WO2001062292A1 - Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs - Google Patents

Description

明 細 書 キマーゼ阻害剤を有効成分とする線維症の予防または治療薬 技術分野

本発明は、 細胞外基質代謝異常が関与する線維症の予防または治 療薬、 細胞外基質代謝異常が関与する線維症の予防または治療用医 薬組成物、 細胞外基質代謝異常改善薬に関する。 背景技術 .

線維症は、 皮膚、 肺、 心臓、 肝臓、 腎臓等の臓器における細胞外 基質代謝異常が関与する結合組織タンパク質の過剰沈着を特徴とす る病態である。 例えば肝線維症は、 肝臓においてコラーゲン等の結 合組織タンパク質が過剰に沈着することを特徴とする疾患である。 肝線維症の原因疾患と してはゥィルス性肝炎、 アルコール性肝疾患 、 住血吸虫症等を含む様々な疾病が知られており、 これらの疾患に おいては肝臓実質中に結合組織タンパク質が徐々に蓄積した結果、 肝機能の障害が起こ り、 最終的には肝硬変症へと至る （J. Hepat o l . 8， 115， 1989) 。 一方、 強皮症等の皮膚線維症は、 皮膚の真皮内 においてコラーゲン等の結合組織タンパク質が過剰に沈着すること を特徴とする病態である。 皮膚線維症の原因と しては、 慢性の炎症 または慢性の自己免疫を含む種々の皮膚疾患や、 機械的外傷または 熱傷を含む皮膚創傷が知られている （J. Rheumat o l . 15， 202 , 198 8 ) 。 また、 肺線維症は肺においてコラーゲン等の.結合組織タンパ ク質が過剰に沈着することを特徴とする病態であり、 抗癌剤ゃ抗生 剤等の薬剤によって惹起される薬剤性肺炎等の間質性肺炎等によつ て誘発される （Am. J. Patho l . 259 , L159 , 1990) 。 線維症の発症機序は現在のところ十分に解明されているとは言え ない。 一般に、 正常な状態においては線維芽細胞の増殖やその機能 は十分に制御されているが、 炎症や外傷が重篤あるいは持続的であ つた場合には組織修復機構が過剰に働き、 この制御機構が破綻を来 すと考えられている （Int. J. Biochem. Cell Biol. 29， 79， 1997 ) 。 過剰な組織修復には主に、 線維芽細胞の異常増殖や細胞外基質 代謝異常が関与する結合組織タンパク質の過剰産生が関与すると考 えられ、 このような現象を引き起こすサイ ト力インと しては、 線維 芽細胞増殖因子 （F G Fフ ァ ミ リ ー） 、 トランスフォーミ ング増殖 因子 ( T G F - ]3 ) 、 血小板由来増殖因子 （platelet derived gro wth factor, PDGF) 等力 S失口られて ヽる (FASEB J. 8， 854, 1994 ) 。 近年、 線維症に関与するこれらのサイ トカインの産生やその活性 を阻害する物質の研究開発が精力的に進められているが、 実際にヒ トに応用できる様な阻害剤は未だ見出されていない。 また、 慢性の 炎症を抑制することによって線維化を治療する目的で、 ステロイ ド 剤などの抗炎症剤が線維症の治療に用いられているが、 効力と副作 用の点で十分満足できるものとは言えず、 線維化に対する優れた治 療薬が求められている。

一方、 キマーゼは主にマス ト細胞内顆粒成分と して、 皮膚、 心臓 、 血管壁、 腸管等の組織に広く存在しているセリ ンプロテアーゼの 1つである (Mast Ceil Proteases in Immunology and Biology; し aughey , G. H. , Ed; Marcel Dekker, Inc.： New York , 1995 ) 。

キマーゼが種々の線維症に関与することを示唆する知見は既に多 く報告されている。 例えば強皮症に関しては、 その疾患モデルのひ とつである T s k (tight skin) マウス (Am J Pathol 82, 493, 1 976 ) に、 マス ト細胞の脱顆粒抑制剤である c r o m o g l y c a t e を投与することによって皮膚の線維化が抑制されるという報告 (J Rheumatol 14, 299, 1987 ) や、 このマウスでキマ一ゼ活性が 亢進している という報告 （Jp J Pharmacol 97 (sup. I) 60P, 1998 ) 、 あるいはブレオマイシン誘発強皮症モデルにおいてその病態の 重症度と皮膚マス ト細胞数が相関するという報告 （Clin Immunol 9 2, 6， 1999) がある。 また肺線維症に関しては、 マス ト細胞欠損マ ウスではブレオマイシンの投与によって肺線維症が惹起されないと いう報告があり、 キマーゼ産生細胞であるマス ト細胞の関与が示唆 されている （Agents Actions 39, 20, 1993 ) 。 さらに肝線維症に ついては、 ヒ ト肝臓のマス ト細胞数が肝の線維化に伴なつて増加し ており （J Hepatol 26, 1042, 1997) 、 同様のマス ト細胞増加は種 々の肝線維症モデルにおいても観察され （Hepatology 23, 888, 19 96, J Hepatol 29， 112, 1998 ) 、 ラッ ト胆管切除誘発肝線維症で は肝臓でマス ト細胞の脱顆粒像が観察されることから、 肝線維化に おけるキマーゼ等のマス ト細胞分泌顆粒成分の関与が示唆されてい る （Hepatology 23, 888, 1996) 。 一方、 心臓の線維化におけるキ マーゼの関与に関しては、 ハムスターの心圧負荷高血圧モデルの心 臓では細胞のアポトーシスと ともに線維化が観察されるが、 この際 に心臓のキマーゼ活性が約 5倍に増加するという現象が知られてい る （FEBS lett 406, 301, 1997) 。 また最近、 新生ラッ トから心筋 細胞を採取しこの細胞にラッ トキマーゼ （RMC P— 1 ) を作用さ せたところ、 この細胞のアポトーシスが誘導されることが示され、 キマーゼが心不全の際の心筋細胞死や臓器線維症に関わっている可 能性が示唆された （Circulation 100, 1443, 1999 ) 。 さらにィヌ 高頻度べ一シング心不全モデルにおいて、 線維化が顕著になる重症 期にキマーゼの mRN A発現が亢進することも報告されている （Ma tsumoto et al. 3^{r d} scientific Sessions of American Heaet As sociation, Nov. 2000， New Orleans, Abs 2191 ) 。 また茅泉維ィ匕カ S 関与すると考えられる血管の疾患としては例えば冠動脈形成術後の 再狭窄などがあるが、 ィヌを用いたバルーン傷害血管内膜肥厚モデ ルではマス ト細胞の増加ゃキマーゼの発現亢進が見られ、 マス ト細 胞脱顆粒を抑制する トラニラス トを投与することによつて血管内膜 肥厚が抑制されるという現象が知られている （Circulation 99， 10 84, 1999) 。 しかしながらマス ト細胞欠損マウスにおいても正常マ ウスと同様にブレオマイシン誘発肺線維症が惹起されるという報告 もあり （Lab Invest 78， 1431, 1998 ) 、 種々の線維症におけるマ ス ト細胞ゃキマーゼの役割に関しては不明な点は今なお多い。

キマーゼが種々の線維症に関与するその作用機序を示唆する知見 としては、 以下のような報告がある。 例えば、 キマーゼは培養系に おいて、 線維化を促進すると考えられている TGF- 3の産生を促進す ることが報告されている （J. Biol. Chem. 270, 4689, 1995) 。 ま た、 キマーゼが in vitroにおいてコラーゲンの前,駆体であるプロコ ラーゲンに作用し線維形成を促進するという報告や （J. Biol. Che m. 272, 7127, 1997) 、 キマーゼがプロコラゲナーゼを活性化する という報告がある （Biochem. J. 305， 301, 1995) 。

現在、 キマーゼの生体内における役割を解明する 目的で、 動物モ デルにおいてキマーゼ活性を阻害できる物質の探索が広く行われて レヽる。

キマーゼ阻害剤と しては、 例えば、 成書 （Protease Inhibitors; Barrett et al.， Eds； Elssevier Science B. V.： Amsterdam , 19 96) で示されている低分子キマーゼ阻害剤、 ペプチド性阻害剤と し て報告されている α _ケ ト酸誘導体 （W093-25574号公報、 P_roc. Na tl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 6738) 、 a , ひージフノレ才ロ— j3 —ケ ト酸誘導体 （特開平 9-124691号公報） 、 ト リペプチド阻害剤 （ 画 3- 03625) 、 リ ン酸誘導体 (Oleksyszyn et al. , Biochemistry 30， 485 , 1991 ) 、 ぺプチド様阻害剤と して、 ト リ フルォロメチル ケ ト ン誘導体 （W096-33974号公報、 特開平 10- 53579号公報） 、 ァセ トアミ ド誘導体 （特開平 10- 7661 号公報、 特開平 10-53579号公報、 特開平 11- 246437 号公報、 W099- 41277号公報、 W098- 18794号公報、 W096-39373号公報） 、 非ペプチド性阻害剤と して、 ト リアジン誘導 体 （特開平 8- 208654号公報、 特開平 10-245384 号公報） 、 フエノー ルエステル誘導体 （特開平 10- 87567号公報） 、 セフ ム誘導体 （特 開平 10- 87493号公報） 、 イソォキサゾール誘導体 （特開平 11- 1479 号公報） 、 イ ミダゾリ ジン誘導体 （W096- 04248号公報） 、 ヒダント イ ン誘導体 （特開平 9- 31061 号公報） 、 キナゾリ ン誘導体 （W097- 1 1941号公報） などが報告されているが、 未だキマーゼの活性阻害を 治療戦略と して満足する薬剤や治療法は確立されていない。 発明の開示

本発明は、 皮膚や種々の臓器の線維化に対し、 その病態の進展を 抑制し、 諸合併症の進展を防止して、 患者の日常生活の質を高める ベく、 副作用がなく安全な予防または治療薬を提供することを目的 とする。

本発明者らは、 上記課題を解決するために、 結合組織タンパクの 代謝異常が関与する皮下線維層肥厚に着目 し、 鋭意研究した結果、 キマーゼ阻害剤がコラーゲンの代謝異常を改善し、 皮下線維層増加 を抑制するとの知見を得て、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明に従えば、 キマーゼ阻害剤を有効成分とする細 胞外基質代謝異常が関与する線維症の予防または治療薬が提供され る。

本発明に従えば、 また、 細胞外基質代謝異常を改善する量のキマ ーゼ阻害剤および薬理学的に許容される担体を含む、 細胞外基質代 謝異常が関与する線維症の予防または治療用医薬組成物が提供され る。

本発明に従えば、 更に、 本発明は、 キマーゼ阻害剤を有効成分と する細胞外基質代謝異常改善薬が提供される。 図面の簡単な説明

図 1 は、 実施例 2におけるキマーゼ阻害剤 （化合物 1 8 ) のマウ スの種々の臓器のキマーゼ活性阻害効果を示すグラフ図である。

図 2は、 実施例 3の強皮症マウスにおける皮膚コラーゲン量 （ヒ ドロキシプロ リ ン量） の測定結果を示すグラフ図である。

図 3は、 実施例 3の強皮症マウスにおける皮下線維層の肥厚度の 測定結果を示すダラフ図である。

図 4は、 実施例 3の強皮症マウスにおける皮膚マス ト細胞密度の 測定結果を示すグラフ図である。

図 5は、 実施例 3の強皮症マウスにおける皮膚キマーゼ活性の測 定結果を示すダラフ図である。

図 6は、 実施例 3の強皮症マウスにおける皮膚キマーゼ mRNAの発 現量の測定結果を示すグラフ図である。

図 7は、 実施例 4の強皮症マウスにおける皮下線維層の肥厚度の 測定結果を示すダラフ図である。

図 8は、 実施例 4の強皮症マウスにおける皮膚キマーゼ活性の測 定結果を示すダラフ図である。

図 9はブレオマイシン誘発マウス肺線維症モデルにおける皮膚コ ラーゲン量 （ヒ ドロキシプロ リ ン量） の変化を示すグラフである。 *および * *は各々、 対照群 （ブレオマイシンの投与量が 0 ) と比 較した時の有意差検定 （Dunne t t ' s t e s t ) の P値が 0 . 0 5および 0 . 0 1 よ り も小さいことを示す。 図 1 0はブレオマイシン誘発マゥス肺線維症モデルにおける肺キ マーゼ活性の測定結果を示すグラフである。 *は正常マウスと比較 した時の有意差検定 （Student's t - test) の P値が 0. 0 5 よ り も 小さいことを示す。

図 1 1 はブレオマイシン誘発マウス肺線維症モデルにおける皮膚 コラーゲン量 （ヒ ドロキシプロ リ ン量） 増加に対するキマーゼ阻害 剤の効果を示すダラフである。 #は生理食塩水投与群と比較した時 の有意差検定 （Student's t- test) の P値が 0. 0 1 より小さいこ とを示し、 *は HPC/saline投与群と比較した時の有意差検定 （Dunn ett's test) の P値が 0. 0 5より も小さいことを示す。

発明を実施するための最良の形態

本明細書において、 細胞外基質代謝異常が関与する線維症とは、 細胞外基質の代謝異常が起こることによって発症する疾患、 細胞外 基質の代謝異常が起こるこ とで症状を悪化させる疾患、 細胞外基質 の代謝異常が起こることで治癒を遅らせる疾患を含む。 例えば、 強 皮症、 肺線維症、 良性前立腺肥大、 心筋梗塞に続発する心筋線維化 、 心筋線維症、 筋骨格線維症、 外科手術後の癒着、 肥厚性瘢痕およ びケロイ ド、 肝硬変、 肝線維症、 腎線維症、 線維性血管病並びに糖 尿病の合併症である線維性微小血管炎による網膜症、 神経症、 腎症 および末梢動脈炎等の疾患またはこれと関連する病態が挙げられる 本発明に用いるこ とのできるキマーゼ阻害剤は、 当業者であれば 実施できる方法を用いることによって、 キマーゼの活性に対して阻 害を示すことができる物質として選択できる。 選択方法と しては、 例えば、 後記実施例 1の方法が挙げられる。 このようにして得られ る化合物には、 これまでにキマーゼ阻害剤と して報告されている公 知のィ匕合物、 列免ば成書 (Protease Inhibitors； Barrett et al. , Eds； Elssevier Science B. V. ： Amsterdam, 1996) で示されてレヽ る低分子キマーゼ阻害剤、 ぺプチド性阻害剤として報告されている ひ —ケ ト酸誘導体 （W093- 25574号公報、 Proc. Natl. Acad. Sci. U SA， 1995, 92， 6738) 、 a , α—ジフルオロー j3 —ケ ト酸誘導体 （ 特開平 9- 124691号公報） 、 ト リペプチド阻害剤 （W093- 03625) 、 リ ン酸誘導体 (Oleksyszyn et al. , Biochemistry 30, 485, 1991 ) 、 ペプチド様阻害剤として、 ト リ フルォロメチルケ トン誘導体 （W0 96 - 33974号公報、 特開平 10- 53579号公報） 、 ァセ トアミ ド誘導体 （ 特開平 10- 7661 号公報、 特開平 10- 53579号公報、 特開平 11- 246437 号公報、 W099-41277号公報、 W098-18794号公報、 W096- 39373号公報 ) 、 非ペプチド性阻害剤と して、 ト リアジン誘導体 （特開平 8- 2086 54号公報、 特開平 10-245384 号公報） 、 フエノールエステル誘導体 (特開平 10- 87567号公報） 、 セフエム誘導体 （特開平 10- 87493号公 報） 、 イソォキサゾール誘導体 （特開平 11- 1479 号公報） 、 イ ミダ ゾリ ジン誘導体 （W096-04248号公報） 、 ヒダントイン誘導体 （特開 平 9- 31061 号公報） 、 キナゾリ ン誘導体 （W097- 11941号公報） など が含まれるが、 好ましいキマーゼ阻害剤の代表的例と して、 次の式 ( I ) ：

(式中、 環 Aはァリール環を示し、

R¹ は、 水酸基、 アミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化 されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カル ボン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アル力ンスルホ ン酸でスルホニル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されてい てもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二 ル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1〜 4の低 級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、 同一であるかまたは異り、 水素、 置換されて いてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基 、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、 アミノ基、 置換されていても よい炭素数 1〜 4の低級アルキルァミ ノ基、 置換されていてもよい 炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ 基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシ ル化されたアミ ノ基、 カルポン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホ ニル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香 環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァ ミノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、 その置換するベン ゼン環と一緒になつて、 カルボン酸で置換されていてもよい縮合へ テロ環を形成していてもよく、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力 ルポ二ル基を形成していてもよく 、 このとき R ³ は前記と同じもの を示し、

Xは水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ ト ロ 基を示す）

で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 一般式 （ 1 ) において環 Aで示されるァリール環の好ましい例と しては、 ベンゼン環、 ナフタレン環が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキルアミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていても よい炭素数 7〜 1 2の低級ァラルキルアミ ノ基の好ましい例と して は、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ基、 ブチル アミ ノ基、 カルボキシメチルァミ ノ基、 カルボキシェチルァミ ノ基 、 カルボキシプロ ピルアミ ノ基、 カルボキシブチルァミ ノ基、 ベン ジルァミ ノ基、 フエネチルァミ ノ基、 フエニルプロ ピルアミ ノ基、 フエニルブチルァミ ノ基、 カルボキシベンジルアミ ノ基、 カルボキ シフエネチルァミ ノ基、 カルボキシフエニルプロ ピルアミ ノ基、 力 ルポキシフヱニルブチルァミ ノ基等が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基および カルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環カルボン酸でァ シル化されたァミ ノ基の好ましい例と しては、 ホルミルァミ ノ基、 ァセチルァミ ノ基、 プロ ピオニルァミ ノ基、 プチリルアミ ノ基、 ベ ンゾィルァミ ノ基、 ナフ トイルァミ ノ基、 ピリ ジンカルボニルアミ ノ基、 ピロ一ノレカルボニルァミ ノ基、 カルボキシァセチルァミ ノ基 、 カルボキシプロ ピオニルァミ ノ基、 カルボキシブチリ ルァ ミ ノ基 、 カルポキシベンゾィルァミ ノ基、 カルボキシナフ トイルァミ ノ基 、 カルボキシピリ ジンカルボニルァ ミ ノ基、 カルボキシピロ一ルカ ルポ-ルアミ ノ基等が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アル力 ンスルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カル ボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化 されたアミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミ ノ基の好ましい例と し ては、 メ タンスノレホニノレアミ ノ基、 エタ ンスルホ二/レア ミ ノ基、 プ 口パンスノレホニノレアミ ノ基、 ブタ ンスノレホニノレア ミ ノ基、 ベンゼン スルホニルァミ ノ基、 ナフタ レンスルホ -ルァミ ノ基、 ピリ ジンス ルホ -ルァ ミ ノ基、 ピロ一ルスルホニルァ ミ ノ基、 カルポキシメ タ ンスノレホニルァミ ノ基、 カノレポキシエタ ンスノレホニ/レアミ ノ基、 力 ルポキシプロパンスルホニルア ミ ノ基、 カノレボキシブタ ンスノレホニ ノレア ミ ノ基、 力ノレボキシベンゼンスノレホニ レアミ ノ基、 カノレポキシ ナフタ レンスノレホ -ルアミ ノ基、 カルボキシピリ ジンスルホニルァ ミ ノ基、 力ルポキシピロールスルホニルアミ ノ基等が例示される。

R ¹ で示されるカルボン酸基で置換された炭素数 1〜4の低級ァ ルキル基の好ましい例と しては酢酸基、 プロ ピオン酸基、 酪酸基、 吉草酸基等が例示される。 R ¹ で示されるカルボン酸基で置換され た炭素数 2〜 4の低級アルキレン基の好ましい例と してはァク リル 酸基、 ク ロ ト ン酸基等が例示される。

2 または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 1〜 4の 低級アルキル基の好ましい例と しては、 メチル基、 ェチル基、 n — プ口 ピル基および n —プチル基等の直鎖のアルキル基、 およびィ ソ プロ ピル基、 s e c —ブチル基、 および t —ブチル基等の分岐のァ ルキル基が例示され、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基の置換基の好 ま しい例と しては、 カルボン酸基、 フッ素、 塩素などのハロゲン原 子、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 メチルァミ ノ基 、 ジメチルァミ ノ基、 カルボキシメチルァミ ノ基、 カルボキシェチ ルァミ ノ基等が例示される。 R ² または R ³ で示されるハロゲン原 子の好ましい例と しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素が例示され る。

R ² または R ³ で示される炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基の好 ま しい例と しては、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 n —プロ ピルォキシ 基、 および n—ブトキシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、 ィ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブトキシ基、 t —ブトキシ基等の分 岐のアルキルォキシ基が例示される。

R ² または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の 低級アルキルアミ ノ基の好ましい例と しては、 メチルァミ ノ基、 ェ チルァミ ノ基、 プロ ピルアミ ノ基、 ブチルァミ ノ基等が例示され、 炭素数 1〜 4の低級アルキルアミ ノ基の置換基の好ましい例と して は、 カルボン酸基、 フッ素、 塩素などのハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基などが例示される。

R ² または R ³ で示される置換されていてもよい炭素数 7〜 1 2 の低級ァラルキルアミ ノ基の好ましい例と しては、 ベンジルアミ ノ 基、 フヱネチルァミ ノ基、 フエニルプロ ピルアミ ノ基、 フエニルブ チルァミ ノ基等が例示され、 ァラルキルアミ ノ基の置換基の好まし い例と してはカルボン酸基、 フッ素、 塩素などのハロゲン原子、 炭 素数 1〜 4の低級アルコキシ基などが例示される。

R ² または R ³ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン酸 基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環カル ボン酸でァシル化されたァミ ノ基の好ま しい例と しては、 ホルミル アミ ノ基、 ァセチルァミ ノ基、 プロ ピオニルァミ ノ基、 プチリルァ ミ ノ基、 ベンゾィルァミ ノ基、 ナフ トイルァミ ノ基、 ピリ ジンカル ボニルァミ ノ基、 ピロ一ルカルポニルァミ ノ基、 カルボキシァセチ ルァミ ノ基、 カルボキシプロ ピオニルァミ ノ基、 カルボキシブチリ ルァミ ノ基、 カルボキシベンゾィルァミ ノ基、 カルボキシナフ トイ ルァミ ノ基、 カルボキシピリ ジンカルボニルァミ ノ基、 カルボキシ ピ口一ルカルポニルァミ ノ基等が例示される。

R ² または R ³ で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1〜 4 の低級アルカ ンスルホン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でス ルホニル化されたァミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミ ノ基の好ま しい例と しては、 メ タンスルホニルァミ ノ基、 エタンスルホニルァ ミ ノ基、 プロパンスルホニルァミ ノ基、 ベンゼンスルホニルァミ ノ 基、 ナフタレンスルホニルァミ ノ基、 ピリ ジンスルホニルァミ ノ基 、 ピロ一ノレスルホニルアミ ノ基、 カルボキシメ タンスルホニルアミ ノ基、 カルボキシェタンスルホニルァミ ノ基、 カルポキシプロパン スルホニルァミ ノ基、 カルボキシベンゼンスルホニルァミ ノ基、 力 ルポキシナフタレンスルホニルアミ ノ基、 カルボキシピリ ジンスノレ ホニルァミ ノ基、 カルボキシピ口一ルスルホニルァミ ノ基等が例示 される。

環 Aがベンゼン環の場合に、 R ¹ と R ² がその置換するベンゼン 環と一緒になつて形成する、 カルボン酸で置換されていてもよく 、 環上の炭素原子が力ルポ二ル基を形成していてもよい縮合へテロ環 の好ま しい例と しては、 テ トラヒ ドロキノ リ ン環およびベンゾォキ サジン環が挙げられ、 具体的には、 テ トラヒ ドロキノ リ ン、 ベンゾ ォキサジン、 キノキサリ ン、 ベンゾジォキサン、 力ルポキシテ トラ ヒ ドロキノ リ ン、 カルボキシベンゾォキサジン、 カルボキシキノキ サリ ン、 カルボキシベンゾジォキサン等が例示される。

Xで示される炭素数 1〜 4の低級アルキル基の好ま しい例と して は、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の 直鎖のアルキル基、 およびイ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 お よび t 一ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 Xで示され る炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基の好ましい例と しては、 メ トキ シ基、 エ トキシ基、 n—プロ ピルォキシ基、 および n—ブトキシ基 等の直鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c 一ブトキシ基、 t 一ブトキシ基等の分岐のアルキルォキシ基が例 示される。 Xで示されるハ ロ ゲン原子の好ま しい例と してはフッ素 、 塩素、 臭素、 またはヨ ウ素が例示される。

また、 薬理学的に許容される塩の例と しては、 '塩酸塩、 メ タンス ルホン酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 および硝酸塩等の酸付加塩、 ナ ト リ ウム塩およびカ リ ゥム塩等のアル力 リ金属塩が例示される。 本発明の式 （ I ) で表されるキナゾリ ン誘導体は、 例えば、 以下 に示す合成法 （A ) または （B ) に従って合成するこ とができる。 合成法 （A )

式 （ I 一 1 )

(式中、 環 Aは前記と同じであり、 R¹ ' は保護基で保護されて いてもよい; R¹ を示し、 R² ' は保護基で保護されていてもよい R ² を示し、 R³ ， は保護基で保護されていてもよい R³ を示し、 R ¹ 、 ² および R³ は前記と同じものを示す） で表される化合物に 式 （ I — 2 )

(式中環 A、 R¹ ， 、 R² ' 、 R³ ， および X' は前記と同じも のを示す） で表されるスルホニルゥレア誘導体を得、 縮合剤例えば 1 ， 1 ， 一カルボニルジイ ミダゾール '（以下 C D I と略す） を用い てキナゾリ ン環を閉環させ、 必要に応じ、 ： ¹ 、 R² 、 ³ または Xの保護基を脱保護して合成する。 本反応において、 R¹ 、 R² ま たは： ³ が、 ヒ ドロキシル基、 アミ ノ基またはカルボン酸基を含む 基を示す場合、 R¹ 、 ² または R³ は必要に応じてベンジルォキ シカルボ二ノレ基、 t 一ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァリノレ 基、 t 一プチル基などの保護基で保護されていてもよい。 また、 X が水酸基またはアミ ノ基を示す場合、 必要に応じてベンジルォキシ カルボ-ル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァリル基 、 t 一プチル基などの保護基で保護されていてもよい。

本反応に用いる式 （ 1 _ 1 ) で表される化合物と しては、 市販、 または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用いること ができ、 例えば、 ヨーロ ッパ特許 0 2 6 9 1 4 1号明細書に記載の 合成法によ り、 対応するスルホンアミ ド誘導体からクロロスルホニ ルイソシァネー トを用いて合成できるものを用いることができる。 例えば、 3—ァリルォキシカルポニルメチルベンゼンスルホ二ルイ ソシァネー ト、 4 —了 リ ノレォキシカノレポニノレメ チノレベンゼンスノレホ ニノレイ ソシァネー ト、 4 —ァ リ ノレオキシベンゼンスノレホニノレイ ソシ ァネート等を用いることができる。

本反応に用いる式 （ 1 — 2 ) で表されるアントラニル酸誘導体と しては、 市販または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるもの を用いることができる。 例えば、 アントラニル酸、 4 _クロ口アン トラニル酸、 4—メ トキシアントラニル酸、 5 _クロ 口アントラニ ル酸、 4 ー ヒ ドロキシアントラ二ル酸等を用いることができる。 式 （ I 一 3 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体からキナゾリ ン 環を閉環させる反応は、 非プロ トン性の溶媒、 例えばテ トラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン等のハロゲ ン系溶媒、 あるいはジメチルホルムアミ ド等を用いて、 一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で、 好ましく は一 2 0 °C〜室温で行う ことができる。 また、 閉環反応には通常の脱水縮合剤、 例えば C D I 、 ジシクロへ キシルカルポジイ ミ ド （D C C ) 、 および類縁カルポジイ ミ ド化合 物、 混合酸無水物等を用いることができる。 脱保護反応は通常、 酸 またはアルカリ による加水分解、 還元および酸化等、 適宜常法を選 択して用いるこ とができる

合成法 （B)

式 （ 1 — 4)

(式中環 A、 R¹ ' 、 R² および R³ ， は前記と同じものを示 す） で表される化合物と

式 （ I 一 5 )

(式中 X' は前記と同じものを示し、 P hはフエ二ル基を示し、 R⁴ はカルボキシル基の保護基を示し、 具体的には加水分解あるい は水素化分解によつて脱離しう る基であり、 力ルポキシル基と一緒 になってエステル基を形成しう る基、 例えば、 メチル基、 ェチル基 、 あるいはベンジル基を示す） で表されるアントラニル酸誘導体を 、 例えば 1， 8—ジァザビシクロ 〔 5， 4， 0〕 一 7—ゥンデセン (以下 D B Uと略す） を用いて縮合させて、

式 （ I 一 6 )

X'

(式中、 環 A、 R¹ ， 、 R² ， 、 R³ ， 、 R⁴ および X， は前記 と同じものを示す） を得、 アルカリで加水分解、 あるいは水素化分 解によって、 式 （ I 一 3 ) で示される対応するカルボン酸へと導き 、 次いで合成法 （A) と同様にキナゾリ ン環を閉環させ、 必要に応 じ、 R¹ 、 R² 、 R³ および Xの保護基を脱保護することによ り合 成することができる。 本反応において、 R¹ 、 R² または R³ が、 ヒ ドロキシル基、 アミ ノ基またはカルボン酸基を含む基を示す場合 、 R¹ 、 R² または R³ は必要に応じてベンジルォキシカルボニル 基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァリル基、 t —ブチ ル基などの保護基で保護されていてもよい。 また、 Xが、 水酸基ま たはアミノ基を示す場合、 必要に応じてベンジルォキシカルボニル 基、 t _ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基、 ァリル基、 t —ブチ ル基などの保護基で保護されていてもよい。

本反応に用いる式 （ I 一 4) で表される化合物と しては、 市販、 または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用いること ができ、 例えば、 3—ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ド、 2—ァ ミ ノベンゼンスルホンアミ ド、 3—アミ ノベンゼンスルホンアミ ド 、 4—ァミ ノベンゼンスルホンアミ ド、 （土） 一 2— （4—ァミ ノ スルホユルフェニル） 酪酸、 3—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 4—ク ロ 口ベンゼンスノレホンアミ ド、 4一ペンジノレオキシカノレポ ニルアミ ノ ー 3—ク ロ 口ベンゼンスルホンアミ ド、 4—ァミ ノ 一 3 ， 5—ジク ロ ロベンゼンスノレホンアミ ド、 3—ペンジノレオキシカノレ ポニルァミ ノ一 4 _メチルベンゼンスルホンアミ ド、

4— t ープトキシカノレポニノレー 3—ヒ ドロキシベンゼンスノレホン アミ ド、 3—べンジルォキシカルボニルァミ ノ一 4 _ t 一ブトキシ カノレポニルベンゼンスノレホンアミ ド、 4一 t 一ブ トキシ力/レポ二ノレ 一 3—ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ド、 3 _ t —ブトキシカル ポニルー 4 —ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ド、 3 —ァセタ ミ ド _ 4 —メ ト キシベンゼンスルホンア ミ ド、 3— ( 3 —アミ ノスルホ ニル） フエニルアク リル酸 t 一ブチルエステル、 3 —アミ ノー 4 ーメ トキシベンゼンスノレホンアミ ド、

4 —メ ト キシ一 3 —メ チノレスノレホニノレア ミ ノベンゼンスノレホンァ ミ ド、 3 —力ノレボキシ一 4 —ヒ ドロキシー 2 _ナフタ レンスルホン アミ ド、 4 _ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3 _ t —ブトキシ カルボ二ノレベンゼンスルホンアミ ド、 （土） _ 3— t —ブトキシカ ルポ二ルー 2 —ォキソ _ 1 H， 3 H—キノ リ ン一 7 —スルホンアミ ド、 （土） 一 2— t —ブトキシカルボニル一 3 —ォキソ一 1 ， 4 一 ベンゾォキサジン一 6 —スルホンアミ ド等を用いるこ とができる。 本反応で用いる式 （ 1 — 5 ) で表されるアン トラニル酸誘導体と しては、 市販、 または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるも のを用いるこ とができ、 例えば、 4 —ク ロ ロ ー 2— N—フエノキシ 力ルポ二ノレアン トラニノレ酸メチノレ、 4 一ク ロ 口 一 2— N—フエノキ シカルボ二ルアントラニル酸ェチル、 4 一ク ロ 口一 2— N—フエノ キシカルボ二ノレア ントラニノレ酸べンジノレ、 5—ク 口 口 _ 2— N—フ エノキシカルボ二ルアントラニル酸メチル、 5 —ク 口 ロー 2— N— フエノキシカノレポ二ノレア ン トラニノレ酸ェチノレ、

5 —ク ロ ロ ー 2—N—フエノキシカノレポ二ノレアン トラニノレ酸ベン ジル、 4 —メ トキシ一 2— N—フエノキシ力ルポ二ルアン トラニル 酸メチル、 4 —メ トキシー 2— N—フエノキシ力ルポ二ルアン ト ラ 二ル酸ェチル、 4ーメ トキシー 2— N—フエノ キシカルボ二ルアン トラニル酸ベンジノレ、 4 —ヒ ドロキシ一 2— N—フエノキシカノレボ 二ルアン ト ラニル酸メチル、 4 —ヒ ドロキシ _ 2— N—フエノキシ カルボ二ノレアン トラニル酸ェチル、 4ーヒ ドロキシ _ 2— N—フエ ノキシ力ルポ-ルアン トラニル酸ベンジル等を用いることができる 式 （ I 一 4 ) で表される化合物と式 （ I 一 5 ) で表されるアント ラニル酸誘導体とを縮合させて式 （ I 一 6 ) で表されるスルホニル ゥレア誘導体を得る反応は、 非プロ トン系の溶媒、 例えばテ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン等のハ ロゲン系溶媒、 あるいはジメチルホルムアミ ド等を用いて、 一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で、 好ましく は一 2 0 °C〜室温で行う ことができ る。 また、 縮合反応に用いる塩基と しては D B U等の有機強塩基、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナト リ ウ ム等の無機塩基、 あるいは水素化ナト リ ゥム等の金属塩基が使用で きる。

得られた式 （ I 一 6 ) で表されるスルホニルゥレア誘導体をアル カリ加水分解、 あるいは水素化分解して式 （ 1 — 3 ) で表されるス ルホニルゥレア誘導体を得る反応においては、 通常のエステルの加 水分解条件、 水素化分解条件を用いることができる。

なお、 上記反応は反応に関与しない官能基を保護して行う ことが でき、 保護基の種類に応じて、 化学還元等の通常の脱保護反応を用 いて脱保護され、 例えば、 保護基が t 一プチル基、 t 一ブトキシカ ルポニル基である場合はト リ フルォロ酢酸を用いて、 ァリルである 場合.はテ トラキス （ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 等 のパラジウム触媒を用いて行う ことができる。

式 （ I ) で R¹ がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ基、 力ルポン酸基で置換 されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、 力 ルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸でァシ ル化されたアミ ノ基を示す化合物は、 式 （ I ) で R¹ がアミ ノ基を 示す化合物と、 カルボン酸、 カルボン酸塩化物、 カルボン酸無水物 を用いて、 通常の方法でァシル化することによって得ることができ る。

式 （ I ) で R ¹ がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、 力 ルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳 香環スルホン酸でスルホュル化されたァミノ基を示す化合物は、 式 ( I ) で R ¹ がアミ ノ基を示す化合物と、 スルホン酸、 スルホン酸 塩化物を用いて、 通常の方法でスルホニル化することによって得る ことができる。

上記工程によつて得られた化合物は、 再結晶や力ラムクロマ トグ ラフィ一などの通常の精製方法によつて精製することができる。 また、 必要に応じて、 上記工程によって得られた式 （ I ) の化合 物をそれぞれ種々の酸または塩基と反応させることにより、 塩に変 換するこ とができる。 式 （ I ) の化合物を塩に変換するために用い ることができる酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン 酸のような無機酸およびメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 クェン酸、 乳酸、 マ レイ ン酸、 フマル酸、 酒石酸、 酢酸、 アジピン酸、 パルミ チン酸、 タンニン酸のような有機酸が挙げられる。

式 （ I ) の化合物を塩に変換するために用いることができる塩基 と しては、 水酸化ナト リ ウム、 水酸化リチウム、 および水酸化カ リ ゥムなどが挙げられる。

また、 式 （ I ) の化合物には、 不斉中心を有するものも含まれて おり、 それぞれラセミ体から 1またはそれ以上の方法によって一方 の光学活性体を単離することができる。 例えば、

( 1 ) 光学活性力ラムによる方法 ( 2 ) 光学活性な酸または塩基によって塩に変換し、 再結晶する 方法

( 3 ) 上記 （ 1 ) および （ 2 ) を組み合わせる方法

などを用いることができる。

そしてこれらの化合物は後記実施例 4または実施例 7の方法によ つて、 細胞外基質代謝異常の改善作用の評価が可能である。

本発明に係る化合物を細胞外基質代謝異常を伴う線維症の予防ま たは治療薬、 細胞外基質代謝異常を伴う線維症の予防または治療用 医薬組成物、 細胞外基質代謝異常改善薬として使用する場合、 例え ば、 本発明の化合物を 1種類、 もしく は 2種類以上を配合して、 常 法に従って投与法に応じた剤形に製剤して用いればよい。 例えば、 経口投与には、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロ ップ剤、 ドライシロ ップ剤等の剤形が例示され、 非経口投与には、 注射剤の 他、 坐薬、 膣坐薬等の座剤、 嘖霧剤等の経鼻投与剤、 軟膏、 経皮吸 収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。

本発明の化合物の臨床投与量は、 症状、 重症度、 年齢、 合併症の 有無等によって異なり、 また製剤によっても異なるが、 経口投与の 場合は、 有効成分と して、 通常成人一人当たり 1 〜 1 0 0 0 mg、 非 経口投与の場合は、 経口投与の場合の 1 0分の 1量〜 2分の 1量を 投与すればよい。 これらの投与量は、 患者の年齢、 症状等によ り適 宜増減することが可能である。

本発明において、 キマーゼ阻害剤は単独で、 そのまま他の有効成 分と配合せずに投与することもできるが、 適用疾患、 症状、 合併症 等を考慮して、 他の有効成分を配合して医薬製剤と して投与するこ ともできる。 また、 これらの他の有効成分との併用も可能である。 上記他の有効成分の使用量は特に限定されないが、 単独での効果発 現最少量、 副作用発現、 等を考慮して、 決定される。 治療にあたり、 キマーゼ阻害剤を単独で有効成分と して含む製剤 および他の有効成分と ともに含む製剤、 併用療法の選択は、 患者の 年齢、 症状等に応じて医師によ り適宜選択される。

本発明の化合物の毒性は低く、 5週齢の雄性マウスに対する経口 投与後 2 4時間での急性毒性値 L D₅。は、 1 g /kg以上であつた。 この値は予想される臨床用量の 5 0倍以上であり、 これらの化合物 の安全性は高いと判断される。 実施例 ' 以下、 実施例によ り本発明をさ らに具体的に説明するが、 本発明 の範囲をこれらの実施例に限定するものではないことは言うまでも ない。

線維症に対するキマーゼ阻害剤の有用性を示すために、 ここでは マウス強皮症モデルである T s kマウスと肺線維症モデルのひとつ であるブレオマイシン誘発マウス肺線維症を用い実施した試験結果 を提示する。

製造例 1 ： 7 —ク ロ 口 一 3— （ 3 —ヒ ドロキシベンゼンスルホニル ) - 2 ,_ 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 ) の合成 合成法 （B ) に従い、 9 3 8 mg ( 5 . 4 2 mmol) の 3—ヒ ドロキ シベンゼンスルホンアミ ドを 4 0 mlのテ トラヒ ドロフランに溶解し 、 8 9 2 μ 1 ( 5. 9 6 mmol) の 1 ， 8 —ジァザビシク ロ [ 5 ， 4 ， 0 ] — 7 —ゥンデセン （以下 DBU と略す） を滴下した。 反応液を 室温で 1 5分攪拌した後、 1 . 6 6 g ( 5. 4 2 mmol) の 4一クロ ロ ー 2— N —フエノキシ力ルポ二ルアン トラニル酸メチルを加えて 室温で一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を注いだ後、 塩酸酸性と し て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 して濃縮した。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィー （ 0 %〜 5 %メタノール/ジクロロメタン） で精製して 1.

2 3 g (収率 5 9 %) の 4一クロ口 一 2— { [ ( 3— ヒ ドロキシべ ンゼンスルホニルァ ミ ノ） 力ルポニル] アミ ノ } 安息香酸メチル （ 性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 3.91(3H,s) ， 7.02(lH,m), 7.09(lH,m) , 7.34(lH,t), 7.57(2H,m) , 7.89(lH,d) ， 8.38(lH，d)， 10.94(lH，s))を得た。 続いて得られた 1. 2 3 g ( 3. 2 mmol) のスノレホニノレウレァ体を 2 0 mlのメタノールに溶解し 、 1 0 mlの 2 N 水酸化ナト リ ウム水溶液を滴下した。 反応液を室温 で 1 5分攪拌した後、 過剰の水を加えてから塩酸酸性とした。 攪拌 して析出した結晶を濾取して乾燥し、 9 9 2 mgのカルボン酸体の粗 生成物を得た。

得られた粗生成物を 5 Omlのテ トラヒ ドロフラン （以下 THF と略 す） に溶解し、 氷冷下で 4 3 4 mg ( 2. 6 8 mmol) の CDI を加え、

3 0分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮して粗生成物 を得た。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チル ： n-へキサン = 1 ： 2 ) で精製して 2 3 0 mg (収率 2 0 % : 2 工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解 ) ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 7.12(2H,s) , 7.24(lH,d) , 7.48(1 H，t)， 7.58(2H,s) , 7.85(lH,d) , 10.28(lH，s)， 11.63(lH,s).

製造例 2 ： 3 - ( 2—アミ ノベンゼンスルホニル) — 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン (化合物 2 ) の合成 ：

2. 7 g ( 1 5. 7 mmol) の 2—ァミ ノベンゼンスルホンアミ ド と 4. 8 g ( 1 5. 7 mmol) の 4一ク ロ ロー 2— N —フエノキシ力 ルポ二ルアントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 3. 2 g (収率 5 8 % : 3工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆ ) ： 6.46(2H，s)， 6. 65(lH,t), 6.81(lH,d) , 7.12(lH,s) , 7.23(lH,d), 7.34(lH,t), 7. 76(lH,d), 7.86(lH,d).

製造例 3 ： 7—クロ 口 _ 3— （ 2—メチルスルホニルァミ ノべンゼ ンスルホニル） 一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合 物 3 ) の合成 ： '

2 2 mg ( 0. 0 6 mmol) の化合物 2を 2 0 0 μ 1 のピリ ジンに溶 解し、 1 1 . 6 /z l ( 0. 1 5 mmol) のメ タンスルホニルク ロライ ドを滴下し、 室温で一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1 N 塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して粗生成物を得た。 粗生 成物をジェチルエーテルから結晶化して 1 6 mg ( 0. 0 4 mmol) の 標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PM R ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 3.61(3H,s) , 7.10(lH,d), 7.20(lH,d) , 7. 74(lH，d)， 7.82-7.90(4H,m), 8.34(lH,d) , 11.70(lH,s).

製造例 4 ： 3 - ( 4一アミ ノベンゼンスルホニル) _ 7—ク ロ口一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン (化合物 4 ) の合成 ：

2. 7 g ( 1 5. 7 mmol) の 4—ァミ ノベンゼンスルホンアミ ド と 4. 8 g ( 1 5. 7 mmol) の 4 _クロ 口 _ 2— N —フエノキシ力 ルポ二ルアントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 7. 9 g (収率 9 4 %) の 2— { [ ( 4—アミ ノベンゼンスルホニルアミ ノ ) カルボニル] アミ ノ } 一 4 _クロ 口安息香酸メチルを得た。 性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 3.59(3H,s) , 5. 37(2H,s), 6.45(2H,d), 6.83(lH,dd), 7.41(2H,d), 7.81(lH，d)， 8 .66(lH,d) , 9.64(lH,s).

続いて得られた 7. 9 g ( 1 4. 8 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 4. 3 g (収率 8 3 % ： 2工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 6.39(2H,s), 6.63(2H,d), 7.09(lH,s), 7.22(lH,d), 7.76 (2H,d), 7.83(lH,d), 11.51(lH，s).

製造例 5 ： 3 - ( 3—カルボキシメチルベンゼンスルホニル） 一 7 —ク ロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 5 ) の合成 ：

合成法 （A ) に従い、 1 0 0 mlの無水 THF に 3. 2 7 g ( 1 1 . 6 mmol) の 3—ァリ ノレオキシカルボニルメチルベンゼンスルホ二ノレ ィソシアナ一トを溶解した後、 1. 9 8 g ( 1 1 . 5 mmol) の 4 _ クロ 口アントラニル酸を加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応液を氷 水で冷却して、 1 . 8 7 g( l l . 5 mmol) の CDI を加えて氷冷下で 3 0分攪拌した。 反応液に過剰の水を注いで酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を洗浄、 乾燥、 濃縮して粗生成物と し、 少量の酢酸ェチル で結晶化して 2. 0 g (収率 4 0 %) の 3— （ 3—ァリルォキシ力 ルポニルメチルベンゼンスルホニル） _ 7 _ク ロ口一 2， 4 ( 1 H ， 3 H) ーキナゾリ ンジオンと した。

得られた上記ァリル体を 1 0 0 mlのギ酸— THF ( 1 : 9 ) 混合液 に溶解して 7 0 Omgの ト リ フエニルホスフィ ンを加えた。 反応容器 を遮光して反応系内を窒素で置換し、 7 0 0 mgのテ トラキス （ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) を加えて遮光下、 室温で一 晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた固体を塩化メチレンで 洗浄して 1 . 4 7 g (収率 8 1 %) の標題化合物を得た。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 3.76 (2H,s), 7.13(lH,s) , 7.24(lH,d), 7.61-7.69(2H,m) , 7.86(lH,d) , 8.05(2H,s) , 12.50(lH,br).

製造例 6 ： 3— （ 4—カルボキシメチルベンゼンスルホニル） 一 7 一クロ ロー 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 6 ) の合成 ：

1. 1 0 g ( 3. 9 5 mmol) の 4—ァリルォキシカルボ二ルメチ ルベンゼンスルホ二ルイ ソシアナー ト と 6 7 8 mg ( 3. 9 5 mmol) の 4—クロ ロアントラエル酸から、 製造例 5 と同様にして 6 5 7 mg (収率 3 8 %) の 3— ( 4—ァリノレオキシカルポニルベンゼンスノレ ホニル） _ 7 _ク ロ 口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン を得、 このうち 5 3 8 mg ( 1. 2 4 mmol) から同様に 3 4 2 mgの標 題化合物 （収率 7 0 %) を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C ( 分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 3.75(2H,s) , 7.13(lH,s) , 7. 23(lH，d)， 7.61-7.69(2H,m), 7.86(lH,d), 8.05(2H,s), 12.07(2H, br).

製造例 7 : (±) — 2 _ { 4— 〔 （ 7 _クロ 口 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾリ ン _ 3—ィル） スルホニル〕 フエ二ル} 酪酸 （化合 物 7 ) の合成 ：

1. 0 2 g ( 3. 4 1 mmol) の （土） ー 2— （ 4—アミ ノスルホ ニルフェニル） 酪酸 t e r t _ブチルと 1. 0 4g ( 3. 4 1 mmol ) の 4一ク ロ 口 一 2— N —フエノキシカルボ二ルアン トラニル酸メ チルから製造例 1 と同様にして 1. 4 6 g (収率 8 4 %) の 2 _ [ ( { 4 - [ 1 - ( t ーブトキシカルボ-ル） プ口 ピル] ベンゼンス ルホニルァミ ノ } カルボニル） ァミ ノ ] — 4 _ク ロ 口安息香酸メチ ル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 0.89(3H, t) , 1.38(9H,s) , 1.69-1.76(lH,m) , 2.03-2.10(lH,m) , 3.42(lH,t) ， 3.94(3H,s), 7.04(lH,d) , 7.47(2H,d), 7.93(lH,d) , 8.01(2H,d) ， 8.45(lH,br), 11.04(lH，br) )を得た。 続いて 4. 3 ml ( 8. 6 mm ol) の 2N 水酸化ナト リ ウムを用いて同様にカルボン酸 1. 4 3 g と し、 4 6 3 mg ( 2. 8 6 mmol) の CDI を用いて 9 7 0 mg (収率 7 1 % ： 2工程） の （土） _ 2 _ { 4 - [ ( 7—ク ロ 口一 2， 4 ( 1

H, 3 H) 一キナゾリ ン一 3—ィル） スルホニル] フエ二ル} 酪酸 t一ブチルエステルを得た。

さらに得られたプチルエステル体を 5 mlのジクロ 口メタンに溶解 し、 5 mlの ト リ フルォロ酢酸を加えて室温で 4 0分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮して得た粗生成物を少量のジェチルエーテルで洗浄 し 8 2 0 m_gの標題化合物を得た （収率 9 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 0.84(3H,t) ,

I.67-1.75(lH,m), 1.98- 2.05(lH，m)， 3.62(lH,t) , 7. ll(lH,s), 7. 24(lH,d), 7.61(2H,d), 7.86(lH,d) , 8.13(2H，d)， 11.62(lH,s). 製造例 8 ： 3— ( 3—ァミ ノ 一 4 _クロ口ベンゼンスルホニル) ― 7 _クロロー 2， 4 ( 1 H， 3 H) ーキナゾリ ンジオン (化合物 8 ) の合成 ：

1. 0 g ( 2. 9 3 mmol) の 3—ペンジノレオキシカノレポ二ノレアミ ノ ー 4—ク ロ 口ベンゼンスノレホンアミ ドと 1 . 1 8 g ( 2. 9 3 mm ol) の 4一ク ロ ロー 2— N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニノレ酸 ベンジルエステルから製造例 1 と同様にして 1 . 4 3 g (収率 7 8 %) の 2 _ { [ ( 3—ベンジルォキシカルポニルァミ ノ一 4 _ク ロ 口ベンゼンスノレホニノレアミ ノ） 力ルポニル] ァミ ノ） _ 4 _ク ロ 口 安息香酸ベンジルエステル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 5.19(2H,s), 5.36(2H,s), 7.21(lH,dd), 7.34-7. 48(10H,m), 7.72-7.76(2H,m), 7.97(lH，d)， 8.25(lH,d), 8.30(1H, d) ， 9.53(lH，s)， 10.30(lH，s))を得た。

このう ち 1 . 3 8 g ( 2. 2 0 mmol) を 5 0 mlの THF に溶解し、 2 0 Omgのパラジウム一炭素 （ 1 0 %) を加え、 水素気流下で 2時 間攪拌した。 反応液をセライ トでろ過してパラジウム一炭素を除去 し、 ろ液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物を 5 0 mlの THF に溶解し、 氷冷下 3 5 6 mg ( 2. 2 0 mmol) の CDI を加 え、 製造例 1 と同様にして 5 6 0 mg (収率 6 6 % : 2工程） の標題 化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 6.00(2H,s), 7.12(lH,s) , 7.26(2H,t), 7.48(1 H，d)， 7.66(lH，s), 7.86(lH,d), 11.76(lH,br).

製造例 9 ： 3 - ( 4—ァミ ノ _ 3 , 5—ジク ロ口ベンゼンスルホ二 ル） 一 7—クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン (化 合物 9 ) の合成 ：

1 . 0 6 g ( 4. 4 0 mmol) の 4—ァミ ノ _ 3 , 5—ジク ロ ロべ ンゼンスノレホンアミ ドと 1 . 3 4g ( 4. 4 0 mmol) の 4一ク ロ 口 - 2 -N 一フエノキシカルボ二ルアントラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 9 0 5 mg (収率 4 4 %) の 2 _ { [ ( 4—アミ ノー 3， 5—ジク ロ ロベンゼンスルホニルァミ ノ） カルボニル] ァミ ノ } 一 4一ク ロ 口安息香酸メチル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO - d₆) ： 3.87(3H,s) , 6.59(2H,br), 7.22(lH，dd)， 7. 72(2H，s)， 7.93(lH,d), 8.24(lH,d), 10.17( 1H， s ) )を得た。

続レヽて得られた 9 0 5 mg ( 2. 0 mmol) のスルホニノレゥレア体か ら同様にして 6 6 0 mg (収率 8 2 % ： 2工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 6.80(2H,s) , 7.12(lH,s) , 7.24(lH,d) , 7.86(lH,d) , 7.92(2 H，s)， 11.63(lH,br).

製造例 1 0 ： 3— （ 3—ァミ ノ一 4ーメチルベンゼンスルホニル) — 7—クロ ロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン (化合物 1 0 ) の合成 ：

9 6 0 mg ( 3. 0 0 mmol) の 3—ペンジノレオキシカノレボニノレアミ ノー 4—メチルベンゼンスルホンアミ ドと 1 . 1 4g ( 3. 0 0 mm ol) の 4一ク ロ 口一 2— N —フエノキシカノレポ二ノレアントラニノレ酸 ベンジルエステルから製造例 8 と同様にして 1. 1 4 g (収率 6 2 %) の 2— { [ ( 3—べンジルォキシカルボニルアミ ノー 4—メチ ノレベンゼンスルホ二ノレアミ ノ） 力ルポ二ノレ] アミ ノ } _ 4—ク ロ 口 安息香酸ベンジルエステル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 2.30(3H,s), 5.17(2H,s) , 5.36(2H，s)， 7.20(1H, dd)， 7.33-7.48(llH,m) , 7.63(lH,d) , 7.97(lH,d), 8. ll(lH,s), 8 .25(lH,s), 9.27(lH,s), 10.30(lH,s), 12.20(lH,br)) を得た。 続いて得られた 1. 1 4 g ( 1. 8 7 mmol) のスルホニルゥレア 体から同様にして 1 9 0 mg (収率 2 7 % ： 2工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, D MS0 - d₆) ： 2.12(3H,s) , 5.47(2H,s), 7.12(lH,s) , 7.16-7.25(3H,m ), 7.38(lH,s), 7.85(lH,d) , 11.58(lH，s).

製造例 1 1 ： 3 _ [ ( 3—カルボキシメチルアミ ノ フエニル) スル ホニル] — 7—ク ロ 口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン (化合物 1 1 ) の合成 ：

1. 6 2 g ( 5. 6 5 mmol) の 3 _ t —ブトキシカノレポニノレメチ ルァミ ノベンゼンスルホンアミ ドと 1 . 7 3 g ( 5. 6 5 mmol) の 4—ク 口口一 2—N —フエノキシ力ルポ二ノレアン トラニル酸メチル から製造例 7 と同様にして 2 0 9 mg (収率 9 % ： 4工程） の標題化 合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 3.86(2H,s)， 6.88(lH，s)， 7.12(lH，s)， 7.24(1H, d)， 7.30-7.38(3H,m), 7.86(lH,d), 11.61(lH,br).

製造例 1 2 ： 3 - ( 3—アミ ノベンゼンスルホニル) 一 7—ク ロ 口 - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン （化合物 1 2 ) の合成

3. 5 g ( 1 2. 9 mmol) の 3 _ t —ブトキシカルボニルァミ ノ ベンゼンスノレホンアミ ドと 3. 9 g ( 1 2. 8 mmol) の 4 _ク ロ 口 一 2一 N —フエノキシカルボ二ルアン トラニル酸メチルから製造例 7 と同様にして 2. 2 g (収率 4 9 % : 4工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0-d₆) ： 5.72(2H,s), 6.87(lH,d), 7.12(lH,s), 7.23-7.27(2H,m),

7.33(lH，s), 7.86(lH,d), 11.61(lH,s).

製造例 1 3 : 2 — { 3— 「 （ 7 —ク ロ ロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一 キナゾリ ンジオン _ 3 —ィル） スルホ二ノレ] フエニノレアミ ノカノレポ 二ル} プロ ピオン酸 （化合物 1 3 ) の合成 ：

1 0 0 mg ( 0. 2 8mmol) の化合物 1 2を 5 mlの THF に溶解し、 1 0 0 mg ( 1 . 0 mmol) の無水コハク酸を加えて 3時間加熱還流し た。 反応液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を酢酸ェチルージェ チルエーテルで結晶化して 1 2 Omg (収率 9 6 %) の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 187-188 °C， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) : 2.54(2H,d), 2.59(2H,d), 7.12(lH,s), 7.24(lH,d), 7.59(1

H, t), 7.80(lH,d), 7.86(lH，d)， 7.96(lH,d) , 8.41(lH,s), 10.40( lH，s)， 11.63(lH，br)， 12.10(lH,br).

製造例 1 4 : 3 — { 3 - 「 （ 7 —クロロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一 キナゾリ ンジオン一 3—ィル） スルホニル] フエ二ル} アク リル酸

(化合物 1 4 ) の合成 ：

1 . 5 4 g ( 5. 4 4 mmol) の 3 — ( 3 _ア ミ ノ スノレホニノレ） フ ェニルアク リル酸 t —ブチルエステルと 1 . 6 6 g ( 5. 4 4 mm ol) の 4一ク ロ ロー 2— N —フエノキシカルボ二ルアントラニル酸 メチルから製造例 7 と同様にして 2. 1 8 g (収率 8 1 %) の 2 —

( { [ 3 — （ 3 — t —ブトキシ一 3 _ォキソ _ 1 一プロぺニル） ベ ンゼンスルホニルァミ ノ ] 力ルポエル） ァミ ノ） 一 4一ク ロ 口安息 香酸メチル （性状 ： 無色アモルファス、 P MR ( δ ppm, CDC1₃ ) ：

I.53(9H,s), 3.95(3H，s)， 6.46(lH,d), 7.05(lH,d), 7.55(lH,m), 7.57(lH,d) , 7.72(lH,m), 7.93(lH,m) , 8.04(lH,m), 8.27(lH,s) , 8.46(lH,d) , 11.05(lH,br)) を得た。

続いて得られた 2. 1 8 g ( 4. 4 mmol) のスノレホニルゥレア体 から同様にして 6 9 8 mg (収率 3 7 % : 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 6.65(lH，d), 7.12(lH,s), 7.25(lH,d), 7.69(lH，d), 7.72 (lH,t) , 7.87(lH,d), 8.12(2H,q), 8.37(lH,s)， 11.64(lH,s).

製造例 1 5 ： 4一 [ ( 7—クロ ロ ー 2， 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオン一 3 _ィル） スルホニル] サ リ チル酸 （化合物 1 5 ) の 合成 ：

1. 0 g ( 3. 6 6 mmol) の 4— t —ブ ト キシカノレポ二ノレ一 3— ヒ ドロ キシベンゼンスルホンアミ ドと 1 . 1 2 g ( 3. 6 6 mmol) の 4—ク ロ ロ ー 2— N —フエノ キシカノレポ二ルアン ト ラニル酸メチ ルから製造例 7 と同様にして 1. 7 9 g (収率 1 0 0 %) の 2— { [ ( 4— t —ブ ト キシカノレポ二ノレ一 3— ヒ ドロ キシベンゼンスノレホ ニルァミ ノ） カルボニル] アミ ノ } _ 4一ク ロ 口安息香酸メ チル （ 性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 1.57(9H,s) ， 3.87(3H,s), 7.14(lH,d), 7.40-7. 5(2H,m) , 7.85(lH,d) , 7.92( lH，d), 8.32(lH,d) , 10.13(lH,s) , 10.82(1H, s) )を得た。

続いて得られた 1. 7 8 g ( 3. 6 6 mmol) のスルホニルゥレア 体から同様にして 3 7 0 mg (収率 2 5 % : 3工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, D MS0-d₆) ： 7.13(lH,s) , 7.26(lH,d) , 7.69(lH,d) , 7.87(lH,d) , 8. 01(lH，d), 11.67(lH,s).

製造例 1 6 ： 4一 [ ( 7—クロ 口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) 一キナゾ リ ンジオン一 3—ィル） スルホュル] サ リ チル酸 モノナ ト リ ウム 塩 （化合物 1 6 ) の合成 ： 5 0 mg ( 0. 1 3 mmol) の化合物 1 5を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 μ 1 の 1 Ν 水酸化ナト リ ゥム水溶液を滴下した。 溶液が均一 になったことを確認して 3 0 mlの水を加え、 凍結乾燥してァモルフ ァス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。 性状 ： 無色ァモルファ ス， PMR ( δ pm, CD₃0D) ： 7.11(lH，s)， 7.19(lH，d)， 7·58(1Η， d) , 7.63(lH,s), 7.92(lH,d) , 8.03(lH,d).

製造例 1 7 : 4— [ ( 7—ク ロロー 2， 4 ( 1 H， 3 H) _キナゾ リ ンジオン一 3—ィル） スルホニル] アントラニル酸 （化合物 1 7 ) の合成 ：

2. 8 4 g ( 6. 9 9 mmol) の 3—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノー 4一 t ーブトキシカルボ二ノレベンゼンスルホンアミ ドと 2. 6 7 g ( 6. 9 9 mmol) の 4一ク ロ 口一 2— N —フエノキシ力ルポ 二ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 8 と同様にして 3 . 7 4 g (収率 7 7 % ) の 2— { [ ( 3 _ベンジルォキシカルボ二 ルアミ ノー 4 - t ーブ トキシカノレポ二ノレベンゼンスノレホニノレアミ ノ ) カノレボニノレ] ァ ミ ノ ） 一 4一ク ロ 口安息香酸ベンジノレエステノレ ( 性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 1.54(9H,s) ， 5.19(2H,s), 5.34(2H,s) , 7.05(lH,m) , 7.34-7.58(10H,m) , 7.60 (lH，d), 7.90(lH,d), 7.98(lH,d), 8.50(lH,br), 8.62(lH，s)， 10. 00(lH,br) , 10.41(lH,s)) を得た。

続いて得られた 3. 7 4 g ( 5. 3 9 mmol) のスルホニルゥレア 体から同様にして 6 9 Omg (収率 3 0 % : 2工程） の 4一 [ ( 7 - ク ロ 口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン _ 3—ィル） ス ルホニル] アントラニル酸 t一ブチルエステルとし、 これを同様の 脱ブチル化反応を行なう ことによ り、 5 0 3 mg (収率 8.4 %) の標 題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- ） ： 7.14(lH,s) , 7.18(lH，d)， 7.25(lH,d), 7.59 (lH,s), 7.87(lH,d), 7.89(lH,d) , 11.62(lH,s).

製造例 1 8 ： 4 - [ ( 7—クロ ロー 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾ リ ンジオン一 3—ィル） スノレホニル] アントラニル酸 モノナ ト リ ゥム塩 （化合物 1 8 ) の合成 ：

5 0 mg ( 0. 1 3 mmol) の化合物 1 7を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 μ 1 の 1 N 水酸化ナト リ ウム水溶液を滴下した。 溶液が均一 になったこ とを確認して 3 0 mlの水を加え、 凍結乾燥してァモルフ ァス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。 性状 ： 無色ァモルフ ァ ス， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 7.11- 7.22(3H，m)， 7.37(lH,s), 7. 83(lH,d)， 7.91(lH,d).

製造例 1 9 ： 3 - ( 4ーヒ ドロキシベンゼンスルホニル） 一 7—ク ロ ロ一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン （化合物 1 9 ) の 合成 ：

1. 5 0 g ( 7. 0 3 mmol) の 4ーァリルォキシベンゼンスルホ 二ルイ ソシアナートと 1 . 2 g ( 7. 0 3 mmol) の 4—ク ロ 口アン トラニル酸から製造例 5 と同様にして 1 . 5 g (収率 5 3 %) の 3 - ( 4—ァリ ノレオキシベンゼンスノレホニノレ） — 7—ク ロ 口 _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオンを得た。 このう ち 5 0 0 mg ( 1 . 2 7 mmol) から同様に 4 0 5 mgの標題化合物 （収率 9 0 %) を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0- d₆) ： 6.98(2H,d), 7. ll(lH,s), 7.23(lH,d), 7.85(lH，d) ， 8.00 (2H,d), 11.25(lH,br).

製造例 2 0 : 4— [ ( 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン一 3—ィル） スルホニル] サリ チル酸 （化合物 2 0 ) の合成 ：

6 1 8 mg ( 2. 2 6 mmol) の 4— t —ブトキシカルボエル _ 3— ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミ ドと 6 1 3 mg ( 2. 2 6 mmol) の 2— N ーフエノキシカルボ二ルアン トラニル酸メチルエステルから 製造例 1 7 と同様にして 7 9 2 mg (収率 7 8 %) の 2— { [ ( 4 - t 一ブ トキシカノレポ二ノレ一 3— ヒ ドロキシベンゼンスノレホニノレアミ ノ） カルボニル] アミ ノ } 安息香酸メチル （性状 ： 無色ァモルファ ス、 PMR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 1.60(9H,s) , 3.97(3H,s), 7.09(1H, t)， 7.49-7.52(2H,m), 7.65(lH,d), 7.90(lH，d), 8.01(lH，dd)， 8. 33(lH，d)， 10.98(lH,s) , 11.18(lH,s)) を得た。

続いて得られた 7 9 0 mg ( 1 . 7 5 mmol) のスルホ -ルゥレア体 から同様にして 1 0 0 mg (収率 8 % ： 3工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 7.13(lH,d),7.22(lH,t),7.63-7.69(3H,m),7.87(lH,d),8.01 ( lH，d)，ll.57(lH,s).

製造例 2 1 ： 5— [ ( 7—クロ 口— 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾ リ ンジオン一 3—ィル） スルホ -ル] サリチル酸 （化合物 2 1 ) の 合成 ：

3 2 0 mg ( 1. 1 7 mmol) の 3 _ t —ブ トキシカノレポ二ノレ _ 4— ヒ ドロ キシベンゼンスノレホンア ミ ドと 4 4 7 mg ( 1. 1 7 mmol) の 4一ク ロロー 2— N —フエノ キシカノレポ二ノレアン ト ラニル酸べンジ ルエステルから製造例 1 7 と同様にして 6 1 1 mg (収率 9 3 %) の 2— { [ ( 3— t 一ブ トキシカノレポ二ノレ _ 4ー ヒ ドロ キシベンゼン スノレホニノレア ミ ノ） カノレポ二ノレ] ア ミ ノ } 一 4—ク ロ 口安肩、香酸べ ンジルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァス、 PMR ( δ ppm, CDCI3 ) ： 1.62(9H,s) , 5.35(2H,s) , 7.01- 7.05(2H，m)， 7.37-7.41(5H,m) ， 7.96(lH,d), 8.10(lH,dd), 8. 6-8. 8(2H,m), 10.99(lH,s), 11. 66(lH,s)) を得た。

続いて得られた 6 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 1 1 4mg (収率 3 3 % : 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C ' (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 7. ll(lH,s), 7.19(lH,d), 7.24(lH,d), 7.86(lH,d), 8.20 (lH,d) , 8.56(lH,s), 11.57(lH,s).

製造例 2 2 ： 3 - ( 3—ァセタ ミ ド一 4ーメ トキシベンゼンスルホ ニル） 一 7—ク ロ 口一 2， 4 ( 1 H ， 3 H ) ーキナゾリ ンジオン （ 化合物 2 2 ) の合成 ：

5 0 0 mg ( 2. 1 9 mmol) の 3—ァセタミ ド一 4—メ トキシベン ゼンスルホンアミ ドと 8 3 6 mg ( 2. 1 9 mmol) の 4—ク ロ 口一 2 — N —フエノキシカノレポ二ノレアントラエル酸べンジノレエステノレから 製造例 8 と同様にして 8 1 2 mg (収率 7 0 %) の 2— { [ ( 3—ァ セチルアミ ノ ー 4—メ トキシベンゼンスルホニルァミ ノ） カルボ二 ル] アミ ノ } 一 4一ク ロ 口安息香酸ベンジルエステル （性状 ： 無色 アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 2.12(3H,s), 3.93(3H, s) , 5.36(2H,s) , 7.20(lH，d)， 7.24(lH,d) , 7.36-7.48(5H,m) , 7.6 9(lH,d), 7.96(lH,d) , 8.24(lH,s), 8.67(lH,s), 9.39(lH，s)， 10. 25(lH,s) , 12. ll(lH,br)) を得た。

続いて得られた 6 1 1 mg ( 1. 0 9 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 2 5 0 mg (収率 3 9 % ： 2工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, MS 0 - d₆) ： 2.12(3H,s), 3.95(3H,s), 7.12(lH,s), 7.23(lH,d), 7.30 (lH，d)， 7.85(lH，d)， 7.89(lH,d), 8.80(lH,s), 9.42(lH，s)， 11.5 9(lH,br).

製造例 2 3 ： 3 - ( 3—ァミ ノ 一 4—メ トキシベンゼンスルホニル ) 一 7—ク ロ ロー 2， 4 ( 1 H , 3 H ) ーキナゾリ ンジオン （化合 物 2 3 ) の合成 ：

4 0 0 mg ( 1. 4 0 mmol ) の 3 _ t —ブトキシカノレポニノレアミ ノ 一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ドと 5 3 3 mg ( 1. 4 0 mmol ) の 4一ク ロ ロー 2—N —フエノキシ力ルポ二ルアン トラニル酸べ ンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 8 6 mg (収率 1 6 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分 解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 3.81(3H,s), 7.26-7.37(5H,m) ,

7.77(lH,s), 7.90(lH,d), 7.94(lH,d) , 11.73(lH,s).

製造例 2 4 : 7 _ク ロ ロ ー 3 _ (4—メ トキシー 3—メチルスルホ ニルア ミ ノベンゼンスルホニル) — 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) 一キナゾ リ ンジオン （化合物 2 4) の合成 ：

5 0 0 mg ( 1 . 8 9 mmol) の 4—メ ト キシー 3—メ チルスルホニ ルァ ミ ノベンゼンスルホンアミ ドと 7 2 2 mg ( 1. 8 9 mmol) の 4 ―ク 口 口 一 2一 N —フエノ キシカノレポ二ノレアン ト ラニノレ酸べンジノレ エステルから製造例 8 と同様にして 8 8 8 mg (収率 8 3 %) の 2 _

( { [ ( 4ーメ トキシ一 3—メ チルスルホニルァミ ノ） ベンゼンス ルホニルァミ ノ ] カルボ二ル} ァミ ノ） — 4—ク ロ 口安息香酸ベン ジルエステル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMSO - d₆ ) ： 2.12(3H,s) , 3.93(3H,s) , 5.36(2H,s) , 7.20(lH,d), 7.24(1Η, d)， 7.36-7.48(5H,m) , 7.69(lH,d) , 7.96(lH,d) , 8.24(lH,s) , 8.6 7(lH,s), 9.39(lH，s)， 10.25(lH，s)， 12.11 (1H， br ) ) を得た。

続いて得られた 8 8 0 mg ( 1. 5 5 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 6 2 0 mg (収率 8 5 % ： 2·工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 3.04(3H,s) , 3.94(3H,s) , 7. ll(lH,s), 7.23(lH,d) , 7.34 (lH，d), 7.86(lH,d) , 7.99(lH,d), 8.10(lH,s).

製造例 2 5 : 4— [ ( 7—クロロー 2 , 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾ リ ンジオン一 3 _ィル） スルホニル] 一 1 ー ヒ ドロ キシー 2—ナフ チル酸 （化合物 2 5 ) の合成 ：

3 2 3 mg ( 1. 0 0 mmol) の 3— t 一ブ ト キシカノレポニノレー 4一 ヒ ドロ キシ _ 1 一ナフタ レンスルホンアミ ドと 3 8 1 mg ( 1. 0 0 mmol) の 4一ク ロ ロー 2 _N —フエノキシカノレポ二ノレアン トラニノレ 酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 4 4 7 mg (収率 7 3 %) の 4一 ( { [ ( 2—べンジルォキシカルボ二ルー 5—ク 口 口 ァニリ ノ） 'カルボニル] ァミ ノ） スルホニル） 一 1 ーヒ ドロキシー 2—ナフタ レンカルボン酸 t 一ブチルエステル （性状 ： 無色ァモル ファス、 PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 1.66(9H,s) , 5.34(3H,s), 6. 98(lH,d) , 7.35-7.48(5H,m), 7.66(lH,m) , 7.81(lH,m) , 7.89(lH,d )， 8.37(2H,m), 8.44(lH,s), 8.71(lH,d), 10.02(lH，br)， 12.52(1 H，br))を得た。

続いて得られた 4 4 5mg ( 0. 7 2 mmol) のスノレホニルゥレア体 から同様にして 5 6 mg (収率 1 8 % ： 3工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO - d₆) ： 7.08(lH,s), 7.20(lH,d), 7.63(lH,t), 7.77(lH，t)， 7.84(1 H，d)， 8.42(lH,d), 8.51(lH,d) , 8.75(lH,s) , 11.57(lH,s).

製造例 2 6 ： 5— C ( 7—クロ ロー 2， 4 ( 1 H， 3 H) 一キナゾ リ ンジオン— 3—ィル） スルホニル] アントラニル酸 （化合物 2 6 ) の合成 ：

8 3 4 mg ( 2. 0 5 mmol) の 4一ベンジルォキシカルポ、ニルアミ ノ一 3— t 一ブトキシカルボニルベンゼンスノレホンアミ ドと 7 8 3 mg ( 2. 0 5 mmol) の 4一ク ロ ロー 2— N —フエノキシカノレポ二ノレ アン トラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして Γ. 1 8 g (収率 8 3 % ) の 2— { [ ( 4一べンジルォキシカルボニル アミ ノ ー 3— t —ブ トキシカノレボニルベンゼンスルホニルアミ ノ） カルボニル] アミノ } 一 4一ク ロ 口安息香酸ベンジルエステル （性 状 ： 無色アモルフ ァ ス、 PMR ( δ ppm, CDC1₃ ) ： 1.56(9H，s)， 5. 22(2H,s) , 5.37(2H，s)， 7.04(lH,dd), 7.33- 7.42(10H，m)， 7.97(1H ， ， 8.14(lH,d), 8.45(lH,d), 8.60(lH,d), 8.65(lH,d), 11.01(1 H，s)， 11. ll(lH，s))を得た。

続いて得られた 1. 1 7 g ( 1. 6 9 mmol) のスルホニルゥレア 体から同様にして 4 0 4 mg (収率 6 0 % ： 3工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, D MS0 - d₆) ： 6.89(lH，d)， 7. ll(lH,s) , 7.23(lH，d)， 7.85(lH，d)， 7. 98(lH，d)， 8.51(lH，s)， 11.51(lH,s).

製造例 2 7 : 4— [ ( 7—メ トキシ一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナ ゾリ ンジオン一 3—ィル） スルホニル] アン トラニル酸 （化合物 2 7 ) の合成 ：

5 0 0 mg ( 1. 2 3 mmol) の 3—べンジルォキシカルボニルアミ ノー 4一 t 一ブトキシカルボニルベンゼンスノレホンアミ ドと 4 6 0 mg ( 1. 2 2 mmol) の 4—メ トキシー 2— N —フエノキシカルボ二 ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 1 5mg (収率 3. 1 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結 晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P MR ( δ ppm, DMSO- d₆ ) ： 3.82(3H, s)， 6.58(lH，s)， 6.80(lH,d) , 7.16(lH,d) , 7.56(lH,s), 7.80(1H, d)， 7.90(lH,d) , 11.49(lH,s).

製造例 2 8 : (±) — 7— [ ( 7 _クロ 口 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 3—ィル） スルホニル] — 2 —ォキソ一 1 H ， 3 H—キノ リ ン一 3 _カルボン酸 （化合物 2 8 ) の合成 ：

4 0 0 mg ( 1 . 2 3 mmol) の （土） 一 3 _ t —ブトキシカルボ二 ルー 2—ォキソ _ 1 H， 3 H—キノ リ ン _ 7—スルホンアミ ドと 4 6 8 mg ( 1. 2 3 mmol) の 4—ク ロ 口 一 2— N —フエノキシカルボ 二ルアン トラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 6 4 9 mg (収率 8 6 % ) の 8— ( { [ ( 2—ベンジルォキシカルポ 二ルー 5—ク ロ ロア二リ ノ） カルボニル] ァミ ノ） スルホニル） 一 2—ォキソ一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロー 3—キノ リ ンカルボ ン酸 t 一ブチルエステル （性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ρ m, CDCI3 ) ： 1.32(9H,s) , 3.18-3.30(2H，m)， 3.54(lH，m)， 5.35(2H ，s)， 6.85(lH，m)， 7.00(lH,m) , 7· 35 - 7.39 ( 5H， m)， 7.87-7.96(3H,m ) , 8.47(lH,m), 8.78(lH,br), 10.92(lH,br)) を得た。

続いて得られた 6 4 0 mg ( 1 . 0 4 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 2 5 8 mg (収率 5 5 % ： 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 3.23-3.31(2H,m), 3.59(lH,t), 7.07(lH,d), 7.12(lH,s) , 7.25(lH,d), 7.86(lH,d), 7.96(lH,d) , 7.98(lH,d), 10.84(lH,s) ， 11.60(lH,s).

製造例 2 9 ： (土） _ 6 _ [ ( 7—ク ロ 口一 2 , 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 3 —ィル） スルホニル] — 3 —ォキソ一 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—カルボン酸 （化合物 2 9 ) の合成 ：

3 0 0 mg ( 0. 9 1 mmol) の （土） _ 2— t —ブトキシカルボ二 ル _ 3 _ォキソ _ 1 ， 4 _ベンゾォキサジン一 6 —スルホンアミ ド と 3 4 9 mg ( 0 . 9 1 mmo 1) の 4—ク ロ 口一 2— N —フエノキシ力 ルポ二ルアン ト ラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 4 1 7 mg (収率 7 4 %) の 5— ( { [ ( 2 —ベンジルォキシカ ノレポニルー 5—ク ロ ロア二リ ノ） 力ルポニル] ァミ ノ） スルホニル ) 一 3 —ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H _ 1， 4 _ベンゾキサジ ンー 2 —力ルポン酸 t 一プチルエステル （性状 ： 無色ァモルファス 、 PMR ( δ ppm, DMS0 - d₆) ： 1.29(9H,s) , 5.37(2H,s) , 5.42(2Η, s)， 7.19-7.26(2H,m), 7.37-7.57(7H,m), 7.97(lH,d) , 8.25(lH,d) , 10.27(lH,s) , 11.25(lH,s), 12.22(lH,br)) を得た。

続レヽて得られた 4 1 7 mg ( 0. 6 8 mmol) のスルホニルゥレア体 から同様にして 1 0 O mg (収率 3 2 % ： 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS 0 - d₆) ： 5.47(lH,s), 7.11(lH,s), 7.24(lH,d), 7.29(lH,d) , 7.76 (lH,s), 7.78(lH，d), 7.86(lH,d), 11.25(lH,s) , 11.62(lH,s). 製造例 3 0 : 4— [ ( 7—ヒ ドロキシー 2， 4 ( 1 H， 3 H) ーキ ナゾリ ンジオン _ 3—ィル） スルホニル] アントラニル酸 （化合物 3 0 ) の合成 ：

6 2 0 mg ( 1 . 5 3 mmol) の 3—ベンジノレォキシカノレポ二ノレアミ ノ ー 4 _t —ブトキシカルボニルベンゼンスルホンアミ ドと 5 5 0 mg ( 1. 5 1 mmol) の 4·—ヒ ドロキシ一 2— N —フエノキシカノレポ 二ルアントラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 2 5mg (収率 4 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶 , 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 6.48(lH,s) ， 6.61(lH，d)， 7.14(lH,d) , 7.51(lH,s), 7.70(lH,d) , 7.90(lH,d) ， 10.80(lH,s) , 11.39(lH,s).

製造例 3 1 ： 4 - [ ( 7—ク ロ 口— 2 , 4 ( 1 Η, 3 Η) 一キナゾ リ ンジオン一 3—ィノレ） スノレホニノレ] — 2— Ν —プロ ピオ二ノレアン トラニル酸 （化合物 3 1 ) の合成 ：

8 4 0 mg ( 1. 8 6 mmol) の化合物 1 7を 8mlの 1， 4一ジォキ サンに溶解し 2 4 0 μ ΐ ( 2. 7 9 mmol) の塩化プロ ピオ二ルを滴 下した後、 6 0 °Cで一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を洗浄、 乾燥、 濃縮して 4一 [ ( 7—ク ロ口一 2， 4 ( 1 H, 3 H) —キナゾリ ンジオン _ 3—ィ ル） スルホニル] 一 2—N —プロ ピオ二ルアントラニル酸 t ーブチ ルエステルの粗生成物とした。 得られた粗生成物を 3 mlの ト リ フル ォロ酢酸中、 室温で 1時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮して粗生 成物を得、 ジェチルエーテルで洗浄して 4 0 0 mg (収率 4 8 % ： 2 工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解 ) ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 1.10(3H,t), 2.45(2H,dd) , 7.11( lH,s), 7.24(lH,d), 7.85(lH,d), 7.88(lH,d), 8.17(lH,d), 9.18( lH,s) , 11.07(lH,s) , 11.63(lH,s).

製造例 3 2 : 4— [ ( 6—ク ロ 口 一 2， 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾ リ ンジオン一 3—ィル) スルホニル] アン トラニル酸 （化合物 3 2 ) の合成 ：

3 0 0 mg ( 0. 7 4 mmol) の 3—ペンジノレオキシカノレポ二ノレアミ ノ一 4— t 一ブトキシカルボニルベンゼンスルホンアミ ドと 3 1 0 mg ( 0. 8 1 mmol) の 5 _ク ロ 口 一 2— N —フエノキシカノレポ二ノレ アン トラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 7 5 mg (収率 2 6 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMSO- d₆) ： 7.13-7.20(2H ,m), 7.56(lH,s) , 7.72(lH,d) , 7.82(lH,s) , 7.90(lH,d), 11.68(1 H，s).

製造例 3 3 ·· 4 _ [ ( 7—ク ロ ロ ー 2， 4 ( 1 H， 3 H) —キナゾ リ ンジオン一 3—ィノレ） スノレホニノレ] 一 2— N —メ タンスノレホニノレ アントラニル酸 （化合物 3 3 ) の合成 ：

2 0 0 mg ( 0. 4 4 mmol) の化合物 1 7から製造例 3 と同様にし て 8 1 mgの 4— [ ( 7—ク ロ 口 一 2， 4 ( 1 H, 3 H) ーキナゾリ ンジオン一 3—ィノレ） スルホ二ノレ] - 2 -N —メ タンスルホニノレア ン トラニル酸 t 一ブチルエステルを得、 これを用いて同様の脱プ チル化反応を行ない、 5 3 mg (収率 2 5 % ： 2工程） の標題化合物 を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， PMR ( δ ppm, DMS0-d₆) ： 3.24(3H，s)， 7.11(lH，s)， 7.25(lH，d)， 7.85-7.91(2H ，m)， 8.23(lH,d), 8.39(lH,s)， 11.05(lH，br )， 11.70(lH,s).

製造例 3 4 ： 3 - ( 3—ァミ ノベンゼンスルホニル） — 7—ク ロ 口 - 2 , 4 ( 1 H, 3 H) キナゾリ ンジオンメ タンスルホ ン酸塩 （ィ匕 合物 3 4 ) の合成 ： 2. 1 5 g ( 6. 1 Ommol) の化合物 1 2を 6 5 mlの T H Fに溶 解し、 0. 4 mlのメ タ ンスルホン酸を滴下した。 この溶液に 2 0 0 mlのエーテルを加えて析出した沈殿を濾取して、 2. 5 9 g (収率 9 5 %) の標題化合物を得た。 性状 ： 無色アモルファス、 PMR ( δ ppm, DMS0-d₆ ) ： 2.35(3H,s) , 6.98(lH,d) , 7.12(lH,m) , 7.25(1 H，m)， 7.34(2H,s) , 7.43(lH,m) , 7.86(lH,s) , 11.64(lH,s).

実施例 1 ： 被検化合物のキマーゼ阻害活性の検討

ヒ ト心臓キマーゼは、 浦田らの方法 （J. Biol. Chem. , 1990， 26 5^ 22348) に従って精製した。 本発明の化合物のキマーゼに対する 阻害活性は、 以下の様に測定した。 精製した酵素溶液を 0. 1 M リ ス—塩酸緩衝液 （ ρ Η= 7. 5 ) 、 1 M塩化ナト リ ウム、 および 0. 0 1 %T r i t o n X - 1 0 0で適当な濃度に希釈して酵素溶 液とし、 S u e —A l a— A l a— P r o— P h e—MCA (ぺプ チド研） の 1 0 mMジメチルスルホキシド （以下 DMS Oと略す） 溶液を、 使用時に 0. 1 Mト リス—塩酸、 1 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 0 1 % T r i t o n X— 1 0 0で 2 0倍希釈して基質溶液と した

5 _β 1 の被検試料の DM S O溶液に 3 0 °Cで保温した酵素溶液 7 5 μ 1 を混合し、 3 0 °C.で 1 0分間プレイ ンキュベーショ ンを行つ た。 その後、 被検試料 · 酵素混合溶液に 3 0 °Cで保温した基質溶液 2 0 μ 1 を混合し、 3 0 °Cでインキュベーシ ョ ンを行った。 1 0分 後、 3 0 %酢酸 5 0 μ 1 を加えて酵素反応を停止し、 生成した AM Cの量を蛍光光度計を用いて定量した。 同時に被検試料に代えて 5 μ ΐ の DMS Oを加えて同時に反応を行い、 盲検と した。 キマーゼ 阻害活性を盲検の値を基準に算出し、 さらに阻害率、 5 0 %阻害濃 度 （ I C₅。） を算出した。

代表的な化合物について、 その I C₅。値を表 1に示す。 表 1

製造例番号 IC₅₀値 （ M)

1 0.36

2 0.14

8 0.035

10 0.17

12 0.44

13 0.3

16 0.84

17 0.14

18 0.14

21 0.34

22 0.3

24 0.32

27 4.0

29 1.7

32 1.5

34 0.36

実施例 2 ： キマーゼ阻害剤のマウスにおけるキマーゼ活性阻害効果 ICR マウス' （8 週齢、 各 n=3 ) の腹腔内にキマーゼ阻害剤 （化合 物 1 8 ) を投与し、 12時間後及び 24時間後に小腸、 舌、 背部皮膚、 前足、 後足からキマーゼを抽出しその酵素活性を測定した。 尚、 キ マーゼは、 脱血後、 2 M KC1 と 0.1% polyoxyethylene octylphenyl ether (Triton X-100) を含む lOmM リ ン酸バッファーを用いて行 い、 酵素活性は合成基質 Suc-Phe- Pro-Phe- p- nitroanilideの分解速 度を測定することによ り行った。 対照群は、 生理食塩水投与 24時間 後の動物と した。 結果

化合物 1 8を投与することにより、 小腸のキマーゼ活性は生理食 塩水投与群に比べ、 約 80% 阻害された （図 1参照） 。 一方、 舌、 背 部皮膚および足におけるキマーゼ活性の化合物 1 8による阻害率は 50% 程度であった。 以上、 化合物 1 8が in vivo においてもキマー ゼ阻害作用を有することが示された。

実施例 3 ： 強皮症マウス （Tsk マウス） のキマーゼ活性の測定

5 週齢、 10週齢および 20週齢の強皮症マウス （Tsk マウス、 各 n= 6 ) (Rheum. Dis. Clin. North Am. 16, 153, 1990 ) の皮膚コラ 一ゲン量、 皮下線維層肥厚度、 皮膚マス ト細胞数、 皮膚キマーゼ活 性および皮膚キマーゼ mRNA量の定量を行い、 対照マウスである pall idマウス （n=6 ) と比較した。 尚、 コラーゲン量はコラーゲンに特 徴的なアミノ酸であるヒ ドロキシプロ リ ン量を HPLC分析法によ り測 定することによ り定量した。 また、 皮下線維層の肥厚度は、 皮膚の 病理組織標本をァザン染色し線維層面積を画像解析装置によ り定量 した。 皮膚マス ト細胞数は病理 織標本を トルイジンブルーで染色 を行い、 細胞質顆粒が染まったマス ト細胞の数を計測し単位面積当 たりの細胞密度を算出した。 皮膚キマーゼは既に報告された方法 （ Arch. Dermatol. Res. 290, 553, 1998 ) により抽出し、 実施例 2 と同様の方法で測定した。 また、 皮膚キマーゼ （MMCP- 4) の mRNA の定量は 10週齢においてのみ実施し、 競合的 RT— PCR 法 （Biotechn iques 21, 268, 1996 ) によ り解析した。

結果

Tsk マウスの皮膚ヒ ドロキシプロ リ ン量は 5週齢においては対照 マウスである pal lidマウスと同程度であったが、 10および 20週齢で は対照に比べ有意に高い値を示した （図 2参照） （Student's t - te st) 。 病理組織学的な解析によ り皮下線維層の肥厚度を調べたとこ ろ、 Tsk マウスの線維層の肥厚は 5 週齢において対照マウスに比べ 顕著であり、 この差は週齢が増す毎にさ らに大きくなつた （図 3参 照） 。 Tsk マウスにおける皮膚のマス ト細胞密度および皮膚キマー ゼ活性はともに、 5-20週齢の間、 対照マウスより も高値を示した （ 図 4および図 5参照） 。 さらに、 10週齢におけるキマーゼ MMCP- 4の mRNAの定量を行った結果、 MMCP- 4の mRNA量は対照マウスに比べ有意 に高値であった （図 6参照） 。

実施例 4 : 強皮症マウス （Tsk マウス） の病態に対するキマーゼ阻 害剤の効果

13週齢 Tsk マウス （n=5 ) にキマーゼ阻害剤 （化合物 1 8 ) を 50 mg/kg/day の用量で 1 日 1 回連日 2 週間腹腔内に投与し、 最終投与 の 5 時間後に皮下線維層肥厚度および皮膚キマーゼ活性の定量を行 い、 生理食塩水投与群と比較した。 いずれのパラメーターの測定も 実施例 3 と同様に実施した。

結果

皮下線維層の肥厚度を病理組織解析によ り解析したところ、 化合 物 1 8投与群の肥厚は生理食塩水投与群の約 60% であった （図 7参 照） 。 一方、 化合物 1 8投与群におけるキマーゼ活性は、 生理食塩 水投与群の 57% であった （図 8参照） 。 以上、 被検化合物投与群で は、 強皮症モデル動物における皮膚キマーゼ活性の抑制とともにそ の皮膚症状の改善が認められたことから、 キマーゼ阻害剤が種々の 線維化疾患における結合組織蓄積異常を正常化し、 線維化の予防ま たは治療に有用であることが示された。

実施例 5 ： ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるヒ ドロキシ プロ リ ンの栾化

肺線維症は、 1 0週齢の雄性 I C Rマウス （日本チヤ一ルスリパ 一） に麻酔下でブレオマイシン （日本化薬） を気管内投与すること によ り惹起した （ η = 1 0 ) 。 すなわち、 ブレオマイ シン （ 0. 0 4mgまたは 0 . 0 8mg) を 5 0 μ 1 の生理食塩水に懸濁し、 1 0 0 ^ 1 のシリ ンジ （ハミルトン社製） を用いて気管内に投与した。 ブ レオマイシン投与の 2週間後に肺を摘出し、 耝織コラーゲン量の指 標であるヒ ドロキシプロ リ ン量を、 既に報告されている方法 （Anal . Biochem. 19， 249, 1967 ) によ り定量した。 尚、 ヒ ドロキシプロ リ ン量は肺当 りの量と して表した。 また、 ブレオマイ シンの代わり に生理食塩水を同様に投与したマウスを対照と した （n = 1 0 ) 。 結果

ブレオマイシンを気管内に投与することで、 肺組織あたり のヒ ド ロキシプロ リ ン量はプレオマイシンの投与量依存的に増加した （図 9参照） 。 それぞれの増加率は 0. 0

与群で 1 . 1 5倍、 0 . 0 8 mg投与群で 1 . 2 5倍であり、 いずれも生理食塩水投与群に 比較し有意に高い値であった （各々、 p く 0. 0 5および pく 0. 0 1、 Dunnett's test) 。 以上、 ブレオマイ シンを気管内に投与す ることで、 肺の線維化が惹起されることが示された。 以下の試験で はブレオマイ シンの投与量は 0. 0 8mgとした。

実施例 6 ： ブレオマイ シン誘発肺線維症モデルにおける肺キマーゼ 活性の変化

実施例 5に記載した方法に従い、 ブレオマイシン 0. 0 8 mgをマ ウス気管内に投与することによって肺線維症を惹起し （n = 3 ) 、 2週間後に肺を摘出し、 実施例 3に記載した方法によ りキマーゼ活 性を測定した。 なお、 ブレオマイ シンの代わりに生理食塩水を同様 に投与したマウスを対照と した （ η = 3 ) 。

結果

ブレオマイ シンを投与したマウスの肺キマーゼ活性は、 生理食塩 水を投与したマウスに比較し、 有意に高い値を示した （図 1 0参照 ) 。 ブレオマイシン投与群の活性は生理食塩水投与群の約 4. 5倍 であった （ p く 0. 0 5、 Student's t- test) 。 以上、 肺線維症モ デルにおいてキマーゼ活性が増加したことから、 肺の線維化におけ るキマーゼの関与が示唆された。

実施例 7 ： ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおけるキマーゼ阻 害剤の効果

実施例 5に記載した方法に従い肺線維症を惹起し （n = 1 0 ) 、 実施例 5 と同様に肺組織あたりのヒ ドロキシプロ リ ンの定量を行う ことによ り、 肺線維症に対するキマーゼ阻害剤 （化合物 3 4 ) の効 果を調べた。 尚、 キマーゼ阻害剤は 0. 5 % hydroxy propyl eel lulose (HPC/saline) を含む生理食塩水 （HPC/saline) に懸濁し、 1 0 mg/k_gまたは 5 0 mgZkgの用量でブレオマイシン投与直後よ り 1 日 1回、 週 5 日間、 2週間腹腔内に投与した。 また、 同様にブレ ォマイシンの投与を行い、 被検物質の代わりに HPC/salineを投与し た群を対照とした。

結果

キマーゼ阻害剤 （化合物 3 4 ) は 5 0 mg/kgの用量で、 プレオマ ィシン投与による肺組織あたりのヒ ドロキシプロ リ ン量の増加を有 意に抑制し （ p く 0. 0 5、 Dunnett's test) 、 その抑制率は約 4 6 %であった （図 1 1参照） 。 一方、 化合物 3 4は 1 0 mg/kgでは 殆ど効果を示さなかった。

以上、 キマーゼ阻害剤の種々の線維症における有用性を示す目的 で、 強皮症 （皮膚の線維症） と肺の線維症の動物モデルを取り上げ 、 試験を行った。 その結果、 強皮症モデルである T s kマウスでは 、 皮膚線維層の増加に伴い、 マス ト細胞の増加のみならずキマーゼ の活性及び mRN Aの発現が亢進し （実施例 3 ) 、 キマーゼ阻害剤 である化合物 1 8を投与することによつてキマーゼ活性の抑制と と もに皮膚線維層増加が有意に抑制された （実施例 4 ) 。 さらにブレ ォマイ シン肺線維症モデルでは、 肺線維化の指標であるヒ ドロキシ プロ リ ン量の増加に加え （実施例 5 ) 、 キマーゼ活性が増加し （実 施例 6 ) 、 キマーゼ阻害剤である化合物 3 4を投与することによつ てヒ ドロキシプロ リ ン量増加が抑制された （実施例 7 ) 。 これらの 結果から、 キマーゼ阻害剤が細胞外基質代謝異常を改善し、 強皮症 や肺線維症を含む種々の線維症の予防または治療に有用であること が示された。

製剤例 1 ： 錠剤の製造

1 0 0. 0 g の化合物 1 を微結晶セルロース 2 2. 5 g およびス テアリ ン酸マグネシウム 2. 5 g と混合し、 単発的打錠機にて打錠 して、 1錠中 2 0 0 mgの化合物 1 を含有する、 直径 9 mm、 重量 2 5 Omgの錠剤を製造した。

製剤例 2 ： 顆粒剤の製造

3 Og の化合物 1 を乳糖 2 6 5 g およびステアリ ン酸マグネシゥ ム 5 g とよく混合し、 混合物を圧縮整形した後、 粉砕、 整粒し、 篩 別して 2 0〜 5 0メ ッシュの良好な 1 0 %顆粒剤を得た。

製剤例 3 ： 直腸坐剤の製造

ウイテツブゾール H_ 1 5 (ダイナッ トノーベル社製） を加温融 解し、 これに化合物 1 を濃度 1 2. 5 mg/ml になるよ うに加えて、 均一に混和し、 次いでこれを直腸坐剤用金型に 2mlずつ注入し、 冷 却して、 1剤中 2 5m_gの化合物 1 を含有する直腸用坐剤を得た。 産業上の利用可能性

本発明によれば、 キマーゼ阻害剤はその細胞外基質代謝異常の改 善効果により、 皮膚および種々の臓器における線維化病態を有効に 予防およびノまたは治療することができる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . キマーゼ阻害剤を有効成分とする、 細胞外基質代謝異常が関 与する線維症の予防または治療薬。

2 . 細胞外基質代謝異常が関与する線維症が、 強皮症、 肺線維症 、 良性前立腺肥大、 心筋梗塞に続発する心筋線維化、 心筋線維症、 筋骨格線維症、 外科手術後の癒着、 肥厚性瘢痕およびケロイ ド、 肝 硬変、 肝線維症、 腎線維症、 線維性血管病並びに糖尿病の合併症で ある線維性微小血管炎による網膜症、 神経症、 腎症および末梢動脈 炎からなる群から選ばれた少なく とも一種の疾患またはこれと関連 する病態である請求項 1 に記載の予防または治療薬。

3 . 細胞外基質代謝異常を改善する量のキマーゼ阻害剤および薬 理学的に許容される担体を含んでなる、 細胞外基質代謝異常が関与 する線維症の予防または治療用医薬組成物。

4 . 細胞外基質代謝異常が関与する線維症が、 強皮症、 肺線維症 、 良性前立腺肥大、 心筋梗塞に続発する心筋線維化、 心筋線維症、 筋骨格線維症、 外科手術後の癒着、 肥厚性瘢痕およびケロイ ド、 肝 硬変、 肝線維症、 腎線維症、 線維性血管病並びに糖尿病の合併症で ある線維性微小血管炎による網膜症、 神経症、 腎症および末梢動脈 炎からなる群から選ばれた少なく とも一種の疾患またはこれと関連 する病態である請求項 3に記載の医薬組成物。

5 . キマーゼ阻害剤を有効成分とする細胞外基質代謝異常改善薬

6 . 前記キマーゼ阻害剤が、 式 （ I ) ：

(式中、 環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は、 水酸基、 アミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよ い炭素数 1〜 4の低級アルキルアミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化 されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カル ボン酸でァシル化されたアミノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカンスルホ ン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されてい てもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二 ル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1〜 4の低 級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4の低級アルキレン基を示し、 .

2 および R ³ は、 同一であるかまたは異り、 水素、 置換されて いてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基 、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 置換されていても よい炭素数 1 ~ 4の低級アルキルァミ ノ基、 置換されていてもよい 炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルアミ ノ基、 力ルポン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ 基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシ ル化されたァミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカ ンスルホン酸でスルホ ニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香 環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァ, ミノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、 その置換するベン ゼン環と一緒になつて、 カルボン酸で置換されていてもよい縮合へ テロ環を形成していてもよく、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力 ルポ二ル基を形成していてもよく、 このとき R ³ は前記と同じもの を示し、

Xは水素原子、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4 の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ トロ 基を示す）

で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 1又は 2に記載の予防または治療薬。

7 . 前記キマ一ゼ阻害剤が、 式 （ I ) ：

(式中、 環 Aはァリール環を示し、

R ¹ は、 水酸基、 アミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよ い炭素数 1〜 4の低級アルキルアミノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化 されたアミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カル ボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよいへテ口芳香環カルボン酸でァシル化されたァミノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アル力ンスルホ ン酸でスルホニル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されてい てもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二 ル化されたァミノ'基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1〜 4の低 級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、 同一であるかまたは異り、 水素、 置換されて いてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基 、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、 アミノ基、 置換されていても よい炭素数 1 〜 4の低級アルキルアミ ノ基、 置換されていてもよい 炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ 基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシ ル化されたアミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよい炭素数 1〜 4の低級アルカンスルホン酸でスルホ ニル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香 環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァ ミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、 その置換するベン ゼン環と一緒になつて、 カルポン酸で置換されていてもよい縮合へ テロ環を形成していてもよく、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力 ルポ二ル基を形成していてもよく、 このとき R ³ は前記と同じもの を示し、

Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ ト ロ 基を示す）

で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 3又は 4に記載の医薬組成物。

8 . 前記キマーゼ阻害剤が式 （ I ) ：

(式中、 環 Aはァリール環を示し、

1 は、 水酸基、 アミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4の低級アルキルァミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 7 〜 1 0の低級ァラルキルァミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級脂肪酸でァシル化 されたアミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カル ボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボ ン酸基で置換されていて.もよい炭素数 1 〜 4 ,の低級アルカンスルホ ン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルポン酸基で置換されてい てもよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミノ基、 カルボ ン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホ二 ル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4の低 級アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4 の低級アルキレン基を示し、

R ² および R ³ は、 同一であるかまたは異り、 水素、 置換されて いてもよい炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基 、 炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 アミノ基、 置換されていても よい炭素数 1〜 4の低級アルキルアミ ノ基、 置換されていてもよい 炭素数 7〜 1 0の低級ァラルキルァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1〜 4の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ 基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシ ル化されたアミノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環力ルポン酸でァシル化されたァミノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよい炭素数 1 〜 4の低級アルカ ンスルホン酸でスルホ ニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香 環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァ ミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、

環 Aがベンゼン環の場合には、 R ¹ と R ² は、 その置換するベン ゼン環と一緒になつて、 カルボン酸で置換されていてもよい縮合へ テロ環を形成していてもよく、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力 ルポ二ル基を形成していてもよく、 このとき R ³ は前記と同じもの を示し、

Xは水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基またはニトロ 基を示す）

で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 5に記載の細胞外基質代謝異常改善薬。