WO1993024445A1 - Para-substituierte benzylamine und ihre verwendung als antimycotika sowie zur behandlung von herz- und kreislauferkrankungen - Google Patents

Para-substituierte benzylamine und ihre verwendung als antimycotika sowie zur behandlung von herz- und kreislauferkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO1993024445A1
WO1993024445A1 PCT/EP1993/001176 EP9301176W WO9324445A1 WO 1993024445 A1 WO1993024445 A1 WO 1993024445A1 EP 9301176 W EP9301176 W EP 9301176W WO 9324445 A1 WO9324445 A1 WO 9324445A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
lower alkyl
group
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/001176
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Beate Hellendahl
Franz Roehl
Manfred Raschack
Matthias Hafner
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of WO1993024445A1 publication Critical patent/WO1993024445A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to para-substituted benzylamines
  • W is a carbonyl group or a single bond
  • R 1 is a lower alkyl group
  • R 2 is an alkyl radical with 5 to 20, preferably 6 to 18,
  • He can also 1 to 3
  • X is a group of the general formula OR 3 or NR 4 R 5 , wherein
  • R 3 represents a mono-lower alkylaminocarbonyl or di-lower alkylaminocarbonyl group, preferably a lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl or a hydrogen atom
  • R 4 represents a lower alkyl group or a hydrogen atom
  • R 5 represents a hydrogen atom, an aminocarbonyl, a mono-lower alkylaminocarbonyl or a di-lower alkylaminocarbonyl group, preferably a lower alkyl, a lower alkylcarbonyl or a
  • Y is a hydrogen atom or a methyl group.
  • lower alkyl is meant C 1 -C 5 , preferably C 1 -C 3 alkyl.
  • the compounds of the formula I obtained according to the invention are converted into their acid addition salts with physiologically tolerated acids.
  • physiologically compatible organic and inorganic acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Phosphoric acid sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. More can be found in Advances in Pharmaceutical Research, Vol. 10, pp. 224 f, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • the acid addition salts are generally prepared in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, an ether such as methyl t butyl ether (MTB), a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • an organic solvent for example a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, an ether such as methyl t butyl ether (MTB), a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate.
  • MTB methyl t butyl ether
  • ketone such as acetone or methyl ethyl ketone
  • ester such as ethyl acetate
  • aqueous solutions of acid addition compounds of the compounds I according to the invention can be prepared by dissolving the free bases in an aqueous acid solution.
  • the compounds according to the invention are suitable for combating diseases, in particular for the treatment of cardiovascular diseases and fungal infections. They can be administered orally or parenterally (subcutaneously, percutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) in the usual way. The application can also be done with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active ingredient is about 10 to 1000 mg per patient and day when given orally and about 1 to 500 mg per patient and day when given parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms solid or liquid, for. B. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be mixed with the usual pharmaceutical additives such as tablet binders, fillers, preservatives,
  • R a and R b represent C 1-3 alkyl groups
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning in formulas 1 to 21 as in formula I;
  • Benzylamines of the general formula 1 are known for Y being hydrogen. They can be converted into compounds of the general formula 2, for example, by reductive linkage with aldehydes or ketones.
  • the processes for the reductive amination of aldehydes or ketones are generally known and are described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, BD. 4 / 1d, pp. 355-364 and vol. 4 / 1c, pp. 427 to 457.
  • Complex metal hydrides such as NaBH 4 or NaCNBH 3 or catalytic hydrogenation can be used for the reduction.
  • the carbonyl component can optionally be activated in catalytic or molar amounts by adding Lewis acids such as zinc chloride or by adding acid, for example acetic acid.
  • Lewis acids such as zinc chloride or by adding acid, for example acetic acid.
  • Benzylamine of General formula 1, in which Y represents a methyl group can be synthesized, for example, by reductive amination of 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde with lower alkylamines.
  • the OH group of the commercially available 4-hydroxybenzaldehyde or 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde 4 is protected by generally known methods.
  • the aldehyde 5 can be converted to the benzylamine 6, for example, by means of reductive amination with a corresponding alkylamine by the generally known processes.
  • Compound 6 can then be reacted, for example, with acid chlorides to give amides of the general formula 7 by generally known processes.
  • compounds of the general formula 8 are obtained which, as described under 1.), can be reacted further to give compounds of the general formula
  • the commercially available 4-nitrobenzaldehyde can be converted, for example, analogously to the conversion of 5 to 6 by means of reductive amination to give benzylamines of the general formula 11.
  • the compounds 11 can then be linked reductively to the corresponding aldehydes or ketones as described under 1.) to give the benzylamines of the general formula 12.
  • 4-nitro-3-methylbenzaldehyde can be obtained by reducing the commercially available 4-nitro-3-methyl-benzoyl chloride by known methods, cf. For example, J. March, "Advanced Organic Chemistry", publ. Wiley Interscience (1985), p. 396.
  • Another access to 12 is possible by alkylation of 11 with the corresponding alkyl halides, tosylates, etc.
  • Reduction of the nitro group to the amino group can be carried out according to generally known methods as described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry Vol. 11/1, pp. 360-473.
  • the reduction for example, catalytic hydrogenation, the reduction with base metals such as iron, zinc or tin or the reduction with hydrazine or dithionite are suitable.
  • para-dialkylaminobenzylamines of the general formulas 20 and 21 can also be synthesized from commercially available p-dialkylaminobenzaldehydes 18. As described under 2.), one can, for example, first reductively aminate with an appropriate alkylamine and then by reaction with corresponding acid chlorides to compounds of general formula 21 or by reductive linkage with corresponding aldehydes or ketones to compounds of general formula 20.
  • p-Aminobenzyl-methyl-2- (6,10-dimethylundecanyl) amine a) p-Nitrobenzyl-methyl-2- (6,10-dimethylundecanyl) amine was obtained from p- Nitrobenzyl-methylamine and 6,10-dimethylundecan-2-one synthesized. b) 2 g (0.00575 mol) of the nitro compound were dissolved in 10 ml of glacial acetic acid and 2 ml of hydrochloric acid (10%) and heated to 90 ° C. 1.3 g (0.020 mol) of zinc powder were added in portions to this solution, the mixture was stirred at 90 ° C. for a further 20 minutes and then allowed to cool.
  • Example 23 p-Acetamidobenzyl-methyl-2- (6,10-dimethylundecanyl) amine
  • p-Acetamidobenzyl-methylamine can be prepared in a manner analogous to that described in William J. Dunn, M.J. Greenberg, J. Pharm. Sci 66, (1977) 1416-1419 from the commercial p-acetamidobenzaldehyde and methylamine.
  • p-Acetamidobenzyl-methyl-2- (6,10-dimethylundecanyl) amine was synthesized in an analogous manner as described under 1a) by reacting the amine from 23. a) with 6,10-dimethylundecan-2-one.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Para-substituierte Benzylamine der allgemeinen Formel (I), in der bedeuten: W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung, R1 eine Niederalkylgruppe, R2 einen Alkylrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann, ferner einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, sowie mit einem oder mehreren aromatischen Ringen substituiert sein und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann, X eine Gruppe der allgemeinen Formel OR3 oder NR4R5, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkylcarbonyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Mononiederalkylaminocarbonyl-, Diniederalkylaminocarbonylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, R4 für eine Niederalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R5 für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkylcarbonyl-, eine Niederalkoxycarbonyl-, eine Aminocarbonyl-, eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder eine Diniederalkylaminocarbonylgruppe steht, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, sowie Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren und diese enthaltende Arzneimittel.

Description

Para-substituierte Benzylamine und ihre Verwendung al s Antimycoti ka sowie zur Behandlung von Herz-, Krei slauferkrankungen Beschreibung
Die Erfindung betrifft para-substituierte Benzylamine der
allgemeinen Formel I und daraus hergestellte Heilmittel .
Figure imgf000003_0001
In der allgemeinen Formel I bedeuten: W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung
R1 eine Niederalkylgruppe
R2 einen Alkylrest mit 5 bis 20, vorzugsweise 6 bis 18,
insbesondere 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, der verzweigt
oder unverzweigt sein kann. Weiterhin kann er 1 bis 3
Doppelbindungen, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7,
vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, sowie mit 1 bis
3, vorzugsweise einem aromatischen Ring substituiert
sein und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten,
X eine Gruppe der allgemeinen Formel OR3 oder NR4R5, worin
R3 für eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder Diniederalkylaminocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl-, Niederalkylcarbonyl-, Niederalkoxycarbonyl- oder ein Wasserstoffatom steht, R4 für eine Niederalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R5 für ein Wasserstoffatom, eine Aminocarbonyl-, eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder eine Diniederalkylaminocarbonylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl-, eine Niederalkylcarbonyl- oder eine
Niederalkoxycarbonylgruppe steht, und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Mit "Niederalkyl" ist C1-C5-, vorzugsweise C1-C3-Alkyl gemeint.
Ahnliche Verbindungen, aber ohne therapeutische Wirkung, sind bekannt durch B. Loubinoux et al., Tetrahedron
Letters 30, 1939-1942 (1989) und J. Griffiths et al.,
J. appl. Chem. Biotechnol. 27, 558-564 (1977).
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in ihre Saureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S.224 f, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
Die Saureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Losungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether wie Methyl-t-butylether (MTB), einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester wie Essigsäureethylester erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Losungen von Säureadditionsverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von HerzKreislauferkrankungen und Pilzinfektionen. Sie können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, perkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln,
Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispiels- weise hergestellt werden wie in den folgenden Schemata beschrieben:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Ra und Rb bedeuten C1-3-Alkylgruppen;
Y, R1, R2, R3, R4 und R5 haben bei den Formeln 1 bis 21 die gleiche Bedeutung wie in Formel I;
SG bedeutet eine Schutzgruppe, beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 6/1b, S. 735-784. Zu 1.) :
Benzylamine der allgemeinen Formel 1 sind bekannt für Y gleich Wasserstoff. Sie lassen sich beispielsweise durch reduktive Verknüpfung mit Aldehyden oder Ketonen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 2 umsetzen. Die Verfahren zur reduktiven Aminierung von Aldehyden oder Ketonen sind allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, BD. 4/1d, S.355 - 364 und Bd. 4/1c, S. 427 bis 457. Zur Reduktion können komplexe Metallhydride wie NaBH4 oder NaCNBH3 oder die katalytische Hydrierung eingesetzt werden. Die Carbonylkomponente läßt sich gegebenenfalls durch Zusatz von Lewissäuren wie Zinkchlorid oder durch Säurezusatz, zum Beispiel Essigsäure, in katalytischen oder molaren Mengen aktivieren. Die Benzylamine der allgemeinen Formel 1, in denen Y für eine Methylgruppe steht, lassen sich beispielsweise durch reduktive Aminierung von 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd mit Niederalkylaminen synthetisieren.
Durch Alkylierung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -tosylaten, -mesylaten, -Sulfaten oder anderen Alkylierungsmitteln bzw. durch Acylierung mit entsprechenden Saurechloriden oder Saureanhydriden bzw. durch Umsetzung mit entsprechenden Chlorameisensäureestern, Chlorameisensäureamiden oder mit beispielsweise Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E4, S. 64 -97, 154 - 155, 181 -189) lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 darstellen.
Zu 2.):
Zur Darstellung der Amide der allgemeinen Formeln 8 oder 9 schützt man die OH-Gruppe des kauflichen 4-Hydroxybenzaldehyds oder 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyds 4 nach allgemein bekannten Verfahren. Der Aldehyd 5 kann beispielsweise mittels reduktiver Aminierung mit einem entsprechenden Alkylamin nach den allgemein bekannten Verfahren zum Benzylamin 6 umgesetzt werden. Verbindung 6 läßt sich dann beispielsweise mit Säurechloriden nach allgemein bekannten Verfahren zu Amiden der allgemeinen Formel 7 umsetzen. Nach Abspaltung der Schutzgruppe erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel 8, die wie unter 1.) beschrieben noch weiter umgesetzt werden können zu Verbindungen der allgemeinen Formel
9.
Zu 3.) :
Der käufliche 4-Nitrobenzaldehyd kann beispielsweise analog zur Umsetzung von 5 zu 6 mittels reduktiver Aminierung zu Benzylaminen der allgemeinen Formel 11 umgesetzt werden. Teilweise sind Benzylamine der allgemeinen Formel 11 auch bereits bekannt (z. B. für R1 = CH3). Die Verbindungen 11 können dann analog zu 1 mit den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen wie unter 1.) beschrieben reduktiv verknüpft werden zu den Benzylaminen der allgemeinen Formel 12. 4-Nitro-3-methylbenzaldehyd ist erhältlich durch Reduktion des käuflichen 4-Nitro-3-methyl-benzoylchlorids nach bekannten Methoden, vgl. z.B. J. March, "Advanced Organic Chemistry", Verl. Wiley Interscience (1985), S. 396.
Ein weiterer Zugang zu 12 ist mittels Alkylierung von 11 mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, -tosylaten usw. möglich. Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann nach allgemein bekannten Methoden wie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd. 11/1, S. 360 - 473 beschrieben erfolgen. Zur Reduktion eignen sich beispielsweise die katalytische Hydrierung, die Reduktion mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink oder Zinn oder die Reduktion mit Hydrazin oder Dithionit.
Die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel 13 kann beispielsweise mittels reduktiver Verknüpfung mit einem Aldehyd oder Keton in die Monoalkylaminoverbindung umgesetzt werden (R4 = Niederalkyl), welche sich ebenso wie Verbindungen der Formel 13 durch Acylierung mit entsprechenden Säurechloriden oder Säureanhydriden bzw. durch Reaktion mit entsprechenden Chlorameisensäureestern, Chlorameisensäureamiden oder Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.E4, S. 154 - 155, S. 335 - 367) nach allgemein bekannten Verfahren oder durch Alkylierung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -tosylaten, -mesylaten, -sulfaten oder anderen Alkylierungsmitteln weiter umsetzen lassen zu Verbindungen der allgemeinen Formel 14. Durch Umsetzung der Benzylamine der Formel 11 mit Säurechloriden nach allgemein bekannten Verfahren und Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 15 wie für 12 → 13 beschrieben gelangt man zu Amiden der allgemeinen Formel 16. Diese können analog, wie im vorstehenden Absatz für 13→ 14 beschrieben, weiter umgesetzt werden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 17.
Zu 4.):
Die para-Dialkylaminobenzylamine der allgemeinen Formel 20 und 21 lassen sich auch aus käuflichen p-Dialkylaminobenzaldehyden 18 synthetisieren. Wie unter 2.) beschrieben kann man beispielsweise zunächst mit einem entsprechenden Alkylamin reduktiv aminieren und anschließend durch Umsetzung mit entsprechenden Säurechloriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel 21 oder durch reduktive Verknüpfung mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen zu Verbindungen der allgemeine Formel 20 gelangen.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
p-Hydroxybenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundec-5-enyl)-amin
7 g (0,051 mol) p-Hydroxybenzylmethylamin, 10 g (0,051 mol) 6,10-Dimethylundec-5-en-2-on 7,7 g (0,056 mol) Zinkchlorid und 1 Eßlöffel Molekularsieb (3 Å) wurden in 150 ml absolutem Methanol 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3,5 g (0,062 mol) Natriumcyanoborhydrid in 70 ml absolutem Methanol langsam zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Absaugen des Molekularsiebes wurde eingeengt, der Rückstand mit Ammoniakwasser versetzt und mit MTB-Ether dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 98/2). Man erhielt 6,6 g des o.g. Zwischenproduktes (= 41 %) als farbloses Öl. IR-Daten [cm-1]: 3260, 2955, 2929, 2868, 1613, 1514, 1460, 1258, 891.
Beispiel 2
p-Acetoxybenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundec-5-enyl)-amin 3,3 g (0,0104 mol) p-Hydroxybenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundec-5-en-2-yl)-amin, 6 ml Triethylamin und 4 ml Acetanhydrid wurden in 50ml Methylenchlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Methylenchloridphase nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 9/1). Man erhielt 2,1 g des o.g. Endproduktes (=58 %) als farbloses Öl.
IR-Daten [cm-1] : 2957, 2930, 2870, 1766, 1505, 1367, 1213, 1192, 1162. Beispiel 3
p-Aminobenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundecanyl)-amin a) p-Nitrobenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundecanyl)-amin wurde in analoger Weise wie unter 1. a) beschrieben aus p-Nitrobenzyl-methylamin und 6,10-Dimethylundecan-2-on synthetisiert. b) 2 g (0,00575 mol) der Nitroverbindung wurden in 10 ml Eisessig und 2 ml Salzsäure (10 %ig) gelöst und auf 90°C erwärmt. Zu dieser Losung gab man portionsweise 1,3 g (0,020 mol) Zinkpulver, ließ noch 20 min bei 90°C rühren und ließ anschließend abkühlen. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Natronlauge alkalisch gestellt, das Zinkhydroxid abgesaugt, die Wasserphase dreimal mit MTB- Ether extahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es blieben 1,7 g (= 93 %) Endprodukt zurück als gelbliches 01. IR-Daten [cm-1]: 3360, 3205, 2954, 2926, 2867, 1621, 1516, 1462, 1377, 1366, 1274.
In analoger Weise wurden die in der Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Beispiel 23 p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundecanyl)-amin a) p-Acetamidobenzyl-methylamin läßt sich in analoger Weise wie in William J. Dunn, M.J. Greenberg, J. Pharm. Sci 66, (1977) 1416-1419 beschrieben aus dem käuflichen p-Acetamidobenzaldehyd und Methylamin herstellen. b) p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(6,10-dimethylundecanyl)-amin wurde in analoger Weise wie unter 1a) beschrieben durch Umsetzung des Amins aus 23. a) mit 6,10-Dimethylundecan-2-on synthetisiert.
IR-Daten [cm-1]: 3310, 3270, 2955, 2927, 2867, 1664, 1606, 1542, 1513, 1408, 1368, 1316
Beispiel 24
In analoger Weise wie unter Beispiel 23 beschrieben, wurde p-Acetamidobenzyl-methyl-2-(dodec-11-enyl)-amindargestellt.
Figure imgf000019_0001
IR-Daten [cm-1]: 3310, 3270, 2959, 2926, 1664, 1606, 1542, 1513, 1408, 1369, 1316

Claims

Patentansprüche
1. Para-substituierte Benzylamine der allgemeinen Formel I
Figure imgf000020_0001
in der bedeuten:
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung
R1 eine Niederalkylgruppe
R2 einen Alkylrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann und 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann, ferner einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, sowie mit einem oder mehreren aromatischen Ringen substituiert sein und ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten kann, X eine Gruppe der allgemeinen Formel OR3 oder NR4R5, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkylcarbonyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Mononiederalkylaminocarbonyl-, Diniederalkylaminocarbonylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, R4 für eine Niederalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R5 für ein
Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkylcarbonyl-, eine Niederalkoxycarbonyl-, eine Aminocarbonyl-, eine Mononiederalkylaminocarbonyl- oder eine Diniederalkylaminocarbonylgruppe steht, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, sowie Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Arzneimittel zur oralen Anwendung, das pro Einzeldosis 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
3. Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, das pro Einzeldosis 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
4. Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, das eine Verbindung der allgemeinen
Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
5. Antimykotikum, das eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Herz-Kreislauferkrankungen.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Pilzerkrankungen.
PCT/EP1993/001176 1992-05-22 1993-05-12 Para-substituierte benzylamine und ihre verwendung als antimycotika sowie zur behandlung von herz- und kreislauferkrankungen WO1993024445A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4216941A DE4216941A1 (de) 1992-05-22 1992-05-22 Para-substituierte Benzylamine und diese enthaltende therapeutische Mittel
DEP4216941.0 1992-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993024445A1 true WO1993024445A1 (de) 1993-12-09

Family

ID=6459482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1993/001176 WO1993024445A1 (de) 1992-05-22 1993-05-12 Para-substituierte benzylamine und ihre verwendung als antimycotika sowie zur behandlung von herz- und kreislauferkrankungen

Country Status (6)

Country Link
CN (1) CN1084504A (de)
AU (1) AU4066993A (de)
DE (1) DE4216941A1 (de)
IL (1) IL105652A0 (de)
MX (1) MX9302928A (de)
WO (1) WO1993024445A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0666840A1 (de) * 1993-08-30 1995-08-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzylaminderivate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333553A1 (de) * 1982-09-20 1984-08-30 Ciba-Geigy Ag, Basel Neues antibiotikum und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie verfahren zur herstellung desselben
EP0318860A2 (de) * 1987-11-27 1989-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte Alkylamin-Derivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333553A1 (de) * 1982-09-20 1984-08-30 Ciba-Geigy Ag, Basel Neues antibiotikum und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie verfahren zur herstellung desselben
EP0318860A2 (de) * 1987-11-27 1989-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte Alkylamin-Derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON LETTERS Bd. 30, Nr. 15, 1989, OXFORD GB Seiten 1939 - 1942 B. LOUBINOUX ET AL. 'Reactivity of New Precursors of Quinone Methides' in der Anmeldung erw{hnt *

Also Published As

Publication number Publication date
DE4216941A1 (de) 1993-11-25
CN1084504A (zh) 1994-03-30
AU4066993A (en) 1993-12-30
IL105652A0 (en) 1993-09-22
MX9302928A (es) 1993-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1778691A1 (de) Hydrate und polymorphe des 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl|]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamid, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2143204C3 (de) N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis
DE2708236A1 (de) 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2316727C3 (de) o,p-Disubstituierte 3-Phenoxy-lalkylamino-propan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP1246793B1 (de) Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate
EP0000784B1 (de) 4-Hydroxy-2-Benzimidazolinon-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2631885A1 (de) Phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung
WO1993024445A1 (de) Para-substituierte benzylamine und ihre verwendung als antimycotika sowie zur behandlung von herz- und kreislauferkrankungen
DE3043437C2 (de)
EP0775113A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw.
WO1993024461A1 (de) Tetrahydro- und perhydroisochinolin-derivative und diese enthaltende therapeutische mittel
AT389872B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen
DE2035161C3 (de) L-Leucyl-L-leucyl-L-valyl-L-tyrosinol und seine Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren
EP0123838B1 (de) Neue Aminopropanolderivate von 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropanolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0462468B1 (de) 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]nonane und 9-Amino-2-phenylbicyclo[3.3.1]-non-2-ene und diese enthaltende therapeutische Mittel
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
DE2410201A1 (de) 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
EP0024616B1 (de) 1-(3'-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19718334A1 (de) Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2229242A1 (de) Alkanolaminderivate
AT226710B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen
DE1593579C (de)
DE2003353B2 (de) Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
AT236949B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH CZ DE DK ES FI GB HU JP KP KR KZ LK LU MG MN MW NL NO NZ PL PT RO RU SD SE SK UA US VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA