JPWO2003022813A1 - インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はインドール誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、
(1)一般式(I)
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)
で示されるインドール誘導体化合物、
(2)それらの製造方法および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンD2(PGD2と略記する。)は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、アレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質のひとつと考えられている。PGD2は主として肥満細胞から産生・遊離され、遊離されたPGD2は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用を示すことが知られている。PGD2はインビボ(in vivo)においても気道収縮や鼻閉症状を誘起することが報告されており、全身性マストサイトーシス(肥満細胞症)患者、鼻アレルギー患者、気管支喘息患者、アトピー性皮膚炎患者、蕁麻疹患者などの病態局所でPGD2濃度の増加が認められている(N.Engl.J.Med.,303,1400−4(1980)、Am.Rev.Respir.Dis.,128,597−602(1983)、J.Allergy Clin.Immunol.,88,33−42(1991)、Arch Otolaryngol Head Neck Surg,113,179−83(1987)、J.Allergy Clin.Immunol.,82,869−77(1988)、J Immunol.,146,671−6(1991)、J.Allergy Clin.Immunol.,83,905−12(1989)、N.Engl.J.Med.,315,800−4(1986)、Am.Rev.Respir.Dis.,142,126−32(1990)、J.Allergy Clin.Immunol.,87,540−8(1991)、J.Allergy Clin.Immunol.,78,458−61(1986))。また、PGD2は神経活動、特に睡眠、ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされている。さらに、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などにも関与しているとの報告もある。
PGD2は、その受容体のひとつであるDP受容体に結合することにより、その作用を発揮する。DP受容体拮抗剤は、その受容体に結合し、拮抗するため、その作用を抑制する働きを有する。そのため、アレルギー性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気管収縮、蕁麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など)、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打など)により二次的に発生する疾患(例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など)、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、疼痛等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられている。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
PGD2は、DP受容体に加えてchemoattractant receptor−homologous molecule expressed on Th2 cells(CRTH2)に結合し、Th2細胞、好酸球、好塩基球を遊走させる作用を有することが知られている(J.Exp.Med.,193,255−261(2001)、Blood,98,1942−1948(2001))。PGD2はDPおよびCRTH2の両受容体に対する生体内リガンドであることから、DP受容体拮抗剤はTh2細胞、好酸球、好塩基球上のCRTH2受容体にも結合し、その生物活性にも拮抗することが期待される。そのため、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、気管収縮、蕁麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打など)により二次的に発生する疾患、例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。
これまでPGD2受容体拮抗剤はいくつか知られているが、以下の式(A)で示されるBW−A868Cが最も選択的であるとされている。
また、最近では、WO98/25915号、WO98/25919号、WO97/00853号、WO98/15502号等にトロンボキサン誘導体からなるPGD2受容体拮抗剤が公開されている。
発明の開示
プロスタグランジン受容体には、サブタイプを含め多くの受容体が存在しており、その薬理作用も、それぞれ異なった作用を有している。そこで、PGD2受容体、特にDP受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対し、結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが必要とされている。
本発明者らは、PGD2受容体、特にDP受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式(I)で示されるインドール誘導体がこの課題を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)一般式(I)
(式中、Rは−COR1基、−CH2OR0基または−COOR20基を表わし、R0は水素原子またはC2〜6アシル基を表わし、R1は水酸基、C1〜6アルコキシ基または−NR8R9基(基中、R8およびR9は各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基または−SO2R13基(R13はC1〜6アルキル基、C3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または1〜5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有している4〜15員のヘテロ環を表わす。)を表わし、R20はアリル基またはベンジル基を表わす。)で示される基を表わし、
R2は水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、ベンジル基、または4−メトキシベンジル基を表わし、
R3は水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、または水酸基を表わし、
R4およびR5は各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、シアノ基、または水酸基を表わし、Dは単結合、C1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基、またはC1〜6オキシアルキレン基を表わし、
−G−R6は
1)Gが単結合、1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC1〜6アルキレン基、1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜6アルケニレン基(これらアルキレン基およびアルケニレン基は水酸基またはC1〜4アルコキシ基によって置換されていてもよい。)、−C(O)NH−基、−NHC(O)−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基またはジアゾ基を表わし、
R6はC3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または1〜5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有している4〜15員のヘテロ環(これらの環はC1〜6アルキル基、C1〜10アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、オキソ、C2〜6アシル基、C1〜6アルカンスルホニル基およびシアノ基から選択される1〜5個の基によって置換されていてもよい。)を表わすか、または
2)GとR6が一緒になって、
(i)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC1〜15アルキル基、
(ii)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜15アルケニル基、または
(iii)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜15アルキニル基を表わし(これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基はC1〜6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−NR11R12基(基中、R11、R12はそれぞれ独立して水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、C1〜6アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたC1〜6アルキル基を表わす。)から選択される1〜12個の基によって置換されていてもよい。)、
nは1〜3を表わし、
mは1〜3を表わし、
iは1〜4を表わし、
−−−−−は単結合、または二重結合を表わす。)
で示されるインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩、
(2)それらの製造方法、および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中のC1〜6アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜5アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜10アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、およびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜4アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜15アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中の1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子に置き換わってもよいC1〜15アルキル基とは、上記アルキルの任意の1〜5個の炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったものを表わす。
本明細書中のC2〜15アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中の1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子に置き換わってもよいC2〜15アルケニル基とは、上記アルケニル基の任意の1〜5個の飽和炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったものを表わす。
本明細書中のC2〜15アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中の1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子に置き換わってもよいC2〜15アルキニル基とは、上記アルキニル基の任意の1〜5個の飽和炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったものを表わす。
本明細書中のC2〜6アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロピルオキシメチル、プロピルオキシエチル、プロピルオキシプロピル、ブチルオキシメチル、ブチルオキシエチル、ペンチルオキシメチルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜6アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜4アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC2〜6アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC2〜4アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜6オキシアルキレン基としては、オキシメチレン、オキシエチレン、オキシトリメチレン、オキシテトラメチレン、オキシペンタメチレン、オキシヘキサメチレンおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中の1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子に置き換わってもよいC1〜6アルキレン基としては、上記C1〜6アルキレン基の任意の炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったものが挙げられる。
本明細書中の1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子に置き換わってもよいC2〜6アルケニレン基としては、上記C2〜6アルケニレン基の任意の飽和炭素原子が酸素原子および/または硫黄原子に置き換わったものが挙げられる。
本明細書中のC2〜6アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表わす。
本明細書中のトリハロメチルとは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチルを表わす。
本明細書中のトリハロメトキシ基とは、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、トリヨードメトキシを表わす。
本明細書中のC2〜6アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中のC1〜6アルカンスルホニル基としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニルおよびこれらの異性体が挙げられる。
本明細書中の炭素数3〜15の炭素環とは、炭素数3〜15の単環、二環または三環式不飽和または飽和の炭素環が含まれる。
前記した炭素数3〜15の単環、二環または三環式不飽和または飽和の炭素環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロインデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロアズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、ジヒドロアントラセン、テトラヒドロアントラセン、パーヒドロアントラセン、フルオレン、ジヒドロフルオレン、テトラヒドロフルオレン、パーヒドロフルオレン、ノルボルナン、ノルピナン、ノルボルナン、ノルボルネン、ノルピナン、ノルピネン環等が挙げられる。
本明細書中の1〜5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有する4〜15員のヘテロ環とは、飽和であっても、不飽和であってもよく、例えば、次式で示されるものが挙げられる。
一般式(I)中、Rとして好ましいのは−COR1基または−CH2OR0基であり、より好ましいのは−COR1基である。
一般式(I)中、R0として好ましいのは水素原子またはC2〜6アシル基であり、より好ましいのは水素原子である。
一般式(I)中、R1として好ましいのは水酸基またはC1〜6アルコキシであり、より好ましいのは水酸基またはC1〜4アルコキシである。
一般式(I)中、R2として好ましいのは、水素原子、C1〜6アルキル基またはC1〜6アルコキシアルキル基であり、より好ましいのは水素原子、C1〜2アルキル基またはC1〜2アルコキシアルキル基である。
一般式(I)中、R3として好ましいのは、水素原子またはC1〜6アルキル基である。
一般式(I)中、R4として好ましいのは、水素原子またはC1〜6アルキル基であり、より好ましいのは水素原子またはC1〜2アルキル基である。
一般式(I)中、R5として好ましいのは、水素原子またはC1〜6アルキル基であり、より好ましいのは水素原子またはC1〜2アルキル基である。
一般式(I)中、Dとして好ましいのは、単結合またはC1〜6アルキレン基であり、より好ましいのは単結合またはC1〜2アルキレン基である。
一般式(I)中、Gとして好ましいのは、1または2個の酸素原子で置き換えられてもよいC1〜6アルキレン基であり、より好ましいのは1個の酸素原子で置き換えられてもよいC1〜2アルキレン基である。
一般式(I)中、R6として好ましいのは、置換基を任意に含むC5〜10炭素環または1〜3個の窒素、酸素および/または硫黄原子を含む単環または二環式5〜10員ヘテロ環であり、より好ましいのは置換基を任意に含む1〜3個の窒素、酸素および/または硫黄原子を含む二環式9〜10員ヘテロ環であり、さらに好ましいのは置換基を任意に含む次式で示されるヘテロ環である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学異性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフィー分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
一般式(I)で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、一般式(I−A−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−5)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−6)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−7)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−A−8)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−5)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−6)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−7)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−B−8)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−5)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−6)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−7)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−C−8)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−5)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−6)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、一般式(I−D−7)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、または一般式(I−D−8)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、以下の表1〜表64で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
本明細書中PGD2受容体とは、PGD2が結合する受容体を表わし、該受容体には現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。好ましくはDP受容体またはCRTH2受容体であり、より好ましくはDP受容体である。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で非毒性の塩に変換される。非毒性の塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
一般式(I)で示される本発明化合物の非毒性の塩としては、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等)が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、以下に示す方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。
(a)一般式(I)で示される化合物のうち、Rが−COR1基を表わし、かつR1が水酸基である化合物、すなわち、一般式(Ia)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(IV)
(式中、R20はアリル基またはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアリルエステルまたはベンジルエステルの脱保護反応に付することにより製造することができる。
アリルエステルの脱保護反応は、公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、エタノール等)中、トラップ試薬(水素化トリブチルスズ、ジメドン、モルホリン、ピロリジン、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸(酢酸等)の存在下または非存在下、金属錯体(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜50℃の温度で行なわれる。
ベンジルエステルの脱保護反応は、公知であり、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(b)一般式(I)で示される化合物のうち、Rが−COR1基を表わし、かつR1がC1〜6アルコキシ基である化合物、すなわち、一般式(Ib)
(式中、R10は、C1〜6アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物と式(III)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をエステル化反応に付し、必要により脱保護反応に付することにより製造することができる。
エステル化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アルコールと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アルコールと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride;PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
(c)一般式(I)で示される化合物のうち、Rが−COR1基を表わし、かつR1が式−NR8R9基である化合物、すなわち、一般式(Ic)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物と式(II)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により脱保護反応に付することにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、アミンと不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル等)中、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、酸ハライドと0〜40℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸ハライド(ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等)、または酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素、1−プロピルホスホン酸環状無水物(1−propanephosphonic acid cyclic anhydride;PPA)等)を用い、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)を用いるか用いないで、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)および(3)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
(d)一般式(I)で示される化合物のうち、Rが−CH2OR0基を表わし、かつR0が水素原子である化合物、すなわち、一般式(Id)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン等)中、ボラン錯体(ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等)を用いて、0〜80℃で行われるか、カルボン酸を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)の存在下、酸誘導体(クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等)と、0〜40℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて、0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
(e)一般式(I)で示される化合物のうち、Rが−CH2OR0基を表わし、かつR0がC2〜6アシル基である化合物、すなわち、一般式(Ie)
(式中、R100はC1〜5アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(Id)で示される化合物と一般式(IX)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物をエステル化反応に付すことにより製造することができる。
エステル化反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法、
(4)酸無水物を用いる方法等が挙げられる。
(1)〜(3)は前記したエステル化反応の方法により行なわれる。
(4)の酸無水物を用いる方法は、例えば、酸無水物を有機溶媒(クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、三級アミン(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)存在下、アルコールと0〜40℃で反応させることにより行なわれる。
これら(1)、(2)、(3)および(4)の反応は、いずれも不活性ガス(アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式(IV)で示される化合物は、一般式(V)
(式中、R21、R31およびR41はそれぞれR2、R3およびR4と同じ意味を表わすが、それらがアミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物と一般式(VI)
(式中、R51はR5と同じ意味を表わすが、アミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、G1およびR61はそれぞれGおよびR6と同じ意味を表わすが、それらの中にアミノ基または水酸基を含む場合には保護基で保護されているものとする。)
で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により脱保護反応に付すことにより製造することができる。アミド化反応は前記した方法により行なわれる。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、または無機酸(塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0〜40℃の温度で行なわれる。
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、2−テトラヒドロピラニル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
水酸基、またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York(1999)に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式(IV)で示される化合物のうち、Gが−O−CH2−基を表わす化合物、すなわち一般式(IV−1)
(式中、G2は−O−CH2−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される化合物は、一般式(VII)
(式中、R22、R32、R42およびR52はそれぞれR2、R3、R4およびR5と同じ意味を表わすが、それらがアミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(VIII)
(式中、R62はR6と同じ意味を表わすが、その中にアミノ基または水酸基を含む場合には保護基で保護されているものとし、Jは−CH2−基を表わす。)で示される化合物をエーテル化反応に付し、必要により脱保護反応に付すことにより製造することができる。
エーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等)中、アゾ化合物(アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)等)およびホスフィン化合物(トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等)の存在下、相当するアルコール化合物と0〜60℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
一般式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)で示される化合物は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
例えば、一般式(VIII)で示される化合物のうち、R62が3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンを表わす化合物は、以下の反応工程式1で示される方法により製造することができる。
反応工程式1中、R200はC1〜6アルキル基、C1〜10アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、C2〜6アシル基、C1〜6アルカンスルホニル基およびシアノ基から選択される基を表わし、jは0または1から4の整数を表わし、Xは脱離基(例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等)を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
例えば、一般式(VIII)で示される化合物のうち、R62が2,3−ジヒドロベンゾフランを表わす化合物は、以下の反応工程式2で示される方法により製造することができる。
反応工程式2中、haloはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
例えば、一般式(VIII)で示される化合物のうち、R62が1,4−ベンゾオキサチアンを表わす化合物は、以下の反応工程式3で示される方法により製造することができる。
反応工程式3中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
例えば、一般式(VIII)で示される化合物のうち、R62がインドリンを表わす化合物は、以下の反応工程式4で示される方法により製造することができる。
反応工程式4中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
例えば、一般式(VI)で示される化合物のうち、G1が−OCH2−を表わす化合物(VI−1)は、以下の反応工程式5で示される方法により製造することができる。
反応工程式5中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式1〜5中、出発原料として用いる一般式(IX)、(XII)、(XV)、(XVIII−1)、(XVIII−2)、(XXI)および(XXIII)で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発原料および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式(I)で示される本発明化合物は、DP受容体に強く結合し、拮抗する。例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプター発現細胞を用いた下記の受容体結合実験により、これらを確認した。
(i)プロスタノイドDPレセプター発現細胞を用いた受容体結合実験
ヒラタ(Hirata)らの方法(Proc.Natl.Acad.Sci.91,11192−11196(1994))に準じて、マウスDPレセプターを発現したCHO細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分(30−166μg)および3H−PGD2を含む反応液(200μL)を室温で20分間インキュベートした。反応を氷冷バッファー(1mL)で停止し、直ちに減圧下吸引ろ過して結合した3H−PGD2をガラスフィルター(GF/B)にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
Kd値とBmax値は、スキャッチャードプロット(Scatchard plots)から求めた[Ann.N.Y.Acad.Sci.51,660(1949)]。非特異的結合は過剰量(10μmol/L)の非標識PGD2の存在下における結合放射活性として求めた。本発明化合物による3H−PGD2結合阻害作用の測定は、3H−PGD2(2.5nmol/L)および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応には以下のバッファーを用いた。
インキュベーションバッファー:
HEPES−NaOH(25mmol/L,pH7.4)、
EDTA(1mmol/L)、
MgCl2(5mmol/L)、
MnCl2(10mmol/L)。
洗浄用バッファー:
Tris−HCl(10mmol/L,pH7.5)、
NaCl(0.1mol/L)、
ウシ血清アルブミン(0.01%)。
各化合物の解離定数Ki(μmol/L)は次式により求めた。
Ki=IC50/(1+([L]*/Kd))
[L]*:放射リガンドの濃度
結果を表65に示す。
上記の結果から本発明化合物は、DP受容体に対して強く結合することが明らかである。
(ii)プロスタノイドDPレセプター発現細胞を用いたDP拮抗活性測定実験は、以下に示す方法で行うことができる。
マウスDPレセプターを発現したCHO細胞を調製し、24ウエルマイクロプレートに105cells/wellで播種し、2日間培養し実験に供する。各wellをMEM(minimum essential medium)500μLで洗浄した後、アッセイ・ミディアム(assay medium)(1mmol/L IBMX,2μmol/Lジクロフェナックおよび0.1もしくは1%BSAを含むMEM)450μLを加え、37℃で10分間インキュベーションする。その後、PGD2単独、またはこれと本発明化合物を共に含むアッセイ・ミディアム(assay medium)50μLを添加し、反応を開始し、37℃で10分間反応した後、氷冷トリクロロ酢酸(TCA)(10%w/v)500μLを添加して反応を停止させる。この反応液を1回凍結(−80℃)、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし、13,000rpmで3分間遠心分離して得られる上清を用いて、cAMPアッセイ・キット(cAMP assay kit)(Amersham社製)にてcAMP濃度を測定する。すなわち、この上清125μLに[125I]cAMPアッセイ・キットの緩衝液(buffer)を加え500μLとし、これを0.5mol/L トリ−n−オクチルアミン(tri−n−octylamine)のクロロホルム溶液1mLと混和し、クロロホルム層にトリクロロ酢酸(TCA)を抽出、除去したのち、水層をサンプルとして[125I]cAMPアッセイ・キットに記載されている方法に順じ、サンプル中のcAMP量を定量する。
なお、本発明化合物の拮抗作用(IC50値)は、PGD2単独でサブマクシマル(submaximal)なcAMP産生作用を示す濃度である100nMの反応に対する抑制率として算出し、IC50値を求めることができる。
[毒性]
一般式(I)で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式(I)で示される本発明化合物は、PGD2受容体、特にDP受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患(例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気管収縮、蕁麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など)、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打など)により二次的に発生する疾患(例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など)、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、疼痛等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられている。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
一般式(I)で示される本発明化合物のうち、DP受容体以外に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式(I)で示される本発明化合物はCRTH2受容体にも結合し、その生物活性にも拮抗することが期待されるため、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、気管収縮、蕁麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打など)により二次的に発生する疾患、例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式(I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式(I)で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式(I)で示される本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式(I)で示される本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式(I)で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK−427、ZCR−2060、NIP−530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP−294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンA2受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT−2−962等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、MCC−847、KCA−757、CS−615、YM−158、L−740515、CP−195494、LM−1484、RS−635、A−93178、S−36496、BIIL−284、ONO−4057等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST−126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート(UK−112166)等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスG、アミピロ−N、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
プロスタグランジン類(以下、PGと略記する。)としては、PG受容体アゴニスト、PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、PGE受容体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受容体(DP、CRTH2)、PGF受容体(FP)、PGI受容体(IP)、TX受容体(TP)等が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式(I)で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、1mgから1000mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式(I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式(I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば、精製水、エタノール)に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および/または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(登録商標)等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、界面活性剤(ポリソルベート80(商品名)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定化剤(クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤(リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤(塩化ナトリウム、濃グリセリン等)、増粘剤(カリボキシビニルポリマー等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(ステアリン酸およびその塩等)、結合剤(デンプン、デキストリン等)、賦形剤(乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン等)、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器(アトマイザー、ネブライザー)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏剤、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の化学式中、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を表わし、Bocはt−ブトキシカルボニル基を表わし、TMSはトリメチルシリル基を表わす。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例1
2−メチル−4−トリフルオロメタンスルホキシ−1H−インドール
2−メチル−4−ヒドロキシ−1H−インドール(10g)の塩化メチレン(100ml)溶液を0℃で撹拌し、ここに、ルチジン(10.28ml)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(13.72ml)を加え、同温度で1時間撹拌した。混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)。
参考例2
1−t−ブトキシカルボニル−2−メチル−4−トリフルオロメタンスルホキシ−1H−インドール
参考例1で製造した化合物(1g)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1ml)のアセトニトリル(12ml)溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.38g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例3
1−t−ブトキシカルボニル−2−メチル−4−(2−トリメチルシリルエチニル)−1H−インドール
参考例2で製造した化合物(17.9g)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.6g)、ヨウ化銅(0.88g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(180ml)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(11ml)を加え、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物に0.5N塩酸−酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標)上ろ過し、除去した。有機層を水(2回)および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(15.0g)を得た。
NMR(CDCl3):δ8.09−8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.32−7.29(m,1H),7.17−7.08(m,1H),6.49(s,1H),2.61(s,3H),0.29(s,9H)。
参考例4
1−t−ブトキシカルボニル−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
シクロヘキセン(16.1ml)のテトラヒドロフラン(160ml)溶液を−10℃に冷却し、混合物にボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M,80ml)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。この溶液に、参考例3で製造した化合物(13.1g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)および30%過酸化水素水(45ml)を順次滴下し、12時間撹拌した。反応混合物を水−ジエチルエーテルで抽出し、水層を塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(10.4g;粗生成物)を得た。
参考例5
2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
参考例4で製造した化合物(96.3g)のメタノール(200ml)−水(100ml)混合溶液に室温で、5N水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を滴下し、50℃で3時間、室温で12時間撹拌した。反応液をヘキサン−エーテルで抽出し、水層を塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(53.9g;粗生成物)を得た。
参考例6
2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例5で製造した化合物(55.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に炭酸カリウム(109g)を激しく撹拌しながら加えた。混合物に臭化ベンジル(34.6ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水(2000ml)にあけ、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(70.3g)を得た。
TLC:Rf 0.85(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例7
1−(4−アセトキシベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、4−アセトキシ安息香酸(516mg)、オキザリルクロライド(0.5ml)、N,N−ジメチルホルムアミド(5μl)の混合物を3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、4−アセトキシ安息香酸クロライドを調製した。
参考例6で製造した化合物(400mg)の塩化メチレン(7ml)溶液に撹拌下、水酸化ナトリウム(286mg)およびテトラブチルアンモニウムクロライド(20mg)を室温で加えた。混合物に、上記により調製した4−アセトキシ安息香酸クロライドの塩化メチレン(3ml)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(500mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.40−7.20(m,7H),7.08−6.92(m,3H),6.47(s,1H),5.15(s,2H),3.88(s,2H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)。
参考例8
1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
参考例7で製造した化合物(500mg)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、ピペリジン(0.22ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(450mg)を得た。
TLC:Rf0.61(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(m,2H),7.44−7.26(m,5H),7.08−6.84(m,5H),6.45(s,1H),5.83(brs,1H),5.15(s,2H),3.88(s,2H),2.42(s,3H)。
参考例9
2−フルオロ−N−ホルミルアニリン
アルゴン雰囲気下、0℃でぎ酸(6.1ml)を無水酢酸(15.5ml)に滴下し、50℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、テトラヒドロフラン(10ml)にて希釈した。2−フルオロアニリン(5.56g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf0.70(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
参考例10
2−フルオロ−N−メチルアニリン
アルゴン雰囲気下、参考例9で製造した化合物(7g)の無水テトラヒドロフラン(25ml)溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体(1Mテトラヒドロフラン溶液、125ml)を0℃で加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷冷下メタノール(30ml)を加えた。反応液に、4N塩化水素ジオキサン溶液(10ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト(登録商標)上ろ過し、濃縮した。残渣にヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(10:1)を加え、シリカゲル上ろ過した。溶出液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(6.45g)を得た。
TLC:Rf0.85(ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
NMR(CDCl3):δ7.00−6.91(m,2H),6.80−6.55(m,2H),3.90(br.s,1H),2.82(s,3H)。
参考例11
(2S)−3−(N−(2−フルオロフェニル)−N−メチルアミノ)−1,2−プロパンジオール
アルゴン雰囲気下、参考例10で製造した化合物(1.24g)、(R)−(+)−グリシドール(1.11g、アルドリッチ社製、98%ee)、エタノール(1ml)の混合物を、50℃にて12時間撹拌した。反応液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例12
(2S)−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
参考例11で製造した化合物の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下撹拌しながらカリウム t−ブトキシド(1.68g)を加えた。反応液を80℃にて3時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト(登録商標)上ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(1.55g、97.6%ee)を得た。
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.90−6.79(m,2H),6.70−6.60(m,2H),4.33(m,1H),3.82(dd,J=13.0,4.2Hz,1H),3.79(dd,J=13.0,4.2Hz,1H),3.19(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.17(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),2.86(s,3H)。
本標題化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定した。
使用したカラム:CHIRALCEL OD(ダイセル化学工業(株))0.46cmφ×25cm、
使用した流速:1ml/分、
使用した溶媒:ヘキサン:2−プロパノール=93:7、
使用した検出波長:254nm、
保持時間:30.70分、
使用した温度:24℃。
実施例1
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例8で製造した化合物(65.0g)のテトラヒドロフラン(300ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(44.8g)、参考例12で製造した化合物(33.0g)を加えた後、アゾジ炭酸ジエチル(40%トルエン溶液;74.6ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:3)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(168g)を得た。
TLC:Rf0.25(酢酸エチル:ヘキサン=1:3);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.43−7.18(m,4H),7.08−6.80(m,8H),6.80−6.65(m,2H),6.46(s,1H),5.15(s,2H),4.68(m,1H),4.31(dd,J=9.8,5.0Hz,1H),4.21(dd,J=9.8,6.2Hz,1H),3.88(s,2H),3.41(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.4,6.4Hz,1H),2.92(s,3H),2.42(s,3H)。
実施例1(1)
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
参考例18で製造した化合物(910mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に懸濁し、オキザリルクロライド(0.29ml)を加え、40℃にて1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。参考例6で製造した化合物(559mg)をアセトニトリル(1ml)と酢酸エチル(1ml)の混合液に溶解し、トリエチルアミン(1.7ml)とN,N−ジメチルアミノピリジン(73mg)を加え、氷冷した。この溶液に、前記した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、40℃にて8時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)で精製して、実施例1と同じ物性値を有する本発明化合物(991mg)を得た。
実施例2
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
実施例1または実施例1(1)で製造した化合物(168g)の酢酸エチル(830ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(50%含水、17g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)上ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にエタノール−水−酢酸エチルの混合溶媒を加えて固化した。固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥して、以下の物性値を有する本発明化合物(85.8g、99.6%ee)を得た。さらに必要により公知の方法によって相当する塩に変換して、以下に示す本発明化合物を得た。
フリー体:
TLC:Rf0.26(メタノール:クロロホルム=1:10);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.20−6.78(m,7H),6.78−6.64(m,2H),6.49(s,1H),4.68(m,1H),4.30(dd,J=9.9.5.4Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.40(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.27(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.44(s,3H)。
本発明化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定した。
使用したカラム:CHIRALCEL OD−R(ダイセル化学工業(株))0.46cmφ×25cm、
使用した流速:0.5ml/分、
使用した溶媒:アセトニトリル:1.0N過塩素酸ナトリウム水溶液=85:15、
使用した検出波長:262nm、
保持時間:14.38分、
使用した温度:25℃。
ナトリウム塩・三水和物:
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.35−6.77(m,7H),6.77−6.60(m,2H),6.54(s,1H),4.72−4.60(m,1H),4.29(dd,J=9.6,5.0Hz,1H),4.25−4.20(dd,9.6,5.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.40(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.28(dd,J=11.6,6.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.39(s,3H)。
実施例2(1)〜実施例2(27)
参考例8で製造した化合物と参考例12で製造した化合物の代わりに後述する参考例23(1)〜(11)、参考例25、参考例25(1)〜(6)、参考例26、参考例28、参考例28(1)で製造した化合物または相当するアルコール誘導体を用いて、実施例1→実施例2で示される方法と同様に操作し、さらに必要により公知の方法によって相当する塩に変換して、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例2(1)
1−(4−((2R)−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.75−7.70(m,2H),7.07−6.86(m,9H),6.49(m,1H),4.61(m,1H),4.42(dd,J=11.4,2.1Hz,1H),4.33(dd,J=10.2,5.1Hz,1H),4.26(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.25(dd,J=10.2,6.0Hz,1H),3.87(s,2H),2.44(d,J=1.2Hz,3H)。
実施例2(2)
1−(4−((2S)−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.30(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.75−7.70(m,2H),7.07−6.86(m,9H),6.50(m,1H),4.61(m,1H),4.42(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),4.33(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.26(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),4.25(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.87(s,2H),2.44(d,J=1.2Hz,3H)。
実施例2(3)
1−(4−((2S)−1−メチルインドリン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.76−7.66(m,2H),7.20−6.46(m,10H),5.00−2.80(m,5H),3.87(s,2H),2.94 and 2.91(each s,total 3H),2.45(s,3H)。
実施例2(4)
1−(4−((2R)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.26(メタノール:クロロホルム=1:10);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.12−6.79(m,7H),6.72(d,J=7.4Hz,2H),6.49(s,1H),4.68(m,1H),4.31(dd,J=9.6,5.2Hz,1H),4.20(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.40(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.28(dd,J=11.6,6.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.45(s,3H)。
本発明化合物の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)における測定条件を以下に示した。
使用したカラム:CHIRALCEL OD−R(ダイセル化学工業(株))0.46cmφ×25cm、
使用した流速:0.5ml/分、
使用した溶媒:アセトニトリル:1.0N過塩素酸ナトリウム水溶液=85:15、
使用した検出波長:262nm、
保持時間:16.88分、
使用した温度:25℃。
実施例2(5)
1−(4−((2S)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
フリー体:
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.74−7.69(m,2H),7.06−6.82(m,5H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.54−6.47(m,3H),4.64(m,1H),4.30(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.20(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.39(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.26(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.45(d,J=0.9Hz,3H),2.28(s,3H)。
塩酸塩:
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.10−6.87(m,8H),6.50(s,1H),4.85(m,1H),4.35(m,2H),3.86(s,2H),3.75(m,1H),3.55(m,1H),3.18(s,3H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。
実施例2(6)
1−(4−((2S)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.33(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.07−6.90(m,5H),6.74(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.45−6.30(m,2H),4.66−4.53(m,1H),4.29(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),4.18(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.40(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),3.30(dd,J=12.0,6.9Hz,1H),2.91(s,3H),2.45(s,3H)。
実施例2(7)
1−(4−((2S)−6−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.36(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.74−7.69(m,2H),7.06−6.92(m,5H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.49(m,1H),6.29(d,J=3.0Hz,1H),6.23(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),4.68(m,1H),4.29(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.18(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.85(s,2H),3.76(s,3H),3.39(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.44(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例2(8)
1−(4−((2S)−7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.08−6.90(m,5H),6.69−6.62(m,1H),6.52−6.43(m,3H),4.75−4.64(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.1HZ,1H),4.22(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.74(s,3H),3.33(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.18(dd,J=11.7,6.9Hz,1H),2.86(s,3H),2.45(s,3H)。
実施例2(9)
1−(4−((2S)−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.08−6.85(m,5H),6.73−6.59(m,3H),6.50(s,1H),4.73−4.62(m,1H),4.30(dd,J=9.9,5.1HZ,1H),4.21(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.36(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.22(dd,J=11.7,6.3Hz,1H),2.88(s,3H),2.45(s,3H),2.23(s,3H)。
実施例2(10)
1−(4−((2S)−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.34(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.09−6.92(m,5H),6.60(d,J=8.1Hz,3H),6.50(s,1H),4.75−4.65(m,1H),4.36−4.17(m,2H),3.87(s,2H),3.39−3.18(m,2H),2.88(s,3H),2.45(s,3H)。
実施例2(11)
1−(4−((2S)−1−エチルインドリン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(dd,J=9.0,1.2Hz,2H),7.17−6.82(m,7H),6.70−6.60(m)and 6.53−6.43(m)total 3H,4.97−4.84(m)and 4.33−4.03(m)total 2H,3.86(s,2H),3.58−3.15(m)and 3.07−2.83(m)total 5H,2.44(s,3H),1.21−1.10(m,3H)。
実施例2(12)
1−(4−((2S)−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.39(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.74−7.69(m,2H),7.08−6.93(m,5H),6.78(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),6.58(d,J=8.1Hz,1H),6.58(d,J=7.5Hz,1H),6.49(m,1H),4.68(m,1H),4.32(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.23(dd,J=9.9,6.6Hz,1H),3.86(s,2H),3.40(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.25(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.44(d,J=1.2Hz,3H),2.18(s,3H)。
実施例2(13)
1−(4−((2S)−5−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.10−6.86(m,6H),6.60(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),6.55−6.45(m,2H),4.46−4.31(m,2H),4.27−4.17(m,1H),3.90(s,3H),3.85(s,2H),3.28(dd,J=13.5,2.1Hz,1H),3.13(dd,J=13.5,9.3Hz,1H),2.90(s,3H),2.44(s,3H)。
実施例2(14)
1−(4−((2S)−5−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.36(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.09−6.92(m,5H),6.81−6.62(m,3H),6.49(s,1H),4.49−4.40(m,1H),4.38−4.18(m,2H),3.87(s,2H),3.38−3.15(m,2H),3.00(d,J=1.8Hz,3H),2.45(s,3H)。
実施例2(15)
1−(4−((2S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.51(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.08−6.81(m,7H),6.49(s,1H),5.25−5.14(m,1H),4.29(dd,J=10.2,6.3Hz,1H),4.21(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.43(dd,J=15.9,9.6Hz,1H),3.17(dd,J=15.9,7.2Hz,1H),2.45(s,3H)。
実施例2(16)
1−(4−((2R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.51(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),7.15(t,J=7.2Hz,1H),7.08−6.81(m,7H),6.49(s,1H),5.25−5.14(m,1H),4.29(dd,J=10.2,6.3Hz,1H),4.21(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.43(dd,J=15.9,9.6Hz,1H),3.17(dd,J=15.9,7.2Hz,1H),2.45(s,3H)。
実施例2(17)
1−(4−((2S)−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.09−6.90(m,5H),6.83−6.72(m,1H),6.59−6.40(m,3H),4.78−4.65(m,1H),4.40−4.20(m,2H),3.87(s,2H),3.50−3.30(m,2H),2.94(s,3H),2.44(s,3H)。
実施例2(18)
1−(4−((2R)−1,4−ベンゾオキサチアン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.75−7.69(m,2H),7.10−6.86(m,9H),6.50(s,1H),4.72−7.65(m,1H),4.40−4.22(m,2H),3.87(s,2H),3.23−3.21(m,2H),2.45(s,3H)。
実施例2(19)
1−(4−((3S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.23−7.17(m,1H),7.07−6.84(m,7H),6.49(s,1H),4.73(t,J=9.0Hz,1H),4.55(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),4.23(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),4.10(t,J=8.7Hz,1H),4.02−3.93(m,1H),3.86(s,2H),2.44(s,3H)。
実施例2(20)
1−(4−((3R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.23−7.17(m,1H),7.07−6.84(m,7H),6.49(s,1H),4.73(t,J=9.0Hz,1H),4.55(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),4.23(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),4.10(t,J=8.7Hz,1H),4.02−3.93(m,1H),3.86(s,2H),2.44(s,3H)。
実施例2(21)
1−(4−((3R)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.24(メタノール:クロロホルム=1:8);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.22−7.10(m,1H),7.10−6.85(m,5H),6.75−6.55(m,2H),6.48(s,1H),4.82−4.60(m,2H),4.50−4.33(m,1H),4.20−4.00(m,2H),3.85(s,2H),2.44(s,3H)。
実施例2(22)
1−(4−((3R)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.25(メタノール:クロロホルム=1:8);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.10(s,1H),7.07−6.87(m,4H),6.73(d,J=8.4Hz,2H),6.49(s,1H),4.70(t,J=9.0Hz,1H),4.70(t,J=9.0Hz,1H),4.53(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),4.22(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),4.08(t,J=8.7Hz,1H),3.92(m,1H),3.86(s,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)。
実施例2(23)
1−(4−((3R)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.70(dd,J=6.9,1.8Hz,2H),7.20−7.10(m,1H),7.05−6.90(m,5H),6.70−6.55(m,2H),6.48(s,1H),4.75(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),4.65(dd,J=9.3,4.5Hz,1H),4.41(m,1H),4.18−4.08(m,2H),3.84(s,2H),2.43(s,3H)。
実施例2(24)
1−(4−((3R)−7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.45(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=6.9Hz,1H),7.03−6.93(m,6H),6.81(t,J=7.2Hz,1H),6.47(s,1H),4.71(dd,J=9.6,8.7Hz,1H),4.54(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),4.08(dd,J=9.3,9.1Hz,1H),3.97(m,1H),3.84(s,2H),2.43(s,3H),2.23(s,3H)。
実施例2(25)
1−(4−((2R)−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.13−6.88(m,5H),6.85−6.65(m,3H),6.49(s,1H),4.68−4.59(m,1H),4.48(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),4.42−4.22(m,3H),3.85(s,2H),2.44(s,3H)。
実施例2(26)
1−(4−((2S)−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.31(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.13−6.87(m,5H),6.87−6.60(m,3H),6.49(s,1H),4.71−4.59(m,1H),4.53−4.22(m,4H),3.85(s,2H),2.44(s,3H)。
実施例2(27)
1−(4−((3R)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
TLC:Rf0.55(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.70(dd,J=6.9,2.1Hz,2H),7.09−6.93(m,7H),6.84(m,1H),6.48(s,1H),4.82(t,J=9.3Hz,1H),4.64(dd,J=9.3,5.4Hz,1H),4.23(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),4.15−4.08(m,1H),4.01(m,1H),3.84(s,2H),2.43(s,3H)。
参考例13
3−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸メチルエステル
参考例1で製造した化合物(3.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に、アクリル酸メチルエステル(2.24ml)、ジイソプロピルエチルアミン(5.9ml)および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(238mg)を加え、混合物を95℃で2日間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(950mg)を得た。
TLC:Rf0.50(ヘキサン:酢酸エチル=8:2)。
参考例14
3−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸
参考例13で製造した化合物(950mg)をメタノール(10ml)とテトラヒドロフラン(10ml)の混合溶媒に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
TLC:Rf0.54(クロロホルム:メタノール=9:1)。
参考例15
3−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸アリルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例14で製造した化合物(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に炭酸カリウム(553mg)とアリルクロライド(0.24ml)を加え、80℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
TLC:Rf0.29(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(CDCl3):δ8.13−8.00(m,2H),7.37−7.29(m,2H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.61(d,J=15.9Hz,1H),6.53(brs,1H),6.10−5.95(m,1H),5.45−5.35(m,1H),5.33−5.25(m,1H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
参考例16
(2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメチル 4−メチルベンゼンスルホネート
アルゴン雰囲気下、参考例12で製造した化合物(3.06g)をテトラヒドロフラン(9ml)に溶解し、トリエチルアミン(5ml)を加えた。反応液にp−トルエンスルホン酸塩化物(3.42g)のテトラヒドロフラン(9ml)溶液とN,N−ジメチルアミノピリジン(209mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコールを加えて固化した。固体をろ取し、イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物(5.12g)を得た。
TLC:Rf0.81(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.25−7.15(m,1H),6.83(m,1H),6.67−6.61(m,2H),4.45(m,1H),4.19−4.15(m,2H),3.24(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.08(dd,J=11.6,6.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.45(s,3H)。
参考例17
4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)安息香酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例16で製造した化合物(3g)および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.37g)をN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.74g)を加えて80℃で14時間撹拌した。反応液を放冷し、t−ブチルメチルエーテルと水を加え、抽出した。有機層を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(3.22g)を得た。
TLC:Rf0.62(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.99(d,J=9.0Hz,2H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.94−6.79(m,2H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.68(t,J=7.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.27(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.17(dd,J=9.9,6.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.39(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.25(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.90(s,3H)。
参考例18
4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)安息香酸
参考例17で製造した化合物(420mg)をテトラヒドロフラン(1.2ml)とイソプロピルアルコール(1.2ml)の混合溶媒に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(0.67ml)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えた後、水を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物(326mg)を得た。
TLC:Rf0.13(酢酸エチル:ヘキサン=1:2);
NMR(DMSO−d6):δ7.89(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.78(t,J=7.2Hz,1H),6.70−6.68(m,2H),6.58(t,J=7.2Hz,1H),4.57(m,1H),4.23(d,J=5.4Hz,2H),3.35(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.16(dd,J=11.7,7.5Hz,1H),2.82(s,3H)。
実施例3
3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸アリルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例18で製造した化合物(5g)の1,2−ジメトキシエタン(21.7ml)溶液にオキザリルクロライド(2.75ml)を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応液を濃縮して酸クロライドを得た。
アルゴン雰囲気下、参考例15で製造した化合物(200mg)の塩化メチレン(4ml)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(19mg)、前述の酸クロライド(351mg)および水酸化ナトリウム(166mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=99:1→98:2)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(375mg)を得た。
TLC:Rf0.55(トルエン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.07(d,J=15.9Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.45−6.80(m,7H),6.75−6.65(m,3H),6.59(d,J=15.9Hz,1H),6.10−5.95(m,1H),5.45−5.35(m,1H),5.33−5.25(m,1H),4.75(d,J=5.7Hz,2H),4.73−4.63(m,1H),4.32(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),4.22(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.41(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.47(s,3H)。
実施例4
3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸
アルゴン雰囲気下、参考例20で製造した化合物(375mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(79mg)を加え、10分間撹拌した。反応液にモルホリン(0.30ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(325mg)を得た。
TLC:Rf0.37(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.13(d,J=15.9Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.43(dd,J=6.9,1.8Hz,1H),7.13−6.98(m,4H),6.94−6.82(m,2H),6.76−6.67(m,3H),6.58(d,J=15.9Hz,1H),4.74−4.64(m,1H),4.32(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),4.22(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.41(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.29(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.48(s,3H)。
実施例5
3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)プロパン酸
アルゴン雰囲気下、実施例4で製造した化合物(230mg)を酢酸エチル(7ml)とメタノール(7ml)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素(90mg)を加え、水素雰囲気下1.5時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)上ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水より再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物(90mg)を得た。
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.05−6.80(m,7H),6.76−6.66(m,2H),6.49(s,1H),4.74−4.64(m,1H),4.31(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),4.21(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),3.41(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=12.0,6.6Hz,1H),3.19(t,J=8.1Hz,2H),2.92(s,3H),2.78(t,J=8.1Hz,2H),2.45(s,3H)。
参考例19
2−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ酢酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール(612mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に炭酸カリウム(2.14g)とブロモ酢酸ベンジル(1.08ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(1.3g)を得た。
TLC:Rf0.45(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.87(brs,1H),7.40−7.30(m,5H),7.01−6.94(m,2H),6.44−6.36(m,2H),5.25(s,2H),4.80(s,2H),2.43(s,3H)。
実施例6
(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ酢酸ベンジルエステル
参考例15で製造した化合物の代わりに、参考例19で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.60(トルエン:酢酸エチル=9:1)
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.0Hz,2H),7.40−7.30(m,5H),7.30−6.60(m,10H),5.25(s,2H),4.79(s,2H),4.75−4.65(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),4.21(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.42(s,3H)。
実施例7
(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ酢酸
アルゴン雰囲気下、実施例6で製造した化合物(130mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に、20%水酸化パラジウム(40mg)を加え、水素雰囲気下室温で80分間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)上ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(75mg)を得た。
TLC:Rf0.23(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.06−6.81(m,5H),6.76−6.66(m,3H),6.59(s,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),4.80(s,2H),4.73−4.62(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),2.92(s,3H),2.43(s,3H)。
参考例20
2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル
参考例1で製造した化合物(6.32g)のメタノール(33.43ml)−N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)溶液にトリエチルアミン(6.3ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.6g)を加えた。容器を一酸化炭素で置換し、60℃で一晩撹拌した。反応液に、水および酢酸エチルを加え、抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.29g)を得た。
TLC:Rf0.18(トルエン)。
参考例21
2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸
参考例20で製造した化合物(4.3g)のメタノール−ジオキサン(10ml+10ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。反応溶液に2N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1→98:2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.6g)を得た。
TLC:Rf0.48(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.14−8.04(br,1H),7.94(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.52(m,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),6.94(m,1H),2.52(s,3H)。
参考例22
2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ベンジルエステル
参考例21で製造した化合物(650mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に室温で無水炭酸カリウム(1.02g)およびベンジルブロマイド(0.49ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
TLC:Rf0.44(ヘキサン:酢酸エチル=8:2);
NMR(CDCl3):δ8.05(brs,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.54−7.10(m,7H),6.88(s,1H),5.44(s,2H),2.48(s,3H)。
実施例8
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ベンジルエステル
参考例15で製造した化合物の代わりに、参考例22で製造した化合物を用いて、実施例3と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.58(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.54−7.24(m,6H),7.12−6.96(m,4H),6.92−6.80(m,2H),6.74−6.66(m,2H),5.44(s,2H),4.74−4.62(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.37(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.43(s,3H)。
実施例9
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸
実施例6で製造した化合物の代わりに、実施例8で製造した化合物を用いて、実施例7と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.95−6.80(m,2H),6.75−6.65(m,2H),4.75−4.65(m,1H),4.32(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),4.23(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.41(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.29(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.47(s,3H)。
実施例10
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
2−メチル−4−ヒドロキシ−1H−インドールの代わりに4−ヒドロキシ−1H−インドールを用いて、参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6→参考例7→参考例8→実施例1で示される方法と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.22(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=9.0Hz,2H),7.40−7.25(m,7H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),7.25−7.00(m,2H),6.75−6.64(m,3H),5.13(s,2H),4.68(m,1H),4.32(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.41(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H)。
実施例11
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸
実施例6で製造した化合物の代わりに、実施例10で製造した化合物を用いて、実施例7と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.33(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ8.27(d,J=8.1Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=3.9Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=6.6Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),6.93−6.80(m,2H),6.77−6.63(m,3H),4.73−4.63(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.40(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H)。
実施例12
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル酢酸
実施例10で製造した化合物(0.67g)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、水酸化パラジウム(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)上ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:2)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(0.19g)を得た。
TLC:Rf0.10(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(DMSO−d6):δ7.88−7.25(m,3H),7.20−6.96(m,3H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.84−6.67(m,3H),6.61(td,J=6.9,1.8Hz,1H),4.60(m,1H),4.26(d,J=4.8Hz,2H),4.05(t,J=8.4Hz,2H),3.54(s,2H),3.50−3.10(m,4H),3.02(t,J=8.4Hz,2H),2.85(s,3H)。
実施例13
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル酢酸
アルゴン雰囲気下、実施例2で製造した化合物(200mg)を酢酸エチル(10ml)とメタノール(10ml)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素(60mg)を加えた。水素雰囲気下、反応混合物を室温で2日間激しく撹拌した。反応液をセライト(登録商標)上ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=199:1→99:1)で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(30mg)を得た。
TLC:Rf0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.08−6.80(m,7H),6.76−6.66(m,2H),4.84−4.70(m,1H),4.70−4.60(m,1H),4.29(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),4.15(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.44−3.22(m,3H),2.91(s,3H),2.65(dd,J=15.9,2.1Hz,1H),1.30−1.20(m,3H)。
実施例14
2−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
アルゴン雰囲気下、実施例2で製造した化合物(420mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体(1M,2.7ml)を加えて10℃で2時間撹拌した。反応液を氷にあけ、1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:3→1:1)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(341mg)を得た。
TLC:Rf0.57(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.04−6.77(m,7H),6.77−6.60(m,2H),6.50(s,1H),4.72−4.60(m,1H),4.31(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.25−4.10(m,1H),3.95(t,J=6.3Hz,2H),3.40(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.92(s,3H),2.45(s,3H)。
実施例14(1)〜実施例14(5)
実施例2で製造した化合物の代わりに、実施例2(5)、実施例2(6)、実施例2(10)、実施例2(15)、実施例2(20)で製造した化合物を用いて、実施例14で示される方法と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例14(1)
2−(1−(4−((2S)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
TLC:Rf0.51(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.05−6.85(m,5H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.56−6.44(m,3H),4.70−4.60(m,1H),4.30(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),4.20(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),4.00−3.90(m,2H),3.39(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.26(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.90(s,3H),2.45(s,3H),2,28(s,3H),1.48−1.38(m,1H)。
実施例14(2)
2−(1−(4−((2S)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
TLC:Rf0.49(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.04−6.86(m,5H),6.74(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),6.50(s,1H),6.45−6.30(m,2H),4.66−4.56(m,1H),4.30(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.19(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),4.00−3.90(m,2H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.30(dd,J=11.4,6.9Hz,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.91(s,3H),2.45(s,3H),1.50−1.40(m,1H)。
実施例14(3)
2−(1−(4−((2S)−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
TLC:Rf0.42(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.05−6.88(m,5H),6.65−6.58(m,3H),6.50(s,1H),4.75−4.65(m,1H),4.30(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),4.00−3.90(m,2H),3.36(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.22(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.88(s,3H),2.45(s,3H),1.50−1.40(m,1H)。
実施例14(4)
2−(1−(4−((2S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
TLC:Rf0.64(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.71(d,J=9.3Hz,2H),7.30−7.10(m,2H),7.05−6.80(m,7H),6.49(s,1H),5.25−5.15(m,1H),4.30(dd,J=10.2,6.3Hz,1H),4.21(dd,J=10.2,4.8Hz,1H),3.95(brq,J=5.4Hz,2H),3.43(dd,J=15.6,9.6Hz,1H),3.17(dd,J=15.6,7.2Hz,1H),3.10(t,J=6.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.50−1.40(m,1H)。
実施例14(5)
2−(1−(4−((3R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール
TLC:Rf0.67(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.35−7.15(m,2H),7.05−6.85(m,7H),6.50(s,1H),4.73(t,J=9.0Hz,1H),4.55(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),4.24(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),4.11(t,J=9.0Hz,1H),4.05−3.90(m,3H),3.10(t,J=6.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.50−1.40(m,1H)。
実施例15
N−メチルスルホニル−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトアミド
実施例2で製造した化合物(100mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(82mg)、N,N−ジメチルアミノピリジン(39mg)およびメタンスルホンアミド(51mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1→30:1)にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物(72mg)を得た。
TLC:Rf0.40(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(CDCl3):δ7.77−7.73(m,2H),7.07−7.00(m,5H),6.92−6.82(m,2H),6.72(d,J=7.5Hz,2H),6.43(s,1H),4.69(m,1H),4.33(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),4.23(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.29(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),3.27(s,3H),2.92(s,3H),2.46(d,J=0.9Hz,3H)。
実施例15(1)
N−フェニルスルホニル−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトアミド
メタンスルホンアミドの代わりに、ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例15と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.58(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.98−7.58(m,6H),7.56−7.46(m,2H),7.08−6.80(m,7H),6.76−6.66(m,2H),6.16(s,1H),4.74−4.64(m,1H),4.33(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),4.23(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.29(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.38(s,3H)。
実施例16
2−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エチルアセテート
アルゴン雰囲気下、実施例14で製造した化合物(49.3mg)をピリジン(3ml)に溶解し、氷冷下アセチルクロライド(38μl)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する本発明化合物(54mg)を得た。
TLC:Rf0.33(酢酸エチル:ヘキサン=1:2);
NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.04−6.82(m,7H),6.75−6.67(m,2H),6.52(s,1H),4.75−4.65(m,1H),4.36(t,J=7.2Hz,2H),4.32(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.21(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.41(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),2.92(s,3H),2.45(s,3H),2.06(s,3H)。
参考例23(1)〜(11)
参考例10で製造した化合物の代わりに相当するアニリン誘導体を用いて、参考例11→参考例12で示される方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
参考例23(1)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−5−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.16(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.89(t,J=8.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),4.16−4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.97−3.75(m,2H),3.13−2.98(m,2H),2.85(s,3H)。
参考例23(2)
(2R)−2−ヒドロキシメチル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.10(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ7.00−6.60(m,4H),4.35(m,1H),4.00−3.70(m,2H),3.33−3.10(m,2H),2.88(s,3H),2.01(m,1H)。
参考例23(3)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.75−6.65(m,1H),6.42−6.26(m,2H),4.30−4.20(m,1H),3.90−3.72(m,2H),3.21(d,J=5.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.05−1.95(m,1H)。
参考例23(4)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.44(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ6.70(d,J=7.8Hz,1H),6.50−6.46(m,2H),4.30(m,1H),3.90−3.75(m,2H),3.23−3.13(m,2H),2.87(s,3H),2.26(s,3H),2.03(brs,1H)。
参考例23(5)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=2.7Hz,1H),6.20(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),4.26(m,1H),3.88−3.76(m,2H),3.76(s,3H),3.19(d,J=5.4Hz,2H),2.87(s,3H),2.00(t,J=6.3Hz,1H)。
参考例23(6)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.76(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),6.56(d,J=7.5Hz,1H),4.36(m,1H),3.92−3.76(m,2H),3.22(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),3.16(dd,J=11.1,6.9Hz,1H),2.87(s,3H),2.19(s,3H),2.03(brs,1H)。
参考例23(7)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.06(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ6.67−6.61 and 6.49−6.43(m,total 3H),4.42−4.33(m,1H),3.94−3.75(m,2H),3.73(s,3H),3.16(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.08(dd,J=11.4,4.6Hz,1H),2.82(s,3H)。
参考例23(8)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.18(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ6.70−6.57(m,3H),4.38−4.30(m,1H),3.85(dd,J=11.7,4.2Hz,1H),3.79(dd,J=11.7,5.7Hz,1H),3.18(dd,J=11.7,3.9Hz,1H),3.11(dd,J=11.7,7.2Hz,1H),2.84(s,3H),2.22(s,3H)。
参考例23(9)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.29(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ6.59 and 6.57(each m,total 3H),4.41−4.31(m,1H),3.86(dd,J=12.0,4.2Hz,1H),3.80(dd,J=12.0,5.4Hz,1H),3.19(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.12(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),2.84(s,3H)。
参考例23(10)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−5−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ6.80−6.60(m,3H),4.17−4.05(m,1H),3.97−3.77(m,2H),3.18−3.03(m,2H),2.94(d,J=1.8Hz,3H),2.02−1.92(m,1H)。
参考例23(11)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン
TLC:Rf0.26(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.80−6.62(m,1H),6.55−6.41(m,2H),4.40−4.28(m,1H),3.95−3.79(m,2H),3.25(d,J=5.1Hz,2H),2.90(s,3H)。
参考例24
(2R)−2−((2−ヨードフェノキシ)メチル)オキシラン
アルゴン雰囲気下、2−ヨードフェノール(1.70g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、(R)−グリシジルノシレート(2.00g)と炭酸セシウム(3.78g)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(2.07g)を得た。
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:5);
NMR(CDCl3):δ7.78(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.32−7.27(m,1H),6.85(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.74(dt,J=1.2,7.5Hz,1H),4.29(dd,J=11.1,3.0Hz,1H),4.07(dd,J=4.8,3.0Hz,1H),3.43−3.38(m,1H),2.95−2.89(m,2H)。
参考例25
(3S)−3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
アルゴン雰囲気下、参考例24で製造した化合物(1.00g)を無水テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液、2.28ml)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後1N塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(376mg)を得た。
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
NMR(CDCl3):δ7.26−7.14(m,2H),6.90−6.80(m,2H),4.64(t,J=9.0Hz,1H),4.48(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),3.82−3.80(m,2H),3.69−3.60(m,1H)。
参考例25(1)〜(6)
2−ヨードフェノールの代わりに相当するフェノール誘導体を用いて、参考例24→参考例25で示される方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
参考例25(1)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.32(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.03(s,1H),6.96(m,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),4.62(t,J=9.0Hz,1H),4.45(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),3.86−3.73(m,2H),3.67−3.53(m,1H),2.29(s,3H)。
参考例25(2)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(CDCl3):δ7.10(dd,J=8.1,6.0Hz,1H),6.63−6.53(m,2H),4.67(t,J=9.0Hz,1H),4.59(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),4.00−3.74(m,3H)。
参考例25(3)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:2);
NMR(CDCl3):δ7.26−7.14(m,2H),6.90−6.80(m,2H),4.64(t,J=9.0Hz,1H),4.48(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),3.82−3.80(m,2H),3.69−3.60(m,1H)。
参考例25(4)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例25(5)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),6.78(t,J=7.5Hz,1H),4.64(t,J=9.0Hz,1H),4.48(dd,J=9.0,5.7Hz,1H),3.85−3.72(m,2H),3.70−3.60(m,1H),2.21(s,3H)。
参考例25(6)
(3R)−3−ヒドロキシメチル−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
TLC:Rf0.60(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
参考例26
参考例10で製造した化合物の代わりに2−フルオロチオフェノールを用いて、参考例11→参考例12で示される方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
(2R)−2−ヒドロキシメチル−1,4−ベンゾオキサチアン
TLC:Rf0.20(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(CDCl3):δ7.10−6.80(m,4H),4.28(m,1H),4.00−3.75(m,2H),3.13(dd,J=13.2,8.8Hz,1H),2.95(dd,J=13.2,2.2Hz,1H)。
参考例27
(2S)−1−メチルインドリン−2−カルボン酸メチルエステル
(S)−(−)−インドリン−2−カルボン酸(2.0g)をアセトン(20ml)とN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合液に溶解し、室温にて炭酸カリウム(6.78g)とヨウ化メチル(3.05ml)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈した。溶液を水にあけ、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物(1.7g)を得た。
TLC:Rf0.70(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.11(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.70(t,J=7.5Hz,1H),6.51(d,J=7.5Hz,1H),4.05(t,J=9.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.34(dd,J=15.6,9.6Hz,1H),3.13(dd,J=15.6,9.6Hz,1H),2.84(s,3H)。
参考例28
(2S)−2−ヒドロキシメチル−1−メチルインドリン
水素化アルミニウムリチウム(675mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(20ml)に、参考例27で製造した化合物(1.7g)の無水テトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をエーテルにて希釈し、飽和食塩水を滴下した後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(1.4g)を得た。
TLC:Rf0.30(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.16−7.05(m,2H),6.73(t,J=7.5Hz,1H),6.55(d,J=7.5Hz,1H),3.95(dd,J=11.7,3.6Hz,1H),3.74−3.60(m,1H),3.56−3.44(m,1H),3.16−2.96(m,2H),2.77(s,3H),1.94−1.76(m,1H)。
参考例28(1)
(2S)−2−ヒドロキシメチル−1−エチルインドリン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、参考例27→参考例28で示される方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.35(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.08(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),6.69(t,J=7.5Hz,1H),6.51(d,J=7.5Hz,1H),3.88(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),3.78(m,1H),3.64(brd,J=11.4Hz,1H),3.40−3.10(m,2H),3.06(dd,J=8.7,2.7Hz,2H),1.98(brs,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例17
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
4−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチルを用いて、参考例17→参考例18→実施例1(1)で示される方法と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.44(ヘキサン:酢酸エチル=7:3);
NMR(CDCl3):δ7.40−7.20(m,6H),7.10−6.76(m,7H),6.75−6.66(m,2H),6.43(brs,1H),5.14(s,2H),4.72−4.62(m,1H),4.29(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),4.18(dd,J=9.6,6.3Hz,1H),3.86(s,2H),3.41(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,3H)。
実施例17(1)
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル
2−メチル−4−ヒドロキシ−1H−インドールの代わりに4−ヒドロキシ−1H−インドールを用いて、参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6で示される方法と同様に操作して得られた化合物と、4−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに4−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチルを用いて、参考例17→参考例18で示される方法と同様に操作して得られた化合物を、実施例1(1)で示される方法と同様に操作し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.36(トルエン:酢酸エチル=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.38−7.20(m,8H),7.11(d,J=3.6Hz,1H),6.93−6.82(m,2H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),5.13(s,2H),4.73−4.63(m,1H),4.29(dd,J=9.6,5.1Hz,1H),4.18(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.41(dd,J=11.7,3.0Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.93(s,3H),2.34(s,3H),2.05(s,3H)。
実施例18
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸
実施例1で製造した化合物の代わりに、実施例17で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.53(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.10−6.98(m,3H),6.92−6.76(m,4H),6.75−6.67(m,2H),6.47(s,1H),4.72−4.62(m,1H),4.28(dd,J=9.9,5.4Hz,1H),4.18(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.85(s,2H),3.41(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),3.27(dd,J=11.4,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H)。
実施例18(1)
1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸
実施例1で製造した化合物の代わりに、実施例17(1)で製造した化合物を用いて、実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf0.43(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(CDCl3):δ8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.38−7.30(m,2H),7.28−7.18(m,1H),7.14(d,J=3.9Hz,1H),6.94−6.80(m,4H),6.76−6.67(m,2H),6.64(d,J=3.9Hz,1H),4.72−4.62(m,1H),4.29(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),4.18(dd,J=9.9,6.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.41(dd,J=11.7,2.7Hz,1H),3.28(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.34(s,3H)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、1錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
Claims (13)
- 一般式(I)
(式中、Rは−COR1基、−CH2OR0基または−COOR20基を表わし、R0は水素原子またはC2〜6アシル基を表わし、R1は水酸基、C1〜6アルコキシ基または−NR8R9基(基中、R8およびR9は各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基または−SO2R13基(R13はC1〜6アルキル基、C3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または1〜5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有している4〜15員のヘテロ環を表わす。)を表わし、R20はアリル基またはベンジル基を表わす。)で示される基を表わし、
R2は水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、ベンジル基、または4−メトキシベンジル基を表わし、
R3は水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、または水酸基を表わし、
R4およびR5は各々独立して、水素原子、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、シアノ基、または水酸基を表わし、Dは単結合、C1〜6アルキレン基、C2〜6アルケニレン基、またはC1〜6オキシアルキレン基を表わし、
−G−R6は
1)Gが単結合、1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC1〜6アルキレン基、1〜2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜6アルケニレン基(これらアルキレン基およびアルケニレン基は水酸基またはC1〜4アルコキシ基によって置換されていてもよい。)、−C(O)NH−基、−NHC(O)−基、−SO2NH−基、−NHSO2−基またはジアゾ基を表わし、
R6はC3〜15の飽和もしくは不飽和の炭素環、または1〜5個の窒素原子、硫黄原子および/または酸素原子を含有している4〜15員のヘテロ環(これらの環はC1〜6アルキル基、C1〜10アルコキシ基、C2〜6アルコキシアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェノキシ基、オキソ、C2〜6アシル基、C1〜6アルカンスルホニル基およびシアノ基から選択される1〜5個の基によって置換されていてもよい。)を表わすか、または
2)GとR6が一緒になって、
(i)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC1〜15アルキル基、
(ii)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜15アルケニル基、または
(iii)1〜5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよいC2〜15アルキニル基を表わし(これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基はC1〜6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−NR11R12基(基中、R11およびR12はそれぞれ独立して水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、C1〜6アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたC1〜6アルキル基を表わす。)から選択される1〜12個の基によって置換されていてもよい。)、
nは1〜3を表わし、
mは1〜3を表わし、
iは1〜4を表わし、
−−−−−は単結合、または二重結合を表わす。)
で示されるインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。 - 一般式(I)中、Rが−CH2OR0基(R0は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲1記載のインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。
- 一般式(I)中、Rが−COOR20基(R20は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される請求の範囲2または3記載のインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。
- 化合物が、
(1)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル、
(2)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(3)1−(4−((2R)−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(4)1−(4−((2S)−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(5)1−(4−((2S)−1−メチルインドリン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(6)1−(4−((2R)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(7)1−(4−((2S)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(8)1−(4−((2S)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(9)1−(4−((2S)−6−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(10)1−(4−((2S)−7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(11)1−(4−((2S)−4,7−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(12)1−(4−((2S)−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(13)1−(4−((2S)−1−エチルインドリン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(14)1−(4−((2S)−4,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(15)1−(4−((2S)−5−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(16)1−(4−((2S)−5−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(17)1−(4−((2S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(18)1−(4−((2R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(19)1−(4−((2S)−8−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(20)1−(4−((2R)−1,4−ベンゾオキサチアン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(21)1−(4−((3S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(22)1−(4−((3R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(23)1−(4−((3R)−5−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(24)1−(4−((3R)−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(25)1−(4−((3R)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(26)1−(4−((3R)−7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(27)1−(4−((2R)−5−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(28)1−(4−((2S)−8−フルオロ−1,4−ベンゾジオキサン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(29)1−(4−((3R)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、
(30)3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸アリルエステル、
(31)3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アクリル酸、
(32)3−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)プロパン酸、
(33)(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ酢酸ベンジルエステル、
(34)(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)オキシ酢酸、
(35)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸ベンジルエステル、
(36)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−カルボン酸、
(37)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル、
(38)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸、
(39)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル酢酸、
(40)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル酢酸、
(41)2−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(42)2−(1−(4−((2S)−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(43)2−(1−(4−((2S)−6−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(44)2−(1−(4−((2S)−7−フルオロ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(45)2−(1−(4−((2S)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(46)2−(1−(4−((3R)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エタノール、
(47)N−メチルスルホニル−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトアミド、
(48)N−フェニルスルホニル−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)アセトアミド、
(49)2−(1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル)エチルアセテート、
(50)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル、
(51)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸ベンジルエステル、
(52)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−2−メチル−1H−インドール−4−イル酢酸、または
(53)1−(4−((2S)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−2−イルメトキシ)−2−メチルベンゾイル)−1H−インドール−4−イル酢酸またはその非毒性塩である請求の範囲1記載のインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩。 - 一般式(V)
(式中、R20はアリルまたはベンジル基を表わし、R21、R31およびR41はそれぞれ請求の範囲1記載のR2、R3およびR4と同じ意味を表わすが、それらがアミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、その他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(VI)
(式中、R51は請求の範囲1記載のR5と同じ意味を表わすが、アミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、G1およびR61はそれぞれ請求の範囲1記載のGおよびR6と同じ意味を表わすが、それらの中にアミノ基または水酸基を含む場合には保護基で保護されているものとする。)で示される化合物をアミド化反応に付し、必要により脱保護反応に付すことを特徴とする一般式(IV)
(式中、R20はアリルまたはベンジル基を表わし、その他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される化合物の製造方法。 - 一般式(VII)
(式中、R20はアリルまたはベンジル基を表わし、R22、R32、R42およびR52はそれぞれ請求の範囲1記載のR2、R3、R4およびR5と同じ意味を表わすが、それらがアミノ基または水酸基を表わす場合には保護基で保護されているものとし、その他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式(VIII)
(式中、R62は請求の範囲1記載のR6と同じ意味を表わすが、その中にアミノ基または水酸基を含む場合には保護基で保護されているものとし、Jは−CH2−を表わす。)で示される化合物をエーテル化反応に付し、必要により脱保護反応に付すことを特徴とする一般式(IV)
(式中、R20はアリル基またはベンジル基を表わし、その他の記号は請求の範囲1と同じ意味を表わす。)で示される化合物の製造方法。 - 請求の範囲1に記載の一般式(I)で示されるインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求の範囲1に記載の一般式(I)で示されるインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するPGD2受容体拮抗剤。
- PGD2受容体がDP受容体である請求の範囲11記載の拮抗剤。
- 請求の範囲1に記載の一般式(I)で示されるインドール誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー)、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気管収縮、蕁麻疹、湿疹、乾癬、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎)、痒みに伴う行動(引っかき行動、殴打)により二次的に発生する疾患(白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害)、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチに合併した胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、疼痛の予防および/または治療剤。
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