WO2001058917A1 - Procede de preparation de derives de trifluorothymidine - Google Patents

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WO2001058917A1
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Hideki Umetani
Nobuyuki Fukazawa
Hironori Komatsu
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Mitsui Chemicals, Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an 11 (2'-dexoxy iS-D-erythropentofuranosyl) _5-trifluoromethylperacyl derivative having an antitumor effect and an antiviral effect.
  • Nucleic acid bases such as thymine each have greatly different properties depending on the difference of the substituent at the 5-position, and in the production method by the glycosylation reaction, a production method suitable for each reaction must be examined.
  • 5-trifluoromethylperidine which is the object of the present invention
  • the chemical properties of unsubstituted peridine and unsubstituted thymidine are significantly different due to the influence of the trifluoromethyl group.
  • the body or the selectivity of the body is low, and it is difficult to establish an industrial production method for the three bodies that are actually needed.
  • the method (1) has a drawback in that it is difficult to apply the method to mass synthesis because of the problem in the isolation and purification of the target substance from the reaction system.
  • the above method (2) has a disadvantage that the reaction intermediate is extremely sensitive to air and the like.
  • the method (3) has drawbacks in that the yield and the current efficiency are poor, and that electrical equipment that can withstand trifluoroacetic acid is required.
  • the method of the above (4) has a drawback that the isolation yield of the target iS form is extremely low because the product is obtained as a mixture of the ⁇ form and the / 3 form which are difficult to separate.
  • An object of the present invention is to solve the drawbacks of the conventional production method, and to provide a high] three-body selectivity, a low cost and a simple process, and a simple process. It is an object of the present invention to provide a method for producing a 5-trifluoromethylperacyl derivative.
  • the present inventors have proposed 5-trifluoromethyl-2,4-bis (trimethylsilinoleoxy) pyrimidine and other 2-deoxy ⁇ -D-erythropentofuranosyl chloride.
  • the reaction was carried out without solvent.
  • the present inventors when performing this solvent-free reaction, in order to avoid the tendency of stirring becomes difficult due to the viscosity of the reactant increases with the progress of the reaction, the solvent is the total of the reaction raw materials
  • the reaction is carried out by adding a mass of not more than 4 times the mass to ensure smooth stirring and operability, and to achieve the desired product, which is the target product, 1.1- (2, -dexoxy j3—D-erythropentofurano).
  • (Sil) -5-trifluoromethylperacyl derivative was obtained with high selectivity.
  • the present invention has been made based on these findings of the present inventors.
  • One embodiment of the method for producing a trifluorothymidine derivative of the present invention comprises the following formula (1)
  • another embodiment of the method for producing a trifluorothymidine derivative of the present invention includes the following formula (1) as a first raw material:
  • a solvent may be added to induce the step in the presence of the solvent.
  • 5-Trifluoromethyl-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine used as the first raw material is easily synthesized from a known compound, 5-trifluoromethylperacil, by a known method. Yes (see, for example, TA Khawaja, et al., J. Med. Chem., 12, 543 (1969), etc.)
  • the 2-deoxy-l-D-erythropentofuranosyl chloride derivative as the second raw material can also be synthesized in a few steps by a known method using 2-dexoxylipose, which can be easily handled, as a starting material.
  • 2-dexoxylipose which can be easily handled, as a starting material.
  • Pentofuranosyl chloride can be synthesized using 2-dexoxylipose as a starting material according to JJ Fox, et al., J. Am. Chem. Soc, 83, 4066 (1961).
  • the molar ratio of the first and second raw materials used in the present invention is preferably in the range of 0.5 or more and 2 or less, and the upper limit of this range is more preferably 1 economically.
  • the reaction between the first raw material and the second raw material in the present invention is carried out without a solvent or in the presence of a predetermined amount or less of a solvent.
  • the solvent to be added is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent used in the present invention. Examples of such non-protonic solvents include aromatic solvents such as 1,2,4-trichlorobenzene, 0-dichlorobenzene, cyclobenzene, anisol, toluene and nitrobenzene, and diisopropylbenzene.
  • Ether solvents such as ether, getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; ester solvents such as ethyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ketone and methyl isobutyl ketone; Gen-based aliphatic solvents can be mentioned as preferred.
  • a solvent can be formed using at least one of these.
  • Halogen-based aromatic solvents such as 1,2,4-trichlorobenzene, 0-dichlorobenzene, and cyclobenzene are classified as aromatic solvents. More preferred solvents include 1,2,4-trichlorobenzene, 0-dichlorobenzene, cyclobenzene, anisolone, toluene, methylisobutylketone and the like.
  • the amount of the solvent used is 4 times or less the total mass of the first raw material and the second raw material, and more preferably the mass is not more than the total mass of the first raw material and the second raw material. If the amount of the solvent is more than 4 times, 13 selectivity will be reduced and the object of the present invention cannot be achieved.
  • a method for adding the solvent to the reaction system a method in which at least one of the first and second raw materials is mixed in advance and added can be used. Further, a method in which the first and second raw materials are mixed immediately or after the first and second raw materials are mixed and added as the reaction proceeds, can also be used.
  • an additive such as a metal salt, an ammonium salt or an acid may be added to the reaction system.
  • the salts of the genus include copper fluoride, zinc chloride, tin chloride, etc.
  • the ammonium salts include tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • the acids include nitrophenol, trifluoromethylsilyl trifluoromethanesulfonate, etc. No.
  • Reaction temperatures range from 11 ° C to the boiling temperature of the solvent, preferably from room temperature to 70 ° C. If the temperature is lower than room temperature, the reaction proceeds slowly, and if the temperature exceeds 70 ° C, decomposition of the raw materials and products and side reactions occur. The reaction is usually completed in 0.5 to 48 hours.
  • Example 2 it is a surprising fact that the selectivity and the yield of ⁇ 3 isomer are improved in the presence of a solvent or a small amount of a solvent, despite the equimolar reaction.
  • the method of the present invention is not limited to improving the effective utilization of the raw materials, but also improving the reaction volume ratio.
  • 1- (2′-doxy_] 3-D-erythrox-? Ntfuranosyl) Very useful as an industrial process for producing trifluoromethylperacyl derivatives.
  • this is the first example of a method for producing this derivative which is carried out without using a solvent.
  • it is extremely rare that the solvent type is almost unlimited if a small amount of solvent is used, and these points constitute the features of the present invention. ing.
  • the 11- (2′-dexoxy iS-D-erythropentofuranosyl) -15-trifluoromethylperacyl derivative obtained by the reaction according to the present invention can be obtained by a method known in the literature (for example, alkali hydrolysis). ) Can be easily converted to 1_ (2'-doxy jS-D-erythropentofuranosyl) -15-trifluoromethylperacil (trifluorothymidine), which is important as a pharmaceutical or its raw material intermediate. it can.
  • the reaction product 1- [3 ', 5'-GP (p-chlorobenzene) 1-2'-Doxy i3_D-erythropentofuranosyl) 1-5-trifluoromethylperacil , NMR analysis, melting point measurement and HPLC analysis.
  • the ratio between the ⁇ -form and the] 3-form is a molar ratio.
  • Example 1 (0—the mass of dichloro-open benzene Z [(the mass of the compound I) + (the mass of the compound II))) was 0.55 with respect to the total mass of the compound I and the compound ⁇ . , 1.50, 3.72, and 11.32, 0-dichlorobenzene was added, and the reaction was carried out at 50 ° C. for 4 hours. After the reaction was completed, analysis was performed by HPLC to examine the effect of the concentration of the starting materials in the reaction system including the solvent at the start of the glycosylation reaction. The obtained results are shown in Table 1 below together with the results in Example 1.
  • Example 2-3 3.72 83 17 81 Comparative Example 1 11.32 79 21
  • Example 3 Comparative Example 1 11.32 79 21
  • the production method of the present invention is capable of performing an expensive equilibrium reaction of 5-10 trifluoromethyl-2,4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine, and has a good volumetric efficiency. It is an easy-to-use synthetic method and an industrial method with improved economic efficiency.

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Description

' 明細書 · トリフルォロチミジン誘導体の製造法
技術分野
本発明は抗腫瘍作用、 抗ウィルス作用を有する 1一 （2' —デォキシー iS— D —エリスローペントフラノシル） _5—トリフルォロメチルゥラシル誘導体の製 造法に関する。 背景技術
1一 (2' —デォキシ —エリスローペントフラノシル） _5—トリフ ルォロメチルゥラシル誘導体 （トリフルォロチミジン誘導体） は、 核酸の塩基で あるゥリジン、 チミジンとの関連から、 古くより注目されてきた化合物である。 とくに抗腫瘍作用、 抗ウィルス作用を有するため、 医薬品あるいはその重要な原 料中間体として多くの製造研究がなされてきた。 当該分野では、 核酸塩基の種類 が異なればその製造法も大きく異なり、 塩基毎のより優れた製造法が検討されな ければならないことはよく知られている。 '
例えば、 Nuc l e i c Ac i d Resear ch 12 6827 (1 984) や Nu c 1 e o s i d e s & Nuc l eo t i des 8 54 9 (1989) 等に記載されているように、 ゥラシル、 フルォロウラシル、 チ ミン、 トリフルォロチミン等の核酸塩基はそれぞれ 5位の置換基の違いにより大 きく異なった性質を有しており、 そのグリコシル化反応による製法において、 そ れそれの反応に適した製法が検討されなければならない。 特に、 本発明が対象と する 5—トリフルォロメチルゥリジンに関しては、 トリフルォロメチル基の影響 で無置換のゥリジンゃ無置換のチミジンとその化学的性質が大きく異なり、 グリ コシル化の際の 体または 体の選択性が低く、 実際に必要とされる ]3体の工業 的製造方法の確立は困難であつた。
従来の 1一 （2' —デォキシー |S—D—エリスローペントフラノシル） 一 5— トリフルォロメチルゥラシル誘導体を製造する方法としては、
( 1 ) ヌクレオシドー 2' —デォキシリボース転位酵素等によりチミジンと 5— ト リフルォロメチルゥラシルから核酸塩基を交換する方法 .G.Stout,et al.,Methods Cabhydr. Res" 7, 19(1976)]、
(2) 1— (2 ' ーデォキシー jS _ D—エリス口一ベントフラノシル） 一 5—ハ ロウラシル誘導体の 5位ハロゲン原子をトリフルォロメチル銅と反応させる方法 [Y. Kobayashi, et al., J. C. S. Perkin Transl, 2755 (1980)]
( 3 ) ゥリジン誘導体とトリフルォ口酢酸を電解反応に付す方法 [L. Hein, et al., DE 119423(1976)]、
• (4) 5 _トリフルォロメチルー 2， 4一ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリ ミジンとメチル 2—デォキシー D—エリス口一ペントフラノシド誘導体を酸触 媒下にて反応させる方法 [特表昭 6 2 - 5 0 0 2 3 9号公報]、
(5) 5—トリフルォロメチル一 2, 4 _ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリ ミジンと 3， 5—ジ一 0— (p—クロ口べンゾィル) ー2—デォキシ一 ー0 _ エリス口一ペントフラノシル クロライドの反応で、 5—トリフルォロメチル一 2 , 4—ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンのモル比を増加させるか、 もしくは塩化亜鉛触媒下に反応させる方法 [特開平 2-289595 号公報、 Heterocycles, 31, 569(1990)]
等が報告されている。
し力、し、 上記の （1 ) の方法では目的物の反応系からの単離精製に問題点があ るため、 大量合成に応用し難いという欠点を有している。 上記の （2) の方法で は、反応中間体が空気等に極めて敏感であるという欠点を有している。上記 (3) の方法では収率、 電流効率ともに悪く、 またトリフルォロ酢酸に耐える電気設備 が必要になるという欠点がある。 上記 (4) の方法では生成物が分離困難な α体 と /3体の混合物として得られるために、 目的とする iS体の単離収率が極めて低い という欠点がある。
上記 (5) の方法に関して、 上記の文献に記載されている反応分析値に関する 内容を引用すると、 3, 5—ジー〇一 （p—クロ口べンゾィル） 一 2—デォキシ 一 一D—エリスローペントフラノシル クロライ ドに対して 5 _トリフルォロ メチルー 2, 4—ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンを 2倍モル、 クロ 口ホルム滴下 （文献の数値から計算すると、 3， 5—ジ一 0— (p—クロ口ベン ゾィル） _ 2—デォキシ一 α— D—エリス口一ペントフラノシル クロライ ドと 5—トリフルォロメチル _ 2， 4—ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジン の合計質量に対して 1 1 . 1倍のクロ口ホルムの質量） で反応させると、 13体 Z α体 = 5 6/4 4の選択性で反応するが、 5—トリフルォロメチルー 2， 4ービ ス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンを 8倍モル加えれば、 体 体 = 7 4/2 6の選択性を示す。
一方、 3， 5—ジー〇ー （ρ—クロ口べンゾィル） 一 2—デォキシ一《_ D— エリス口一ペントフラノシル クロライドに対する 5—トリフルォロメチル一 2, 4一ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンのモル比を増加させる代わりに 塩化亜鉛を加えると 3体/ «体= 7 5/2 5程度の選択性向上が見受けられる。 しかしながら、 非常に高価な 5—トリフルォロメチル一 2， 4—ビス （トリメチ ルシリルォキシ） ピリミジンを大過剰使用する上、 双方とも実用的な) 9選択率を 示さず、 経済的、 工業的に大きな問題点がある。
このように、 従来のいずれの製造方法においても医薬品あるいはその原料中間 体として重要な 1— (2' —デォキシ _ j3— D—エリス口一^？ントフラノシル） 一 5—トリフルォロメチルゥラシル誘導体の確実かつ低コストでの大量製造に好 適に適用できる方法はなく、 さらに改良された有益な方法が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 従来の製造方法の欠点を解決し、 高い ]3体選択性を有し、 低 コストで簡便な工程による 1一 （2， 一デォキシ一jS— D—エリス口一ペントフ ラノシル） 一 5 _トリフルォロメチルゥラシル誘導体の製造方法を提供すること である。
本発明者らは、 5—トリフルォロメチルー 2, 4—ビス （トリメチルシリノレオ キシ） ピリミジンど 2—デォキシー α— D—エリスローペントフラノシル クロ ライド誘導体を反応させて、 1— ( 2' —デォキシー j3 _ D—エリスローベント フラノシル） _ 5—トリフルォロメチルゥラシル誘導体の製造法について検討し た結果、 まず、 反応を無溶媒下で行った場合に、 反応が ]3体/ α体 = 9 6/4と 非常に高い選択性で進行することを見出した。 更に、 本発明者らは、 この無溶媒 反応を行なう際に、 反応の進行に伴って反応物の粘性が高くなることによる攪拌 が困難になる傾向を回避するために、 溶媒を反応原料の合計質量に対して 4倍以 下の質量で添加して反応を行うことで、 円滑な攪拌や操作性を確保し、 かつ目的 生成物である 1一 （2， ーデォキシー j3— D—エリスローペントフラノシル） ― 5—トリフルォロメチルゥラシル誘導体の β体を高選択率で得られるとの知見を 得た。 本発明はこれらの本発明者らの知見に基づいてなされたものである。 本発明のトリフルォロチミジン誘導体の製造方法の一態様は、 第 1の原料とし ての下記式 （1 )
Figure imgf000005_0001
で示される 5—トリフルォロメチルー 2， 4 _ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンと第 2の原料としての下記式 (2)
Figure imgf000005_0002
. (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 X 及び X 2はそれぞれ独立して水素原子、 メチル基またはハロゲン原子を表す。 ） で示される 2—デォキシ一 一 D—エリ スローペントフラノシル クロライド誘導体を無溶媒下に反応させ、下記式'（3 )
Figure imgf000006_0001
で示される 1— (2， ーデォキシ一 j3— D—エリス口一^？ントフラノシル） 一5 一トリフルォロメチルゥラシル誘導体を得る工程を有することを特徴とする。 また、 本発明のトリフルォロチミジン誘導体の製造方法の他の態様は、 第 1の 原料としての下記式 ( 1 )
Figure imgf000006_0002
で示される 5—トリフルォロメチルー 2, 4—ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミジンと第 2の原料としての下記式 (2)
Figure imgf000006_0003
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 X i及び X 2はそれぞれ独立して水素原子、 メチル基またはハロゲン原子を表す。 ） で示される 2—デォキシ一 一 D—エリ スローベントフラノシル クロライド誘導体を溶媒の存在下で反応させ、 下記式
( 3 )
Figure imgf000007_0001
で示される 1— ( 2 ' —デォキシ一 i3— D—エリス口 ^ン.トフラノシル） _ 5 一トリフルォロメチルゥラシル誘導体を得る工程を有し、 該溶媒を前記第 1及び 第 2の原料の合計質量に対して 4倍の質量を超えない量で用 ヽる
ことを特徴とする。
上記本発明の第 1の態様にかかる製造法においては、 無溶媒系での反応工程を 開始した後に、 溶媒を添加して溶媒存在下での工程を誘導しても良い。
本発明によれば、 反応が化学量論に進行するため、 大気中では不安定な原料を 必要量用いればよく、 原料の有効利用が可能で、 かつ残存する原料の回収操作が 不要である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について更に詳細に説明する。
本発明にかかる製造法には 2種の原料が用いられる。 第 1の原料として用いら れる 5—トリフルォロメチルー 2, 4—ビス （トリメチルシリルォキシ） ピリミ ジンは、 既知の化合物である 5—トリフルォロメチルゥラシルから既知の方法に よって容易に合成できる （例えば、 T. A. Khawaja, et al., J. Med. Chem., 12, 543(1969)等を参照。 ）
第 2の原料としての 2—デォキシ一 一D—エリスローペントフラノシル ク 口ライド誘導体も、 容易に人手可能な 2—デォキシリポースを出発原料として既 知の方法により、 数工程で合成することができる。 例えば、 その代表例としての 3 , 5—ジー〇一 （p—クロ口べンゾィル） 一 2—デォキシ一α— D—エリス口 —ペントフラノシル クロライドは、 J. J. Fox, et al.， J. Am. Chem. Soc, 83， 4066 (1961)等に従つて 2—デォキシリポースを出発原料として合成することが できる。
また、 本発明に用いられる第 1及び第 2の原料のモル比は、 0. 5以上 2以下 の範囲が好ましく、 経済的には、 この範囲の上限は 1であるのがより好ましい。 本発明における第 1の原料と第 2の原料の反応は無溶媒下または所定少量以下 の溶媒の存在下で行われる。 加える溶媒としては、 本発明で用いられる溶媒とし ては、 非プロトン系の溶媒であれば特に限定されることはない。 このような非プ 口トン系の溶媒としては、 1 , 2 , 4—トリクロ口ベンゼン、 0—ジクロ口べ ゼン、 クロ口ベンゼン、 ァニソ一ル、 トルエン及ぴニトロベンゼン等の芳香族系 溶媒、 ジイソプロピルエーテル、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン及びジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 アセトン、 メチ ルェチルケトン及ぴメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、 クロ口ホルム及 ぴ塩化メチレン等のハ口ゲン系脂肪族溶媒を好ましいものとして挙げることがで きる。 これらの少なくとも 1種を用いて溶媒を形成できる。 なお、 1 , 2， 4 - トリクロ口ベンゼン、 0—ジクロ口ベンゼン、 クロ口ベンゼン等のハロゲン系芳 香族溶媒は芳香族系溶媒に分類されている。 更に好ましい溶媒としては、 1 , 2， 4一トリクロ口ベンゼン、 0—ジクロ口ベンゼン、 クロ口ベンゼン、 ァニソ一ノレ、 トルエン、 メチルイソブチルケトン等を挙げることができる。
使用する溶媒の量は、 第 1の原料と第 2の原料の合計質量に対して 4倍以下の 質量、 さらに好ましくは第 1の原料と第 2の原料の合計質量以下の質量である。 4倍を超える溶媒量を使用した場合には、 13選択性が低下してしまい、 本発明の 目的を達成することができない。
溶媒の反応系への添加方法としては、 第 1及び第 2の原料のいずれか少なくと も一方と予め混合して添加する方法が利用できる。 また、 第 1及び第 2の原料の 混合直後、 または第 1及び第 2の原料の混合してこれらの反応の進行に伴つて添 加する方法を用いることもできる。
また、 金属塩、 アンモニゥム塩また酸等の添加剤を反応系に加えてもよい。 金 属塩としては、 フッ化銅、 塩化亜鉛、 塩化スズ等が、 アンモニゥム塩としては、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド等が、 酸としてはニトロフヱノール、 トリ フルォロメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート等が挙げられる。
反応温度は、 一 1 o °cから溶媒の沸騰温度までの範囲であり、 好ましくは室温 以上で 7 0 °Cまでの範囲である。 室温以下では反応の進行が遅く、 7 0 °Cを超え る温度では原料及び生成物の分解および副反応が生じるからである。 反応は、 通 常、 0. 5〜4 8時間で完結する。
後述の実施例 2から明らかなように、 等モル反応であるにもかかわらず、 無溶 媒もしくは少量の溶媒の存在下で ι3体選択性と収率が向上することは驚くべき事 実であり、 本発明の方法は、 原料の有効利用性の向上のみならず、 反応容積率が 向上するなどの点から、 1— (2' —デォキシ _ ]3— D—エリス口 ？ントフラ ノシル） 一5—トリフルォロメチルゥラシル誘導体の工業的製法として非常に有 利である。 更に、 この誘導体の製造法において、 無溶媒系で行われる例は初めて であり、 一方、 少量の溶媒であれば溶媒種がほぼ限定されない例は極めて珍しく、 これらの点が本発明の特徴をなしている。
また、 本発明にかかる反応により得られる 1一 （2 ' —デォキシー iS— D—ェ リスローペントフラノシル） 一 5 _トリフルォロメチルゥラシル誘導体は、 文献 公知の方法 （例えば、 アルカリ加水分解） で容易に医薬品あるいはその原料中間 体として重要な 1 _ ( 2' —デォキシー jS—D—エリスローペントフラノシル） 一 5 _トリフルォロメチルゥラシル （トリフルォロチミジン） に変換することが できる。
(実施例）
以下に具体例によってさらに本発明を説明する t 本発明はこれらに限定され るものではない。
以下、 5—トリフルォロメチル一 2, 4 _ビス （トリメチルシリルォキシ） ピ リミジンを化合物 I、 3， 5—ジ一〇一 （p—クロ口ベンゾィル） 一 2—デォキ シー α— D—エリスローペントフラノシル クロライ ドを化合物 II、 1ー[3' ， 5' —ジ一 0— （ρ—クロ口べンゾィル） 一2' —デォキシー D—エリス口一ぺ ントフラノシル]一 5—トリフルォロメチルゥラシルを化合物 IIIとそれぞれ表記 する。 なお、 反応生成物である 1— [3' ， 5' ージー〇ー （p—クロ口べンゾィ ル） 一2' —デォキシー i3_D—エリスローペントフラノシル） 一5—トリフル ォロメチルゥラシルは、 NMR分析、 融点測定および H PLC分析などで同定し た。 また、 α体と ]3体の比はモル比である。
実施例 1
無溶媒下におけるダルコシル化反応
化合物 Iの 1. 05 g (3. 24mmo 1) に化合物 IIの 1. 39g (3. 2 4mmo 1)を加え、 50°Cにて 4時間反応すると、反応収率 83%で化合物 III が 13体 体 =95/5で得られた。 続いて、 エタノール 5mlを反応生成物に 加えて還流した後に、 室温まで冷却し、 析出物を濾取すると、 化合物 IIIが iS体 / 体 =96/4の比で単離された。 ィ匕合物 IIIの収量は 1. 44 gであった。 実施例 2及び比較例 1
グリコシル化反応における原料濃度の影響
実施例 1において、化合物 Iと化合物 Πとの合計質量に対して、 （0—ジクロ 口ベンゼンの質量 Z[ (化合物 Iの質量） + (化合物 IIの質量） ]) が、 それぞれ、 0. 54、 1. 50、 3. 72、 11. 32になるように、 0—ジクロ口べンゼ ンをそれぞれ加え、 50°Cにて 4時間反応を行った。 反応終了後、 HPLCにて 分析を行い、 グリコシル化反応における反応開始時における溶媒を含む反応系内 の原料濃度の影響を調べた。 得られた結果を、 実施例 1における結果と共に以下 の表— 1に示す。
溶媒量 選択率 体選択率 ( 体 + ι3体)
(溶媒質 原料質量） (%) (%) 収率 (%) 実施例 1 無溶媒 95 5 83
実施例 2-1 0. 54 90 10 83
実施例 2-2 1. 50 86 14 82
実施例 2-3 3. 72 83 17 81 比較例 1 11. 32 79 21 実施例 3
原料高濃度でのグリコシル化反応
化合物 Iの 1· 07g (3. 29mml) と化合物 IIの 1· 41 g (3. 29 mmo l) にトルエン 0. 87 gを加えた。 （トルエンの質量 Z [(化合物 Iの質 量） + (化合物 IIの質量） ]=0. 35) 。 これを 5 (TCで 4時間攪拌して HP LCで分析したところ、 化合物 IIIは反応収率 87%、 16体//«体=91//9で あった。 続いて、 エタノール 4mlを反応生成物に加えて固体を濾取すると、 化 合物 IIIが単離収率 66% (1. 25g) 、 ]8体 Ζα;体 =99/1で得られた。 実施例 4
トルエン 0. 87gをクロ口ベンゼン 1. 1 1 gにする以外は実施例 3と同様 にして反応を行った。 （クロ口ベンゼンの質量/ [ (化合物 Iの質量） + (化合物 IIの質量）] =0. 45) 化合物 IIIの HPLC分析による反応収率は 85% (3 体 /α体 =91Z9) であり、 単離収率は 74% (1. 39g、 体 Ζ 体 =9 1/9) であった。
実施例 5
化合物 Iの 10. 38 g (33. 35mmo 1) と化合物 IIの 13. 75 g (3 3. 35mmo 1 ) に 0—ジクロロベンゼン 13. 06gを加えた。 （o—ジク ロロベンゼンの質量 Z [(ィ匕合物 Iの質量） + (ィ匕合物 IIの質量）] =0. 54) こ れを 50°Cで 4時間攪拌して、 HPLCで分析したところ、 化合物 IIIは反応収 率 83%、 13体ダ《体 =90Z10であった。 続いてメタノール 3 Omlを反応 生成物に加え還流し、 室温まで冷却した後に析出物を濾取すると、 化合物 IIIが 単離収率 53% (9. 71 g) 、 jS体 Z 体 =>99/< 1で得られた。
実施例 6
トルエン 0. 87 を1, 2, 4一トリクロ口ベンゼン 1. 45 gにする以外 は実施例 3と同様にして反応を行った。 （1, 2, 4—トリクロ口ベンゼンの質 量/ [ (化合物 Iの質量） + (化合物 IIの質量） ]=0. 59) 得られた化合物 IIIの HP LCによる分析での反応収率は 83% (|3体/ 体=93/7)であり、 単離収率は 70% (1. 36g、 ι3体 /α体 =93/7) であった。
実施例 7
化合物 Iの 1. 06 g (3. 25mmo 1) と化合物 IIの 1. 40 g (3. 2 5mmo 1) にジイソプロピルエーテル 0. 73gを加えた。 （ジイソプロピル エーテルの質量 Z[ (化合物 Iの質量） + (ィ匕合物 IIの質量） ]=0. 30) こ れを 50 で 4時間攪拌して得られた化合物 IIIの H P L Cでの分析による反応 収率は 78% (j3体 Ζα体 =83Z17) であった。 続いてエタノール 7m 1を 反応生成物に加えて固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 60% (1. 12 g) 、 β体/な体 =81/19で得られた。
実施例 8
化合物 Iの 10. 82g (33. 35mmo 1)と化合物 IIの 14. 33g (3 3. 35mmo 1) にァニソール 9. 95 g (33. 35mmo 1) を加えた。
(ァニソ一ルの質量/ [(化合物 Iの質量） + (化合物 Πの質量）] =0. 40) こ れを 50 °Cで 3時間攪拌して得られた化合物 IIIの H P L Cでの分析による反応 収率 85% ( 体 Ζα体 =92/8) であった。 続いてエタノール 4 Om 1を反 応生成物に加えて氷冷にて冷却して固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 7 0% (13. 37g) 、 iS体/ 体 =>99ノく 1で得られた。
実施例 9
化合物 Iの 1. 09g (3. 37mo 1) と化合物 IIの 1. 45 g (3. 37 mmo 1) に酢酸ェチル 0. 90 gを加えた。 （酢酸ェチルの質量 Z[ (化合物 I の質量） + (化合物 IIの質量） ]=0. 36) これを 50°Cで 4時間攪拌して HPLCで分析したところ、化合物 IIIの反応収率は 82%、 体と ι3体の比は、 体 Ζα体 =81Z19であった。 続いて、 エタノール 4mlを反応生成物に加 え、 固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 66% (1. 32g) 、 iS体 Z« 体 =80Z20で得られた。
実施例 10
化合物 Iの 1· 07 g (3. 29mo 1) と化合物 IIの 1· 41 (3. 29m mo 1) に酢酸ェチル 0. 90gを加えた。 （酢酸ェチルの質量 Z [ (化合物 Iの 質量） + (化合物 IIの質量） ] =0. 36) これを室温で 44時間攪拌して H PLCで分析したところ、 化合物 IIIの反応収率は 66 %、 体と jS体の比は、 体/ 体 =88Z12であった。 続いてエタノール 4m 1を反応生成物に加え 還流し、 室温まで冷却した後に固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 52% (0. 98g) 、 ι3体/ 体 =〉99/く 1で得られた。
実施例 11
酢酸ェチル 0. 90 gをニトロベンゼン 1. 2 Ogにする以外は実施例 9と同 様にして反応を行った。 （ニトロベンゼンの質量/ [ (化合物 Iの質量） + (化合 物 IIの質量） ] =0. 47) 得られた化合物 IIIの HPLCでの分析による反応 収率は 82% (]3体 Z«体 =81Z19) であり、 単離収率が 62% (1. 20 g、 ]3体 体 =79Z21) であった。
実施例 12
化合物 Iの 1. 09g (3. 37mo 1) と化合物 IIの 1. 45.(3. 37m mo 1) にニトロベンゼン 1. 20gを加えた。 （ニトロベンゼンの質量/ [ (ィ匕 合物 Iの質量） + (化合物 IIの質量） ] =0. 47) これを室温で 24時間攪 拌して HPLCで分析したところ、 化合物 IIIの反応収率は 85 %、 《体と iS体 の比は、 3体 Ζ 体 =86/14であった。 続いてエタノール 4m 1を反応生成 物に加え固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 62% (1. 20g) 、 iS体 体 = 80/20で得られた。
実施例 13
酢酸ェチル 0. 90 gをメチルェチルケトン 0. 81 gにする以外は実施例 9 と同様に反応を行った。 （メチルェチルケトンの質量 Z[ (化合物 Iの質量） + (ィ匕 合物 IIの質量） ] =0. 32) 得られた化合物 IIIの HPLC分析における反応 収率は 77% (]3体 体 =72Z28) であり、 単離収率が 66% (1. 27 g、 j3体 体 =69/31) であった。
実施例 14
トルエン 0. 87 gをクロ口ホルム 1. 49 gにする以外は実施例 3と同様に 反応を行った。 （クロ口ホルムの質量 Z[ (ィ匕合物 Iの質量） + (化合物 IIの質 量）] =0. 60) 得られた化合物 IIIの HPLC分析における反応収率は 86%
( 体 Ζ 体 =88Z12) であり、 単離収率が 79% (1. 48g、 体 体 =88Z12) であった。
実施例 15
化合物 Iの 1. 05g (3. 24mo 1) と化合物 IIの 1· 39 (3. 24m mo 1 ) にクロ口ホルム 1. 49gを加えた。 （クロ口ホルムの質量 Z [ (化合物 Iの質量） + (化合物 IIの質量） ] =0. 61) これを室温で 24時間攪拌し て HPLCで分析したところ、 化合物 IIIの反応収率は 86%、 α体と ]3体の比 は、 j3体/ α体 =90/10であった。 続いてエタノール 4m 1を反応生成物に 加え固体を濾取すると、 化合物 IIIが単離収率 82% (1. 53g、 iS体 体 =91/9) で得られた。
実施例 16
溶媒を反応途中に加えた例
化合物 Iの 1· 06g (3. 27mo 1) と化合物 IIの 1. 40 (3. 27m mo 1) を加え、 50°Cにて 1時間反応させた後に、 得られたスラリー状の反応 溶液にァニソール 1. OOgを滴下した。 さらに、 50°Cにて 3時間反応させた た。 得られた化合物 IIIを HPLCで分析したところ、 反応収率は 88%で、 a 体と j8体の比は、 j3体/ 体 =94/6であった。 続いてエタノール 4m 1を反 応生成物に加え固体を濾取すると、 化合物 IIIが ]3体 体 =99ノ 1の比で得 られた。 収量は 1. 28 gであった。 産業上に利用可能性
本発明は、 無溶媒下での反応では、 13体 / 体 =96/4と極めて高い選択性 が得られ、 従来の技術を遥かに上回ることが可能となった。 一方、 少量の溶媒の 存在下ならば、 広範な種類の溶媒を使用可能であり、 かつ実用的な ι3体選択性を 得ることができるので、 汎用性の高い製造方法を提供することができる。
本発明の製造方法は、 高価な 5—十リフルォロメチル _2， 4—ビス （トリメ チルシリルォキシ） ピリミジンが等モル反応で行えるものであり、 容積効率よく、 操作が簡便な合成法であり、 経済性を改善した工業的な方法である。

Claims

第 1の原料としての下記式 （1 )
Figure imgf000016_0001
で示される 5—トリフルォロメチル一 2， 4一ビス （ト 1
ピリミジンと第 2の原料としての下記式 (2)
Figure imgf000016_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 X 1及び X 2はそれぞれ独立して水素原子、 メチル基またはハロゲン原子を表す。 ） で示される 2—デォキシー — D—エリ スローペントフラノシル クロライド誘導体を無溶媒下に反応させ、下記式（3)
Figure imgf000016_0003
で示される 1— (2， 一デォキシー |S—D—エリス口一ペントフラノシル） 一5 一トリフルォロメチルゥラシル誘導体を得る工程を有することを特徴とする 1一 (2， 一デォキシ一 —エリス口 ？ントフラノシル） 一 5—トリフルォロ メチルゥラシル誘導体の製造法。
2. 前記第 1の原料と前記第 2の原料との反応を、 該第 1の原料と該第 2の 原料の合計質量に対して 4倍以下の溶媒の存在下で行う工程を更に有する請求項 1に記載の製造方法。
3. 第 1の原料としての下記式 ( 1 )
Figure imgf000017_0001
で示される 5—トリフルォロメチルー 2, 4一ビス (トリメチルシリルォキシ) ピリミジンと第 2の原料としての下記式 (2)
Figure imgf000017_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 X 1及び X 2はそれぞれ独立して水素原子、 メチル基またはハロゲン原子を表す。 ） で示される 2—デォキシ— 一 D—エリ スローペントフラノシル クロライド誘導体を溶媒の存在下で反応させ、 下記式
(3)
Figure imgf000018_0001
で示される 1 _ (2' —デォキシ一 iS— D—エリスローベントフラノシル） 一5 一トリフルォロメチルゥラシル誘導体を得る工程を有し、
該溶媒を前記第 1及び前記第 2の原料の合計質量に対して 4倍の質量を超えな い量で用いる
ごとを特徴とする 1— (2' —デォキシー /3—D—エリスローベントフラノシル） — 5 _トリフルォロメチルゥラシル誘導体の製造法。
4. 前記溶媒が、 芳香族系、 エーテル系、 エステル系、 ケトン系溶媒または ハロゲン系溶媒からなる群から選択された 1種の溶媒またはこれらの 2種以上の 混合溶媒である請求項 2または 3に記載の製造方法。
5. 芳香族系溶媒が、 1 , 2, 4—トリクロ口ベンゼン、 0—ジクロ口ベン ゼン、 クロ口ベンゼン、 ァニソ一ル、 トルエン及びニトロベンゼンからなる群か ら選択された 1種または 2種以上である請求項 4に記載の製造方法。
6. エーテル系溶媒が、 イソプロピルアルコール、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン及ぴジォキサンからなる群から選択された 1種または 2種以上で ある請求項 4に記載の製造方法。
7. エステル系溶媒が、 酢酸ェチルである請求項 4に記載の製造方法。
8. ケトン系溶媒が、 アセトン、 メチルェチルケトン及びメチルイソブチル 、ケトンからなる群から選択された 1種または 2種以上である請求項 4に記載の製 造方法。
9. ハロゲン化溶媒が、 クロ口ホルム及び塩化メチレンの少なくとも 1種で ある請求項 4に記載の製造方法。
1 0. 前記第 1の原料と前記第 2の原料との反応を、 金属塩、 アンモニゥム 塩または酸の存在下に行う請求項 1〜 9のいずれかに記載の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415719A (zh) * 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
CN101576749B (zh) * 2009-06-09 2011-03-30 武汉理工大学 一种在线质量校准系统
CN105461772B (zh) * 2015-11-23 2018-01-12 国药一心制药有限公司 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法
CN110007010A (zh) * 2018-01-05 2019-07-12 大鹏药品工业株式会社 源自曲氟尿苷的类似物质的检测方法
US11702439B2 (en) 2018-07-24 2023-07-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Method for preparing trifluridine
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KR102078648B1 (ko) 2019-12-02 2020-02-19 이계훈 셔츠소매 흘러내림 방지장치
CN112979721B (zh) * 2021-03-29 2023-05-09 江苏集萃分子工程研究院有限公司 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389110A2 (en) * 1989-02-22 1990-09-26 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
EP0635517A1 (en) * 1993-07-20 1995-01-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459243A (en) * 1994-03-10 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and processes for the large scale generation and transfer of diazomethane

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389110A2 (en) * 1989-02-22 1990-09-26 Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
EP0635517A1 (en) * 1993-07-20 1995-01-25 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives

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