JP2001294596A - トリフルオロチミジン誘導体の製造法 - Google Patents
トリフルオロチミジン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 ５−トリフルオロメチル−２，４−ビス
（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘
導体を無溶媒下または所定少量の溶媒の存在下に反応さ
せる。 【効果】 １−（２’−デオキシ−β−Ｄ―エリスロ−
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体のβ体が高選択率で得られる。
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 ５−トリフルオロメチル−２，４−ビス
（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘
導体を無溶媒下または所定少量の溶媒の存在下に反応さ
せる。 【効果】 １−（２’−デオキシ−β−Ｄ―エリスロ−
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体のβ体が高選択率で得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍作用、抗ウイ
ルス作用を有する１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウ
ラシル誘導体の製造法に関する。
ルス作用を有する１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウ
ラシル誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラ
シル誘導体（トリフルオロチミジン誘導体）は、核酸の
塩基であるウリジン、チミジンとの関連から、古くより
注目されてきた化合物である。とくに抗腫瘍作用、抗ウ
イルス作用を有するため、医薬品あるいはその重要な原
料中間体として多くの製造研究がなされてきた。当該分
野では、核酸塩基の種類が異なればその製造法も大きく
異なり、塩基毎のより優れた製造法が検討されなければ
ならないことはよく知られている。
ロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラ
シル誘導体（トリフルオロチミジン誘導体）は、核酸の
塩基であるウリジン、チミジンとの関連から、古くより
注目されてきた化合物である。とくに抗腫瘍作用、抗ウ
イルス作用を有するため、医薬品あるいはその重要な原
料中間体として多くの製造研究がなされてきた。当該分
野では、核酸塩基の種類が異なればその製造法も大きく
異なり、塩基毎のより優れた製造法が検討されなければ
ならないことはよく知られている。
【０００３】例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ １２ ６８２７（１９８４）やＮｕｃｌ
ｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ８ ５
４９ （１９８９）等に記載されているように、ウラシ
ル、フルオロウラシル、チミン、トリフルオロチミン等
の核酸塩基はそれぞれ５位の置換基の違いにより大きく
異なった性質を有しており、そのグリコシル化反応によ
る製法において、それぞれの反応に適した製法が検討さ
れなければならない。特に、本発明が対象とする５−ト
リフルオロメチルウリジンに関しては、トリフルオロメ
チル基の影響で無置換のウリジンや無置換のチミジンと
その化学的性質が大きく異なり、グリコシル化の際のα
体またはβ体の選択性が低く、実際に必要とされるβ体
の工業的製造方法の確立は困難であった。
ｓｅａｒｃｈ １２ ６８２７（１９８４）やＮｕｃｌ
ｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ８ ５
４９ （１９８９）等に記載されているように、ウラシ
ル、フルオロウラシル、チミン、トリフルオロチミン等
の核酸塩基はそれぞれ５位の置換基の違いにより大きく
異なった性質を有しており、そのグリコシル化反応によ
る製法において、それぞれの反応に適した製法が検討さ
れなければならない。特に、本発明が対象とする５−ト
リフルオロメチルウリジンに関しては、トリフルオロメ
チル基の影響で無置換のウリジンや無置換のチミジンと
その化学的性質が大きく異なり、グリコシル化の際のα
体またはβ体の選択性が低く、実際に必要とされるβ体
の工業的製造方法の確立は困難であった。
【０００４】従来の１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチル
ウラシル誘導体を製造する方法としては、（１）ヌクレ
オシド−２’−デオキシリボース転位酵素等によりチミ
ジンと５−トリフルオロメチルウラシルから核酸塩基を
交換する方法[M.G.Stout,et al.,Methods Cabhydr. Re
s.,7,19(1976)]、（２）１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ハロウラシル誘
導体の５位ハロゲン原子をトリフルオロメチル銅と反応
させる方法[Y. Kobayashi, et al., J. C. S. Perkin T
ransI, 2755 (1980)]（３）ウリジン誘導体とトリフル
オロ酢酸を電解反応に付す方法[L. Hein, et al., DE 1
19423(1976)]、（４）５−トリフルオロメチル−２，４
−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンとメチル
２−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド誘導
体を酸触媒下にて反応させる方法[特表昭６２−５００
２３９号公報]、（５）５−トリフルオロメチル−２，
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと３，
５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライドの
反応で、５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（トリ
メチルシリルオキシ）ピリミジンのモル比を増加させる
か、もしくは塩化亜鉛触媒下に反応させる方法[特開平2
-289595号公報、Heterocycles, 31, 569(1990)]等が報
告されている。
リスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチル
ウラシル誘導体を製造する方法としては、（１）ヌクレ
オシド−２’−デオキシリボース転位酵素等によりチミ
ジンと５−トリフルオロメチルウラシルから核酸塩基を
交換する方法[M.G.Stout,et al.,Methods Cabhydr. Re
s.,7,19(1976)]、（２）１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−ハロウラシル誘
導体の５位ハロゲン原子をトリフルオロメチル銅と反応
させる方法[Y. Kobayashi, et al., J. C. S. Perkin T
ransI, 2755 (1980)]（３）ウリジン誘導体とトリフル
オロ酢酸を電解反応に付す方法[L. Hein, et al., DE 1
19423(1976)]、（４）５−トリフルオロメチル−２，４
−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンとメチル
２−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシド誘導
体を酸触媒下にて反応させる方法[特表昭６２−５００
２３９号公報]、（５）５−トリフルオロメチル−２，
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと３，
５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ
−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライドの
反応で、５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（トリ
メチルシリルオキシ）ピリミジンのモル比を増加させる
か、もしくは塩化亜鉛触媒下に反応させる方法[特開平2
-289595号公報、Heterocycles, 31, 569(1990)]等が報
告されている。
【０００５】しかし、上記の（１）の方法では目的物の
反応系からの単離精製に問題点があるため、大量合成に
応用し難いという欠点を有している。上記の（２）の方
法では、反応中間体が空気等に極めて敏感であるという
欠点を有している。上記（３）の方法では収率、電流効
率ともに悪く、またトリフルオロ酢酸に耐える電気設備
が必要になるという欠点がある。上記（４）の方法では
生成物が分離困難なα体とβ体の混合物として得られる
ために、目的とするβ体の単離収率が極めて低いという
欠点がある。
反応系からの単離精製に問題点があるため、大量合成に
応用し難いという欠点を有している。上記の（２）の方
法では、反応中間体が空気等に極めて敏感であるという
欠点を有している。上記（３）の方法では収率、電流効
率ともに悪く、またトリフルオロ酢酸に耐える電気設備
が必要になるという欠点がある。上記（４）の方法では
生成物が分離困難なα体とβ体の混合物として得られる
ために、目的とするβ体の単離収率が極めて低いという
欠点がある。
【０００６】上記（５）の方法に関して、上記の文献に
記載されている反応分析値に関する内容を引用すると、
３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオ
キシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライ
ドに対して５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）ピリミジンを２倍モル、クロロ
ホルム滴下（文献の数値から計算すると、３，５−ジ−
Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライドと５−トリ
フルオロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）ピリミジンの合計質量に対して１１．１倍のクロロ
ホルムの質量）で反応させると、β体／α体＝５６／４
４の選択性で反応するが、５−トリフルオロメチル−
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを
８倍モル加えれば、β体／α体＝７４／２６の選択性を
示す。
記載されている反応分析値に関する内容を引用すると、
３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオ
キシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロライ
ドに対して５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）ピリミジンを２倍モル、クロロ
ホルム滴下（文献の数値から計算すると、３，５−ジ−
Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライドと５−トリ
フルオロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）ピリミジンの合計質量に対して１１．１倍のクロロ
ホルムの質量）で反応させると、β体／α体＝５６／４
４の選択性で反応するが、５−トリフルオロメチル−
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを
８倍モル加えれば、β体／α体＝７４／２６の選択性を
示す。
【０００７】一方、３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル クロライドに対する５−トリフルオロメチル
−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン
のモル比を増加させる代わりに塩化亜鉛を加えるとβ体
／α体＝７５／２５程度の選択性向上が見受けられる。
しかしながら、非常に高価な５−トリフルオロメチル−
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを
大過剰使用する上、双方とも実用的なβ選択率を示さ
ず、経済的、工業的に大きな問題点がある。
ゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシル クロライドに対する５−トリフルオロメチル
−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジン
のモル比を増加させる代わりに塩化亜鉛を加えるとβ体
／α体＝７５／２５程度の選択性向上が見受けられる。
しかしながら、非常に高価な５−トリフルオロメチル−
２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを
大過剰使用する上、双方とも実用的なβ選択率を示さ
ず、経済的、工業的に大きな問題点がある。
【０００８】このように、従来のいずれの製造方法にお
いても医薬品あるいはその原料中間体として重要な１−
（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の確実か
つ低コストでの大量製造に好適に適用できる方法はな
く、さらに改良された有益な方法が望まれていた。
いても医薬品あるいはその原料中間体として重要な１−
（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の確実か
つ低コストでの大量製造に好適に適用できる方法はな
く、さらに改良された有益な方法が望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
の製造方法の欠点を解決し、高いβ体選択性を有し、低
コストで簡便な工程による１−（２’−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロ
メチルウラシル誘導体の製造方法を提供することであ
る。
の製造方法の欠点を解決し、高いβ体選択性を有し、低
コストで簡便な工程による１−（２’−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロ
メチルウラシル誘導体の製造方法を提供することであ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−トリ
フルオロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）ピリミジンと２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル クロライド誘導体を反応させて、１−
（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の製造法
について検討した結果、まず、反応を無溶媒下で行った
場合に、反応がβ体／α体＝９６／４と非常に高い選択
性で進行することを見出した。更に、本発明者らは、こ
の無溶媒反応を行なう際に、反応の進行に伴って反応物
の粘性が高くなることによる攪拌が困難になる傾向を回
避するために、溶媒を反応原料の合計質量に対して４倍
以下の質量で添加して反応を行うことで、円滑な攪拌や
操作性を確保し、かつ目的生成物である１−（２’−デ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−
トリフルオロメチルウラシル誘導体のβ体を高選択率で
得られるとの知見を得た。本発明はこれらの本発明者ら
の知見に基づいてなされたものである。
フルオロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）ピリミジンと２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル クロライド誘導体を反応させて、１−
（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシ
ル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の製造法
について検討した結果、まず、反応を無溶媒下で行った
場合に、反応がβ体／α体＝９６／４と非常に高い選択
性で進行することを見出した。更に、本発明者らは、こ
の無溶媒反応を行なう際に、反応の進行に伴って反応物
の粘性が高くなることによる攪拌が困難になる傾向を回
避するために、溶媒を反応原料の合計質量に対して４倍
以下の質量で添加して反応を行うことで、円滑な攪拌や
操作性を確保し、かつ目的生成物である１−（２’−デ
オキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−
トリフルオロメチルウラシル誘導体のβ体を高選択率で
得られるとの知見を得た。本発明はこれらの本発明者ら
の知見に基づいてなされたものである。
【００１１】本発明のトリフルオロチミジン誘導体の製
造方法の一態様は、第１の原料としての下記式（１）
造方法の一態様は、第１の原料としての下記式（１）
【００１２】
【化７】
【００１３】で示される５−トリフルオロメチル−２，
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２
の原料としての下記式（２）
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２
の原料としての下記式（２）
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ1及
びＸ2はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはハ
ロゲン原子を表す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘導体を無
溶媒下に反応させ、下記式（３）
びＸ2はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはハ
ロゲン原子を表す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘導体を無
溶媒下に反応させ、下記式（３）
【００１６】
【化９】
【００１７】で示される１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル誘導体を得る工程を有することを特徴とす
る。
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル誘導体を得る工程を有することを特徴とす
る。
【００１８】また、本発明のトリフルオロチミジン誘導
体の製造方法の他の態様は、第１の原料としての下記式
（１）
体の製造方法の他の態様は、第１の原料としての下記式
（１）
【００１９】
【化１０】
【００２０】で示される５−トリフルオロメチル−２，
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２
の原料としての下記式（２）
４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２
の原料としての下記式（２）
【００２１】
【化１１】
【００２２】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ1及
びＸ2はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはハ
ロゲン原子を表す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘導体を溶
媒の存在下で反応させ、下記式（３）
びＸ2はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはハ
ロゲン原子を表す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル クロライド誘導体を溶
媒の存在下で反応させ、下記式（３）
【００２３】
【化１２】
【００２４】で示される１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル誘導体を得る工程を有し、該溶媒を前記第
１及び第２の原料の合計質量に対して４倍の質量を超え
ない量で用いることを特徴とする。
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル誘導体を得る工程を有し、該溶媒を前記第
１及び第２の原料の合計質量に対して４倍の質量を超え
ない量で用いることを特徴とする。
【００２５】上記本発明の第１の態様にかかる製造法に
おいては、無溶媒系での反応工程を開始した後に、溶媒
を添加して溶媒存在下での工程を誘導しても良い。
おいては、無溶媒系での反応工程を開始した後に、溶媒
を添加して溶媒存在下での工程を誘導しても良い。
【００２６】本発明によれば、反応が化学量論に進行す
るため、大気中では不安定な原料を必要量用いればよ
く、原料の有効利用が可能で、かつ残存する原料の回収
操作が不要である。
るため、大気中では不安定な原料を必要量用いればよ
く、原料の有効利用が可能で、かつ残存する原料の回収
操作が不要である。
【００２７】
【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。
説明する。
【００２８】本発明にかかる製造法には２種の原料が用
いられる。第１の原料として用いられる５−トリフルオ
ロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピ
リミジンは、既知の化合物である５−トリフルオロメチ
ルウラシルから既知の方法によって容易に合成できる
（例えば、T. A. Khawaja, et al., J. Med. Chem., 1
2, 543(1969)等を参照。） 第２の原料としての２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル クロライド誘導体も、容易に入手可
能な２−デオキシリボースを出発原料として既知の方法
により、数工程で合成することができる。例えば、その
代表例としての３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル クロライドは、J. J. Fox, et al., J. Am. Che
m. Soc.,83, 4066 (1961)等に従って２−デオキシリボ
ースを出発原料として合成することができる。
いられる。第１の原料として用いられる５−トリフルオ
ロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）ピ
リミジンは、既知の化合物である５−トリフルオロメチ
ルウラシルから既知の方法によって容易に合成できる
（例えば、T. A. Khawaja, et al., J. Med. Chem., 1
2, 543(1969)等を参照。） 第２の原料としての２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル クロライド誘導体も、容易に入手可
能な２−デオキシリボースを出発原料として既知の方法
により、数工程で合成することができる。例えば、その
代表例としての３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル クロライドは、J. J. Fox, et al., J. Am. Che
m. Soc.,83, 4066 (1961)等に従って２−デオキシリボ
ースを出発原料として合成することができる。
【００２９】また、本発明に用いられる第１及び第２の
原料のモル比は、０．５以上２以下の範囲が好ましく、
経済的には、この範囲の上限は１であるのがより好まし
い。
原料のモル比は、０．５以上２以下の範囲が好ましく、
経済的には、この範囲の上限は１であるのがより好まし
い。
【００３０】本発明における第１の原料と第２の原料の
反応は無溶媒下または所定少量以下の溶媒の存在下で行
われる。加える溶媒としては、本発明で用いられる溶媒
としては、非プロトン系の溶媒であれば特に限定される
ことはない。このような非プロトン系の溶媒としては、
１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼン、アニソール、トルエン及びニトロ
ベンゼン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン
等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケ
トン等のケトン系溶媒、クロロホルム及び塩化メチレン
等のハロゲン系脂肪族溶媒を好ましいものとして挙げる
ことができる。これらの少なくとも１種を用いて溶媒を
形成できる。なお、１，２，４−トリクロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン等のハロゲン系
芳香族溶媒は芳香族系溶媒に分類されている。更に好ま
しい溶媒としては、１，２，４−トリクロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、アニソール、
トルエン、メチルイソブチルケトン等を挙げることがで
きる。
反応は無溶媒下または所定少量以下の溶媒の存在下で行
われる。加える溶媒としては、本発明で用いられる溶媒
としては、非プロトン系の溶媒であれば特に限定される
ことはない。このような非プロトン系の溶媒としては、
１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼ
ン、クロロベンゼン、アニソール、トルエン及びニトロ
ベンゼン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン
等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケ
トン等のケトン系溶媒、クロロホルム及び塩化メチレン
等のハロゲン系脂肪族溶媒を好ましいものとして挙げる
ことができる。これらの少なくとも１種を用いて溶媒を
形成できる。なお、１，２，４−トリクロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン等のハロゲン系
芳香族溶媒は芳香族系溶媒に分類されている。更に好ま
しい溶媒としては、１，２，４−トリクロロベンゼン、
ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、アニソール、
トルエン、メチルイソブチルケトン等を挙げることがで
きる。
【００３１】使用する溶媒の量は、第１の原料と第２の
原料の合計質量に対して４倍以下の質量、さらに好まし
くは第１の原料と第２の原料の合計質量以下の質量であ
る。４倍を超える溶媒量を使用した場合には、β選択性
が低下してしまい、本発明の目的を達成することができ
ない。
原料の合計質量に対して４倍以下の質量、さらに好まし
くは第１の原料と第２の原料の合計質量以下の質量であ
る。４倍を超える溶媒量を使用した場合には、β選択性
が低下してしまい、本発明の目的を達成することができ
ない。
【００３２】溶媒の反応系への添加方法としては、第１
及び第２の原料のいずれか少なくとも一方と予め混合し
て添加する方法が利用できる。また、第１及び第２の原
料の混合直後、または第１及び第２の原料の混合してこ
れらの反応の進行に伴って添加する方法を用いることも
できる。
及び第２の原料のいずれか少なくとも一方と予め混合し
て添加する方法が利用できる。また、第１及び第２の原
料の混合直後、または第１及び第２の原料の混合してこ
れらの反応の進行に伴って添加する方法を用いることも
できる。
【００３３】また、金属塩、アンモニウム塩また酸等の
添加剤を反応系に加えてもよい。金属塩としては、フッ
化銅、塩化亜鉛、塩化スズ等が、アンモニウム塩として
は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が、酸とし
てはニトロフェノール、トリフルオロメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナート等が挙げられる。
添加剤を反応系に加えてもよい。金属塩としては、フッ
化銅、塩化亜鉛、塩化スズ等が、アンモニウム塩として
は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が、酸とし
てはニトロフェノール、トリフルオロメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナート等が挙げられる。
【００３４】反応温度は、−１０℃から溶媒の沸騰温度
までの範囲であり、好ましくは室温以上で７０℃までの
範囲である。室温以下では反応の進行が遅く、７０℃を
超える温度では原料及び生成物の分解および副反応が生
じるからである。反応は、通常、０．５〜４８時間で完
結する。
までの範囲であり、好ましくは室温以上で７０℃までの
範囲である。室温以下では反応の進行が遅く、７０℃を
超える温度では原料及び生成物の分解および副反応が生
じるからである。反応は、通常、０．５〜４８時間で完
結する。
【００３５】後述の実施例２から明らかなように、等モ
ル反応であるにもかかわらず、無溶媒もしくは少量の溶
媒の存在下でβ体選択性と収率が向上することは驚くべ
き事実であり、本発明の方法は、原料の有効利用性の向
上のみならず、反応容積率が向上するなどの点から、１
−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の工業
的製法として非常に有利である。更に、この誘導体の製
造法において、無溶媒系で行われる例は初めてであり、
一方、少量の溶媒であれば溶媒種がほぼ限定されない例
は極めて珍しく、これらの点が本発明の特徴をなしてい
る。
ル反応であるにもかかわらず、無溶媒もしくは少量の溶
媒の存在下でβ体選択性と収率が向上することは驚くべ
き事実であり、本発明の方法は、原料の有効利用性の向
上のみならず、反応容積率が向上するなどの点から、１
−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の工業
的製法として非常に有利である。更に、この誘導体の製
造法において、無溶媒系で行われる例は初めてであり、
一方、少量の溶媒であれば溶媒種がほぼ限定されない例
は極めて珍しく、これらの点が本発明の特徴をなしてい
る。
【００３６】また、本発明にかかる反応により得られる
１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体は、
文献公知の方法（例えば、アルカリ加水分解）で容易に
医薬品あるいはその原料中間体として重要な１−（２’
−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−トリフルオロメチルウラシル（トリフルオロチミジ
ン）に変換することができる。
１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル誘導体は、
文献公知の方法（例えば、アルカリ加水分解）で容易に
医薬品あるいはその原料中間体として重要な１−（２’
−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−トリフルオロメチルウラシル（トリフルオロチミジ
ン）に変換することができる。
【００３７】（実施例）以下に具体例によってさらに本
発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００３８】以下、５−トリフルオロメチル−２，４−
ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを化合物
Ｉ、３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２―
デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロ
ライドを化合物II、１−[３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−
クロロベンゾイル）−２’−デオキシ−Ｄ−エリスロー
ペントフラノシル]−５−トリフルオロメチルウラシル
を化合物IIIとそれぞれ表記する。なお、反応生成物で
ある１−[３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−トリフルオロメチルウラシルは、ＮＭＲ
分析、融点測定およびＨＰＬＣ分析などで同定した。ま
た、α体とβ体の比はモル比である。
ビス（トリメチルシリルオキシ）ピリミジンを化合物
Ｉ、３，５−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２―
デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル クロ
ライドを化合物II、１−[３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−
クロロベンゾイル）−２’−デオキシ−Ｄ−エリスロー
ペントフラノシル]−５−トリフルオロメチルウラシル
を化合物IIIとそれぞれ表記する。なお、反応生成物で
ある１−[３’，５’−ジ−Ｏ−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラ
ノシル）−５−トリフルオロメチルウラシルは、ＮＭＲ
分析、融点測定およびＨＰＬＣ分析などで同定した。ま
た、α体とβ体の比はモル比である。
【００３９】実施例１ 無溶媒下におけるグルコシル化反応 化合物Ｉの１．０５ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）に化合物II
の１．３９ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて
４時間反応すると、反応収率８３％で化合物IIIがβ体
／α体＝９５／５で得られた。続いて、エタノール５ｍ
ｌを反応生成物に加えて還流した後に、室温まで冷却
し、析出物を濾取すると、化合物IIIがβ体／α体＝９
６／４の比で単離された。化合物IIIの収量は１．４４
ｇであった。
の１．３９ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて
４時間反応すると、反応収率８３％で化合物IIIがβ体
／α体＝９５／５で得られた。続いて、エタノール５ｍ
ｌを反応生成物に加えて還流した後に、室温まで冷却
し、析出物を濾取すると、化合物IIIがβ体／α体＝９
６／４の比で単離された。化合物IIIの収量は１．４４
ｇであった。
【００４０】実施例２及び比較例１ グリコシル化反応における原料濃度の影響 実施例１において、化合物Ｉと化合物IIとの合計質量に
対して、（Ｏ−ジクロロベンゼンの質量／[（化合物Ｉ
の質量）＋（化合物IIの質量）]）が、それぞれ、０．
５４、１．５０、３．７２、１１．３２になるように、
Ｏ−ジクロロベンゼンをそれぞれ加え、５０℃にて４時
間反応を行った。反応終了後、ＨＰＬＣにて分析を行
い、グリコシル化反応における反応開始時における溶媒
を含む反応系内の原料濃度の影響を調べた。得られた結
果を、実施例１における結果と共に以下の表−１に示
す。
対して、（Ｏ−ジクロロベンゼンの質量／[（化合物Ｉ
の質量）＋（化合物IIの質量）]）が、それぞれ、０．
５４、１．５０、３．７２、１１．３２になるように、
Ｏ−ジクロロベンゼンをそれぞれ加え、５０℃にて４時
間反応を行った。反応終了後、ＨＰＬＣにて分析を行
い、グリコシル化反応における反応開始時における溶媒
を含む反応系内の原料濃度の影響を調べた。得られた結
果を、実施例１における結果と共に以下の表−１に示
す。
【００４１】
【表１】
【００４２】実施例３ 原料高濃度でのグリコシル化反応 化合物Ｉの１．０７ｇ（３．２９ｍｍｌ）と化合物IIの
１．４１ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）にトルエン０．８７ｇ
を加えた。（トルエンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋
（化合物IIの質量）]＝０．３５）。これを５０℃で４
時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物IIIは
反応収率８７％、β体／α体＝９１／９であった。続い
て、エタノール４ｍｌを反応生成物に加えて固体を濾取
すると、化合物IIIが単離収率６６％（１．２５ｇ）、
β体／α体＝９９／１で得られた。
１．４１ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）にトルエン０．８７ｇ
を加えた。（トルエンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋
（化合物IIの質量）]＝０．３５）。これを５０℃で４
時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物IIIは
反応収率８７％、β体／α体＝９１／９であった。続い
て、エタノール４ｍｌを反応生成物に加えて固体を濾取
すると、化合物IIIが単離収率６６％（１．２５ｇ）、
β体／α体＝９９／１で得られた。
【００４３】実施例４ トルエン０．８７ｇをクロロベンゼン１．１１ｇにする
以外は実施例３と同様にして反応を行った。（クロロベ
ンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．４５） 化合物IIIのＨＰＬＣ分析による反
応収率は８５％（β体／α体＝９１／９）であり、単離
収率は７４％（１．３９ｇ、β体／α体＝９１／９）で
あった。
以外は実施例３と同様にして反応を行った。（クロロベ
ンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．４５） 化合物IIIのＨＰＬＣ分析による反
応収率は８５％（β体／α体＝９１／９）であり、単離
収率は７４％（１．３９ｇ、β体／α体＝９１／９）で
あった。
【００４４】実施例５ 化合物Ｉの１０．３８ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）と化合
物IIの１３．７５ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）にｏ−ジク
ロロベンゼン１３．０６ｇを加えた。（ｏ−ジクロロベ
ンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．５４） これを５０℃で４時間攪拌して、
ＨＰＬＣで分析したところ、化合物IIIは反応収率８３
％、β体／α体＝９０／１０であった。続いてメタノー
ル３０ｍｌを反応生成物に加え還流し、室温まで冷却し
た後に析出物を濾取すると、化合物IIIが単離収率５３
％（９．７１ｇ）、β体／α体＝＞９９／＜１で得られ
た。
物IIの１３．７５ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）にｏ−ジク
ロロベンゼン１３．０６ｇを加えた。（ｏ−ジクロロベ
ンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．５４） これを５０℃で４時間攪拌して、
ＨＰＬＣで分析したところ、化合物IIIは反応収率８３
％、β体／α体＝９０／１０であった。続いてメタノー
ル３０ｍｌを反応生成物に加え還流し、室温まで冷却し
た後に析出物を濾取すると、化合物IIIが単離収率５３
％（９．７１ｇ）、β体／α体＝＞９９／＜１で得られ
た。
【００４５】実施例６ トルエン０．８７ｇを１，２，４−トリクロロベンゼン
１．４５ｇにする以外は実施例３と同様にして反応を行
った。（１，２，４−トリクロロベンゼンの質量／
[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝０．５
９） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣによる分析での反
応収率は８３％（β体／α体＝９３／７）であり、単離
収率は７０％（１．３６ｇ、β体／α体＝９３／７）で
あった。
１．４５ｇにする以外は実施例３と同様にして反応を行
った。（１，２，４−トリクロロベンゼンの質量／
[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝０．５
９） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣによる分析での反
応収率は８３％（β体／α体＝９３／７）であり、単離
収率は７０％（１．３６ｇ、β体／α体＝９３／７）で
あった。
【００４６】実施例７ 化合物Ｉの１．０６ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）と化合物II
の１．４０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエ
ーテル０．７３ｇを加えた。（ジイソプロピルエーテル
の質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝
０．３０） これを５０℃で４時間攪拌して得られた化
合物IIIのＨＰＬＣでの分析による反応収率は７８％
（β体／α体＝８３／１７）であった。続いてエタノー
ル７ｍｌを反応生成物に加えて固体を濾取すると、化合
物IIIが単離収率６０％（１．１２ｇ）、β体／α体＝
８１／１９で得られた。
の１．４０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエ
ーテル０．７３ｇを加えた。（ジイソプロピルエーテル
の質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝
０．３０） これを５０℃で４時間攪拌して得られた化
合物IIIのＨＰＬＣでの分析による反応収率は７８％
（β体／α体＝８３／１７）であった。続いてエタノー
ル７ｍｌを反応生成物に加えて固体を濾取すると、化合
物IIIが単離収率６０％（１．１２ｇ）、β体／α体＝
８１／１９で得られた。
【００４７】実施例８ 化合物Ｉの１０．８２ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）と化合
物IIの１４．３３ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）にアニソー
ル９．９５ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。（アニ
ソールの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．４０） これを５０℃で３時間攪拌して得
られた化合物IIIのＨＰＬＣでの分析による反応収率８
５％（β体／α体＝９２／８）であった。続いてエタノ
ール４０ｍｌを反応生成物に加えて氷冷にて冷却して固
体を濾取すると、化合物IIIが単離収率７０％（１３．
３７ｇ）、β体／α体＝＞９９／＜１で得られた。
物IIの１４．３３ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）にアニソー
ル９．９５ｇ（３３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。（アニ
ソールの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質
量）]＝０．４０） これを５０℃で３時間攪拌して得
られた化合物IIIのＨＰＬＣでの分析による反応収率８
５％（β体／α体＝９２／８）であった。続いてエタノ
ール４０ｍｌを反応生成物に加えて氷冷にて冷却して固
体を濾取すると、化合物IIIが単離収率７０％（１３．
３７ｇ）、β体／α体＝＞９９／＜１で得られた。
【００４８】実施例９ 化合物Ｉの１．０９ｇ（３．３７ｍｏｌ）と化合物IIの
１．４５ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル０．９０
ｇを加えた。（酢酸エチルの質量／[（化合物Ｉの質
量）＋（化合物IIの質量）]＝０．３６） これを５０
℃で４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物
IIIの反応収率は８２％、α体とβ体の比は、β体／α
体＝８１／１９であった。続いて、エタノール４ｍｌを
反応生成物に加え、固体を濾取すると、化合物IIIが単
離収率６６％（１．３２ｇ）、β体／α体＝８０／２０
で得られた。
１．４５ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル０．９０
ｇを加えた。（酢酸エチルの質量／[（化合物Ｉの質
量）＋（化合物IIの質量）]＝０．３６） これを５０
℃で４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物
IIIの反応収率は８２％、α体とβ体の比は、β体／α
体＝８１／１９であった。続いて、エタノール４ｍｌを
反応生成物に加え、固体を濾取すると、化合物IIIが単
離収率６６％（１．３２ｇ）、β体／α体＝８０／２０
で得られた。
【００４９】実施例１０ 化合物Ｉの１．０７ｇ（３．２９ｍｏｌ）と化合物IIの
１．４１（３．２９ｍｍｏｌ）に酢酸エチル０．９０ｇ
を加えた。（酢酸エチルの質量／[（化合物Ｉの質量）
＋（化合物IIの質量）]＝０．３６） これを室温で４
４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物III
の反応収率は６６％、α体とβ体の比は、β体／α体＝
８８／１２であった。続いてエタノール４ｍｌを反応生
成物に加え還流し、室温まで冷却した後に固体を濾取す
ると、化合物IIIが単離収率５２％（０．９８ｇ）、β
体／α体＝＞９９／＜１で得られた。
１．４１（３．２９ｍｍｏｌ）に酢酸エチル０．９０ｇ
を加えた。（酢酸エチルの質量／[（化合物Ｉの質量）
＋（化合物IIの質量）]＝０．３６） これを室温で４
４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物III
の反応収率は６６％、α体とβ体の比は、β体／α体＝
８８／１２であった。続いてエタノール４ｍｌを反応生
成物に加え還流し、室温まで冷却した後に固体を濾取す
ると、化合物IIIが単離収率５２％（０．９８ｇ）、β
体／α体＝＞９９／＜１で得られた。
【００５０】実施例１１ 酢酸エチル０．９０ｇをニトロベンゼン１．２０ｇにす
る以外は実施例９と同様にして反応を行った。（ニトロ
ベンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの
質量）]＝０．４７） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣで
の分析による反応収率は８２％（β体／α体＝８１／１
９）であり、単離収率が６２％（１．２０ｇ、β体／α
体＝７９／２１）であった。
る以外は実施例９と同様にして反応を行った。（ニトロ
ベンゼンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの
質量）]＝０．４７） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣで
の分析による反応収率は８２％（β体／α体＝８１／１
９）であり、単離収率が６２％（１．２０ｇ、β体／α
体＝７９／２１）であった。
【００５１】実施例１２ 化合物Ｉの１．０９ｇ（３．３７ｍｏｌ）と化合物IIの
１．４５（３．３７ｍｍｏｌ）にニトロベンゼン１．２
０ｇを加えた。（ニトロベンゼンの質量／[（化合物Ｉ
の質量）＋（化合物IIの質量）]＝０．４７） これを
室温で２４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化
合物IIIの反応収率は８５％、α体とβ体の比は、β体
／α体＝８６／１４であった。続いてエタノール４ｍｌ
を反応生成物に加え固体を濾取すると、化合物IIIが単
離収率６２％（１．２０ｇ）、β体／α体＝８０／２０
で得られた。
１．４５（３．３７ｍｍｏｌ）にニトロベンゼン１．２
０ｇを加えた。（ニトロベンゼンの質量／[（化合物Ｉ
の質量）＋（化合物IIの質量）]＝０．４７） これを
室温で２４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化
合物IIIの反応収率は８５％、α体とβ体の比は、β体
／α体＝８６／１４であった。続いてエタノール４ｍｌ
を反応生成物に加え固体を濾取すると、化合物IIIが単
離収率６２％（１．２０ｇ）、β体／α体＝８０／２０
で得られた。
【００５２】実施例１３ 酢酸エチル０．９０ｇをメチルエチルケトン０．８１ｇ
にする以外は実施例９と同様に反応を行った。（メチル
エチルケトンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物I
Iの質量）]＝０．３２） 得られた化合物IIIのＨＰＬ
Ｃ分析における反応収率は７７％（β体／α体＝７２／
２８）であり、単離収率が６６％（１．２７ｇ、β体／
α体＝６９／３１）であった。
にする以外は実施例９と同様に反応を行った。（メチル
エチルケトンの質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物I
Iの質量）]＝０．３２） 得られた化合物IIIのＨＰＬ
Ｃ分析における反応収率は７７％（β体／α体＝７２／
２８）であり、単離収率が６６％（１．２７ｇ、β体／
α体＝６９／３１）であった。
【００５３】実施例１４ トルエン０．８７ｇをクロロホルム１．４９ｇにする以
外は実施例３と同様に反応を行った。（クロロホルムの
質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝
０．６０） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣ分析におけ
る反応収率は８６％（β体／α体＝８８／１２）であ
り、単離収率が７９％（１．４８ｇ、β体／α体＝８８
／１２）であった。
外は実施例３と同様に反応を行った。（クロロホルムの
質量／[（化合物Ｉの質量）＋（化合物IIの質量）]＝
０．６０） 得られた化合物IIIのＨＰＬＣ分析におけ
る反応収率は８６％（β体／α体＝８８／１２）であ
り、単離収率が７９％（１．４８ｇ、β体／α体＝８８
／１２）であった。
【００５４】実施例１５ 化合物Ｉの１．０５ｇ（３．２４ｍｏｌ）と化合物IIの
１．３９（３．２４ｍｍｏｌ）にクロロホルム１．４９
ｇを加えた。（クロロホルムの質量／[（化合物Ｉの質
量）＋（化合物IIの質量）]＝０．６１） これを室温
で２４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物
IIIの反応収率は８６％、α体とβ体の比は、β体／α
体＝９０／１０であった。続いてエタノール４ｍｌを反
応生成物に加え固体を濾取すると、化合物IIIが単離収
率８２％（１．５３ｇ、β体／α体＝９１／９）で得ら
れた。
１．３９（３．２４ｍｍｏｌ）にクロロホルム１．４９
ｇを加えた。（クロロホルムの質量／[（化合物Ｉの質
量）＋（化合物IIの質量）]＝０．６１） これを室温
で２４時間攪拌してＨＰＬＣで分析したところ、化合物
IIIの反応収率は８６％、α体とβ体の比は、β体／α
体＝９０／１０であった。続いてエタノール４ｍｌを反
応生成物に加え固体を濾取すると、化合物IIIが単離収
率８２％（１．５３ｇ、β体／α体＝９１／９）で得ら
れた。
【００５５】実施例１６ 溶媒を反応途中に加えた例 化合物Ｉの１．０６ｇ（３．２７ｍｏｌ）と化合物IIの
１．４０（３．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時
間反応させた後に、得られたスラリー状の反応溶液にア
ニソール１．００ｇを滴下した。さらに、５０℃にて３
時間反応させたた。得られた化合物IIIをＨＰＬＣで分
析したところ、反応収率は８８％で、α体とβ体の比
は、β体／α体＝９４／６であった。続いてエタノール
４ｍｌを反応生成物に加え固体を濾取すると、化合物II
Iがβ体／α体＝９９／１の比で得られた。収量は１．
２８ｇであった。
１．４０（３．２７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時
間反応させた後に、得られたスラリー状の反応溶液にア
ニソール１．００ｇを滴下した。さらに、５０℃にて３
時間反応させたた。得られた化合物IIIをＨＰＬＣで分
析したところ、反応収率は８８％で、α体とβ体の比
は、β体／α体＝９４／６であった。続いてエタノール
４ｍｌを反応生成物に加え固体を濾取すると、化合物II
Iがβ体／α体＝９９／１の比で得られた。収量は１．
２８ｇであった。
【００５６】
【発明の効果】本発明は、無溶媒下での反応では、β体
／α体＝９６／４と極めて高い選択性が得られ、従来の
技術を遥かに上回ることが可能となった。一方、少量の
溶媒の存在下ならば、広範な種類の溶媒を使用可能であ
り、かつ実用的なβ体選択性を得ることができるので、
汎用性の高い製造方法を提供することができる。
／α体＝９６／４と極めて高い選択性が得られ、従来の
技術を遥かに上回ることが可能となった。一方、少量の
溶媒の存在下ならば、広範な種類の溶媒を使用可能であ
り、かつ実用的なβ体選択性を得ることができるので、
汎用性の高い製造方法を提供することができる。
【００５７】本発明の製造方法は、高価な５−トリフル
オロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）
ピリミジンが等モル反応で行えるものであり、容積効率
よく、操作が簡便な合成法であり、経済性を改善した工
業的な方法である。
オロメチル−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ）
ピリミジンが等モル反応で行えるものであり、容積効率
よく、操作が簡便な合成法であり、経済性を改善した工
業的な方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小松 弘典 千葉県茂原市東郷1144 三井化学株式会社 内 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 BB02 DD01 LL15 LL19
Claims (10)
- 【請求項１】 １．第１の原料としての下記式（１） 【化１】 で示される５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２の原料として
の下記式（２） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ1及びＸ2はそれぞ
れ独立して水素原子、メチル基またはハロゲン原子を表
す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル クロライド誘導体を無溶媒下に反応さ
せ、下記式（３） 【化３】 で示される１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体を得る工程を有することを特徴とする１−（２’
−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−
５−トリフルオロメチルウラシル誘導体の製造法。 - 【請求項２】 前記第１の原料と前記第２の原料との反
応を、該第１の原料と該第２の原料の合計質量に対して
４倍以下の溶媒の存在下で行う工程を更に有する請求項
１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 第１の原料としての下記式（１） 【化４】 で示される５−トリフルオロメチル−２，４−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）ピリミジンと第２の原料として
の下記式（２） 【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘ1及びＸ2はそれぞ
れ独立して水素原子、メチル基またはハロゲン原子を表
す。）で示される２−デオキシ−α−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル クロライド誘導体を溶媒の存在下で反
応させ、下記式（３） 【化６】 で示される１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラノシル）−５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体を得る工程を有し、該溶媒を前記第１及び前記第
２の原料の合計質量に対して４倍の質量を超えない量で
用いることを特徴とする１−（２’−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラノシル）−５−トリフルオロメ
チルウラシル誘導体の製造法。 - 【請求項４】 前記溶媒が、芳香族系、エーテル系、エ
ステル系、ケトン系溶媒またはハロゲン系溶媒からなる
群から選択された１種の溶媒またはこれらの２種以上の
混合溶媒である請求項２または３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 芳香族系溶媒が、１，２，４−トリクロ
ロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、
アニソール、トルエン及びニトロベンゼンからなる群か
ら選択された１種または２種以上である請求項４に記載
の製造方法。 - 【請求項６】 エーテル系溶媒が、イソプロピルアルコ
ール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオ
キサンからなる群から選択された１種または２種以上で
ある請求項４に記載の製造方法。 - 【請求項７】 エステル系溶媒が、酢酸エチルである請
求項４に記載の製造方法。 - 【請求項８】 ケトン系溶媒が、アセトン、メチルエチ
ルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選
択された１種または２種以上である請求項４に記載の製
造方法。 - 【請求項９】 ハロゲン化溶媒が、クロロホルム及び塩
化メチレンの少なくとも１種である請求項４に記載の製
造方法。 - 【請求項１０】 前記第１の原料と前記第２の原料との
反応を、金属塩、アンモニウム塩または酸の存在下に行
う請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
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-
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