WO2001049654A2 - Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate - Google Patents

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Wolfgang Strassburger
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to substituted aminomethyl-phenylcyclohexane derivatives, and to processes for their preparation, their use in the preparation of medicaments and medicaments containing these compounds.
  • Classic opioids such as morphine are very effective in treating severe to severe pain.
  • their use is limited by the known side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation, addiction, dependence and development of tolerance. They can therefore only be given over a longer period of time or in higher doses with special precautionary measures such as special prescriptions (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). They also show at in some pain conditions, especially in neuropathic pain, less effectiveness.
  • tramadol hydrochloride (1 RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride. It occupies a special position among the centrally active analgesics in that this active ingredient causes a strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), both the enantiomers of tramadol and that Enantiomers of the tramadol metabolites are involved in the analgesic effect (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Tramadol is also not free of side effects.
  • One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances which are suitable for pain therapy.
  • these substances should have as few side effects as possible, e.g. Have nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
  • substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention.
  • the invention therefore relates to substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives of the general formula I or Ia, also in the form of their diastereomers or enantiomers and their free bases or a salt formed with a physiologically compatible acid, in particular the hydrochloride salt,
  • R and R 1 ' are independently selected from
  • R 7 is selected from H; d-Cio-alkyl, C 2 alkenyl or C 2 0 -C ⁇ -C ⁇ o-alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O;
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 4 , R 5 are independently selected from
  • H H, -C-C ⁇ o-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or C 2 -C- ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 4 and R 5 together form a C 3 -C cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 8 , with R 8 selected from H, -C-C ⁇ o-alkyl, C 2 -C ⁇ o-alkenyl or C 2 -C ⁇ o-AlkinyI, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; and
  • R 2 , R 3 are selected independently of one another
  • R 9 or YR 9 with Y C ⁇ C ⁇ o-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 - alkynyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, where R 9 is selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 - alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 11 is selected from H, d-ds-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl , each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, simple or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a carbon atom in the ring is replaced by S, O or NR 12 , with R 12 selected from 5 H, Ci-do-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 -
  • Alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or
  • NR 13 R 14 NR 13 C (O) R 14 , C (0) NR 13 R 14 or S (O 2 ) NR 13 R 14 , where R 13 and R 14 are independently selected 15 from
  • Ci-Ci ⁇ -alkyl C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C ⁇ 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or poly-substituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which one C atom in the ring is replaced by S, O or NR 15 , selected with R 15
  • Ci-do-alkyl C 2 alkenyl or C 2 0 -C ⁇ -C ⁇ o alkynyl, 25 in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted 30 or unsubstituted;
  • R> 1 , 3 ⁇ and R> 1 ⁇ 4 * together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a carbon atom in the ring is replaced by S, O or NR 16 , with R 16 selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are independently selected from
  • R 21 or ZR 21 with Z Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ o alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, where R 21 is selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -
  • Alkynyl each branched or unbranched
  • Alkynyl each branched or unbranched
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 - C ⁇ o - alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • NR 25 R 26 NR 25 C (0) R 26 , C (0) NR 25 R 26 or S (O 2 ) NR 25 R 26 , where R 25 and R 26 are independently selected from H; Ci-Cis-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 27 , with R 27 selected from H, Ci -Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -
  • Cio-alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 25 and R 26 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 27 is selected with R 27
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C2-C10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • alkyl alkenyl, alkynyl and cycloalkyl or the “corresponding heterocycle”
  • -C 8 alkyl or "Ci-Cio-alkyl” in the context of this invention means hydrocarbons with 1 to 8 or 10 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane or n-decane
  • C 8 -C 8 -alkyl means hydrocarbons having 1 to 18 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec. Butyl, some.
  • Butyl, n-pentane, neopentyl, n-butane, sec.butyl, tert.butyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-dodecane, n-tridecane, n- Tetradecane, n-pentadecane, n-hexadecane, n-heptadecane or n-octadecane are unsubstituted or one or more substituents.
  • C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or “C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl” or “C 2 -C ⁇ 8 -alkenyl” or “C 2 -C ⁇ 8 -alkynyl” for the purposes of this invention means hydrocarbons 2 to 8 or 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples include propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl which are unsubstituted or substituted one or more times or propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptinyl, octynyl unsubstituted or substituted one or more times.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl means cyclic hydrocarbons having 3 to 7 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times.
  • a “corresponding heterocycle” means a C 3 -C cycloalkyl in which a C atom in the ring is replaced by S, 0 or N.
  • Examples include pyrrolidine, pyran, thiolane, piperidine or Tetrahydrofuran listed.
  • aryl in the context of this invention means phenyls or naphthyls.
  • alkylaryl means aryls substituted at least by CrCio-alkylene, the terms aryl and alkyl having the same meaning as above. Benzaryl is particularly mentioned in this group.
  • heteroaryl means 5- or 6-membered aromatic compounds, optionally provided with a fused-on ring system, which contain one or two heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • Furan is an example in this group , Thiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, phthlalazine or quinazoline.
  • one or more times substituted means the substitution of the ring system with F, Cl, Br, I, NH 2 , SH, OH, CF 3 ; mono- or polysubstituted or unsubstituted CrCe alkyl, -CC 6 alkoxy, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl; or aryl, especially phenyl; on one or different atoms.
  • the term “salt” formed with a physiologically compatible acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids that are physiologically compatible — in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 have different meanings and / or R 3 is H or CH 3 , preferably H , while R 1 , R 1 ', R 2 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings already mentioned for them.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 and R 1 , R 1 ', R 3 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings already mentioned for them
  • R 2 is selected from C ⁇ - 3 alkyl.
  • R 2 is
  • R>1'9 a and R> 20 u are H, while Q1 I R 1 ', D R3 °, D R4 4 , R °, X and R ⁇ 1 1 7', and R> 1 1 8 0 have one of the meanings already mentioned for them.
  • R 2 is selected from
  • R 1 , R 1 ', R 3 , R 4 , R 5 and X and R 17 , R 19 and R 20 have one of the meanings already mentioned for them.
  • R 2 is selected from or
  • R 17 is selected from
  • R 21 wherein R 21 is selected from
  • R 23 is selected from
  • CrCe alkyl C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, in particular CrC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl
  • Ci-Cis-alkyl in particular CC 4 -alkyl
  • ZR 21 with Z CH 2 or C 2 H 4 , preferably CH 2 , where R 21 is selected from OR 23 , OC (O) R 23 , C (0) R 23 or C (O) OR 23 , preferably OR 23 , where R 23 is selected from
  • Alkynyl in particular CrC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, methyl-ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, in particular H; C (0) NR 25 R 26 , where R 25 and R 26 are independently selected from
  • R 1 , R 1 ', R 3 , R 4 , R 5 and X and R 18 , R 19 and R 20 have one of the meanings already mentioned for them.
  • R 1 is selected from
  • H F, Cl, SCH 3 or OCH 3 , preferably H
  • X is selected from
  • R 4 and R 5 are independently selected from CrC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ,
  • Another object of the invention is a process for the preparation of substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives of the general formula I or la
  • R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings already mentioned, in the cyclohexanones of the formula II or Ila
  • R, R and X have one of the meanings already mentioned and R 28 has one of the meanings already mentioned for R 1 and R 28 'has one of the meanings already mentioned for R 1' , in a Wittig reaction in an organic solvent in The presence of a base can be reacted with alkyltnphenylphosphonium salts of the formula IM,
  • R 29 has one of the meanings already mentioned for R 2 and R 30 for R 3 .
  • Preferred organic solvents are benzene, toluene or a chlorinated hydrocarbon and the base used is preferably potassium tert-butoxide or sodium hydride.
  • The will continue Reaction temperature, especially during the Wittig reaction, preferably kept between 50 ° C and 90 ° C.
  • OH-SH and NH 2 groups can undergo undesirable side reactions. It is therefore preferred to provide these with protective groups or, in the case of NH 2, to replace them with NO 2 and to split off the protective group after the Wittig reaction, or to reduce the NO 2 group.
  • Another object of the application is therefore a modification of the process described above, in which in R 28 and / or R 28 'according to formula II or Ila and / or R 29 and / or R 30 according to formula III, at least one OH group was replaced by an OSi (Ph) 2 tert.but.
  • carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the conditions of the Wittig reaction, so that it is preferred to implement their methyl ester in the Wittig reaction and then to process the process product from the Wittig reaction with KOH solution or NaOH solution in methanol to saponify at 40 ° C - 60 ° C.
  • Another object of the invention is therefore a modification of the processes described above, in which, after the Wittig reaction, a process product with at least one C (0) OCH 3 - OC (O) OCH 3 - and / or C (S) OCH 3 - Group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C - 60 ° C.
  • the reactions are specific and with high yields. Nevertheless, it is usually necessary to purify the compounds obtained in the individual reaction sequences, in particular the end product.
  • the purification is preferably carried out using crystallization or chromatographic methods, in particular column chromatography.
  • the compounds of the formula I or Ia can be known per se using physiologically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid Transfer them to their salts.
  • the salt formation is preferably carried out in a solvent such as diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone.
  • Trimethylchlorosian in water-containing solution is particularly suitable for the preparation of the hydrochlorides.
  • cyclohexanones of the formulas II and Ila are prepared by firstly 3,3-dimethyl-1,5-dioxa-spiro [5.5] undecan-8-one with immonium salts of the formula IV or with formaldehyde and an amine of the formula V implements.
  • the Mannich bases thus obtained are then reacted with an organometallic compound of the formula VI in which Z is MgCl, MgBr, Mgl or lithium.
  • the reaction of the Mannich bases with a Grignard compound of the formula VI in which Z is MgCl, MgBr or Mgl or with an organolithium compound of the formula VI in which Z is Li can, for example, in an aliphatic ether, diethyl ether and / or tetrahydrofuran at temperatures between -70 ° C and 60 ° C.
  • the reaction with a Grignard compound of the formula VI can be carried out with or without the addition of an entraining reagent. When using an entraining reagent, 1,2-dibromoethane is preferred.
  • Compounds of the formula Ila are obtained by reacting products of the general formula VII with acids, for example hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, at room temperature. Subsequent hydrogenation of the products thus obtained with catalytically activated hydrogen, using platinum or palladium, absorbed on a support material such as activated carbon, as the catalyst leads to compounds of the formula II with X equal to H.
  • the hydrogenation is carried out in a solvent such as ethyl acetate or a Ci - C4-alkyl alcohol at pressures from 0.1 to 10 bar and temperatures from 20 ° C to 80 ° C.
  • Cyclohexane derivatives are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in medicinal products.
  • the invention therefore furthermore also relates to medicaments which contain at least one substituted aminomethylphenylcyclohexane derivative of the general formula I or Ia as the active ingredient
  • R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings given in claim 1, in the form of its diastereomers or enantiomers and its free base or one formed with a physiologically compatible acid Salt, especially the hydrochloride salt.
  • compositions which contain at least one substituted aminomethylphenylcyclohexane derivative selected from the following group are particularly preferred: rac-c / s- £ - [- 4-benzylidene-2- (3-methoxyphenyl) cyclohexylmethyl] - dimethylamine, rac-frat 7 s- £ - [4-benzylidene-2- (3-methoxyphenyl) cyclohexylmethyl] dimethylamine, rac-ans-Z- [4-benzylidene-2- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexylmethyl] - dimethylamine, rac-c / sZ- [4-benzylidene-2- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexylmethyl] - dimethylamine, 5 rac-c / s- £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl
  • the medicaments according to the invention contain fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets Pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered.
  • auxiliary materials and the ones to be used Amounts of these depend on whether the drug is to be administered orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example for infections of the skin, mucous membranes and eyes.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 50 to 500 mg / kg of at least one substituted aminomethylphenylcyclohexane derivative according to the invention are usually applied.
  • substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention are preferably used for pain treatment, so that a further subject of the invention is the use of at least one substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivative of the general formula I or Ia
  • R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings already mentioned, in the form of its diastereomers or enantiomers and its free base or a salt formed with a physiologically compatible acid, especially the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
  • substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention are very suitable for further indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching and / or diarrhea, but also in other indications.
  • the application therefore also relates to the use of at least one substituted aminomethylphenylcyclohexane derivative of the general formula I or Ia
  • R 1 , R 1 ', R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X have one of the meanings already mentioned, in the form of its diastereomers or enantiomers and its free base or a salt formed with a physiologically compatible acid, in particular the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, cardiovascular diseases, respiratory diseases, cough, mental illness and / or epilepsy as well as in particular urinary incontinence, itching and / or diarrhea ,
  • the indication ether means diethyl ether.
  • connections are numbered, whereby the information in brackets basically corresponds to the number of the assigned connection.
  • the phases were separated and the aqueous phase was washed 3 times with 200 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and then freed from solvent in vacuo.
  • the residue thus obtained was taken up in a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 150 ml of diisoether.
  • the precipitated solid was filtered off and washed with diisoether.
  • the combined organic phases were freed from the solvent in vacuo.
  • the first product fraction obtained was 5.3 g of £ 3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethylj-benzoic acid methyl ester in the form of an orange-yellow oil.
  • the oil was dissolved in 100 ml of acetone and mixed with an equimolar amount of trimethylchlorosilane and water. 5 g (30.7% of theory) of the title compound 10 were thus obtained in the form of white crystals.
  • the second product fraction was 4 g Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyö-benzoic acid methyl ester also in the form of an orange-yellow oil.
  • the oil was dissolved in 100 ml of acetone and treated with an equimolar amount of trimethylchlorosilane and water. 3.5 g (21.5% of theory) of the title compound were thus obtained in the form of white crystals.
  • Example 2 Instead of dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclo-hex-2-enone in Example 1, the procedure described in Example 1 was used to obtain: rac- £ rans- £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) - cyclohexylidenemethylj-benzoic acid methyl ester hydrochloride (8)
  • Example 1 Using rac-c / s-4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexanone in place of dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclo-hex-2-enone in Example 1 was obtained following the procedure described in Example 1:
  • Example 6 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid methyl ester base in Example 4 was obtained by the procedure described in Example 4 £ -3- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid hydrochloride (15)
  • Example 6 Example 6:
  • Example 4 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid methyl ester base in Example 4 was rac-frar obtained according to the procedure described in Example 4? sZ-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl] benzoic acid; Hydrochloride (17th
  • Example 4 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid methyl ester, base in Example 4 was obtained according to the procedure described in Example 4, rac-fra / ? s- £ -3- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl] benzoic acid hydrochloride (18)
  • Example 4 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid methyl ester, base in Example 4 was obtained according to the procedure described in Example 4, rac-c / sZ-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl] benzoic acid hydrochloride (27)
  • Example 4 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid methyl ester, base in Example 4 was obtained according to the procedure described in Example 4, rac-c / s- £ -3- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl] benzoic acid hydrochloride (26)
  • Example 10 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid in Example 10, the procedure described in Example 10 gave £ -3- [4-dimethylaminomethyl- 3- (3-methoxy-phenyl) -cyclohex-2-enylidenemethyl] -N, N-diethyl-benzamide hydrochloride (31)
  • Example 10 rac-c / s- £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethylj-benzoic acid as base, which was prepared according to Example 9, instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3 - (3-methoxy-phenyl) - cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid in Example 10 was obtained according to the procedure described in Example 10 rac-c / s- £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy -phenyl) -cyclohexylidenemethyl] -N, N-diethyl-benzamide hydrochloride (35).
  • Example 15 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid methyl ester, base in Example 15 was obtained according to the procedure described in Example 15 £ - ⁇ 3 - [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] phenyl ⁇ methanol; Hydrochloride (16)
  • the precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate and then freed from the solvent in vacuo.
  • the first product fraction obtained was 200 mg of Z-3- [2-dimethylaminomethyl-5- (3-hydroxymethylbenzylidene) cyclohex-1-enyl] phenol base.
  • Example 17 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid methyl ester base in Example 17 was obtained according to the procedure described in Example 17 exclusively £ -3- [6-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxymethylbenzylidene) cyclohex-1-enenylj-phenol; Hydrochloride (22)
  • Example 17 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid methyl ester base in Example 17, only rac-frans was obtained by the procedure described in Example 17 - £ - [3- (2-Dimethylaminomethyl- 5- (3-hydroxymethylbenzylidene) cyclohexyl) phenol hydrochloride (19)
  • Example 20 Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl] -naphthalene-1-carboxylic acid ethyl ester; Hydrochloride (11) and £ -3- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylcyclohex-2-enylidenemethyl] -naphthalene-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (12)
  • Example 1 instead of 3- (benzoic acid methyl ester) -methyltriphenylphosphonium chloride in Example 1 was obtained according to the procedure described in Example 1
  • Example 1 instead of 3- (benzoic acid methyl ester) - methyltriphenylphosphonium chloride in Example 1 was obtained according to the in
  • Example 1 The procedure described in Example 1 is exclusively £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid tert-butyl ester; Hydrochloride (21)
  • Example 1 instead of 3- (benzoic acid methyl ester) -methyltriphenylphosphonium chloride in Example 1 was obtained according to that described in Example 1
  • Example 3 instead of 3- (benzoic acid methyl ester) methyltriphenylphosphonium chloride in Example 3, the procedure described in Example 3 was used exclusively ethyl rac-c / sZ-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylidenemethyl] benzoate; Hydrochloride (30)
  • the second product fraction was 3.5 g of Z- [4- (4-chlorobenzylidene) -2- (3-methoxyphenyl) cyclohex-2-enylmethyl] dimethylamine base.
  • the base was dissolved in 50 ml of acetone and mixed with an equimolar amount of water and trimethylchlorosilane. This gave 3 g (17.6% of theory) of the title compound 41 in the form of white crystals.
  • Example 28 Instead of £ - [4- (4-chloro-benzylidene) -2- (3-methoxy-phenyl) -cyclohex-2-enylmethyl] -dimethyl-amine base in Example 28, the procedure described in Example 28 was used to obtain Z- 3- [6-
  • the mixture was quenched with 500 ml of water
  • the phases were separated and the aqueous phase was washed 3 times with 200 ml of ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and then freed from solvent in vacuo, and the residue thus obtained was dissolved in a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 150 ml
  • the precipitated solid was filtered off and washed with diisoether.
  • the combined organic phases were freed from solvent in vacuo.
  • the residue (16.7 g) was dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran and treated with 16.7 ml of tetrabutylammonium fluoride.
  • reaction solution was quenched with 50 ml of water and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and then freed from the solvent in vacuo.
  • the first product fraction obtained was 2.5 g £ - 3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohex-2- enylidenemethylj-benzoic acid methyl base.
  • the base was dissolved in 50 ml of acetone and mixed with an equimolar amount of trimethylchlorosilane and water. This gave 2 g (36.8% of theory) £ -3- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] -benzoic acid hydrochloride (37).
  • the second product fraction was 1.8 g (27.6% of theory) of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethylj-benzoic acid methyl ester.
  • Example 34 instead of Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohex-2-enylidenemethyl] benzoic acid methyl ester, base in Example 34 was obtained according to the procedure described in Example 34 rac-frat7s- £ -3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohexylidenemethylj-benzoic acid; Hydrochloride (53)
  • Example 2 Benzyltriphenylphosphonium chloride instead of 3- (benzoic acid methyl ester) methyltriphenylphosphonium chloride in Example 1 was obtained by the procedure described in Example 1: rac-rans-Z- [4-benzylidene-2- (3-methoxy-phenyl) cyclohexylmethylj-dimethylamine hydrochloride (3) and rac-frat7s- £ - [4-benzylidene-2- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexylmethyl] dimethylamine hydrochloride (2)
  • Example 43 The following compounds were made according to the procedures described above. The respective structure is confirmed by an NMR spectrum:
  • rac-trans-Z-3- (4-dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidene-methyl) benzoic acid methyl ester
  • rac-cis-E-3- (4-dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidene-methyl) benzoic acid
  • 5 rac-cis-E -3- (4-Dimethylaminomethyl I-3-phenylcyclohexylidenemethyl) benzoic acid
  • rac-trans-Z-3- (4-dimethylaminomethyl-3-phenylcyclohexylidenemethyl) benzoic acid
  • rac-trans-E-3- (4-dimethylaminomethyl -3-phenyl- 0 cyclohexylidenemethyl) benzoic acid
  • the antinociceptive activity of the compounds according to the invention was modified in the phenylquinone-induced writhing test, according to IC Hendershot, J. Forsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther. 125 ⁇ 237-240 (1959) on the mouse.
  • Male NMRI mice were used for this a weight of 25 - 30 g used.
  • Groups of 10 animals per substance dose were given 10 minutes after intravenous administration of a compound according to the invention to 0.3 ml / mouse of a 0.02% aqueous solution of phenylquinone (phenylbenzoquinone, from Sigma, Deisenhofen; preparation of the solution with the addition of 5% ethanol and

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.

Description

Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cvclohexanderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie z.B. Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung limitiert. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen wie z.B. speziellen VerOrdnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Außerdem zeigen sie bei einigen Schmerzzuständen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, eine geringere Wirksamkeit.
Ein weiteres bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid - (1 RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Es nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Auch Tramadol ist allerdings nicht nebenwirkungsfrei.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanderivate gelöst. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I bzw. la, auch in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Basen oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes,
Figure imgf000004_0001
la
, worin
R und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; F, Cl, Br, I, NR6R6', N02, CN, OR6, SR6, OC(0)R6, C(0)OR6, C(O)R6 oder C(0)NR6R6', wobei R6 und R6' ausgewählt sind aus
H; Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R1' zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann, X ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br I, CF3, OS(O2)C6H4-pCH3) OR7 oder OC(O)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist,
R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C-ι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-CycIoalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder R4 und R5 zusammen ein C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-AlkinyI, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
R2, R3 unabhängig voneinander augewählt sind aus
R9 oder YR9 mit Y = CτCιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0- Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R9 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2- Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR10 ersetzt ist, mit R10 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0--Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR11, OC(0)R11, OC(0)OR11, OC(S)R11, C(0)R11, C(0)OR11, C(S)R11, C(S)OR11, SR11, S(0)R11 bzw. S(O2)R11, wobei R11 ausgewählt ist aus H, d-ds-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus 5 H, Ci-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
10 Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR13R14, NR13C(O)R14, C(0)NR13R14 oder S(O2)NR13R14, wobei R13 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind 15 aus
H, O; C-i-Ciβ-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder 20 mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR15 ersetzt ist, mit R15 ausgewählt aus
H, Ci-do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, 25 jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert 30 oder unsubstituiert;
oder R >1,3ύ und R >1 ■4* zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR16 ersetzt ist, mit R16 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
10 oder
Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; insbesondere
Figure imgf000008_0001
, wobei R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
20 R21 oder ZR21 mit Z = Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R21 ausgewählt ist aus
25 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
30 unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR22 ersetzt ist, mit R22 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt,
5 einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
10 OR23, OC(0)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(0)R23,
C(0)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23 bzw. S(02)R23, wobei R23 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl bzw. C2-Cιβ-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt,
15 einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C- 20 Atom im Ring durch S, O oder NR24 ersetzt ist, mit R24 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cιo--Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach 25 substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
30
NR25R26, NR25C(0)R26, C(0)NR25R26 oder S(O2)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Ci-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C- Atom im Ring durch S, O oder NR27 ersetzt ist, mit R27 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-
Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R25 und R26 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR27 ersetzt ist, mit R27 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl Alkinyl und Cycloalkyl bzw. dem „entsprechenden Heterocyclus" unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2.
Weiter bedeutet -C(O)-
o
II - c -
, was auch für -C(S)- oder -S(O)- bzw. -S(02)- gilt.
Der Ausdruck „Cι-C8-Alkyl" bzw. „Ci-Cio-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bespielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan oder n- Decan genannt
Der Ausdruck „C -Cι8-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek. Butyl, teil. Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Butan, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n- Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Dodecan, n-Tridecan, n-Tetradecan, n- Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan oder n-Octadecan unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt.
Der Ausdruck „C2-Cι0-Alkenyl" bzw. „C2-Cι0-AIkinyl" oder „C2-Cι8-Alkenyl" bzw. „C2-Cι8-Alkinyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft genannt seien Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert bzw. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert. Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt. Dabei versteht man im Sinne der Erfindung unter einem einem „entsprechenden Heterocyclus" ein C3-C -Cycloalkyl, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, 0 oder N ersetzt ist. Beispielhaft seien hierfür Pyrrolidin, Pyran, Thiolan, Piperidin oder Tetrahydrofuran aufgeführt.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle oder Naphthyle.
Der Ausdruck „Alkylaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung mindestens mit CrCio-Alkylen substituierte Aryle, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl die gleiche Bedeutung haben wie oben. In dieser Gruppe sei insbesondere Benzaryl erwähnt.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung 5- oder 6- gliedrige, gegebenenfalls mit einem ankondensierten Ringsystem versehene, aromatische Verbindungen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. In dieser Gruppe seien beispielhaft Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin Isochinolin, Phtlalazin oder Chinazolin aufgeführt.
In Bezug auf Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert, die Substitution des Ringsystems mit F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3; ein- oder mehrfach substituiertem oder unsubstituiertem CrCe-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl; oder Aryl, insbesondere Phenyl; an einem oder verschiedenen Atomen. Unter dem Bgriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.
In bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la haben R2 und R3 unterschiedliche Bedeutungen und/oder R3 ist H oder CH3, vorzugsweise H,, während R1, R1', R2, R4, R5 und X eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-
P Phheennyyll--CCyycclloohhee>xanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la ist R2 ausgewählt aus
Figure imgf000013_0001
oder
, wobei R17, R18, R19 und R20 sowie R1, R1', R3 , R4, R5 und X eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben
oder R2 ist ausgewählt aus Cι-3-Alkyl.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyi- Phenyl-Cyclohexanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la ist R2
Figure imgf000014_0001
und R >1'9a und R >20u sind H, während Q1 I
Figure imgf000014_0002
R1', D R3°, D R44, R°, X sowie R Ϊ117' , und R >1180 eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la ist R2 ausgewählt aus
Figure imgf000014_0003
oder
, haben R17 und R18 unterschiedliche Bedeutung und/oder R18 ist R21 mit R21 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, CF3 oder OR23 mit R23 = H, Methyl- Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-, während R1, R1', R3, R4, R5 und X sowie R17, R19 und R20 eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben.
In weiteren besonders bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la ist R2 ausgewählt aus
Figure imgf000015_0001
oder
, wobei R17 ausgewählt ist aus
R21, wobei R21 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, OR23, OC(0)R23, C(0)R23 oder
C(0)OR23,vorzugsweise H, F, Cl, C(0)OR23, wobei
R23 ausgewählt ist aus
10 H; CrCe-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, insbesondere CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-
15 oder Isobutyl-, insbesondere H, CH3, C2H5, oder Isobutyl-;
C(0)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; Ci-Cis-Alkyl, insbesondere C C4-Alkyl,
20 verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl- , insbesondere C2H5;
25 oder
ZR21 mit Z = CH2 oder C2H4, vorzugsweise CH2, wobei R21 ausgewählt ist aus OR23, OC(O)R23, C(0)R23 oder C(O)OR23, vorzugsweise OR23, wobei R23, ausgewählt ist aus
H; d-Ce-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-
Alkinyl, insbesondere CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-, insbesondere H; C(0)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O, Cι-Cι8-Alkyl, insbesondere Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-
während R1, R1', R3, R4, R5 und X sowie R18, R19 und R20 eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben.
In weiteren besonders bevorzugten erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivaten gemäß der allgemeinen Formel I bzw. la
ist R1 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, SCH3 oder OR6, vorzugsweise OR6, wobei R6 ausgewählt ist aus
H; CrC -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H oder CH3;
und/oder ist R1' ausgewählt aus
H, F, Cl, SCH3 oder OCH3, vorzugsweise H
und/oder
ist X ausgewählt aus
H, F, Br, I, Cl, OR7, vorzugsweise H, F, Cl, OR7, mit R7 = H oder CH3, vorzugsweise H;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und/oder
sind R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3,
während R2 und R3 eine der bereits für sie genannten Bedeutungen haben.
Besonders bervorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate:
rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-frat?s-E-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, Λac-fra/7s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, 5 rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-fra/7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-£rans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- 0 cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoe-säuremethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester, 5 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-benzoesäure, 5 £-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fraπs-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)- cyclohexyl)-phenol, rac-frat?s-£-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol, E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-benzoesäure-tert.-butylester,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol, 5 rac-^rat7S-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol,
Z-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, o rac-c/s-£-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-benzoesäure, rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- 5 cyclohexylidenmethyl]-benzoesäuretert-butylester, rac-?rat7s-£-/3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanol], rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäureethylester, o £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid rac-£rans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- 5 enylidenmethylj-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, o rac-frat7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-DimethyIaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureisobutylester, Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-
1-enyl]-phenol
Z-[4-(4-Chloro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin,
£- 4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin,
Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol, Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol,
£-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethylj- dimethyl-amin
£-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]- phenol,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, rac-cs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Λac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Λac-f/rans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fra/ιs-£--[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, 5 rac-cis-E-3-[3-Chloro-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester,
(+)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure,
(-)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenemethyl)-benzoesäuremethyIester, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- 0 benzoesäure, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenmethyl)benzoesäure, 5 rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenemethyl)-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethyljbenzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethyl]-benzoesäure, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure
E-[4-Ethyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
[4-lsopropyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[2-(3-Methoxy-phenyl)-4-propyliden-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[4-Butyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin sowie deren Salze, insbesondere Hydrochloridsaize.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000022_0001
la , in denen R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben, bei dem Cyclohexanone der Formel II bzw. Ila
Figure imgf000023_0001
II Ila
, in denen R , R und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben und R28 eine der bereits für R1 genannten Bedeutungen und R28' eine der bereits für R1' genannten Bedeutungen hat, in einer Wittig-Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Alkyltnphenylphosphoniumsalzen der Formel IM umgesetzt werden,
Figure imgf000023_0002
, wobei A Chlorid oder Bromid bedeutet und unabhängig voneinander R29 eine der für R2 und R30 eine der für R3 bereits genannten Bedeutungen haben.
Bevorzugte organische Lösungsmittel sind dabei Benzol, Toluol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff und als Base werden vorzugsweise Kaliumtert.butylat oder Natriumhydrid verwendet. Weiter wird die Reaktionstemperatur, insbesondere während der Wittig-Reaktion, vorzugsweise zwischen 50°C und 90°C gehalten.
Unter den genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH2- Gruppen unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch N02 zu ersetzen und nach der Wittig-Reaktion die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die Nθ2-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung des oben beschriebenen Verfahrens, bei dem in R28 und/oder R28' gemäß Formel II bzw. Ila und/oder R29 und/oder R30 gemäß Formel III, mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2-Gruppe ersetzt wurde und nach Abschluß der Wittig-Reaktion mindestens eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine p- Methoxybenzylgruppe mit einem Metallamin bevorzugt Natriumamin abgespalten und/oder mindestens eine N02-Gruppe zu NH2 reduziert wird.
Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester in der Wittigreaktion umzusetzen und das Verfahrensprodukt aus der Wittigreaktion anschließend mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem nach der Wittig-Reaktion ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- OC(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
Die Reaktionen verlaufen spezifisch und mit hohen Ausbeuten. Trotzdem ist meist eine Aufreinigung der in den einzelnen Reaktionssequenzen erhaltenen Verbindungen, insbesondere des Endprodukts erforderlich. Die Reinigung erfolgt bevorzugt über Kristallisation oder chromatographische Methoden, insbesondere Säulenchromatographie. Die Verbindungen der Formel I bzw. la lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel wie Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride ist Trimethylchlorsiian in wasserhaltiger Lösung besonders geeignet.
Die Cyclohexanone der Formeln II bzw. Ila werden dargestellt, indem man zunächst 3,3-Dimethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on mit Immoniumsalzen der Formel IV bzw. mit Formaldehyd und einem Amin der Formel V umsetzt. Anschließend setzt man die so erhaltenen Mannich-Basen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VI, in der Z MgCl, MgBr, Mgl oder Lithium bedeuten, um. Die Umsetzung der Mannich-Basen mit einer Grignard- Verbindung der Formel VI in der Z MgCl, MgBr oder Mgl bedeutet oder mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel VI in der Z Li ist, kann in einem aliphatischen Ether beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -70°C und 60°C durchgeführt werden. Die Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung der Formel VI kann mit oder ohne Zusatz eines Mitführreagenzes erfolgen. Bei Einsatz eines Mitführreagenzes ist 1 ,2-Dibromethan bevorzugt.
Figure imgf000025_0001
IV V vι Man erhält so zunächst Produkte der allgemeinen Formel VII.
Figure imgf000026_0001
VII
Verbindungen der Formel Ila erhält man, indem man Produkte der allgemeinen Formel VII mit Säuren beispielsweise Salzsäure, Ameisensäure, Essigsäure, bei Raumtemperatur umsetzt. Anschließende Hydrierung der so erhaltenen Produkte mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei Platin oder Palladium, absorbiert auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle, als Katalysator dienen, führt zu Verbindungen der Formel II mit X gleich H. Die Hydrierung wird in einem Lösungsmittel wie Essigsäureethylester oder einem Ci - C4-Alkylalkohol bei Drücken von 0,1 bis 10 bar und Temperaturen von 20°C bis 80°C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X gleich OH, erhält man, indem man Produkte der allgemeinen Formel VII mit Säuren beispielsweise Salzsäure bei Temperaturen zwischen 5°C und 10°C umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X gleich F, Cl, Br, I bzw. CF3, erhält man durch Austausch von OH gegen F bzw. Cl bzw. Br bzw. I bzw. CF3 nach bekannten Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X gleich OR7, erhält man durch Veretherung der OH-Gruppe mit einem Halogenid der Formel VIII. R7CI
VIII
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X gleich OC(O)R7 erhält man durch Veresterung der OH-Gruppe mit einem Säurechlorid der Formel IX.
R7COCI IX
Die meisten der im Herstellungsverfahren verwendeten substituierten Alkyltriphenylphosphoniumsalze sind käuflich zu erwerben. In einigen Ausnahmefällen müssen diese allerdings synthetisiert werden. Beispielhaft für die Synthese der substituierten Alkyltnphenylphosphoniumsalzen sei 3- (Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphoniumbromid genannt:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Dieses wird folgendermaßen hergestellt: 3-Toluylsäure wird mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure in 3-Toluylsäuremethylester überführt, der mit N-Bromsuccinimid zu 3-Brommethyl-benzoesäuremethylester reagiert. Umsetzung von Brommethyl-benzoesäuremethylester mit Triphenylphosphan führt schließlich zu 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumbromid.
Die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-
Cyclohexanderivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein substituiertes Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivat der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000028_0001
I la
, in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, enthalten.
Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein aus folgender Gruppe ausgewähltes substituiertes Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivat enthalten: rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-frat7s-£-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac- ans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, 5 rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- 0 cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoe-säuremethylester, 5 £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- o 2-enylidenmethyl]-naphthalen-1 -carbonsäureethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, 5 £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, £-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-.rat7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-frat7s-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)- cyclohexyl)-phenol, ac-frat7s-£-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- 5 enylidenmethylj-benzoesäure-tert.-butylester,
E-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-
1-enyl]-phenol, rac-fraπs-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 0 1-enyl]-phenol,
Z-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-c/s-£-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyciohexylidenmethyl]-benzoesäure, 5 rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fΛat7S-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuretert-butylester, rac-fraπs-£-/3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanol], rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäureethylester, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid 5 rac-fra/ιs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureethylester Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- o enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureisobutylester,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol
Z-[4-(4-Chloro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin,
£-/4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin, Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol,
£-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]- dimethyl-amin
£-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]- phenol, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cycIohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-fraπs-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-frans-£--[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[3-Chloro-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, 5 (+)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, (-)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, 5 rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenmethyl)benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethyljbenzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyI)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure E-[4-Ethyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
[4-lsopropyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[2-(3-Methoxy-phenyl)-4-propyliden-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[4-Butyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivat Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivats appliziert.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanderivate zur Schmerzbehandlung eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000035_0001
la
, in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz ist.
Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe aber auch in andereren Indikationen sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000036_0001
la
, in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie sowie insbesondere von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C-70°C benutzt.
Die Verbindungen sind numeriert, wobei die Angabe in Klammern grundsätzlich der Nummer der zugeordneten Verbindung entspricht.
Beispiel 1
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (9) und £-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cycIohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (10)
Figure imgf000038_0001
(9) (10)
42.6 g Kalium-tert.butylat und 169.8 g 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in 1.5 L Toluol p.a. suspendiert und anschließend eine Stunde bei 70 °C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 10 g 4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclo-hex-2-enon in 100 ml Toluol p.a. zugegeben und 3 Tage bei 70 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gequenscht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde 3 Mal mit je 200 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 150 ml Essigsäureethylester und 150 ml Diisoether aufgenommen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diisoether gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/ Methanol = 9/1 gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 5.3 g £- 3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester in Form eines orange-gelben Öles. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde das Öl in 100 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. Man erhielt so 5 g (30.7 % d. Th.) der Titelverbindung 10 in Form weißer Kristalle. Als zweite Produktfraktion erhielt man 4 g Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenemethyö-benzoesäuremethylester gleichfalls in Form eines orange-gelben Öles. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde das Öl in 100 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. Man erhielt so 3.5 g (21.5 % d. Th.) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 2:
rac-fra/?s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (7) und rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (8)
Figure imgf000039_0001
(7) (8)
Unter Einsatz von:
rac-frat?s-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon
anstelle von Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclo-hex-2- enon in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise: rac-£rans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (8)
rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (7)
Beispiel 3:
rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (6) und rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester; Hydrochlorid (5)
Figure imgf000040_0001
(5) (6)
Unter Einsatz von rac-c/s-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexanon anstelle von Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclo-hex-2-enon in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise:
rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (5) rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (6)
Beispiel 4:
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (14)
Figure imgf000041_0001
(14)
3 g des nach Beispiel 1 hergestellten Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethylj- benzoesäuremethylesters als Base wurden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 n Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 n Salzsäure solange versetzt bis ein pH-Wert von 4 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde 3 Mal mit je 20 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Man erhielt so 2.7 g Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure Base in Form eines orange- gelben Öles. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 10 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 2.4 g ( 77.7 % d. Th.) Z-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (14) in Form weißer
Kristalle.
Beispiel 5:
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (15)
Figure imgf000042_0001
(15)
Unter Einsatz von:
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Base, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 4 erhielt man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure Hydrochlorid (15) Beispiel 6:
rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (17)
Figure imgf000043_0001
(17)
Unter Einsatz von:
rac-frat7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Base, die nach Beispiel 2 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 4 erhielt man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise rac-frar?s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäure; Hydrochlorid (17
Beispiel 7:
rac-frat7s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (18)
Figure imgf000044_0001
(18)
Unter Einsatz von
rac- ra/7s-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Base, die nach Beispiel 2 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 4 erhielt man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise rac-fra/?s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäure Hydrochlorid (18)
Beispiel 8:
rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (27)
Figure imgf000045_0001
(27)
Unter Einsatz von
rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Base, die nach Beispiel 3 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 4 erhielt man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäure Hydrochlorid (27)
Beispiel 9:
rac-c/s-£-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (26)
Figure imgf000046_0001
(26)
Unter Einsatz von
rac-c/s-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester Base, die nach Beispiel 3 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 4 erhielt man nach der in Beispiel 4 beschriebenen Vorgehensweise rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäure Hydrochlorid (26)
Beispiel 10:
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (34)
Figure imgf000047_0001
(34)
1.8 g der nach Beispiel 4 hergestellten Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-
(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure Base wurden in 50 ml Dimethylformamid p.a. gelöst und bei 0°C bis 15°C mit 2 g DCC und 1.1 g Hydroxysuccinimid versetzt. Es wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und dann bei dieser Temperatur 2 ml Diethylamin zugetropft. Es wurde noch eine Stunde bei 0°C und dann vier Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen und anschließend 3 Mal mit je 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigsäureethylester / Methanol = 6/5 chromatographiert. Man erhielt so 0.87 g Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Base in Form eines orange- gelben Öles. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde das Öl in 5 ml
Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. Man erhielt so 0.52 g (22.1 % d. Theorie) der Titelverbindung 34 in Form weißer Kristalle.
Beispiel 11 : £-3-[4-DimethylaminomethyI-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (31)
Figure imgf000048_0001
H-Cl
(31)
Unter Einsatz von:
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure als Base, die gemäß Beispiel 5 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure in Beispiel 10 erhielt man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Vorgehensweise £-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (31)
Beispiel 12:
rac-frat7S-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (36)
Figure imgf000049_0001
(36)
Unter Einsatz von:
rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure als Base, die gemäß Beispiel 6 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure in Beispiel 10 erhielt man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Vorgehensweise rac-frat7s-Z-3- [4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidenmethylj- N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (36).
Beispiel 13:
rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (32)
Figure imgf000050_0001
(32)
Unter Einsatz von:
rac-fra/7s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure als Base, die gemäß Beispiel 7 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure in Beispiel 10 erhielt man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Vorgehensweise rac-fraπs-£-3- [4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidenmethylj- N,N-diethyl-benzamid Hydrochlorid (32).
Beispiel 14:
rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid; Hydrochlorid (35)
Figure imgf000051_0001
(35)
Unter Einsatz von:
rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure als Base, die gemäß Beispiel 9 hergestellt wurde, anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure in Beispiel 10 erhielt man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Vorgehensweise rac-c/s-£-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-N,N- diethyl-benzamid Hydrochlorid (35).
Beispiel 15
Z-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-phenylj-methanol; Hydrochlorid (25)
Figure imgf000052_0001
(25)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 50 ml Diisobutylaluminiumhydrid- Lösung (25 Gew.% Lsg in Toluol) vorgelegt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 1 g Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-2-methyl-cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Base, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, gelöst in 100 ml Toluol p.a. zugetropft. Es wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit einem Gemisch aus 25 ml Ethanol und 20 ml Wasser gequenscht. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt so 580 mg der Titelverbindung als Base. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 20 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 550 mg (52.9% d. Th.) Z-(3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl)-methanol; Hydrochlorid (25) in Form weißer Kristalle.
Beispiel 16 £-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyI)-cyclohex-2- enylidenmethylj-phenylj-methanol; Hydrochlorid (16)
Figure imgf000053_0001
(16)
Unter Einsatz von:
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Base, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 15 erhielt man nach der in Beispiel 15 beschriebenen Vorgehensweise £-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-phenyl}-methanol; Hydrochlorid (16)
Beispiel 17
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol; Hydrochlorid (40) und Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3- hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1 -enylj-phenol; Hydrochlorid (24)
Figure imgf000054_0001
(40) (24)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 100 ml Diisobutylaluminiumhydrid- Lösung (25 Gew.% Lsg in Toluol) vorgelegt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 1 g Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-2-methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, gelöst in 100 ml Toluol p.a. zugetropft. Es wurde sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit einem Gemisch aus 25 ml Ethanol und 20 ml Wasser gequenscht. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt als erste Produktfraktion 200 mg Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3- hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]-phenol Base. Zur
Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 20 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 180 mg (17.9% d. Th.) Z-3-[2- Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol; Hydrochlorid (24) in Form weißer Kristalle. Als zweite Produktfraktion erhielt man 440 mg Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3- hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]-phenol Base. Zur
Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 20 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt und erhielt so 410 mg (40.9 % d. Th.) Z-3-[6- Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol; Hydrochlorid (40) in Form weißer Kristalle.
Beispiel 18
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol; Hydrochlorid (22)
Figure imgf000055_0001
(22)
Unter Einsatz von:
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Base, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 17 erhielt man nach der in Beispiel 17 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich £-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3- hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-1 -enylj-phenol; Hydrochlorid (22)
Beispiel 19
rac-fraπs-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)- cyclohexyl)-phenol, Hydrochlorid (19)
Figure imgf000056_0001
(19)
Unter Einsatz von:
rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethyl] Base, die gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 17 erhielt man nach der in Beispiel 17 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich rac-frans-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl- 5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohexyl)-phenol Hydrochlorid (19)
Beispiel 20 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester; Hydrochlorid (11) und £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyI- cyclohex-2-enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester Hydrochlorid (12)
Figure imgf000057_0001
(1 1 ) (12)
Unter Einsatz von:
3-(Naphtyl-1-carbonsäureethylester)-methyl- triphenylphosphoniumchlorid
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphonium- chlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester; Hydrochlorid (11) und £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- cyclohex-2-enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester Hydrochlorid (12)
Beispiel 21 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester Hydrochlorid (13)
Figure imgf000058_0001
(13)
Unter Einsatz von:
(2-Fluor-3-benzoesäureethylester)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester Hydrochlorid (13)
Beispiel 22
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-benzoesäure-tert.-butylester; Hydrochlorid (21 )
Figure imgf000059_0001
(21)
Unter Einsatz von:
(3-Benzoesäure-tert.butylester)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid)
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in
Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure-tert.-butylester; Hydrochlorid (21 )
Beispiel 23
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureethylester; Hydrochlorid (33)
Figure imgf000060_0001
(33)
Unter Einsatz von:
(3-Benzoesäure-ethylester)-methyltriphenylphosphoniumchlorid
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphonium- Chlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen
Vorgehensweise ausschließlich £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enyIidenmethyl]-benzoesäureethylester; Hydrochlorid (33)
Beispiel 24
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cycIohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureisobutylester; Hydrochlorid (39)
Figure imgf000060_0002
(39)
Unter Einsatz von:
(3-Benzoesäure-isobutylester)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphonium- chlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäureisobutylester; Hydrochlorid (39)
Beispiel 25:
rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuretert-butylester; Hydrochlorid (28)
Figure imgf000061_0001
(28)
Unter Einsatz von:
(3-Benzoesäure-tert.butylester)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 2 erhielt man nach der in Beispiel 2 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäuretert-butylester; Hydrochlorid
(28)
Beispiel 26:
rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäureethylester; Hydrochlorid (30)
Figure imgf000062_0001
(30)
Unter Einsatz von:
(3-Benzoesäure-ethylester)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid
anstelle von 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 3 erhielt man nach der in Beispiel 3 beschriebenen Vorgehensweise ausschließlich rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäureethylester; Hydrochlorid (30)
Beispiel 27
Z-[4-(4-Chloro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin; Hydrochlorid (41) und £-[4-(4-Chlor- benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin; Hydrochlorid (46)
Figure imgf000063_0001
(41) (46)
21.6 g Kalium-tert.butylat und 65 g 4-
Chlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid wurden unter
Stickstofatmosphäre bei Raumtemperatur in 800 ml Toluol p.a. suspendiert und anschließend eine Stunde bei 70 °C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 11.5 g 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclo-hex-2-enon in 100 ml Toluol p.a. zugegeben und 3 Tage bei 70 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gequenscht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde 3 Mal mit je 200 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diisoether gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 5.2 g £-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin Base. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. Man erhielt so 4.7 g (27.6 % d. Th.) der Titelverbindung 46 in Form weißer Kristalle. Als zweite Produktfraktion erhielt man 3.5 g Z-[4-(4-Chloro- benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin Base. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Man erhielt so 3 g (17.6 % d. Th.) der Titelverbindung 41 in Form weißer Kristalle.
Beispiel 28
£-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]- phenol; Hydrochlorid (47)
Figure imgf000064_0001
(47) Zu 50 ml Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (25 Gew.% Lsg in Toluol) wurden 850 mg £-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin Base, die gemäß Beispiel 27 dargestellt wurde, gelöst in 50 ml Toluol p.a. zugegeben. Es wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die
Reaktionslösung mit 100 ml Ethanol, dann mit 100 ml Wasser gequenscht. Der ausgefallene Niederschlag wurde agbesaugt und mit Toluol gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit
Essigsäureethylester/ Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt so 500 mg der Titelverbindung 47 als Base. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Titelverbindung in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 430 mg (52.5 % d. Th.) £-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6- dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]-phenol; Hydrochlorid (47) in Form weißer Kristalle.
Beispiel 29
Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin; Hydrochlorid (43) und £-/4-(4-Fluoro- benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin; Hydrochlorid (42)
Figure imgf000065_0001
(42) (43)
21.6 g Kalium-tert.butylat und 70 g 4- Fluorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid wurden unter
Stickstofatmosphäre bei Raumtemperatur in 800 ml Toluol p.a. suspendiert und anschließend eine Stunde bei 70 °C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 11.5 g 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclo-hex-2-enon in 100 ml Toluol p.a. zugegeben und 3 Tage bei 70 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gequenscht.
Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde 3 Mal mit je 200 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diisoether gewaschen. Die vereinten organischen
Phasen wurden im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 5.4 g £- 4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)- cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amid. Zur Darstellung des
Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. Man erhielt so 5.1 g (30 % d. Th.) der Titelverbindung 42 in Form weißer Kristalle. Als zweite Produktfraktion erhielt man 4.2 g Z-[4-(4-Fluoro- benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Man erhielt so 3.9 g (22.9 % d. Th.) der Titelverbindung 43 in Form weißer Kristalle.
Beispiel 30 Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol; Hydrochlorid (45)
Figure imgf000067_0001
(45)
Unter Einsatz von:
Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin Base
anstelle von £-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex- 2-enylmethyl]-dimethyl-amin Base in Beispiel 28 erhielt man nach der in Beispiel 28 beschriebenen Vorgehensweise Z-3-[6-
Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]-phenol; Hydrochlorid (45).
Beispiel 31
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol; Hydrochlorid (44)
Figure imgf000068_0001
(44)
Unter Einsatz von:
£-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin Base
anstelle von £-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex- 2-enylmethyl]-dimethyl-amin Base in Beispiel 28 erhielt man nach der in Beispiel 28 beschriebenen VorgehensweiseEZ-3-[6-
Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]-phenol; Hydrochlorid (44).
Beispiel 32
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cycIohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (38) und £-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enylidenmethylj- benzoesäuremethylester Hydrochlorid (37)
Figure imgf000069_0001
(37) (38)
8.1 g Kalium-tert.butylat und 35.4 g 3-(Benzoesäuremethylester)- methyltriphenylphosphoniumchlorid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in 800 ml Toluol p.a. suspendiert und anschließend eine Stunde bei 70 °C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 7 g 3-(3- (tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohex-2-enon in 100 ml Toluol p.a. zugegeben und 3 Tage bei 70 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Wasser gequenscht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde 3 Mal mit je 200 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 150 ml Essigsäureethylester und 150 ml Diisoether aufgenommen. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diisoether gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand (16.7 g) wurde in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 16.7 ml Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach 10 Minuten Reaktionszeit wurde die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser gequenscht und drei Mal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/ Methanol = 9/1 gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 2.5 g £- 3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester Base. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 2 g (36.8 % d. Th.) £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy- phenyl)-cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (37). Als zweite Produktfraktion erhielt man 1.8 g (27.6 % d. Th.) Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenemethylj-benzoesäuremethylester. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 50 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 1.5 g (27.6 % d. Th.) Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy- phenyl)-cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester Hydrochlorid (38).
Beispiel 33
rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester; Hydrochlorid (51 ) und rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester; Hydrochlorid (50)
Figure imgf000070_0001
(50) (51 ) Unter Einsatz von
rac-c/s-3-(3-(tert — Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl)-cyclohexanon
anstelle von 3-(3-(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-cyclohex-2-enon in Beispiel 32 erhielt man nach der in Beispiel 32 beschriebenen Vorgehensweise rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexylidenmethyl]-benzoesäuremethylester; Hydrochlorid (51 ) und Λac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester; Hydrochlorid (50)
Beispiel 34
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (48)
Figure imgf000071_0001
(48)
3 g des nach Beispiel 32 hergestellten Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enylidenemethyl]- benzoesäuremethylester als Base wurden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 n Kaliumhydroxid-Lösung versetzt. Es wurde 2 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 n Salzsäure solange versetzt bis ein pH-Wert von 4 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde 3 Mal mit je 20 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Man erhielt so Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäure 2.7 g in Form eines orangegelben Öles. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 10 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 2.4 g ( 77.7 % d. Th.) Z-3-[4- Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enylidenmethyl]- benzoesäure Hydrochlorid.
Beispiel 35
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (49)
Figure imgf000072_0001
(49)
Unter Einsatz von £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenemethylj-benzoesäuremethylester als Base, die gemäß Beispiel 32 hergesteltt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 34 erhielt man nach der in Beispiel 34 beschriebenen Vorgehensweise £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (49)
Beispiel 36
rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (52)
Figure imgf000073_0001
(52)
Unter Einsatz von
Λac- rat?s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenemethylj-benzoesäuremethylester als Base, anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 34 erhielt man nach der in Beispiel 34 beschriebenen Vorgehensweise rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (52)
Beispiel 37
rac- rat7s-£~[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure Hydrochlorid (53)
Figure imgf000074_0001
(53)
Unter Einsatz von
rac-^at7s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenemethylj-benzoesäuremethylester als Base,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohex-2-enylidenemethyl]-benzoesäuremethylester Base in Beispiel 34 erhielt man nach der in Beispiel 34 beschriebenen Vorgehensweise rac-frat7s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure; Hydrochlorid (53)
Beispiel 38
rac-£rans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin Hydrochlorid (3) und rac-fraπs-£-[4-Benzyliden-2-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethylamin Hydrochlorid (2)
Figure imgf000075_0001
(2) (3)
Unter Einsatz von
rac-fraπs-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon anstelle von Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclo-hex-2- enon in Beispiel 1
und Benzyltriphenylphosphoniumchlorid anstelle von 3- (Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 1 erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise: rac- rans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethylj- dimethylamin Hydrochlorid (3) und rac-frat7s-£-[4-Benzyliden-2-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethylamin Hydrochlorid (2)
Beispiel 39
rac-frar?s-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol; Hydrochlorid (23)
Figure imgf000076_0001
(23)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 140 ml Diisobutylaluminiumhydrid- Lösung (25 Gew.% Lsg in Toluol) vorgelegt. Anschließend wurden bei Raumtemperatur 2.4 rac-frans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylmethylj-dimethylamin Base, die gemäß Beispiel 39 hergestellt wurde, gelöst in 20 ml Toluol p.a. zugetropft. Es wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit einem Gemisch aus 25 ml Ethanol und 20 ml Wasser gequenscht. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt so 1 g der Titelverbindung als Base. Zur Freisetzung des Hydrochlorids wurde die Base in 20 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Trimethylchlorsilan und Wasser versetzt. So erhielt man 300 mg (17.1 % d. Th.) rac-frans-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl- cyclohexyl)-phenol; Hydrochlorid (23) in Form weißer Kristalle.
Beispiel 40
rac-?rar/s-£-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenoI; Hydrochlorid (20)
Figure imgf000077_0001
(20)
Unter Einsatz von:
rac-fra/7s-£-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin Base
anstelle von rac-frans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylmethylj-dimethylamin Base in Beispiel 39 erhielt man nach der in Beispiel 39 beschriebenen Vorgehensweise rac-trans-E-3-(5- Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol; Hydrochlorid (20) Beispiel 41
rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin Hydrochlorid (4) und rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethylamin Hydrochlorid (1)
Figure imgf000078_0001
(1) (4)
Unter Einsatz von
rac-c/s-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon anstelle von Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclo-hex-2- enon in Beispiel 1
und Benzyltriphenylphosphoniumchlorid anstelle von (Benzoesäuremethylester)-methyltriphenylphosphoniumchlorid in Beispiel 1
erhielt man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise:
rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin Hydrochlorid (4) und rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]-dimethylamin Hydrochlorid (1) Beispiel 42
rac- rans-£-/3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanolj; Hydrochlorid (29)
Figure imgf000079_0001
(29)
Unter Einsatz von
rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, das gemäß Beispiel 2 dargestellt wurde,
anstelle von Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2- methyl-cyclohex-2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester in Beispiel 15 erhielt man nach der in Beispiel 15 beschriebenen Vorgehensweise rac-frans-£-/3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanolj; Hydrochlorid (29)
Beispiel 43 Die folgenden Verbindungen wurden nach den vorangehend beschriebenen Vorschriften hergestellt. Die jeweilige Struktur ist durch ein NMR-Spektrum belegt:
5 rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[3-Chloro-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, 5 (+)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, (-)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäuremethylester,
. rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, 5 rac-cis-E-3-(4-DimethylaminomethyI-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenmethyl)benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- 0 cyclohexylidenemethyl)-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, 5 rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethyljbenzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- l o cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure 15 E-[4-Ethyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
[4-lsopropyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[2-(3-Methoxy-phenyl)-4-propyliden-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl-
20 amin,
E-[4-Butyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin.
Beispiel 44
25
Pharmakologische Untersuchungen
Writhing-Test
30 Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther. 125^ 237 - 240 (1959) an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 - 30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und
Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i.v. und Phenyylchinon i.v. erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet.
Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
%Hemmung = 100 -[WR behandelte Tiere/WR Kontrolle x 100]
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Wrihting-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt
Tabelle 1 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001

Claims

Patentansprüche:
Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I bzw. la auch in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes,
Figure imgf000085_0001
la
worin
R1 und R1' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; F,CI, Br, I, NR6R6', N02, CN, OR6, SR6, OC(0)R6, C(0)OR6, C(0)R6 oder C(0)NR6R6', wobei R6 und R6' ausgewählt sind aus
H; Ci-Cio-Alkyl,, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R1' zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br I, CF3, OS(02)C6H4-pCH3, OR7 oder OC(0)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen
C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist,
R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R4 und R5 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und
R2, R3 unabhängig voneinander augewählt sind aus
R9 oder YR9 mit Y = Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0- Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R9 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CrCι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2- Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR10 ersetzt ist, mit R10 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR11, OC(0)R11, OC(0)OR11, OC(S)R11, C(0)R11, C(0)OR11, C(S)R11, C(S)OR11, SR11, S(0)R11 bzw. S(02)R11, wobei R11 ausgewählt ist aus
H, Ci-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, 5 jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im 10 Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, C do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; 15 Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
20 NR13R14, NR13C(0)R14, C(0)NR13R14 oder S(02)NR13R14, wobei R13 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; Ci-Cis-Alkyl, C2-d8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder
25 mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR15 ersetzt ist, mit R15 ausgewählt 30 aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo--Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R13 und R14 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
10 unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR16 ersetzt ist, mit R16 ausgewählt aus
H, Ci-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder
15 mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach
20 substituiert oder unsubstituiert; insbesondere
Figure imgf000089_0001
oder
25 , wobei R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
R21 oder ZR21 mit Z = d-C10-Alkyl, C -Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
30 wobei R21 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CN, N02; C Cι8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert
5 oder unsubstituiert; C3-C7-CycloalkyI, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, 0 oder NR22 ersetzt ist, mit R22 ausgewählt aus ιo H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0--
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder 15 mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR23, OC(0)R23, OC(0)OR23, OC(S)R23, C(0)R23, C(0)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(0)R23 bzw. S(02)R23, wobei R23 ausgewählt ist aus 20 H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-d8-Alkenyl bzw. C2-d8-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert 25 oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C- Atom im Ring durch S, O oder NR24 ersetzt ist, mit R24 ausgewählt aus
H, d-do-Alkyl, C2-do~Alkenyl oder C2- 30 Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
5
NR25R26, NR25C(0)R26, C(0)NR25R26 oder S(02)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-Cι8-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-d8- ιo Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem
15 entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-
Atom im Ring durch S, O oder NR27 ersetzt ist, mit R27 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-
Cio— Alkinyl, jeweils verzweigt oder
20 unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder 25 mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R25 und R26 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, 30 gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR28 ersetzt ist, mit R27 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C -Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unterschiedliche Bedeutung haben und/oder R3 = H oder CH3, vorzugsweise H, ist, während R1, R1', R2, R4, R5 und X eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
3. Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 ausgewählt ist aus
Figure imgf000092_0001
oder
, wobei R17, R18, R19 und R20 sowie R1, R1', R3 , R4, R5 und X eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben
oder R2 ausgewählt ist aus Cι.3-Alkyl.
4. Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R2
Figure imgf000093_0001
ist und R19 und R20 H sind, während R1, R1', R3, R4, R5, X sowie R17 und R18 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus
Figure imgf000093_0002
oder
, R17 und R18 unterschiedliche Bedeutung haben und/oder R18 = R21 mit R21 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, CF3 oder OR23 mit R23 = H, Methyl- Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-, während R1, R1', R3, R4, R5 und X sowie R17, R19 und R20 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus
Figure imgf000093_0003
oder , wobei R17 ausgewählt ist aus
R21, wobei R21 ausgewählt ist aus 5 H, F, Cl, Br, I, CF3, OR23, OC(0)R23, C(0)R23 oder
C(0)OR23Norzugsweise H, F, Cl, C(0)OR23, wobei R23 ausgewählt ist aus
H; d-Ce-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-
Alkinyl, insbesondere d-C4-Alkyl, verzweigt
10 oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-, insbesondere H, CH3, C2H5, oder Isobutyl-; 15 C(0)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; Cι-Cι8-Alkyl, insbesondere d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert
20 oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl-
Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl- , insbesondere C2Hs;
oder ZR21 mit Z = CH2 oder C2H , wobei R21 ausgewählt 25 ist aus
OR23, OC(0)R23, C(0)R23 oder C(0)OR23, vorzugsweise OR23, wobei R23, ausgewählt ist aus
H; Ci-Cβ-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-
Alkinyl, insbesondere CrC4-Alkyl, verzweigt
30 oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-, insbesondere H; C(0)NR25R26, wobei R25 und R26 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O, Cι-Cι8-Alkyl, insbesondere C C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Methyl- Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutyl-
während R1, R1', R3, R4, R5 und X sowie R18, R19 und R20 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
7. Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, SCH3 oder OR6, vorzugsweise OR6, wobei R6 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H oder
CH3;
und/oder
R1' ausgewählt ist aus
H, F, Cl, SCH3 oder OCH3, vorzugsweise H
und/oder
X ausgewählt ist aus
H, F, Br, I, Cl, OR7, vorzugsweise H, F, Cl, OR7, mit R7 = H oder CH3, vorzugsweise H; oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen 5 C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine
Doppelbindung ausgebildet ist;
und/oder
0 R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
CrC -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3,
während R2 und R3 eine der in den vorangehenden Ansprüchen 5 genannten Bedeutungen haben.
8. Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethylj- 0 dimethylamin, rac-frat?s-£-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-frat7s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, 5 rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-£rat7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoe-säuremethylester, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
£~3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure,
£-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac- ans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-frans-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)- cyclohexyl)-phenol, rac-frat7s-£-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cycIohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure-tert.-butylester,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol, rac-frans-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol, Z-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol,
Λac-c/s-£-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuretert-butylester, rac-^rat?s-£-/3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanol], rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäureethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac- rans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyi-benzamid, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureisobutylester,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex- 1-enyl]-phenol Z-[4-(4-Chloro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin,
£- 4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin, 5 Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- phenol,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enyl]- 0 phenol,
£-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethylj- dimethyl-amin
£-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]- phenol, 5 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac- rat7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac- ra/7s-£-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[3-Chloro-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, 5 (+)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, (-)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, 5 rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenmethyl)benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethyljbenzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- o cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure
E-[4-Ethyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
[4-lsopropyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[2-(3-Methoxy-phenyl)-4-propyliden-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin,
E-[4-Butyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin sowie deren Salze, insbesondere Hydrochloridsalze, handelt.
Verfahren zur Herstellung substituierter Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivate der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000101_0001
la
, in denen R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclohexanone der Formel II bzw. Ila
Figure imgf000102_0001
Ila
, in denen R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben und R28 eine der in Anspruch 1 für R1 und R28' eine der in Anspruch 1 für R1' genannten Bedeutungen hat, in einer Wittig-Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base mit Alkyltnphenylphosphoniumsalzen der Formel
III umgesetzt werden,
Figure imgf000102_0002
IM , wobei A Chlorid oder Bromid bedeutet und unabhängig voneinander R29 eine der für R2 und R30 eine der für R3 in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Benzol, Toluol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff ist und/oder als Base Kaliumtert.butylat oder Natriumhydrid verwendet werden und/oder die Reaktionstemperatur, insbesondere während der Wittig-Reaktion, zwischen 50°C und 90°C gehalten wird.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß in R28 und/oder R28' gemäß Formel II bzw. Ila und/oder R29 und/oder R30 gemäß Formel III, mindestens eine OH- Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe, mindestens eine SH- Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine N02-Gruppe ersetzt wurde und nach Abschluß der Wittig-Reaktion mindestens eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine p-Methoxybenzylgruppe mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine N02-Gruppe zu NH2 reduziert wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 - 11 dadurch gekennzeichnet, daß nach der Wittig-Reaktion ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH- Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
13. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivat der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000103_0001
la , in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen 5 Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivat ausgewählt aus der Gruppe 0 rac-c/s-£-[-4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-t ans-£-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-f/ans-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- 5 dimethylamin, rac-c/s-Z-[4-Benzyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexylmethyl]- dimethylamin, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, o rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-frans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-frans-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- 5 cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoe-säuremethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex- 2-enylidenmethyl]-benzoesäuremethylester, 0 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-2- enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-naphthalen-1-carbonsäureethylester, Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure,
£-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-fra/7s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-fraπs-£-[3-(2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)- cyclohexyl)-phenol, rac-fraπs-£-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure-tert.-butylester,
£-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-
1-enyl]-phenol, rac-frat?s-Z-3-(5-Benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol,
Z-3-[2-Dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-
1-enyl]-phenol,
Z-{3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-phenyl}-methanol, rac-c/s-£-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-frat?s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuretert-butylester, rac-fraπs-£- 3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl)-phenyl)-methanol], rac-c/'s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäureethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid rac-fraπs-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-
2-enylidenmethyl]-N,N-diethyI-benzamid,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureethylester
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-?rans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, £-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäureisobutylester,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyclohex-
1-enyl]-phenol
Z-[4-(4-Chloro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin, £-/4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethyl]-dimethyl-amin,
Z-[4-(4-Fluoro-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2- enylmethylj-dimethyl-amin, £-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enylj- phenol,
Z-3-[6-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyclohex-1-enylj- phenol, £-[4-(4-Chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethylj- dimethyl-amin
£-3-[3-(4-Chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl]- phenol, 5 Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäuremethylester,
£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2- enylidenmethylj-benzoesäure, rac-c/s-£-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- 0 cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-c/s-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-£rans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac- raπs-£-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[3-Chloro-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, 5 rac-cis-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, (+)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, (-)-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenemethyl)-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, 5 rac-cis-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexylidenmethyl)- benzoesäure, rac-trans-Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- cyclohexylidenmethyl)benzoesäure, rac-trans-E-3-(4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl- o cyclohexylidenemethyl)-benzoesäure, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäure, 5 rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-f luoro-phenyl)- cyclohexylidenmethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenmethyljbenzoesäuremethylester, rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- o cyclohexylidenemethylj-benzoesäuremethylester, rac-trans-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, rac-trans-Z-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyI)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure, 5 rac-cis-E-3-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)- cyclohexylidenemethylj-benzoesäure
E-[4-Ethyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin
[4-lsopropyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- 0 amin,
E-[2-(3-Methoxy-phenyl)-4-propyliden-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- amin, E-[4-Butyliden-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enylmethyl]-dimethyl- aminals freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des
Hydrochloridsalzes.
15. Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000109_0001
la
, in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
16. Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000110_0001
la
, in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe.
17. Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000110_0002
la , in der R1, R1', R2, R3, R4, R5 und X eine der in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie.
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