 3H), 2.23 (s， 3H)。 実施例 7 ( 1 7 9)
1一 （4— (4, 6—ジメチルー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1 , - キサジン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール 4一酢酸
Figure imgf000228_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 483 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (m, 2H)， 7.04-6.90 (m, 6H)， 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.53 (s, IH), 6.48 (s, 1H)， 4.65 (m, IH), 4.28 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, IH), 4.22 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H)， 3.85 (s, 2H), 3.35 (dd, J = 12.2 , 3.0 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H)， 2.90 (s, 3H)， 2.44 (s, 3H), 2.27 (s， 3H)。 実施例 7 ( 1 8 0)
1一 （4— ( 1一メチルインドリン一 2—ィルメチルォキシ） ベ
Figure imgf000229_0001
TLC : R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 453 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.76-7.66 (m, 2H), 7.20-6.46 (m, 10H), 5.00-2.80 (m， 5H), 3.87 (s, 2H), 2.94 and 2.91 (each s， total 3H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 (1 81)
1 - (4— (4, 5—ジメチルー 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4一 キサジン一 2一ィルメチルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルインド —ルー 4一酢酸
Figure imgf000229_0002
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) M S (APCI, Neg.)： 483 (M - H)—；
NMR (CDCI3)： δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.84 (m, 6H), 6.82-6.75 (m, 2H)， 6.50 (s, IH), 4.55-4.45 (m, IH), 4.36 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H)， 4.22 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, IH), 3.87 (s， 2H)， 3.27 (dd, J = 13.8, 2 .4 Hz, IH), 3.08 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, IH), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 8 2 )
1一 ( 4 - ( 4ーァセチル— 3， 4ージヒドロ— 2 H— 1 , 4一ベンゾキサ ジン— 2—ィルメチルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルインド リレー 4 酢酸
Figure imgf000230_0001
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 497 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.62 (m, 4H), 7.15-6.90 (m, 7H), 6.49 (s, IH), 4.64 (brs, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (brs IH), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)。 実施例 7 ( 1 8 3 )
1一 （4— ( 3—ァセチルー 2， 3—ジヒドロー 1， 3—ベンゾキサゾール —2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000231_0001
T L C : R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 485 (M+H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.67 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 9H), 6.66 (brs, IH), 6.48 (s， 1H)， 4.40 (brs, 2H)， 3.86 (s， 2H)， 2.43 (s， 3H), 2.43 (d， J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 (184)
1 - (4- (4， 6， 8—トリメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4一 ベンゾキサジン一 2 _ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000231_0002
T L C： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 497 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.74-7.69 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 5H), 6.49 (s， IH), 6.40 (s, IH), 6.40 (s， IH), 4.65 (m， IH), 4.31 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 9.9， 6.3 Hz, IH), 3.87 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.24 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, IH), 2.89 (s, 3H), 2.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H)， 2.14 (s, 3H)。 実施例 7 (1 8 5)
1— (4- ( (3 Z) 一 3—へキセン一 1一ィルォキシ） ベ 一 2 ーメチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000232_0001
TLC： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 390 (M - H)—；
NMR (CDC13)： <5 7.70 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.06-6.92 (m, 5H), 6.48 (d, J = 0.9 Hz, IH), 5.56 (m, 1H)， 5.40 (m， IH), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s， 2H), 2.57 (m, 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.11 (m, 2H) , 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 7 (1 8 6)
1 - (4- (4ーメチルー 1， 3—ジォキサインダン一 2—ィルメチルォキ シ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000233_0001
T L C : R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)一；
NMR (CDC13)： 6 7.71 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2H), 7.04-6.95 (m, 5H), 6.80-6.67 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 2H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.85 (s， 2H), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 8 7 )
1 - ( 4 - ( 5—メチルー 1 , 3—ジォキサインダン一 2—ィルメチルォキ シ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4—酢酸
Figure imgf000233_0002
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 6H), 6.75-6.65 (m, 2H), 6.49- 6.44 (m, 2H), 4.32 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.44 (d， J = 0.9 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H)。 実施例 7 (188)
1一 （4一 ( (4 E) 一 4一へキセン- -ィルォキシ） ベンゾィル） ― 2 一メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000234_0001
TLC： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 390 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 (m， 2H)， 7.05-6.92 (m， 5H), 6.48 (s, 1H), 5.56-5.40 (m， 2H)， 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.44 (d， J = 0.9 Hz, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 3H)。 実施例 7 (189)
1一 (4- ( (3 E) 一 3—へキセン一 1一ィルォキシ） ベンゾィル） 一 2 ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000235_0001
TL C : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 390 (M - H)~；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.06-6.93 (m， 5H), 6.48 (s, IH), 5.64 (dt, J = 15.3, 6.0 Hz, IH), 5.48 (dt, J = 15.3, 6.6 Hz, IH), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.52 (dt, J = 6.6, 6.9 Hz, 2H)， 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.05 (dq, J = 6.0, 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 1 9 0)
1一 (4 - (3— (N—メチルー N—フエニルァミノ) プロピルォキシベン ゾィル） — 5—メチルインド一ル— 4一酢酸
Figure imgf000235_0002
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ：
M S (APCI, Neg.)： 455 (M - H)"；
NMR CCDC13)： δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.08-6.92 (m, 5H), 6.79-6.66 (m， 3H)， 6.49 (s, 1H)， 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s， 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s， 3H), 2.45 (s， 3H), 2.20- 2.00 (m, 2H)。 実施例 7 (191)
1一 (4- (4一メタンスルホ二ルー 3, 4—ジヒドロ一 2H 4一べ ンゾキサジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—
ルー 4—酢酸
Figure imgf000236_0001
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 533 (M - H)"；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (m, 3H), 7.12-6.91 (m, 8H), 6.50 (s, IH), 4.56 (brs, IH), 4.46-4.26 (m， 3H), 3.88 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 13.8， 9.3 Hz, IH), 3.02 (s, 3H) 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 (192)
1— (4一 （4一メチル— 7ーメトキシ— 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4 一ベンゾキサジン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） —2—メチルイン ド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000237_0001
T L C : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 499 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.75-7.62 (m, 4Η), 7.04-6.90 (m, 4H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.49 (s, IH), 6.48 (d， J = 9.0 Hz, IH), 4.70 (m, IH), 4.30 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, IH), 4.24 (m， IH), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)， 3.33 (dd, J = 11.4， 2.7 Hz, IH), 3.18 (dd, J = 11.7, 6.6， IH), 2.86 (s, 3H)， 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 9 3)
1 - (4 - (2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一ィルメチルォ キシ） 'ベンゾィル） — 2 _メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000237_0002
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) NMR (FAB, Pos.)： 424 (M + H)+;
NM R (CDC13)： δ 7.73-7.68 (m， 2H), 7.06-6.92 (m, 5H), 6.48 (s, IH), 4.52 (m, IH), 4.20 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, IH), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, IH), 4.04 (dd, J = 9.6， 5.7 Hz, IH), 3.94 (dd, J = 8.4， 5.7 Hz, 1H)， 3.86 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (s， 3H)， 1.42 (s, 3H 実施例 7 ( 1 9 4 )
1一 ( 4 - ( 6—フルオロー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1 , 4 一ベンゾキサジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイン ドール一 4—酢酸
Figure imgf000238_0001
T L C： f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1〉 ；
M S (APCI, Pos.)： 489 (M + H)+；
NM R (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-6.90 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, IH), 6.50 (s， IH), 6.35 (m， 2H), 4.60 (m, IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H)， 3.87 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7， 3.6 Hz, IH), 3.30 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 _( 1 9 5 ) 1一 (4- (4， 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—^ Γルメチルォ キシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000239_0001
TL C： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (EI, Pos.)： 423 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.72-7.67 (m, 2H)， 7.05-6.90 (m, 5H), 6.48 (s, IH), 5.54 and 5.44 and 5.27 (each t, J = 4.2 Hz, total IH), 4.36-4.31 and 4.28-4.23 and 3.74-3.69 (each m, total 2H), 4.14 and 4.09 and 4.03 (each d, J = 4.2 Hz, total 2H)， 3.85 (s, 2H), 2.44 (d, J = 0.6 Hz, 3H)， 1.38-1.17 (m， 6H)。 実施例 7 (1 96)
1 - (4- ( (3 Z) 一 3—ペンテン— 1—ィルォキシ） 一 2 ーメチルインドール一 4一酢酸
Figure imgf000239_0002
TL C : R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 376 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (m， 2H), 7.08-6.93 (m, 5H)， 6.49 (d, J = 1.2 Hz, IH), 5.64-5.40 (m, 2H), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.60 (m， 2H), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)， 1.70 (m, 3H)。 実施例 7 ( 1 9 7)
1一 (4 - ( 1， 3—べンゾキサチオラン— 2—ィルメチルォキシ） ィル） — 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000240_0001
TL C： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 458 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, IH), 7.08- 6.82 (m, 6H), 6.48 (s, IH), 6.36 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1/5H), 6.13 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 4/5H), 4.45 (dd, J = 10.5， 6.9 Hz, 1/5H), 4.17 (dd , J = 10.5, 4.5 Hz, 1/5H), 3.84 (s, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 4/5H), 3.23 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 4/5H), 2.43 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 9 8)
1— (4 - ( 1， 4 _ベンゾジォキサン一 5—ィルメチルォキシ）
ル） — 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000241_0001
T L C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Pos.)： 471 (M + H) +；
N M R (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.80 (s, J = 8.7, 3H), 6.48 (s， 1H)， 4.34-4.18 (m, 6H), 3.86 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 ( 1 9 9 )
1 - ( 4一 （1 , 4一べンゾキサチアン一 2—ィルメチルォキシ）
ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸 ·
Figure imgf000241_0002
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール- 1 0 ： 1 ) ；
M S (FAB, Pos.)： 474 (M + H)+；
NM R (CDC13)： δ 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-6.83 (m, 9H)， 6.49 (s, IH), 4,68 (m, IH), 4.37 (dd, J = 9.6， 4.8 Hz, IH), 4.26 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, IH), 3.86 (s, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 ( 2 0 0 )
1一 ( 4 - ( 1， 4一べンゾキサチアン一 S， S—ジォキシドー 2 チルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000242_0001
T L C： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
M S (FAB, Pos.)： 506 (M + H)+；
N M R (CDC13)： δ 7.88-7.60 (m, 4H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.23-7.10 (m, IH), 7.10-6.85 (m, 3H), 6.50 (s, 1H)， 5.25 (m， 1H)， 4.48 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, IH), 4.40 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, IH), 3.86 (s， 2H), 3.76 (dd, J = 13.8, 12.0 Hz, IH), 3.58 (dd, J = 13.8, 1.5 Hz, 1H)， 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 0 1 )
1一 （4一 （ピラジン一 2—ィルメチルォキシ） ベ 一 2—メチリレ インドールー 4一酢酸
Figure imgf000243_0001
T L C : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 400 (M - H)"；
NMR (CDC13)： δ 8.86 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13-6.90 (m, 5H), 6.50 (s, 1H)， 5.33 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 (202)
1 - (4- (2, 3—ジヒドロ一 1 ェチルインドール一 2一ィルメチルォ キシ） ベンゾィル) 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000243_0002
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 467 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.76-7.68 (m, 2H), 7.16-6.44 (m, 10H), 5.00-2.80 (m, 7H), 3.87 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.20-1.10 (m, 3H)。 実施例 7 (2 0 3)
1一 (4- (2， 3， 4， 5—テトラヒドロフラン一 3—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000244_0001
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
M S (MALDI, Pos.)： 393 (M + H)+, 416 (M + Na)+；
NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.08-6.98 (m, 3H)， 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (s, IH), 4.05-3.70(m, 8H)， 2.85-2.72 (m, IH), 2.44 (s， 3H), 2.22-2.08 (m, IK), 1.82-1.70 (m, 1H)。 実施例 7 (204)
1 - (4一 (2 - (2—フエ二ルー 5—メチルォキサゾ一ル—4一ィル） ェ チルォキシ） ベンゾィル） — 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000244_0002
T L C : R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) M S (FAB, Pos.)： 495 (M + H)+。 実施例 7 (205)
1— (4一 （2— （2， 3—ジメトキシフエ二ル） ェチルォキシ） ベ ル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000245_0001
T L C： R f 0.5 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Pos.)： 474 (M + H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 6H)， 6.86 (m, 2H), 6.48 (s， 1H)， 4.25 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 (s， 6H)， 3.84(s, 2H)， 3.15 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 (206)
1- (4- (4ーメチルー 6—トリフルォロメチルベンゾキサジン— 2—ィ ルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4—酢酸
Figure imgf000246_0001
T L C : R f 0.5 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Pos.)： 539 (M + H)+；
NMR (CDC13)： (5 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06-6.86 (m, 8H), 6.50 (s, IH), 4.70 (m， IH), 4.31 (dd, J = 9.9， 4.8 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H)， 3.87 (s， 2H)， 3.45 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H)， 3.33 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.96 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 0 7 )
1一 （4一 （2— （1， 2 , 3 , 4 '― 5一ィル） ェチルォキシ) ベンゾィル) 一 2— -ルー 4一酢酸
Figure imgf000246_0002
T L C： R f 0.4 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 )
M S CAPCI, Pos.)： 468 (M + H)+； NMR (CDCI3)： d 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-6.92 (m， 8H), 6.49 (s， IH), 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.12 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)， 1.89-1.77 (m, 4H)。 実施例 7 ( 2 0 8 )
1一 （4一 （キノキサリン— 2—ィルメチルォキシ） ベ 一 2—メ チルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000247_0001
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ·· 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 450 (M - H)一；
NMR (CDC13)： (5 9.12 (s， 1H)， 8.20-8.08 (m， 2H)， 7.88-7.78 (m, 2H), 7.75 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.50 (s, IH), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 0 9 )
1一 ( 4 - ( 6一クロロー 4—メチルベンゾキサジン一 2—ィルメチルォキ シ） ベンゾィル） —2 - -ルー 4一酢酸
Figure imgf000248_0001
T L C : R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 9 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 503 (M - H)—；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.90 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, IH), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.49 (t, J = 0.9 Hz, IH), 4.68-4.56 (m, IH), 4.29 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, IH), 4.19 (dd, J = 9.9, 6.0 H z, IH), 3.87 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, IH), 3.29 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H)， 2.91 (s, 3H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 ( 2 1 0 )
1一 （4一 （2— （6， 6—ジメチル [ 3 1 . 1 ] ビシクロヘプトー 2 ェニル) ェチルォキシ） ベンゾィル) ― 2 メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000248_0002
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 )
M S (APCI, Neg.)： 456 (M - H)―。 実施例 7 (211)
1 - (4- ( [2. 2. 1] ピシクロヘプタン一 2—ィルメチルォキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000249_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メ夕ノ一ル = 10 ： 1)
M S (APCI, Neg.)： 416 (M - Η 。 実施例 7 (212)
1一 （4一 (ォキセ夕ン一 2—ィルメチルォキシ) ベ _2—メチ ルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000249_0002
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)
MS CAPCI, Neg.)： 378(M-H)-。 実施例 7 (2 1 3)
1一 （4— (4ーメチルビラジノ [2, 3— b] ォキサジン一 2—ィルメチ ルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000250_0001
T L C： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 473 (M + H)+；
NM (CDC13)： δ 7.75-7.71 (m, 3H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.07-6.92 (m, 5H), 6.50 (s, 1H)， 4.80 (m, IH), 4.40 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, IH), 4.26 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H)， 3.87 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 12.3， 3.3 Hz, 1H)， 3.59 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, IH), 3.17 (s, 3H), 2.45 (d， J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 (2 1 4)
1 - (4 - (テトラヒドロピラン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4—酢酸
Figure imgf000251_0001
T L C : R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 407 (M + H)+。 実施例 7 (2 1 5)
1一 （4一 (2 - (N— (2—シァノエチル） 一 N—フエニルァミノ） ェチ ルォキシ） ベンゾィル) — 2—メチルインドール—4一酢酸
Figure imgf000251_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
MS (FAB, Glycerin + m-NBA)： 482 (M + H)+。 実施例 7 (2 1 6)
1— (4- (1, 4一ジメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノキサリ ンー 2 _ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール一 4一酢
Figure imgf000252_0001
T L C : R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 482 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.08-6.92 (m， 5H)， 6.80-6.66 (m, 2H), 6.62-6.48 (m, 3H), 4.27-4.07 (m, 2H), 3.87 (s， 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.36- 3.20 (m, 2H)， 3.05 (s， 3H), 2.88 (s， 3H)， 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 1 7 )
1一 （4一 （5—フルオロー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ キサジン一 2—^ Γルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000252_0002
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) M S ： (Pos.)： 488 (M)+；
NMR (CDCI3)： δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08-6.90 (m, 5H)， 6.83-6.73 (m, IH), 6.58-6.45 (m, 3H), 4.76-4.66 (m, IH), 4.37 (dd, J = 9.9, 5.1 HZ, IH), 4.24 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 3.87 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.34 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H)， 2.94 (s， 3H), 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 1 8 )
1— ( 4一 （4， 8—ジメチルー 3 , 4—ジヒドロ— 2 H—ベンゾキサジン 一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000253_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (Neg.)： 483 (M - H)一；
NMR (CDC13)： 6 7.76-7.66 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 6H), 6.82-6.74 (m， IH), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.49 (s, IH), 4.74-4.64 (m, 1H)， 4.33 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, IH), 4.23 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.87 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, IH), 3.26 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, IH), 2.91 (s， 3H), 2.45 (s， 3H)， 2.18 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 1 9 )
1 - ( 4— ( 4一メチル—3， 4ージヒドロ一 2 H ベンゾチアジン一 2一 ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2 _メチルインドールー 4一酢酸
Figure imgf000254_0001
T L C： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Neg.)： 485 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22-6.92 (m， 7H)， 6.70-6.65 (m， 2H), 6.47 (s, 1H)， 4.27 (dd, J = 9.6， 9.3 Hz, IH), 4.16 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, IH), 3.83 (s, 2H), 3.67 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 実施例 7 (220)
1— (4- (4—メチルー 3， 4ージヒドロー 2H—ピリド [3， 2-b] ォキサジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2— —ル 一 4一酢酸
Figure imgf000254_0002
T L C : R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ；
M S (FAB, Pos.)： 472 (M + H)+；
NMR (CDC13)： δ 7.81 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H)， 7.73 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.10- 6.90 (m, 6H), 6.56 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, IH), 6.50 (s, IH), 4.67-4.58 (m, IH), 4.31 (dd, J = 9.9, 5,1 HZ, IH), 4.20 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H)， 3.87 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 12.0， 3.0 Hz, 1H)， 3.49 (dd, J = 12.0， 6.9 Hz, IH), 3.15 (s， 3H), 2.45 (s， 3H)。 実施例 7 (2 2 1)
1一 (4 - (4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2H—ピリド [2， 3— b] ォキサジン一 2—ィルメチルォキシ) ベンゾィル) 一 2—メチルインドール 一 4一酢酸
Figure imgf000255_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) ；
M S (FAB, Pos.) ： 472 (M + H)+；
NMR (CDC13): δ 7.74-7.69 (m, 2H)， 7.67 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, IH), 7.05-6.85 (m, 7H), 6.51 (s, 1H)， 4.82 (m， 1H)， 4.37 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H)， 4.23 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, IH), 3.87 (s， 2H), 3.45 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H)， 3.31 (dd, J = 12.0, 7.0 Hz, IH), 2.92 (s， 3H)， 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。 実施例 7 ( 2 2 2 )
1一 （4一 （7—フルオロー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ キサジン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸
Figure imgf000256_0001
T L C： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
M S (MARDI, Pos.) ： 488 (M)+；
NMR (CDC13)： δ 7.77-7.61 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (s， IH), 4.75-4.65 (m， IH), 4.34-4.18 (m, 2H)， 3.86 (s, 2H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 2 3 )
1一 （4一 （7—シァノー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2 H—べンゾキ サジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドールー 4 一酢酸
Figure imgf000257_0001
T L C : R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
M S (APCI, Pos.)： 495 (M)+, 518 (M + Na)+；
NMR (CDC13)： δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09-6.82 (m, 8H), 6.50 (s， 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.35-4.18 (m, 2H)， 3.87 (s， 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.95 (s, 3H)， 2.45 (s, 3H)。 実施例 7 (224)
1 - (4— (4ーメチルー 6—メトキシ一 3， 4ージヒドロー 2H- キサジン一 2—ィルメチルォキシ) ベンゾィル） -2- 一ルー 4一酢酸
Figure imgf000257_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 ： 1) ； 99Z
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T L C ： 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
M S (APCI, Neg.)： 482 (M - H)一；
NMR (CDC13)： δ 8.53 (s, IH), 7.72 (s, 4H)， 7.20-6.90 (m, 5H)， 6.80-6.70 (m, 2H), 6.49 (s, IH), 4.89 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, IH), 3.85 (s， 2H), 3.57 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, IH), 3.44 (dd, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H)， 2.92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 2 7 )
1— ( 4— N—メチル _ N— （4一メチル—3， 4ージヒドロ _ 2 H—ベン ゾキサジン一 2—ィルカルポニル） ァミノ） ベンゾィル） 一 2 - ドール—4—酢酸
Figure imgf000259_0002
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J 6.3 Hz, IH), 6.90-6.75 (m， 3H), 6.70-6.55 (m， 3H), 6.49 (s, IH), 4.77 (brd, J = 6.3 Hz, 1H)， 3.84 (s， 2H), 3.53 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H)， 3.40 (s， 3H)， 3.30 (dd, J = 12.0,
2.4 Hz, IH), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 実施例 7 ( 2 2 8 )
1— ( 4一 （5—メチルー 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロフラン一 2 Γル メチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルインドール— 4一酢酸
Figure imgf000260_0001
T L C： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
N M R (CDC13)： <5 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.07-6.88 (m， 5H)， 6.48 (s, IH), 4.50-4.30 (m, 1H)， 4.17-3.95 (m, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.42 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 1H)， 2.50-2.20 (m) and 2.44 (s) total 5H, 2.09-1.94 (m) and 1.79-1.67 (m) total IH, 1.50- 1.22 (m, IH), 1.15-1.05 (m, 3H)。
なお、 実施例 7 ( 2 2 4 ) で製造した化合物は、 以下の参考例 2 2→参考 例 2 3—参考例 2 4—参考例 2 5—参考例 2 6—参考例 2 7→参考例 2 8→ 実施例 8で示される方法によっても製造することができる。 参考例 2 2
2—エトキシカルボ二ルー 6—メトキシー 3， 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ キサジン
Figure imgf000261_0001
アルゴン雰囲気下、 2—アミノー 4ーメトキシフエノール （5.5g) のァセ トン （200ml) 溶液に炭酸カリウム （5 g) を加え、 混合物を 40°Cで 撹拌した。 混合物に 1, 2—ジブロモプロピオン酸ェチルを滴下し、 さらに 炭酸カリウム （15 g) を加え、 15時間還流した。 混合物を室? まで冷却 し、 ろ過した。 ろ液を水にあけ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.65g) を得た。
TLC： R f 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。 参考例 23
2—ヒドロキシメチル— 6—メトキシー 3， 4ージヒドロー 2H—べンゾキ サジン
Figure imgf000261_0002
アルゴン雰囲気下、 リチウムアルミニウム八イドライド （560mg) の テ卜ラヒドロフラン （50ml)溶液に、 上記参考例で製造した化合物 (1.65 g) のテトラヒドロフラン （30ml) 溶液を滴下し、 15分間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ ― (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.3g) を得た。
T L C： R f 0.17 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 参考例 24
2—ヒドロキシメチルー 6—メトキシー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—ベンゾキサジン
Figure imgf000262_0001
上記参考例で製造した化合物 （1.3g) をアセトン （50ml) — N， N— ジメチルホルムアミド （10ml) 混合溶液に溶解し、 炭酸カリウム （10 g) およびヨウ化メチル （3ml) を加え、 混合物を 58 °Cで 2時間撹拌し た。 混合物にヨウ化メチル （3ml) を加え、 さらに 12時間撹拌した。 反 応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （14 Omg) を得た。
TLC： R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) 。 参考例 25
2—メチルインドール一 4一酢酸べンジルエステル
Figure imgf000263_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 5で製造した化合物（55.0g) の N， N—ジメチ ルホルムアミド （500ml) 溶液に炭酸カリウム （109 g) を激しく撹 拌しながら加えた。 混合物に臭化べンジル（34.6ml) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 反応液を水 （2000ml) にあけ、 トルエンで抽出した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （70.3 g) を得た。
TLC： R f 0.85 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 26
1一 （4ーァセトキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ルー 4一酢酸ベン ジルエステル
Figure imgf000263_0002
アルゴン雰囲気下、 4ーァセトキシ安息香酸 （516mg) とォキザリル クロライド （0.5ml) の混合物を 30分間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 4—ァセトキシ安息香酸クロライドを.調製した。
参考例 25で製造した化合物 （400mg) の塩化メチレン （7ml) 溶 液に撹拌下、 水酸化ナトリウム （286mg) およびテトラプチルアンモニ ゥムクロライド （20mg) を室温で加えた。 混合物に、 上記により調製し た 4ーァセトキシ安息香酸クロライドの塩化メチレン（3ml)溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) で精製 し、 以下の物性値を有する標題化合物 （500mg) を得た。
TLC： R ί 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) ；
NMR (CDC13)： δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.08-6.92 (m, 3H)， 6.47 (s， 1H)， 5.15 (s， 2H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s， 3H)。 参考例 27
1一 （4ーヒドロキシベンゾィル） 一 2—メチルインド一ル—4—酢酸ベン ジルエステル
Figure imgf000264_0001
参考例 26で製造した化合物 （500mg) を 5%ピぺリジン/塩化メチ レン溶液 （5ml) に溶かし、 混合物を 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =19 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （450mg) を得た。
T L C： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール二 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： d 7.72 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 5H), 7.08-6.84 (m, 5H), 6.45 (s,
1H), 5.83 (brs, 1H), 5.15 (s, 2H)， 3.88 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。 参考例 28
1一 (4- (6—メトキシー 4一メチル一 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4 一ベンゾキサジン— 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイン ドール— 4一酢酸べンジルエステル
Figure imgf000265_0001
アルゴン雰囲気下、 参考例 24で製造した化合物 （60mg) の塩化メチ レン （1 Oml) 溶液にトリフエニルホスフィン （76mg) 、 参考例 27 で製造した化合物 （95mg) およびジェチルァゾジカルボキシレート （1 26mg) を順次加え、 3時間撹拌した。 混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサ ン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物（8 5mg) を得た。 TLC : R f 0.57 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ； NMR (CDC13)： 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.08-6.90(m, 5H)， 6.75 ( J = 8.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H)， 5.15 (s, 2H), 4.60 (m, IH), 4.27 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, IH), 4.18 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, IH), 3.88 (s， 2H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H)， 3.27 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, IH), 2.90 (s, 3H)， 2.42 (s， 3H)。 実施例 8 (実施例 7 (224) と同じ化合物）
1一 (4- (6—メトキシー 4一メチル— 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 4 一ベンゾキサジン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルイン ドール一 4ーィル酢酸
Figure imgf000266_0001
アルゴン雰囲気下、 上記実施例で製造した化合物 （50mg) 、 酢酸ェチ ル （5ml) および水酸化パラジウム （l O Omg) を混ぜた。 水素雰囲気 下、 混合物を 2時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノールお 10 : 1) で精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
M S (APCI, Pos.)： 501 (M + H)+； NMR (CDCI3)： δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-6.90 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.49 (s, IH), 6.29 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 4.61(m, IH), 4.30 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H)， 4.18 (m, IH), 3.87 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.4， 9.0 Hz, 1H)， 3.28 (dd, J = 11.4， 6.6 Hz, IH), 2.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
実施例 7 (224) の化合物以外に、 実施例 1〜実施例 1 (75) 、 実施 例 7〜実施例 7 (223) 、 （225) および （228) の化合物は、 相当 する化合物を用いて、 参考例 28→実施例 8で示される方法により製造する ことができる。
実施例 1 (8) 、 1 (51) 、 1 (67) 、 1 (68) 、 1 (69) 、 実 施例 7 (37) および 7 (151) の化合物は、 水酸基またはアミノ基を保 護基により保護し、 実施例 9に相当する反応の前に保護基を除去することに より製造することができる。
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に 5mgの活 性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
ノ 1一 (4- (2—プロピルォキシエトキシ） ベンゾィル） —2—メチルイ ンドール一 4一酢酸
50 Omg
•カルボキシメチルセルロース カルシウム 20 Omg ·ステアリン酸マグネシウム 10 Omg
'微結晶セルロース 9.2 g

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 (I)
Figure imgf000268_0001
(式中、 R1はヒドロキシ、 C 1〜6アルコキシまたは式 NR8R9 (式中、 R 8および R9は各々独立して、 水素原子、 C 1〜6アルキルまたは S〇2R13 (尺13は〇 1〜6ァルキル、 C3〜l 5の飽和もしくは不飽和の炭素環、 ま たは 1〜 5個の窒素原子、 硫黄原子およびノまたは酸素原子を含有している 4〜15員のへテロ環を表わす。 ） を表わす。 ） で示される基を表わし、 R 2は水素原子、 C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 C 2〜6アルコキ シアルキル、 ハロゲン原子、 ァミノ、 トリハロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ベンジル、 または 4ーメトキシベンジルを表わし、
R 3は水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ト リ八ロメチル、 シァノ、 またはヒドロキシを表わし、
R4および R5は各々独立して、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アル コキシ、 C 2〜6アルコキシアルキル、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ァミノ、 ト リハロメチル、 シァノ、 またはヒドロキシを表わし、
Dは単結合、 C l〜6アルキレン、 C2〜6アルケニレン、 または C l〜6 ォキシアルキレンを表わし、
一 G— R6は 1) Gが単結合、 1〜 2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えら れていてもよい C 1〜6アルキレン、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは硫 黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜6アルケニレン （これらアルキレ ンおよびアルケニレンはヒドロキシまたは C 1〜4アルコキシによって置換 されていてもよい。 ） 、 一 C (〇） NH―、 -NHC (O) 一、 — S〇2NH 一、 — NH SO 2—またはジァゾを表わし、
R 6が C 3〜 15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または 1〜 5個の窒素原子、 硫黄原子および Zまたは酸素原子を含有している 4〜15員のへテロ環 （こ れらの環は C 1〜6アルキル、 C l〜10アルコキシ、 C2〜6アルコキシ アルキル、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 トリハロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 ォキソ、 C 2〜6ァシル、 C 1〜6アルカンスルホ ニルおよびシァノから選択される 1〜 5個の基によって置換されていてもよ い。 ) を表わすか、 または
2) Gと R6が一緒になつて、
(i) 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 1〜15アルキル、
(ii) 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 2〜15アルケニル、 または
(iii) 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 2〜 15アルキニルを表わし （これらアルキル、 アルケニル、 アルキニ ルは C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ォキソおよ び NR R12基 （基中、 R11 R 12はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜6 アルキル、 C 2〜6アルケニル、 フエニル、 ベンゾィル、 ナフチル、 C l〜 6アルキルによって置換されたフエニル、 またはフエニルもしくはシァノに よって置換された C 1〜6アルキルを表わす。 ） から選択される 1〜 12個 の基によって置換されていてもよい。 ） 、 nは 1〜3を表わし、
mは 1〜3を表わし、
iは 1〜4を表わし、
― は単結合、 または二重結合を表わす。 ）
で示されるインドール誘導体、 またはその非毒性塩。
2 . Dが単結合である請求の範囲 1記載のインドール誘導体、 またはその
3 . Dが C 1〜6アルキレンである請求の範囲 1記載のインド一ル誘導体、 またはその非毒性塩。
4 . Dが C 2〜 6アルケニレンである請求の範囲 1記載のインドール誘導 体、 またはその非毒性塩。
5 . Dが C 1〜 6ォキシアルキレンである請求の範囲 1記載のインドール 誘導体、 またはその非毒性塩。
6 . R 6が C 3〜 1 5の飽和もしくは不飽和の炭素環（この環は C 1〜 6ァ ルキル、 C 1〜1 0アルコキシ、 C 2〜 6アルコキシアルキル、 ハロゲン原 子、 トリハロメチル、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 ォキソ、 C 2〜6ァシル、 C 1〜 6アルカンスルホニルおよびシァノから選 択される 1〜 5個の基によって置換されていてもよい。 ） である請求の範囲 1記載のインドール誘導体、 またはその非毒性塩。
7 . R 6が 1〜 5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有し ている 4〜1 5員のへテロ環 （この環は C 1〜6アルキル、 C 1〜1 0アル コキシ、 C 2〜6アルコキシアルキル、 ハロゲン原子、 トリハロメチル、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 ォキソ、 C 2〜6ァシ ル、 C 1〜6アルカンスルホニルおよびシァノから選択される 1〜 5個の基 によって置換されていてもよい。 ） である請求の範囲 1記載のインドール誘 導体、 またはその非毒性塩。
8 . Gと R 6が一緒になつて、
(0 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 1〜 1 5アルキル、
(ii) 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 2〜 1 5アルケニル、 または
(iii) 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよ い C 2〜1 5アルキニル (これらアルキル、 アルケニル、 アルキニルは C 1 〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 シァノ、 ォキソおよび N R 1 1 R 1 2基 （基中、 R 1 1 R 1 2はそれぞれ独立して水素原子、 C l〜6アルキル、 C 2〜 6アルケニル、 フエニル、 ベンゾィル、 ナフチル、 C 1〜6アルキル によって置換されたフエニルまたはフエニルもしくはシァノによって置換さ れた C 1〜6アルキルを表わす。 ） から選択される 1〜1 2個の基によって 置換されていてもよい。 ） である請求の範囲 1記載のインドール誘導体、 ま たはその非毒性塩。
9 . 一般式 （IV)
Figure imgf000272_0001
(式中、 R 2 Qはァリルまたはベンジル基を表わし、 その他の記号は請求の範 囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を脱保護反応に付するこ とを特徴とする一般式 (la)
Figure imgf000272_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるカルボン酸の製造方法。
1 0 . 一般式 （la)
Figure imgf000273_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るカルボン酸と式
R10—〇H (III) (式中、 R1()は C 1〜6アルキルを表わす。 ） で示されるアルコールをエス テル化反応に付し、 必要により脱保護反応に付することを特徴とする一般式 (lb)
Figure imgf000273_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物の製造方法。
11. 一般式 （la)
Figure imgf000274_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るカルボン酸と式
HN R 8 R 9 (II) (式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るァミンをアミド化反応に付し、 必要により脱保護反応に付することを特徴 とする一般式 （Ic)
Figure imgf000274_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物の製造方法。
1 2 . 請求の範囲 1に記載の一般式 （ I ) で示されるィンドール誘導体、 またはその非毒性塩を有効成分として含有する D P受容体拮抗剤。
13. 2—メチルインド一ルー 4一酢酸。
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