WO2001042232A1 - Procede de production de tetrahydropyranyl-4-sulfonate et de 4-aminotetrahydropyrane - Google Patents

Procede de production de tetrahydropyranyl-4-sulfonate et de 4-aminotetrahydropyrane Download PDF

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Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Hidetaka Shima
Minoru Nishimura
Kenji Hirotsu
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Ube Industries, Ltd.
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate and a method for producing a 4-aminotetrahydropyran compound from tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate.
  • Tetrahydrovillaryl 4-sulfonate is a useful compound capable of introducing a tetrahydrovinylil group into various compounds by utilizing the elimination property of a sulfonyl group, and a 4-aminotetrahydropyran compound is It is a compound useful as a synthetic intermediate or raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc. Background art
  • a method for producing a 4-aminotetrahydropyran compound for example, a method in which ammonia gas and hydrogen gas are brought into contact with tetrahydropyran-4-one in the presence of lanthanum nickel (Helv. Chim. Acta., 47, 2145 (1964)), a method of reacting tetrahydropyran-4-one with an amine in the presence of sodium cyanoborohydride (J. Med. Chem., 37, 565 (1994)), A method is known in which pyran-1-one is heated in a mixed solution of water, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and formic acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-126736).
  • Tet Lahydropyran-one is a compound that is relatively difficult to synthesize, and is also a compound that is very unstable with respect to bases.
  • the yield of the desired 4-aminotetrahydropyran compound is low in any of the methods.
  • Another object of the present invention is to provide an industrially suitable method for producing a 4-aminotetrahydropyran compound which is capable of producing a 4-aminotetrahydropyran compound in a high yield under a mild condition by a simple method.
  • the present invention relates to a method for producing tetrahydrovinyl-2-41-sulfonate, which comprises reacting 3-butene-111-ol with a formaldehyde derivative and an organic sulfonic acid.
  • the present invention also relates to tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate and a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 and R 2 represents a group which does not participate in the reaction; and, 1 ⁇ 1 and 13 ⁇ 4 2 may combine with each other to form a ring,
  • R 1 and R 2 are as defined above,
  • the present invention relates to a method for producing a 4-aminotetrahydrobiranane compound represented by the formula: c Best mode for carrying out the invention
  • the starting material 3-buten-1-ol used in the reaction of the present invention may be a 1,4-butanediol dehydration reaction (for example, Bull. Chem. So Jpn., 54, 1585 (1981)) or butadiene mono- It is a compound that can be easily synthesized by an epoxidation reaction and a subsequent reduction reaction (for example, W099363379).
  • formaldehyde derivative used in the reaction of the present invention examples include an aqueous solution of formaldehyde or a polymer of formaldehyde.
  • formalin, paraformaldehyde and trioxane are preferably used.
  • the amount of the formaldehyde derivative to be used is preferably 1.0 to 5.0 moles, more preferably 1.1 to 2.0 moles, per 1 mole of the raw material 3-butene-11-ol. (Formaldehyde conversion). These formaldehyde derivatives may be used alone or in combination of two or more.
  • organic sulfonic acid used in the reaction of the present invention examples include alkyl sulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, ⁇ -chlorobenzenebenzenesulfonic acid, and ⁇ -bromobenzene. And arylsulfonic acids such as sulfonic acid.
  • the amount of the organic sulfonic acid to be used is preferably 1.0 to 5.0 moles, more preferably 1.1 to 3.0 moles, based on the raw material 3-butene-1-ol. .
  • the reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent used include water; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; and organic acid esters such as ethyl acetate and butyl acetate.
  • ethers such as tetrahydropyran, diisopropyl ether and the like, preferably aromatic hydrocarbons, more preferably benzene, toluene, and particularly preferably toluene.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 0 to 5 OmK, more preferably 0 to 10 ml, per 1 g of 3-buten-1-ol. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the starting material 3-butene-l-ol, a formaldehyde derivative and an organic sulfonic acid are brought into contact with each other in a liquid phase.
  • the reaction is carried out in an inert gas atmosphere.
  • the reaction is carried out at normal pressure or under pressure by a method such as mixing 1-ol, a formaldehyde derivative and an organic sulfonic acid, and heating and stirring.
  • the above compounds may be mixed in any order, and all may be mixed simultaneously, or the remaining compounds may be added sequentially or simultaneously to one or two or more mixtures as appropriate.
  • the reaction temperature at that time is preferably 10 to 80 ° C, more preferably 20 to 60 ° C.
  • the final product of the above reaction tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate, is purified, for example, by distilling off the solvent after completion of the reaction, and then distilling, recrystallizing, column chromatography, or the like. .
  • the raw material tetrahydrovillaruyl 4-sulfonate used in the reaction of the present invention is obtained, for example, by reacting 3-buten-1-ol with a formaldehyde derivative (for example, formalin) and an organic sulfonic acid, as described above.
  • a formaldehyde derivative for example, formalin
  • an organic sulfonic acid as described above.
  • tetrahydroviranyl-14-sulfonate examples include, for example, tetrahydrovillaranuyl 4-methanesulfonate, tetrahydrovillaranuyl 4-ethaneethane sulfonate, and the like; tetrahydrovinylanil 4-alkyl sulfonate; Benzenesulfonate, Tetrahydrodrobilanyl 4-p — Toluenesulfonate, Tetrahidrobilanyl-141-p-Cross-opening benzenesulfonate, Tetrahydrodrobilanil 4-p-Tetrahydrobilanyl 1-4, such as bromobenzenesulfonate Arylsulfonate.
  • R 1 and R 2 are groups that do not participate in the reaction. Represents a hydrogen atom which may be the same or different and represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group which may have a substituent. Further, R 1 and R 2 may combine to form a ring.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the aralkyl group is particularly preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms. Examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group (and its isomer), a phenylpropyl group (and its isomer), and a phenylbutyl group (and its isomer). Isomers).
  • the aryl group is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group and an anthranyl group.
  • the above-mentioned alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl group may have a substituent. Examples of the substituent include at least one selected from a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, and a halogen atom.
  • Examples of the substituent formed through the carbon atom include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group; an aralkyl group such as a benzyl group; an aryl group such as a phenyl group; and a cyano group.
  • Examples of the substituent formed through the oxygen atom include: an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and a benzyloxy group; an aryloxy group such as a phenoxy group; an acyl group such as an acetyloxy group and a benzoyloxy group. And a hydroxy group.
  • Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a nitro group and an amino group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the amine used in the reaction of the present invention may be an amine itself. However, in the case of an amine having a low boiling point at normal pressure, it is preferably used as an aqueous solution or alcohol solution that is easy to handle. Its concentration is preferably from 1 to 90% by weight, more preferably from 3 to 60% by weight.
  • the amount of the amine to be used is preferably 1 to 60 moles, more preferably 3 to 40 moles, per 1 mole of the starting material, tetrahydrovinyl-2-41-sulfonate.
  • the reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent.
  • a solvent examples include water; amides such as N, N-dimethylformamide;
  • ⁇ 'Ureas such as dimethylimidazolidinone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t_butyl alcohol: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as mouth form and dichloroethane are preferred. Water and alcohols are preferred, and water, methanol and ethanol are more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 0 to 50 times by weight, more preferably 0 to 20 times by weight, based on the starting material tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • tetrahydroviranyl-14-sulfonate and amine are brought into contact with each other in a liquid phase.
  • tetrahydrovillaranyl 4-sulfonate and an amine are mixed in an inert gas atmosphere. It is carried out under normal pressure or under pressure by a method such as heating and stirring.
  • the reaction temperature at this time is preferably 40 to 180 ° C, more preferably 50 to 130 ° C.
  • the reactivity may be adjusted by adding an inorganic base or an organic base to the system.
  • Example 7 The same apparatus as in Example 7, a purity 8 6% tetrahydronaphthalene Vila sulfonyl one 4-methanesulfonate synthesized in Example 5 1.
  • 05 g (5. Ommol) and 5 0 wt 0/0 dimethicone Ruami emissions solution (Katayama 9.0 g (10 O mmol) was added, and the mixture was reacted at 90 ° C. for 5 hours. After the completion of the reaction, the obtained reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, it was found that 0.38 g (yield: 59%) of 4-dimethylaminotetrahydropyran was formed.
  • Example 5 synthesized in purity 8 6% Tetorahi Dorobiraniru one 4 one methanesulfonyl Natick preparative 5 0. 0 g (manufactured by Katayama Chemical Co.) (0. 2 4mol) and 5 0 wt 0/0 Jimechiruami emissions aqueous 4 0 0 0.0 g (4.44 mol) was added, and the mixture was reacted at 70 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction solution was transferred to a 100 ml glass flask equipped with a reflux condenser and a cooling trap (cooled to 120 ° C.
  • Example purity of 86% was synthesized in 5 Tetorahi Dorobira two Lou 4-methanesulfonyl Natick preparative 50. 0 g (0. 24mol) and 40 weight 0 / 0 aqueous methylamine solution (manufactured by Katayama chemical Co.) 400. 0 g of (5. 1 5 mol) was added and reacted for 3 hours at 70 ° C.
  • Example 7 In a device similar to that of Example 7, a solution of tetrahydroviranyl-1-4-methanesulfonate having a purity of 86% synthesized in Example 5 and 0.21 g (1.0 mmol) and a 2 mol / 1 methylamine ethanol solution 5: 0 ml (1 Ommol) was added, and the mixture was reacted at 100 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 0.047 g (yield: 41%) of 4-methylaminotetrahydropyran was produced.
  • silica gel column chromatography fill: ⁇ Kogel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Example 7 86% pure tetrahydrovinylan-4-methanesulfonate synthesized in Example 5 (1.05 g (5.Ommol) and 1.61 g (1.5 Ommol) of N-methylaniline were synthesized. Was added and reacted at 100 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction solution was basified by adding 1.0 ml of 8 molZ sodium hydroxide aqueous solution and 2.0 ml of water, and then extracted twice with 30 ml of chloroform, and the organic layer was subjected to sulfuric anhydride. Dried with acid magnesium.
  • tetrahydrovilla 2-ru 4-sulfonate is produced in a simple process in a simple process from a readily available 3-butene-l-ol without a complicated operation in a single step. It is possible to provide an industrially advantageous method for producing tetrahydrovinyl-2-4-sulfonate.
  • an industrially suitable 4-amino compound capable of producing a 4-aminotetrahydrobiran derivative in a high yield from mildly synthesized tetrahydroviranyl-14-sulfonate by a simple method under mild conditions can be provided.

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Description

明 細 書 テトラヒ ドロビラニル一 4—スルホネート及び 4—アミノテトラヒ ドロビラン化 合物の製造方法 技術分野
本発明は、 テトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホネートの製造方法及びテトラヒ ドロビラ二ルー 4—スルホネートから 4—アミノテトラヒドロピラン化合物を製 造する方法に関する。 テトラヒ ドロビラ二ルー 4—スルホネー トは、 スルホニル 基の脱離性を利用して、 種々の化合物にテトラヒドロビラ二ル基を導入すること が出来る有用な化合物であり、 4 一アミノテトラヒドロピラン化合物は、 医薬や 農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である。 背景技術
従来、 3—ブテン一 1 —オールからテトラヒドロビラ二ルー 4 —スルホネート を製造する方法としては、 例えば、 硫酸の存在下、 3—ブテン一 1 —オールとホ ルマリンとを反応させて、 収率 7 6 %でテトラヒドロピラン一 4 一オールを合成 し （Cheni. Ber. , 88, 1053 (1955) ) 、 次いで、 塩基の存在下、 テトラヒドロビラ ン一 4 一オールとメタンスルホニルクロライ ドとを反応させて、 収率 3 5 %でテ トラヒ ドロビラ二ルー 4 —メタンスルホネートを合成する (ΐ. Chem. So ， 1952, 910) 等のように、 テトラヒドロピラン一 4一才一ルを経由して二工程で製造す る方法が知られている。
また、 4—アミノテトラヒドロピラン化合物を製造する方法としては、 従来、 例えば、 ラネ一ニッケルの存在下、 テトラヒ ドロピラン一 4—オンにアンモニア ガスと水素ガスを接触させる方法 （Helv. Chim. Acta. , 47, 2145 (1964) ) 、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリゥムの存在下でテ トラヒ ドロピラン一 4—オンとアミ ン を反応させる方法 （J . Med. Chem. , 37, 565 (1994) ) 、 テトラヒドロピラン一 4—オンを水、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド及びギ酸の混合液中で加熱する方 法 （特開平 1 1 一 2 6 3 7 6 4号公報） 等が知られている。 しかしながら、 テト ラヒドロピラン一 4 一オンは、 合成が比較的困難な化合物である上に、 塩基に対 して非常に不安定な化合物であり、 容易に開環して重合するために取り扱いが煩 雑となり、 また、 目的とする 4—アミノテトラヒドロピラン化合物の収率はいず れの方法の場合も低いという問題点がある。
一方、 4—クロロテトラヒドロピランとアンモニアとを、 ォ一トクレーブ中、 2 0 0 °Cで反応させる方法 . Org. Chem. , 36, 522 (1971) ) も開示されてい るが、 この反応条件は非常に厳しく、 また、 収率力低いという問題点がある。 本発明の目的は、 入手が容易な 3—ブテン一 1 一オールから、 煩雑な操作を必 要とすることなく、 簡便な方法にて一工程でテトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホ ネートを高収率で製造することが出来る、 工業的に有利なテトラヒ ドロビラニル 一 4 一スルホネー トの製造方法を提供することである。
また、 本発明の目的は、 温和な条件で、 簡便な方法によって 4 一アミノテトラ ヒドロピラン化合物を高収率で製造できる、 工業的に好適な 4 一アミノテトラヒ ドロピラン化合物の製造方法を提供するものである。 発明の要旨
本発明は、 3 —ブテン一 1 一オールに、 ホルムアルデヒド誘導体及び有機スル ホン酸を反応させることを特徴とする、 テトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホネー トの製造方法に関するものである。
また、 本発明は、 テトラヒドロビラ二ルー 4 —スルホネートと一般式 （ 1 ) ：
NH (1)
R2
式中、 R 1及び R 2は反応に関与しない基を表わし； また、 1^ 1及び1¾ 2は 互いに結合して環を形成していてもよい、
で示されるァミンとを反応させることを特徴とする一般式 （2 ) ：
Figure imgf000003_0001
式中、 R 1及び R 2は前記と同義である、
で示される 4 一アミノテ トラヒ ドロビラン化合物の製造方法に関するものである c 発明を実施するための最良の形態
先ず、 本発明のテトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホネートの製造方法について 説明する。
本発明の反応において使用する原料の 3—ブテン一 1—オールは、 1， 4ーブ タンジオールの脱水反応 （例えば、 Bul l . Chem. So Jpn. , 54 , 1585 (1981) ) やブタジエンのモノエポキシ化反応とそれに続く還元反応 （例えば、 W 0 9 9 3 6 3 7 9 ) によって容易に合成が可能な化合物である。
本発明の反応において使用するホルムアルデヒド誘導体としては、 ホルムアル デヒ ドの水溶液又はホルムアルデヒドの重合体が挙げられる力 例えば、 ホルマ リ ン、 パラホルムアルデヒ ド及びトリォキサンが好適に使用される。
前記ホルムアルデヒ ド誘導体の使用量は、 原料の 3—ブテン一 1 一オールに対 して、 好ましくは 1 . 0〜 5 . 0倍モル、 更に好ましくは 1 . 1〜 2 . 0倍モル である （ホルムアルデヒ ド換算） 。 これらのホルムアルデヒ ド誘導体は、 単独又 は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応において使用する有機スルホン酸としては、 例えば、 メタンスル ホン酸、 エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸類；ベンゼンスルホン酸、 ρ 一 トルエンスルホン酸、 ρ—クロ口ベンゼンスルホン酸、 ρ —ブロモベンゼンス ルホン酸等のァリ一ルスルホン酸類が挙げられる。
前記有機スルホン酸の使用量は、 原料の 3—ブテン一 1 一オールに対して、 好 ましくは 1 . 0〜 5 . 0倍モル、 更に好ましくは 1 . 1〜 3 . 0倍モルである。 本発明の反応は、 溶媒の存在下又は非存在下において行われる。 使用される溶 媒と しては、 例えば、 水；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香 族炭化水素類； クロロホルム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸 ェチル、 酢酸ブチル等の有機酸エステル類； テトラヒ ドロピラン、 ジィソプロピ ルエーテル等のエーテル類が挙げられる力 s、 好ましくは芳香族炭化水素類、 更に 好ましくは、 ベンゼン、 トルエン、 特に好ましくはトルエンが使用される。 前記溶媒の使用量は、 3 —ブテン一 1 —オール 1 gに対して好ましくは 0〜 5 O mK 更に好ましくは 0〜 1 0 mlである。 これらの溶媒は、 単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
本発明の反応は、 原料の 3—ブテン一 1 一オール、 ホルムアルデヒ ド誘導体及 び有機スルホン酸を液相で接触させるのが好ましく、 例えば、 不活性ガスの雰囲 気にて、 3—ブテン _ 1—オール、 ホルムアルデヒ ド誘導体及び有機スルホン酸 を混合して、 加熱攪拌する等の方法によって、 常圧下又は加圧下で行われる。 上 記化合物の混合順序は任意であり、 すべてを同時に混合してもよく、 または、 レ、 ずれか一種または二種の混合物に残りのものを適宜、 逐次または同時に添加して もよレ、。 その際の反応温度は、 好ましくは 1 0〜 8 0 °C、 更に好ましくは 2 0〜 6 0 °Cである。
なお、 上記反応の最終生成物であるテトラヒドロビラ二ルー 4—スルホネート は、 例えば、 反応終了後に溶媒を留去した後、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグ ラフィ一等による一般的な方法によって精製される。
次に、 本発明の 4 一アミノテトラヒドロピラン化合物の製造方法について説明 する。
本発明の反応において使用する原料のテトラヒ ドロビラ二ルー 4—スルホネー トは、 例えば、 上記したように、 3 —ブテン一 1—オールに、 ホルムアルデヒド 誘導体 （例えば、 ホルマリ ン） 及び有機スルホン酸を反応させることによって、 容易に合成が可能な化合物である。
前記テトラヒドロビラニル一 4—スルホネートとしては、 例えば、 テトラヒド ロビラ二ルー 4—メタンスルホネート、 テトラヒドロビラ二ルー 4 一エタンスル ホネー ト等のテトラヒ ドロビラ二ルー 4 一アルキルスルホネー ト ； テトラヒ ドロ ビラニル一 4—ベンゼンスルホネート、 テ トラヒ ドロビラ二ルー 4— p — トルェ ンスルホネー ト、 テ トラヒ ドロビラニル一 4 一 p —クロ口ベンゼンスルホネー ト、 テトラヒ ドロビラ二ルー 4— p—ブロモベンゼンスルホネート等のテトラヒ ドロ ビラニル一 4—ァリ一ルスルホネートが挙げられる。
本発明の反応において使用するァミンは、 前記の一般式 （1 ) で示される。 そ の一般式 （ 1 ) において、 R 1及び R 2は、 反応に関与しない基であり、 具体的に は、 同一或いは異なっていても良く、 水素原子；置換基を有していても良い、 ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す。 また、 R 1 及び R 2は結合して環を形成していても良い。
前記アルキル基としては、 特に炭素原子数 1〜 1 0のアルキル基が好ましく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基 （及びその異性体） 、 ブチル基 （及び その異性体） 、 ペンチル基 （及びその異性体） 、 へキシル基 （及びその異性体） 、 ヘプチル基 （及びその異性体） 、 ォクチル基 （及びその異性体） 、 ノニル基 （及 びその異性体） 、 デシル基 （及びその異性体） が挙げられる。
前記シクロアルキル基としては、 特に炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基が 好ましく、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基が挙げられる。
前記ァラルキル基としては、 特に炭素原子数 7〜 1 0のァラルキル基が好まし く、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基 （及びその異性体） 、 フヱニルプロピル 基 （及びその異性体） 、 フヱニルブチル基 （及びその異性体） が挙げられる。 前記ァリール基としては、 特に炭素原子数 6〜 1 4のァリール基力好ましく、 例えば、 フエニル基、 p —トリル基、 ナフチル基、 アントラニル基が挙げられる。 前記のアルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基は置換基 を有していても良い。 その置換基としては、 炭素原子を介して出来る置換基、 酸 素原子を介して出来る置換基、 窒素原子を介して出来る置換基、 ハロゲン原子の 中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のァラルキル基； フエニル基等のァリ ール基； シァノ基が挙げられる。
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ベンジルォキシ基等のアルコキシ基； フエノキ シ基等のァリールォキシ基； ァセチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァシル ォキシ基が挙げられる。
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、 ニトロ基；アミノ基カ挙げられ る。 前記ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
本発明の反応において使用するアミンとしては、 アミンそのものでも良いが、 常圧で沸点の低いアミンの場合には、 取り扱いが容易な水溶液又はアルコール溶 液として用いるのが好ましい。 その濃度は、 好ましくは 1 〜 9 0重量％、 更に好 ましくは 3〜 6 0重量％である。
前記ァミンの使用量は、 原料のテトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホネートに対 して、 好ましくは 1〜 6 0倍モル、 更に好ましくは 3〜 4 0倍モルである。
本発明の反応は、 溶媒の存在下又は非存在下において行われる。 使用される溶 媒としては、 例えば、 水； N， N—ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類； N，
Ν ' ジメチルイ ミ ダゾリジノン等の尿素類； メ夕ノール、 エタノール、 ィソプ 口ピルアルコール、 t _ブチルアルコール等のアルコール類：ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる力 好ましくは水、 アル コール類であり、 更に好ましくは水、 メタノール、 エタノール力使用される。 前記溶媒の使用量は、 原料のテトラヒドロビラ二ルー 4 一スルホネートに対し て、 好ましくは 0〜 5 0重量倍、 更に好ましくは 0〜 2 0重量倍である。 これら の溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応は、 テトラヒドロビラニル一 4ースルホネ一トとァミ ンを液相で 接触させることが好ましく、 例えば、 不活性ガス雰囲気にて、 テトラヒドロビラ 二ルー 4—スルホネート及びアミンを混合して、 加熱攪拌する等の方法によって、 常圧又は加圧下で行われる。 その際の反応温度は、 好ましくは 4 0〜 1 8 0 °C、 更に好ましくは 5 0〜 1 3 0 °Cである。
また、 必要に応じて、 無機塩基又は有機塩基を系内に添加することによって、 反応性を調節しても良い。
なお、 最終生成物である 4 一アミノテトラヒドロピラン誘導体は、 例えば、 反 応終了後、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって 分離 ·精製される。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに 限定されるものではない。
実施例 1
攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた 1 0mlガラス製フラスコに、 3—ブテ ンー 1—オール 1. 00 g ( i s . 9腿 ol) 及び 3 7重量0 /0ホルマリ ン水溶液 (和光純薬社製） 1. 35 g (1 6. 6mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 攪拌しな がらメタンスルホン酸 2. 66 g (27. 7腿 ol) をゆるやかに滴下し、 25 °C で 3時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィ 一により分析したところ、 テトラヒドロビラ二ルー 4一メタンスルホネートが 1. 65 g (収率 66%) 生成していた。
実施例 2
実施例 1と同様な反応装置に、 3—ブテン— 1一オール 1. 00 g (1 3. 9 mmol) 、 92重量0 /0パラホルムアルデヒ ド （三井東圧化学社製） 0. 50 g ( 1 5. 3腿 ol) 及びトルエン 5mlを加え、 窒素雰囲気下、 攪拌しながらメタンスル ホン酸 3. 99 g (41. 5 mmol) をゆるやかに滴下し、 25°Cで 3時間反応さ せた。 反応終了後、 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析し たところ、 テ トラヒ ドロビラ二ルー 4一メタンスルホネー トが 2. 1 5 g (収率 86%) 生成していた。
実施例 3
実施例 1と同様な反応装置に、 3—ブテン一 1一オール 1. 00 g (13. 9 mmol) 、 トリオキサン 0. 50 g (5. 6 mmo ホルムアルデヒ ド換算で 1 6. 8 mmol) 及びトルエン 5mlを加え、 窒素雰囲気下、 攪拌しながらメタンスルホン 酸 2. 66 g (27. 7 mmol) をゆるやかに滴下し、 25 °Cで 3時間反応させた c 反応終了後、 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したとこ ろ、 テ トラヒ ドロビラ二ルー 4—メ タンスルホネー トが 2. 1 3 g (収率 8 5 %) 生成していた。
実施例 4
攪拌装置及び温度計を備えた 50mlガラス製フラスコに、 3—ブテン一 1—ォ —ル 1. O O g (1 3. 9腿 ol) 、 92重量0 /0パラホルムアルデヒ ド （三井東圧 化学社製） 0. 5 0 g ( 1 5. 3腿 ol) 、 p—トルエンスルホン酸一水和物 5.
2 3 g (2 7. 5mmol) 及びトルエン 5 mlを加え、 窒素雰囲気下、 攪拌しながら 5 5 で 2時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液を高速液体クロマトグ ラフィ一によ り分析したところ、 テトラヒ ドロビラニル一 4— p— トルエンスル ホネートが 2. 3 2 g (収率 6 5 %) 生成していた。
実施例 5
テ トラヒ ドロピラニルー 4一メタンスルホネートの合成
攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた 3 00mlガラス製フラスコに、 3—ブ テン一 1一オール 4 0. 0 g (0. 5 5mol) 、 9 2重量0 /0パラホルムアルデヒ ド （三井東圧化学社製） 2 1. 6 g (0. 6 6mol) 及びトルエン 2 00 mlを加 え、 窒素雰囲気下、 攪拌しながらメタンスルホン酸 8 5. 3 g (0. 8 9mol) をゆるやかに滴下し、 5 5 °Cで 2時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液 に飽和食塩水 1 00mlを加え、 酢酸ェチル 2 00mlで三回抽出した。 次いで、 有 機層を分離し、 飽和炭酸カリウム水溶液 5 0mlで二回洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 薄黄色固体として純度 8 6% (高速液体クロマトグラフィ一による面積百分率） のテ トラヒ ドロビラ二ルー 4 一メタンスルホネー ト 84. 3 gを得た （収率 73 %) 。
テ トラヒ ドロビラ二ルー 4—メタンスルホネ一 トの物性値は、
CI-MS (m/e)； 181 (M+l)、
Ή-NMR (CDCl:i)； 1.88ppm (2H, m)、 2.04ppm (2H, m)、 3.04ppra (3H， s)、
3.55ppm (2H, m)、 3.95ppm (2H, m)、 4.90ppm (1H， m)
であった。
実施例 6
テ トラヒ ドロビラ二ルー 4一 p— トルエンスルホネートの合成
攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 2 00mlのガラス製フラスコに、
3—ブテン— 1—オール 2 0. 0 g (0. 28mol) 、 92重量0 /0パラホルムァ ルデヒ ド （三井東圧化学社製） 1 0. 8 g及びトルエン 1 00mlを加え、 窒素雰 囲気下、 攪拌しながら D— トルエンスルホン酸一水和物 84. 4 g (0. 44 mol) をゆるやかに滴下し、 55°Cで 3時間反応させた。 反応終了後、 得られた 反応液に飽和食塩水 50mlを加え、 酢酸ェチル 1 00mlで 3回抽出した。 次いで、 有機層を分離し、 飽和炭酸カリウム水溶液 50mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 無色固体として純度 93% (ガスクロマトグラフィーによる面積百分率） のテトラヒドロビラ二ルー 4— p 一 トルエンスルホネート 4 9. 4 gを得た （収率 64%) 。
テ トラヒ ドロビラ二ルー 4— p— トルエンスルホネー トの物性値は、
CI-MS (m/e)； 257 (M+1)
Ή-NMR (CDCl:i)； 1.7〜1.9ppm (4H，m)、 2.45ppm (3H,s)、 3.47ppm (2H，m)、 3.87 ppm (2H，ni)、 4.69ppm (lH,m)、 7.34ppm (2H， d， J=8.2Hz)、 7.80ppm (2H，d， J =8.2Hz)
であった。
実施例 7
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 1 0mlステンレス製オートクレーブに、 実 施例 6で合成した純度 93%のテ トラヒ ドロビラ二ルー 4— p— トルエンスルホ ネー ト 0. 5 7 g (2. Immol) 及び 50重量0 /0ジメチルァミ ン水溶液 （片山化 学社製） 5. 6 g ( 62mmol) を加え、 70 °Cで 4時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー （内部標準法） によ り分析したと ころ、 4ージメチルアミノテトラヒ ドロピランが 0. 1 8 g (収率 66%) 生成 していた。
実施例 8
実施例 7と同様な装置に、 実施例 5で合成した純度 8 6%のテトラヒドロビラ ニル一 4—メタンスルホネート 1. 05 g (5. Ommol) 及び 5 0重量0 /0ジメチ ルァミ ン水溶液 （片山化学社製） 9. 0 g (1 0 Ommol) を加え、 90°Cで 5時 間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液をガスクロマトグラフィー （内部標 準法） により分析したところ、 4ージメチルアミノテトラヒ ドロピランが 0. 3 8 g (収率 5 9%) 生成していた。
実施例 9
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 5 00mlのステンレス製ォ一トクレーブに、 実施例 5で合成した純度 8 6 %のテトラヒ ドロビラニル一 4一メタンスルホネー ト 5 0. 0 g (0. 2 4mol) 及び 5 0重量0 /0ジメチルァミ ン水溶液 （片山化学 社製） 4 0 0. 0 g (4. 44mol) を加え、 7 0 °Cで 5時間反応させた。 反応 終了後、 得られた反応液を、 還流冷却器及び冷却トラップ （ドライアイス エタ ノールにより一 2 0°Cに冷却） を備えた 1 0 0 0mlのガラス製フラスコに移し、 反応液を昇温して 5 0〜 1 1 0°Cで攪拌しながら、 未反応のジメチルァミンを冷 却トラップに回収した （ジメチルァミンの回収量は 1 3 0 gであった。 ） 。 その 後、 反応液を室温まで冷却し、 濃塩酸 2 5 mlを加えて酸性化 （pH= l ) した後、 クロ口ホルム 1 0 0mlで 3回洗浄した。 次いで、 τ層に 8mol/ 1水酸化ナトリ ゥム水溶液 3 0 mlを加えて塩基性化 （pH== l 1 ) した後、 塩化メチレン 1 0 0ml で 3回抽出し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減 圧下で濃縮し、 次いで、 減圧蒸留 （8 3〜8 5°C、 5 OramHg) によって、 無色液 体として純度 9 9 % (ガスクロマトグラフィーによる面積百分率） の 4一ジメチ ルアミノテ トラヒ ドロピラン 1 4. 6 gを得た （収率 4 7 %) 。
4一ジメチルァミノテトラヒ ドロピランの物性値は、
CI-MS (m/e)； 130 ( +1)
Ή-NMR (CDC1.3, S ( pm))； 1.53 (2H，dt，J=4.8， 11·7Ηζ)、 1.75 (2H， dt， J=2.1， 11.7Hz)、 2.25〜2.31 (7H,m)、 3.36 (2H， dt， J=2.1， 11.7Hz)、 4.01 (2H，dt， J =4.5, 11.7Hz)
であった。
比較例 1
実施例 9と同様な反応装置に、 テトラヒドロピランー4一オン 5 0. 0 g (0. 5mol) 、 5 0重量％ジメチルァミン水溶液 1 8 0. 0 g (2. Omol) 及び 5重 量0 /oP d/C 2 0 g (パラジウム原子として 9mmol) を加え、 水素圧 0. 2〜0. 4MPaにて、 5 0°Cで 7時間、 更に 7 0 °Cで 4時間反応させた。 反応終了後、 得 られた反応液を室温まで冷却して触媒をセライ トで濾過し、 濃硫酸 6 0mlを加え て酸性化 （pH= l ) した後、 2—ブタノール 2 0 0mlで 2回、 クロ口ホルム 2 0 0 mlで 2回の順で洗浄した。 次いで、 水層に水酸化カリウム 1 3 0 gを加えて塩 基性化 （pH= 1 1 ) した後、 酢酸ェチル 3 0 0mlで 3回抽出し、 得られた有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 次いで、 減圧蒸 留 （83〜85°C、 5 OmmHg) によって、 無色液体として純度 99% (ガスクロ マトグラフィ一による面積百分率） の 4—ジメチルアミノテトラヒドロピラン 1 2. 4 gを得た （収率 1 9%) 。
実施例 1 0
実施例 7と同様な装置に、 実施例 5で合成した純度 86 %のテトラヒドロビラ 二ルー 4—メタンスルホネート 1. 05 g (5. Ommol) 及びピぺリジン 1. 2 8 g (1 5. Ommol) を加え、 1 00 °Cで 4時間反応させた。 反応終了後、 得ら れた反応液に 8molZ 1水酸化ナトリウム水溶液 1. Oml及び水 2. 0mlを加え塩 基性化 （pH= 1 1) した後、 クロ口ホルム 30mlで 2回抽出し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮して、 黄色液体として純度 82% (ガ スクロマトグラフィーによる面積百分率） の 4—ピペリジノテ トラヒドロピラン 0. 74 gを得た （収率 72 %) 。
4—ピペリジノデトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS (m/e); 169 (M+1)
Ή-NMR (CDC13, δ (ppm))； 1.42〜1.77 (丽， m)、 2.37〜2.46 (lH，m)、 2.51 (4H， t，J=5.7Hz)、 3.36(2H, dt,J=2.4, 12.0Hz)、 4.01 (2H, ddj=4.5, 11.1Hz) であった。
実施例 1 1
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 500mlのステンレス製ォートクレーブに、 実施例 5で合成した純度 86%のテトラヒ ドロビラ二ルー 4ーメタンスルホネー ト 50. 0 g (0. 24mol) 及び 40重量0 /0メチルアミン水溶液 （片山化学社 製） 400. 0 g (5. 1 5mol) を加え、 70 °Cで 3時間反応させた。 反応終 了後、 得られた反応液を、 還流冷却器及び冷却トラップ （ドライアイス/メタノ ールにより一 20°Cに冷却） を備えた 1 000mlのガラス製フラスコに移し、 反 応液を昇温して 50〜 1 1 0°Cで攪拌しながら、 未反応のメチルアミンを冷却ト ラップに回収した （メチルァミンの回収量は 57 gであった。 ） 。 その後、 反応 液を室温まで冷却し、 濃塩酸 25 mlを加えて酸性化 （pH= l) した後、 クロロホ ルム 1 00 mlで 3回洗浄した。 次いで、 水層に 8moIZ i水酸化ナトリウム水溶 液 40mlを加えて塩基性化 （pH=9) した後、 クロ口ホルム 1 00mlで 3回抽出 し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮 し、 次いで、 減圧蒸留 （78〜85°C、 5 OmmHg) によって、 無色液体として純 度 90% (ガスクロマトグラフィーによる面積百分率） の 4一メチルアミノテ ト ラヒ ドロピラン 1 1. 0 gを得た （収率 3 6%) 。
4一メチルアミノテトラヒ ドロピランの物性値は、
CI-MS (m/e)； 115 (M+1)
Ή-NMR (CDC1,,, δ (ppm))； 0.8〜1.2 (lH,brs)、 1.37 (2H， dt， J=4.8, 11.7Hz)、 1.8ト 1.87 (2H,m)、 2.44 (3H，s)、 2.5ト 2· 61 (lH，m) 、 3.40 (2H， dt， J=2.4， 11.7Hz)、 3.98 (2H， dt， J=3.6， 11.7Hz)
であった。
実施例 1 2
実施例 7と同様な装置に、 実施例 5で合成した純度 86 %のテトラヒドロビラ ニル一 4—メ タンスルホネート 0. 2 1 g (1. Ommol) 及び 2mol/ 1 メチル ァミ ンエタノール溶液 5: 0ml ( 1 Ommol) を加え 1 00 °Cで 5時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液をガスクロマトグラフィー （内部標準法） により分 析したところ、 4—メチルアミノテトラヒ ドロピランが 0. 04 7 g (収率 4 1 %) 生成していた。
実施例】 3
実施例 7と同様な装置に、 実施例 5で合成した純度 8 6 %のテトラヒドロビラ ニル一 4一メタンスルホネート 0. 2 1 g (1. Ommol) 及び 2 mol/ 1アンモニ ァエタノール溶液 5. 0ml ( 1 Ommol) を加え、 1 3 0°Cで 1 0時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液をガスクロマトグラフィー （内部標準法） により分 析したところ、 4—アミノテトラヒドロピランが 0. 083 g (収率 83%) 生 成していた。 次いで、 減圧下で濃縮して、 薄黄色液体として純度 99% (ガスク 口マトグラフィ一による面積百分率） の 4—アミノテトラヒ ドロピラン 0. 02 0 gを得た
4一アミノテトラヒドロピランの物†生値は、
CI-MS (m/e); 102 (M+1) Ή-NMR (CDCI3, $ (ppm))； 1.31〜1.45 (4H，m)、 1.74〜1.80 (2H，m)、 2.80〜2.90 (lH，m)、 3.39 (2H， dt， J=2.4， 12.6Hz)、 3.95 (2H， dt， J=3.3， 11.4Hz)
であった。
実施例 1 4
実施例 7と同様な装置に、 実施例 6で合成した純度 93 %のテトラヒドロビラ 二ルー 4— p トルエンスルホネート 1. 3 8 g (5. 0隱 ol) 及びベンジルメ チルァミ ン 3. 1 8 g (2 6. 0譲 ol) を加え、 70°Cで 4時間、 更に 90°Cで 5時間反応させた。 反応終了後、 得られた反応液を減圧下で濃縮し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （充填剤： ヮコーゲル C— 200 (和光純薬社製） 、 展開溶媒： クロ口ホルム /メタノール （= 9Z1 (容積比） ） ） で精製して、 薄 黄色液体と して純度 90 % (高速液体ク口マトグラフィ—による面積百分率） の 4 ベンジルメチルアミノテトラヒドロピラン 0. 72 gを得た （収率 70%) 。
4 ベンジルメチルァミノテトラヒ ドロピランの物性値は、
CI-MS (m/e)； 206 (M+1)
Ή-NMR (CDC13, δ (ppm))； 1·61〜1·84 (4H，m)、 2.20 (3H，s)、 2.56〜2.69 (1H, m)、 3.32〜3.41 (2H，m) 、 3.58 (2H，s)、 4.02〜4.68 (2H，m)、 7.22〜7.36 (5H, m)
であった。
実施例 1 5
実施例 7と同様な装置に、 実施例 5で合成した純度 86 %のテトラヒドロビラ ニル一 4 メタンスルホネート 1. 05 g (5. Ommol) 及び N メチルァニリ ン 1. 6 1 g (1 5. Ommol) を加え、 1 00 °Cで 4時間反応させた。 反応終了 後、 得られた反応液に 8molZ 1水酸化ナトリゥム水溶液 1. 0ml及び水 2. 0m 1を加えて塩基性化した後、 クロ口ホルム 3 0mlで 2回抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （充填剤： ヮコ一ゲル C 2 00 (和光純薬社製） 、 展開溶媒： ト ルェン /酢酸ェチル （=3/1 (容積比） ） ） で精製して、 赤色液体として純度 99% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 4— N メチルァニ リノテ トラヒ ドロピラン 0. 1 6 gを得た （収率 1 7 %) 。 4—N—メチルァニリノテトラヒドロピランの物 '性値は、
CI-MS (m/e)； 192 (M+1)
Ή-NMR (CDC13, δ (ppm))； 1·66〜1.92 (4H，m)、 2.79 (3H,s)、 3.47 (2H，dt， J=2.1, 11.7Hz), 3.77〜3.86 (lH,m)、 4.06 (2H, dd， J=4.8， 11.7Hz)、 6.73 (1H, t，J=7.2Hz)、 6.82 (2H，d，J=8.1Hz)、 7.21〜7.23 (2H，m)
であった。 産業上の利用可能性
本発明により、 入手が容易な 3—ブテン一 1一オールから、 煩雑な操作を必要 とすることなく、 簡便な方法にて一工程でテトラヒドロビラ二ルー 4ースルホネ 一トを高収率で製造することが出来る、 工業的に有利なテトラヒドロビラ二ルー 4—スルホネートの製造方法を提供することが出来る。
また、 本発明により、 合成が容易なテトラヒドロビラニル一 4一スルホネート から、 温和な条件で、 簡便な方法によって 4一アミノテトラヒドロビラン誘導体 を高収率で製造出来る、 工業的に好適な 4一アミノテトラヒドロピラン誘導体の 製造方法を提供することが出来る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 3—ブテン一 1—オールに、 ホルムアルデヒド化合物及び有機スルホン酸 を反応させることを特徴とする、 テトラヒドロビラ二ルー 4ースルホネ一トの製 法。
2. ホルムアルデヒ ド化合物がホルムアルデヒ ドの水溶液、 パラホルムアルデ ヒド及びトリォキサンから成る群より選択された少なくとも 1種である請求の範 囲第 1項記載のテトラヒドロビラ二ルー 4—スルホネートの製法。
3. ホルムアルデヒ ド化合物が 3—ブテン一 1—オールに対し、 1. 0〜5. 0倍モルの量で使用される請求の範囲第 1項記載のテトラヒドロビラ二ルー 4— スルホネートの製法。
4. 有機スルホン酸がメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 p— トルエンスルホン酸、 p—クロ口ベンゼンスルホン酸及び p—ブロモ ベンゼンスルホン酸から成る群より選択された少なくとも 1種である請求の範囲 第 1項記載のテトラヒドロビラニル一 4—スルホネートの製法。
5. 有機スルホン酸が 3—ブテン一 1一オールに対し、 1. 0〜 5. 0倍モル の量で使用される請求の範囲第 1項記載のテトラヒドロビラニル— 4—スルホネ ―卜の製法。
6. 反応が不活性ガス雰囲気下において、 3—ブテン— 1一オール、 ホルムァ ルデヒ ド化合物及び有機スルホン酸を混合して、 常温又は加圧下で、 1 0〜8 0 °Cで行われる請求の範囲第 1項〜第 5項の何れか一項に記載のテトラヒドロピ ラニルー 4—スルホネー トの製法。
7. テトラヒドロビラニル一 4—スルホネートと一般式 （ 1 ) ：
R1
,ΝΗ (1)
R2
式中、 R1及び R2は反応に関与しない基を表わし； また、 R1及び R2は 互いに結合して環を形成していてもよい、
で示されるァミンとを反応させることを特徴とする一般式 （2) ： (2)
Figure imgf000017_0001
式中、 R 1及び R 2は前記と同義である、
で示される 4 一アミノテトラヒドロビラン化合物の製法。
8 . テトラヒドロビラ二ルー 4—スルホネ一トが 3—ブテン一 1 —オールに、 ホルムアルデヒド化合物及び有機スルホン酸を反応させることにより製造された ものである請求の範囲第 7項記載の 4 一アミノテトラヒドロピラン化合物の製法 c
9 . 1^及び1^ 2カ、 水素原子；置換基を有していてもよい、 アルキル基、 シ クロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基から成る群より選択されたもので ある請求の範囲第 7項記載の 4 一アミノテトラヒドロビラン化合物の製法。
1 0 . 式 （ 1 ) で示されるァミンが、 テ トラヒ ドロビラ二ルー 4 —スルホネー トに対し 1 〜 6 0倍モルの量で使用される請求の範囲第 7項記載の 4 一アミノテ トラヒドロビラン化合物の製法。
1 1 . 反応が、 不活性ガス雰囲気下、 常圧又は加圧下において、 4 0〜 1 8 0 °Cの温度範囲で行われる請求の範囲第 7項〜第 1 0項の何れか一項に記載の 4 —アミノテトラヒドロビラン化合物の製法。
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