WO2001037660A1

WO2001037660A1 - Sustained-release preparation of aqueous dispersion type and process for producing the same

Info

Publication number: WO2001037660A1
Application number: PCT/JP2000/008102
Authority: WO
Inventors: Toru Tamura; Tomohisa Tasaka; Tetsuya Nakamura; Motoyuki Sugiura
Original assignee: Nof Corporation
Priority date: 1999-11-19
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2001-05-31
Also published as: AU1414401A; DE60040411D1; EP1230855B1; EP1230855A1; EP1230855A4

Description

明細書水分散型の徐放性製剤及びその製造方法技術分野

本発明は、相互侵入高分子網目（以下、 I P Nと略記する。 ) 中に含有されている機能性物質を長期間にわたり一定の揮散速度でほぼ全量放出することができ、かつ噴霧または散布しやすく、付着性能等の機能も付与することが可能な水分散型の徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。背景技術

近年、フェロモン、医薬品、農薬及び香料等の機能性物質を含有する徐放性製剤の開発が求められてきている。これまで、機能性物質をセルロース誘導体でマイク口カプセル化した徐放性製剤（特開昭 5 8 - 1 8 3 6 0 1号公報）、機能性物質と相溶性を有する合成樹脂のペレツ卜に機能性物質を含浸させて粉砕し、さらにこの表面を無機粉粒体や機能性物質と相溶性のない合成樹脂で被覆した徐放性製剤（特開平 6— 1 9 2 0 2 4号公報）、また機能性物質含有の合成樹脂ペレットを OZW型ァクリル系接着剤ェマルジヨンと混合して懸濁化させた徐放性製剤（特開平 7— 2 3 1 7 4 3号公報）など、多くの方法が提案されている。

しかしながら、特開昭 5 8 - 1 8 3 6 0 1号公報で開示されたマイクロカプセル化した徐放性製剤は、機能性物質の放出速度のコントロールが困難であり、また表面を覆うカプセルの機械的強度も弱く、徐放性製剤として十分なものではなかった。

特開平 6— 1 9 2 0 2 4号公報で開示された徐放性製剤は、ブロッキングは防止されているが、表面を被覆する 2次加工が不可欠となるため、製造のためのェ程数が増えてしまうという問題点があつた。

また、特開平 7— 2 3 1 7 4 3号公報で開示された徐放性製剤は、製剤の水分散性が悪いため、噴霧または散布時にむらが生じる可能性が高く、また混合する工程が必要となる等の問題点があった。本発明の目的は、 I P N中に含有されている機能性物質を、長期間にわたり一定の揮散速度でほぼ全量放出することができ、かつ噴霧または散布しやすく、付着性能等の機能も付与することが可能な水分散型の徐放性製剤及びその製造方法を提供することにある。発明の開示

上記課題を解決するための第 1の発明は、機能性物質と親和性の高いモノマ一成分から形成されるマイクロゲル Aと、機能性物質と親和性の低いモノマー成分から形成されるマイクロゲル Bとからなる相互侵入高分子網目中に、機能性物質を含有していることを特徴とする水分散型の徐放性製剤である。

第 2の発明は、前記相互侵入高分子網目におけるマイク口ゲル Aとマイクロゲル Bとが化学結合していることを特徴とする第 1の発明に記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 3の発明は、前記相互侵入高分子網目におけるマイクロゲル Aとマイクロゲル Bとが光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) の断片を介して化学結合していることを特徴とする第 1の発明または第 2の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 4の発明は、前記マイクロゲル Aが、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) から選ばれる 1種、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 及び多官能の (メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) を含むモノマー成分から形成されることを特徴とする第 1の発明から第 3の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 5の発明は、前記マイクロゲル Aが、さらに親水性モノマー（成分 d ) を含むモノマー成分から形成されることを特徴とする第 1の発明から第 4の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 6の発明は、前記マイクロゲル Bが、（メタ）アクリル酸エステルモノマー (成分 e ) 及び多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 f ) を含むモノマー成分から形成されることを特徴とする第 1の発明から第 5の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 7の発明は、前記機能性物質がフェロモンであり、かつ前記マイクロゲル A の前記（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 力炭素数 6〜2 0のァルキル鎖を有することを特徴とする第 1の発明から第 6の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 8の発明は、前記機能性物質がフェロモンであり、かつ前記マイクロゲル B の前記（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 e ) 力炭素数 1〜 8のアルキル鎖を有することを特徴とする第 1の発明から第 7の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 9の発明は、前記水分散型徐放性製剤の乳化液の p H値が 2〜 9であることを特徴とする第 1の発明から第 8の発明のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤である。

第 1 0の発明は、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a 1 ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 )から選ばれる 1種、（メ夕）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤、重合開始剤及び水を用いて乳化共重合を行つて乳化液を得る第 1の工程と、第 1の工程で得られた乳化液中に（メ夕）アクリル酸エステルモノマ一（成分 e ) 及び多官能の（メタ）アクリル酸ェステルモノマー（成分 f ) を加えて活性エネルギー線の照射により重合させる第 2の工程とから合成される、相互侵入高分子網目中に機能性物質を含有する水分散型の徐放性製剤の製造方法である。図面の簡単な説明

第 1図および第 2図は、実施例の製剤における機能性物質の揮散状態を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

以下に、この発明の詳細について説明する。

一般的に I P Nとは、高分子網目が存在した状態で新たに別の高分子の重合、もしくは架橋を行った際にできる二つの高分子が絡み合った物質である。その二つの高分子が絡み合つた隙間にミクロセルが形成される。

本発明の水分散型の徐放性製剤は、マイクロゲル Aとマイクロゲル Bとが、 I P N構造をとり、その中のミクロセルに機能性物質が分散した形態をとつているものである。そして、機能性物質は、このミクロセルより一定の揮散速度で粒子内から放出される。

したがって、マイクロゲル Aには、機能性物質、機能性物質と親和性の高いモノマー、多官能性モノマーが、マイクロゲル Bには、機能性物質と親和性の低いモノマ一、多官能性モノマーが必須成分となり、これらのモノマーから構成される単位が徐放性を制御している。

マイクロゲル Aを構成する機能性物質と親和性の高いモノマーは、機能性物質をマイクロゲル中に安定に保持する役割があり、特に重合する過程において、親和性のないモノマーを使用した場合、安定した乳化液が得られない。機能性物質との親和性の判断基準としては、使用するモノマー成分を通常の溶液重合等して得られるポリマー成分（重量平均分子量： 5 0 0 0以上を使用）と機能性物質とを重量比で 1 ： 9の割合で混合し、そのときの混合溶液の分散状態で判断できる。例えば、機能性物質にポリマー成分が容易に溶解するのであれば親和性が高く、溶解しないのであれば親和性が低いことになる。

上記のように、機能性物質に親和性の高いモノマーであれば使用できるが、特に（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) を使用した場合、安定した乳化液が得られやすいことと、重合転化率の観点からから好ましい。しかしながら、マイクロゲル Aを形成するモノマー成分中には、マイクロゲル Α·の機能を損なわない範囲で、他のモノマー成分が含まれていても良い。

成分 bの具体例としては、炭素数 1〜2 4のアルキル鎖を有している（メタ）アクリル酸エステルモノマ一、例えばメチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メ夕）ァクリレート、プロピル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）ァクリレー卜、ペンチル（メタ）ァクリレー卜、へキシル（メタ）ァクリレート、 n—ォクチル（メタ）ァクリレー卜、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、ラウリル（メタ）ァクリレート、セチル（メタ）ァクリレート、ステアリル（メタ）ァクリレート、ベへニル（メタ）ァクリレー卜等が挙げられる。

機能性物質としてフェロモンを使用する場合は、フェロモンとの親和性を持たせるために、炭素数 6〜2 0のアルキル鎖を有している（メタ）アクリル酸エステルモノマーが好ましい。具体例としては、例えばへキシル（メタ）ァクリレー卜、 n—才クチル（メタ）ァクリレート、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、ラウリル（メタ）ァクリレート、セチル（メタ）ァクリレート、ステアリル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。さらに好ましくは炭素数 8〜2 0のァルキル鎖を有している（メタ）アクリル酸エステルモノマーであり、具体例としては、例えば n—才クチル（メタ）ァクリレー卜、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、ラウリル（メタ）ァクリレート、セチル（メタ）ァクリレート、ステアリル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。

一方、マイクロゲル Bを構成する機能性物質と親和性の低いモノマーは、機能性物質を放出する目的と粒子の付着性を付与する目的で使用される成分である。したがって、先の親和性の高いモノマーとは異なるモノマーを使用する。さらにこの親和性の低いモノマーは、マイクロゲル Aを膨潤させるモノマーを選択する必要がある。もし、マイクロゲル Aを膨潤させることができなければ、マイクロゲル A外で重合が進行し、 I P Nを形成することができなくなる。そこで、親和性の低いモノマーを使用する際の判断基準は、先の機能性物質との親和性の判断基準で判断し、さらに親和性の高いモノマーを溶液重合等して得られるポリマ一成分（重量平均分子量： 5 0 0 0以上を使用）と親和性の低いモノマーとを重量比で 1 ： 9の割合で混合し、そのときの混合溶液の分散状態で判断する。例えば、ポリマー成分を溶解または分散させることができればマイクロゲル Bを構成するモノマーとして使用することができるが、全く溶解することができなければ I P Nを形成できないため、使用することができないと判断される。

上記のように、機能性物質に親和性の低いモノマーであれば使用できるが、特に（メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 e ) を使用した場合、粒子の付着性が制御しやすいことと、重合転化率の観点からから好ましい。しかしながら、マイクロゲル Bを形成するモノマ一成分中には、マイクロゲル Bの機能を損なわない範囲で、他のモノマー成分が含まれていても良い。

成分 eの具体例としては、炭素数 1〜2 4のアルキル鎖を有している（メタ）アクリル酸エステルモノマ一、例えばメチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メ夕）ァクリレート、プロピル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）ァクリレート、ペンチル（メタ）ァクリレー卜、へキシル（メタ）ァクリレート、 _n—ォクチル（メタ）ァクリレート、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、ラウリル（メタ）ァクリレート、セチル（メタ）ァクリレート、ステアリル（メタ）ァクリレート、ベへニル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。

機能性物質としてフェロモンを使用する場合は、炭素数 1〜 8のアルキル鎖を有しているものが好ましい。具体例としては、メチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メタ）ァクリレート、プロピル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）ァクリレート、ペンチル（メタ）ァクリレート、へキシル（メタ）ァクリレート、 n—ォクチル（メタ）ァクリレート、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。さらに好ましくは、炭素数 1〜6のアルキル鎖を有しているものが好ましい。具体例としては、メチル（メタ）ァクリレート、ェチル（メタ）ァクリレー卜、プロピル（メタ）ァクリレート、ブチル（メタ）ァクリレート、ペンチル（メタ）ァクリレート、へキシル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。さらに、マイクロゲル Aおよびマイクロゲル Bを構成する必須成分として、多官能性モノマーが挙げられる。ラジカル重合性の官能基、例えば、ビニル基等が 2つ以上有するモノマーであれば何でも使用できるが、特に多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ：マイクロゲル Aに使用、成分：マイク口ゲル Bに使用）を使用することで、良好な徐放性を制御することが可能となる。このモノマーは、機能性物質と親和性の高いモノマーあるいは親和性の低いモノマーを架橋してゲルを形成し、 I P N化の際にミクロセルを形成する。そのため、多官能性モノマーの使用量で徐放性を制御することが可能となる。基本的には、多官能性モノマーの使用量が多くなれば、ミクロセルが密になり徐放性は遅くなる傾向にあり、使用量が少なくなれば、ミクロセルが粗になり徐放性は速くなる傾向がみられる。

成分 c及び成分 f の具体例としては、例えばエチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、卜リエチレンダリコ一ルジ（メタ）ァクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）ァクリレー卜、 1 , 3—ブチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、 1， 4 ブタンジォールジ（メタ）ァクリレート、 1， 6—へキサンジオールジ（メタ）ァクリレート、ネオペンチルダリコールジ（メタ）ァクリレート、ジアクリルフタレート、ァリル（メタ）ァクリレート、 2—ヒドロキシ一 1 , 3—ジ（メタ）ァクリロキシプロパン、 2， 2 ビス（4 ( (メタ）ァクリロキシエトキシ）フエニル）プロパン、トリメチロールプロパントリ（メタ）ァクリレー卜、テ卜ラメチロールメタン（メタ）ァクリレート、ペン夕エリスリ！ ^一ルトリ（メタ）ァクリレー卜、ジペン夕エリスリ卜一ル卜リ（メタ）ァクリレー卜、ペン夕エリスリトールペン夕（メタ）ァクリレート、ジペン夕エリスリトールへキサ（メタ）ァクリレ —卜、テトラメチロールメタンテトラ（メタ）ァクリレート等が挙げられる。良好な徐放性能を得るために、好ましくはエチレングリコールジ（メタ）ァクリレ一卜、ジエチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、トリエチレングリコ —ルジ（メタ）ァクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、 1 , 3—ブチレングリコールジ（メタ）ァクリレート、 1， 4—ブタンジオールジ（メタ）ァクリレート、 1 , 6—へキサンジオールジ（メタ）ァクリレート、ネオペンチルダリコールジ（メタ）ァクリレート、ジアクリルフタレート、ァリル（メタ）ァクリレート、卜リメチロールプロパントリ（メタ）ァクリレート、ペン夕エリスリトールトリ（メタ）ァクリレート、ジペン夕エリスリトールトリ

(メタ）ァクリレート、ペン夕エリスリ！ ^一ルペン夕（メタ）ァクリレート、テトラメチロールメタンテトラ（メタ）ァクリレート等が挙げられる。

前記成分 C及び成分 f としては、それぞれ 1種のみのモノマーを用いても、 2種以上のモノマーを組み合わせて用いてもよい。

さらに、マイクロゲル Aとマイクロゲル Bとが化学結合した I P Nでは、化学結合していない I P Nと比較すると、粒子中に I P Nの割合が増加するため、ミクロセルも増加する。そのため、ミクロセル中に機能性物質が均一に分散するため、粒子の水分散安定性が向上し、徐放速度もさらに制御しやすくなる傾向にある。 I P Nの割合が増加する理由は、マイクロゲル Bを形成する際のラジカル発生源がマイクロゲル A中に存在するため、効率よく I P Nが形成されるためである。

化学結合した I P Nを形成させるためには、マイクロゲル A中に光重合開始剤として機能する光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 a l ) あるいは、有機過酸化物として機能するラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) が必須となる。

これらのモノマ一は、マイクロゲル Bを合成するための重合開始基を持っているため、マイクロゲル A形成時には、重合開始基が分解してラジカルを発生させないように注意して重合する必要がある。

例えば、マイクロゲル Aを合成する際に、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマ一を使用する場合は、十分な遮光をして重合する必要がある。また、ラジカル重合性有機過酸化物を使用する際には、重合温度が 9 0 °C以上好ましくは 8 0 °C以上にならないように重合する必要がある。

まず、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマーである成分 a 1の具体例として、例えば

CH₂=C(CH₃)-C-0-(CH2)₂-0-C-0-(CI¾)₂-0-^ -C-C(CH3)₂-OH

b o b

( 1 )

( 2 ) 9ζ.ε/ Ο. li一

:3(¾リ)リ¾リ) 0>¾¾リ) υυ Η=---- O 寸 LO 00

--- -' οリόυΗ:¾¾¾5Η:δώ¾ Η<---,

G)：¾υ(¾:ου>¾3)υ (υ---- ΰ¾:Η:ο ¾υ)υ>---.

？ ο

等が挙げられる。

これらの中でも、

(9)

(10)

(1 1)

(12) 等を用いることが I PN形成の観点から好ましい。

これらの光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマーを使用して得られる I PNでは、より効率の高い I PNが形成されるため、粒子の水分散安定性と徐放速度の一定化のレベルが高いものとなる。さらに、マイクロゲル Bの合成は光（紫外線）重合であるため、非常に短時間で I PN化を行える。

次に、ラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2) の具体例として、例えば t一ブチルペルォキシァクリロイロキシェチルカーボネー卜、 t一ブチルペルォキシメタクリロイロキシェチルカーボネー卜、 t 一ブチルペルォキシァリルカーボネ —卜、 t 一ブチルペルォキシメタクリルカーボネー卜等が挙げられる。

これらの中でも、 t 一ブチルペルォキシァクリロイロキシェチルカーボネー卜、 t 一ブチルペルォキシメタクリロイロキシェチルカーボネー卜等を用いることが I P N形成の観点と過酸化結合の分解開始温度が高いことから好ましい。

さらに、マイクロゲル Aには、乳化液の安定性を向上させる目的で、水に任意の割合で溶解する親水性モノマー（成分 d ) を共重合させることができる。親水性成分が高分子（粒子）表面に配向して水分散性を高めることが可能となる。成分 dの具体例としては、例えば（メタ）アクリル酸、ィタコン酸、クロ卜ン酸、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、シ卜ラコン酸、 3— （メタ）ァクリロイルォキシェチルハイドロジェンサクシネー卜等の不飽和モノカルボン酸モノマ一、或いは、マレイン酸無水物、ィタコン酸無水物、シトラコン酸無水物、 4 一メ夕クリロキシェチルトリメリツ卜酸無水物等の不飽和酸無水物モノマー、或いは、ヒドロキシフエノキシェチル（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜9 0のヒドロキシフエノキシポリエチレングリコール（メ夕）ァクリレート、プロピレンオキサイドの付加モル数が 2〜9 0のヒドロキシフエノキシポリプロピレングリコ一ル（メタ）ァクリレート、ビニルフエノール、ヒドロキシフエニルマレイミド等のフエノール基含有モノマー、或いは、スルホキシェチル（メタ）ァクリレート、スチレンスルホン酸、アクリルアミドー t 一プチルスルホン酸、（メタ）ァリルスルホン酸等のスルホン酸基含有モノマー、或いは、モノ 2— （メタ）ァクリロイルォキシェチルアシッドホスフェート等のリン酸基含有モノマー、或いは、 N， N—ジメチル（メタ）アクリルアミド、 N, N—ジェチル（メタ）アクリルアミド、 N—イソプロピル（メタ）アクリルアミド、ァクリロイルモルホリン、 N， N —ジメチルァミノプロピル（メタ）ァクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、 N—メチロール（メタ）アクリルアミド等の（メタ）アクリルアミドモノマー、或いは、 N , N—ジェチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、 N， N—ジメチルアミノエチル（メタ）ァクリレート等のァミノアルキル（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、 2—ヒドロキシェチル（メ夕）ァクリレート、 2—ヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレー卜、 2， 3—ジヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜 9 8のポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜9 8のメトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレート、ェチレンォキサイド付加モル数が 2〜 9 8のフエノキシポリエチレンダリコールモノ（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイド付加モル数が 1〜4のノニルフエノールモノエトキシレート（メタ）ァクリレート、メトキシェチルァクリレート、エトキシジエチレングリコール（メタ）ァクリレート等のポリオキシエチレンのモノ（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、（メタ）アクリル酸のナトリウム塩、スチレンスルホン酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウムエトキシ（メタ）ァクリレート、アクリルアミドー t プチルスルホン酸のナトリウム塩等の酸基含有モノマ一、或いは、（メタ）アクリル酸ヒドロキシェチルトリメチルアンモニゥ.ムクロライド、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル卜リメチルアンモニゥムクロライド等の四級アンモニゥム塩基含有（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、ァリルグリコ一ル、エチレンオキサイド付加モル数が 3〜3 2のポリェチレンダリコールモノ（メタ）ァリルエーテル、メトキシポリエチレングリコールモノアリルエーテル等の（メタ）ァリル化合物モノマー、或いは、 N—ビニルピ口リドン、 N ビニルカプロラクタム等の環状複素環含有化合物モノマ一、或いは、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、シアン化ビニリデン等のシアン化ビニルモノマーが挙げられる。

マイクロゲルに良好な水分散性を付与するために、好ましくは（メタ）ァクリル酸、ィタコン酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、 3— （メタ）ァクリロイルォキシェチルハイドロジェンサクシネート等の不飽和モノカルボン酸モノマー、或いは、ヒドロキシフエノキシェチル（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜4 0のヒドロキシフエノキシポリエチレングリコール（メタ）ァクリレート、プロピレンオキサイドの付加モル数が 2〜4 0のヒドロキシフエノキシポリプロピレングリコール（メタ）ァクリレート、ビニルフエノール、ヒドロキシフエニルマレイミド等のフエノール基含有モノマー、或いは、スルホキシェチル（メタ）ァクリレート、スチレンスルホン酸、アクリルアミドー t—プチルスルホン酸、（メタ）ァリルスルホン酸等のスルホン酸基含有モノマー、或いは、 N， N—ジメチル（メタ）アクリルアミド、 N， N—ジェチル（メタ）アクリルアミド、 N—イソプロピル（メタ）アクリルアミド、ァクリロイルモルホリン、 N， N—ジメチルァミノプロピル（メ夕）アクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、 N—メチロール（メタ）ァクリルアミド等の（メタ）アクリルアミドモノマ—、或いは、 2—ヒドロキシェチル

(メタ）ァクリレート、 2 —ヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート、 2 , 3 —ジヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート等のヒドロキシアルキル（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜 9 8のポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイドの付加モル数が 2〜9 8のメ卜キシポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレー卜、エチレンォキサイド付加モル数が 2〜 9 8のフエノキシポリエチレングリコールモノ（メタ）ァクリレート、エチレンオキサイド付加モル数が 1〜4のノニルフェノールモノエトキシレート（メタ）ァクリレート、メ卜キシェチルァクリレート、エトキシジエチレングリコール（メタ）ァクリレート等のポリオキシェチレンのモノ（メタ）ァクリレートモノマー、或いは、（メタ）アクリル酸ヒドロキシェチルトリメチルアンモニゥムクロライド、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプ口ピル卜リメチルアンモニゥムクロライド等の四級アンモニゥム塩基含有（メ夕）ァクリレートモノマ一、或いは、ァリルダリコール、エチレンオキサイド付加モル数が 3〜 1 5のポリエチレングリコールモノ（メタ）ァリルェ一テル、メトキシポリエチレングリコールモノアリルエーテル等の（メタ）ァリル化合物モノマー、或いは、 N—ビニルピロリドン、 N—ビニルカプロラクタム等の環状複素環含有化合物モノマー、或いは、アクリロニトリル、メ夕クリロ二トリル、シアン化ビニリデン等のシアン化ビニルモノマー等が挙げられる。

本発明の機能性物質を含有している水分散型の徐放性製剤は、乳化液とした水分散状態、それを乾燥させた粉体、さらにそれをフィルム化したいずれの形態でも使用可能である。水分散状態から乾燥状態の徐放性製剤を得る方法は、水分を除去する通常の手段の全てを使用可能であるが、例えば真空乾燥、凍結乾燥等により製造される。水分散状態における固形分（マイクロゲル A及びマイクロゲル Bの総量）は通常 1〜6 O w t %であり、好ましくは 1 0〜5 0 w t %であり、水中で分散している徐放性製剤の平均粒径は、通常 1 0 n m〜 1 0 0 0 n m、好ましくは 5 O n m〜7 0 O n mである。

また、必要に応じて、徐放性製剤の水分散性を向上させ且つ機能性物質の変性を防ぐためにアル力リ性物質、例えばアンモニア水や水酸化ナトリゥム等により、乳化液の p H値を調製してもよい。その場合の p H値の範囲は、通常 2〜9、好ましくは 3〜8、さらに好ましくは 3 . 5〜7 . 5である。 p H値が上記範囲から逸脱すると、乳化液の安定性が損なわれてしまう。

前記マイクロゲル Aを形成するモノマー成分としては、それぞれの成分中において 1種のみのモノマーを用いても、 2種以上のモノマーを組み合わせて用いてもよい。

また、前記マイクロゲル Aを形成するモノマー成分には、前記モノマ一以外に、マイクロゲル Aの機能を損なわない範囲で、他のモノマー成分、例えばスチレン、 0!—メチルスチレン、ビニルトルエン等の芳香族ビニルモノマー、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ビバリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、バーサチック酸ビニル等のビニルエステルモノマー等を使用しても良い。

乳化共重合によりマイクロゲル Aを形成する際に使用する上記成分の種類及び割合は、含有させる機能性物質にあわせて適宜変更することができる。

マイクロゲル Aのモノマー成分の総量を基準とした成分 a 1または成分 a 2の使用割合は、通常 0〜2 0重量％、好ましくは 0 . 0 5〜 1 5重量％でぁる。 2 0重量％を超えると、得られるマイクロゲル中に導入される光開始基または過酸化結合が反応に際してラジカル崩壊あるいは極度のゲル化などを引き起こす虞がでてくる。

また成分 bの使用割合は、マイク口ゲル Aのモノマー成分の総量を基準として、通常 4 5〜9 9 . 9 5重量％、好ましくは 5 0〜9 5重量％である。 4 5重量％未満では機能性物質を徐放性製剤に安定に保有できず、 9 9重量％を超えると、乳化が不安定となり凝集物を生じ易くなる傾向にある。

また成分 cの使用割合は、マイク口ゲル Aのモノマー成分の総量を基準として、通常 0. 05〜15重量％、好ましくは 0. 2〜： L 0重量％である。 0. 05重量％未満では徐放速度が速すぎ、 1 5重量％を超えると徐放性能が失われてしまう傾向にある。

また成分 dの使用割合は、マイクロゲル Aのモノマー成分の総量を基準として、通常 0〜45重量％、好ましくは 5〜40重量％である。 45重量％を超えると、機能性物質を徐放性製剤内に安定に保有できなくなる傾向にある。

マイクロゲル Bを形成するモノマー成分の総量を基準とした成分 eの使用割合は、通常 60〜99.9重量％、好ましくは 70〜99重量％である。

また、成分 f の使用割合は、成分 e及び成分 f の総量を基準として、通常 0. 1〜40重量％、好ましくは 1〜30重量％である。

これらの範囲を逸脱すると、良好な徐放性能、付着性等の付加的機能が得られにくくなる傾向にある。

マイクロゲル Aに対するマイクロゲル Bの割合は、マイクロゲル A 1 00重量部に対し、通常 10〜500重量部、好ましくは 20〜400重量部である。 1 0〜 500重量部の範囲を逸脱すると、 I PNが均一で緻密な相互侵入網目構造をとりにくくなり、徐放性製剤として好ましくない。

マイクロゲル Aとマイクロゲル Bとにより形成される I PN型の徐放性製剤は、通常のマイクロゲルとは異なり、機能性物質の後期における放出量を初期の放出量と同程度に維持することができるという、優れた徐放性能を示す。

前記機能性物質としては、以下に示すものが例として挙げられる。すなわち、 14ーメチルー 1一才クタデセン、 Z 9—卜リコセン、 E 4—卜リデセ二ルァセテート、ドデシルアセテート、 Z 7—ドデセニルアセテート、 Z 8—ドデセニルアセテート、 Z 9—ドデセニルアセテート、 E 7， E 9—ドデカジエニルァセテート、 Z 9—テトラデセルアセテート、 E 1 1—テ卜ラデセニルアセテート、 Z 1 1ーテトラデセニルアセテート、 Z 9， E 1 1—テトラデカジエニルァセテート、 Z 9, E 12—テトラデカジエニルアセテート、 Z 1 1—へキサデセニルァセテート、 Z 7， ZZE 1 1—へキサデカジエニルアセテート、 Z 13—へキサデカトリェニルアセテート、 Z 13—ォク夕デセニルアセテート、 E 13, Z 1 3—才ク夕デカジエニルアセテート、 Z 1 1—へキサデセナ一ル、 Z 1 3—ォク夕デセナール、 Z 1 3 —ィコセン— 1 0 —オン、 7 , 8—エポキシ一 2—メチルォク夕デカン、 8—メチルー 2—デシルプロビオネ一ト等のフェロモン、或いは、アンシピリン、サリチル酸ナ卜リゥム、スルピリン、インドメ夕シンナトリゥム、塩酸モルヒネ、塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、塩酸クロルプロマジン、メタクロブ口ミド、へキサメトニゥムブロミド等の医薬品、或いは、フエノブカルブ、カルボスルファン、ベンフラカルブ、シハロトリン、フェンバレレ--卜、フェニトロチオン、プロフエノホス、ェチルチオメトン、ダイアジノン、エトリムホス、ェジフェンホス等の農薬、或いは、バラ、ジャスミン、クチナシ、キンモクセィ、シトラスをベースにした香料である。

良好な徐放性能を得るために、好ましくは 1 4ーメチルー 1 —ォク夕デセン、 Z 9—卜リコセン、 E 4—卜リデセニルアセテート、ドデシルアセテート、 Z 7 ードデセニルアセテート、 Z 8—ドデセニルアセテート、 Z 9—ドデセ二ルァセテート、 E 7 , E 9—ドデカジエニルアセテート、 Z 9—テトラデセルァセテ一ト、 E 1 1—テトラデセニルアセテート、 Z 1 1—テトラデセニルアセテート、 Z 9 , E 1 1—テトラデカジエニルアセテート、 Z 9， E 1 2—テトラデカジエニルアセテート、 Z 1 1 —へキサデセニルアセテート、 Z 7， Z Z E 1 1—へキサデカジエニルアセテート、 Z 1 3—へキサデカトリェニルアセテート、 Z 1 3 —ォク夕デセニルアセテート、 E 1 3 , Z 1 3一才ク夕デカジエニルァセテート、 Z 1 1—へキサデセナール、 Z 1 3—才クタデセナ一ル、 Z 1 3—ィコセン一 1 0—オン、 7 , 8 —エポキシ一 2 —メチルォク夕デカン、 8—メチルー 2 —デシルプロピオネート等のフェロモン、或いは、フエノブカルプ、カルボスルファン、ベンフラカルブ、シハロトリン、フェンバレレート、フエニトロチオン、プロフエノホス、ェチルチオメトン、ダイアジノン、エトリムホス、ェジフェンホス等の農薬が挙げられる。

これらの機能性物質は、単独で用いても、混合して用いてもよい。

また、これらの機能性物質の含有量は、マイクロゲル A 1 0 0重量部に対して、通常 0 . 1〜 1 5 0重量部、好ましくは 5〜 1 0 0重量部である。 0 . 1重量咅 I；未満では、徐放性能が不十分となり、 1 5 0重量部を超えると、マイクロゲルの水分散性が低下してしまう傾向にある。次に 2つの工程から合成される I P N中に機能性物質を含有している水分散型の徐放性製剤の製造方法について説明する。

製造方法は、 3つの方法で行うことができる。なお、ここで示すモノマーは代表的なモノマ一を使用した場合について記載しているが、これらのモノマーに限定されるものではない。まず、成分 a 1または成分 a 2を使用しないで合成する方法について説明する。

第 1の工程では、乳化共重合によりマイクロゲル Aを得る。

すなわち、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤、重合開始剤及び水を用いて乳化共重合を行い、乳化液を得る。

以下、第 1工程として好ましいプロセスをより具体的に述べる。まず、（メ夕）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) と多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤及び水を、ホモミキサー等の剪断力の強い攪拌機を用いてプレ乳化を行い、均一に乳化分散させる。（このようにして得られた溶液を、本明細書中では「プレ乳化液」と称する。）このプレ乳化液を、重合開始剤を含む水中に滴下して、乳化共重合させる。この際、機能性物質は、重合の進行とともにマイクロゲル A中に取り込まれる。ここで重合開始剤は、プレ乳化液調製時にあらかじめ添加する手順であっても良い。

前記界面活性剤は特に限定されるものでなく、ァニオン性界面活性剤、非ィォン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤、反応性乳化剤等の全ての界面活性剤が使用できる。

界面活性剤は、単独でまたは 2種以上を混合して使用することができ、その使用量は、第 1工程で使用するモノマー総量 1 0 0重量部に対して、 0 . 1〜 2 5 重量部、好ましくは 0 . 5〜 2 0重量部である。 0 . 1重量部未満では乳化が不安定となって凝集物を生じてしまい、 2 5重量部を超えると乳化液の粘度が上昇する傾向にある。

なお本発明においては、上記界面活性剤のうち、特にァニオン性界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。

重合開始剤は特に限定されるものでなく、以下に記載したようなものが使用できる。

重合開始剤の使用量は、第 1工程で使用するモノマーの総量 100重量部に対して、通常 0. 05〜 1 0重量部、好ましくは 0. 1〜5重量部である。 0. 05重量部未満では、重合開始能が低下してしまい、 10重量部を超えると重合安定性が低下してしまう傾向にある。

上記乳化重合時の重合温度は、通常 40〜 120° (：、好ましくは 60°C〜 1 00°Cであり、重合時間は通常 2〜 1 2時間、好ましくは 4〜 10時間である。第 2の工程では、マイクロゲル Aにマイクロゲル Bを形成させる。すなわち、第 1の工程で得られた前記機能性物質を含有するマイクロゲル Aの乳化液中に、 (メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 e) 、及び多官能の（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分）を滴下しながら加え、重合開始剤を添加して重合させる。重合開始剤は特に限定されるものでなく、以下に記載したようなものが使用できる。

これらの重合開始剤の使用量は、第 2の工程で使用するモノマーの総量 1 00 重量部に対して、通常 0. 05〜10重量部、好ましくは 0. 1〜5重量部である。 0. 05重量部未満では、重合開始能が低下してしまい、 10重量部を超えると重合安定性が低下してしまう傾向にある。

重合温度は、通常40〜120 、好ましくは 60°C〜 100°Cであり、重合時間は通常 2〜12時間、好ましくは 4〜10時間である。

次に、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l) を使用した場合について説明する。

第 1の工程では、乳化共重合により光開始基含有のマイクロゲル Aを得る。すなわち、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 a l) 、 (メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分）、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤、重合開始剤及び水を用いて乳化共重合を行い、乳化液を得る。以下、第 1工程として好ましいプロセスをより具体的に述べる。まず、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l ) 、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤及び水を、ホモミキサー等の剪断力の強い攪拌機を用いてプレ乳化を行い、均一に乳化分散させる。このプレ乳化液を、重合開始剤を含む水中に滴下して、乳化共重合させる。この際、機能性物質は、重合の進行とともにマイクロゲル A中に取り込まれる。ここで重合開始剤は、プレ乳化液調製時にあらかじめ添加する手順であっても良い。

前記界面活性剤は特に限定されるものでなく、全ての界面活性剤が使用できる。界面活性剤は、単独でまたは 2種以上を混合して使用することができ、その使用量は、第 1工程で使用するモノマ一総量 1 0 0重量部に対して、 0 · 1〜2 5 重量部、好ましくは 0 . 5〜 2 0重量部である。 0 . 1重量部未満では乳化が不安定となって凝集物を生じてしまい、 2 5重量部を超えると乳化液の粘度が上昇する傾向にある。

なお本発明においては、界面活性剤のうち、特にァニオン性界面活性剤あるいは非イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。

これらの重合開始剤の使用量は、第 1工程で使用するモノマーの総量 1 0 0重量部に対して、通常 0 . 0 5〜 1 0重量部、好ましくは 0 . 1〜 5重量部である。

0 . 0 5重量部未満では、重合開始能が低下してしまい、 1 0重量部を超えると重合安定性が低下してしまう傾向にある。

上記乳化重合時の重合温度は、通常4 0〜1 2 0 °〇、好ましくは 6 0 °C〜 1 0 0 °Cであり、重合時間は通常 2〜1 2時間、好ましくは 4〜1 0時間である。第 2の工程では、マイクロゲル Aにマイクロゲル Bを結合形成させる。すなわち、第 1の工程で得られた前記機能性物質を含有するマイクロゲル Aの乳化液中に、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 e ) 、及び多官能の（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分 f ) を滴下しながら加え、活性エネルギー線の照射により重合させる。

さらに、ラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) を使用した場合について説明する。

第 1の工程では、乳化共重合により過酸化結合含有のマイクロゲル Aを得る。すなわち、ラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) 、（メタ）アクリル酸ェステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマ一（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤、重合開始剤及び水を用いて乳化共重合を行い、乳化液を得る。

以下、第 1工程として好ましいプロセスをより具体的に述べる。まず、ラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) 、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマ一（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤及び水を、ホモミキサー等の剪断力の強い攪拌機を用いてプレ乳化を行い、均一に乳化分散させる。このプレ乳化液を、重合開始剤を含む水中に滴下して、乳化共重合させる。この際、機能性物質は、重合の進行とともにマイクロゲル A中に取り込まれる。ここで重合開始剤は、プレ乳化液調製時にあらかじめ添加する手順であっても良い。

前記界面活性剤は特に限定されるものでなく、全ての界面活性剤が使用できる。これらの界面活性剤は、単独でまたは 2種以上を混合して使用することができ、その使用量は、第 1工程で使用するモノマー総量 1 0 0重量部に対して、 0 . 1 〜2 5重量部、好ましくは 0 . 5〜2 0重量部である。 0 . 1重量部未満では乳化が不安定となって凝集物を生じてしまい、 2 5重量部を超えると乳化液の粘度が上昇する傾向にある。

前記重合開始剤は特に限定されるものでなく、以下に記載したようなものが使用できる。

これらの重合開始剤の使用量は、第 1工程で使用するモノマーの総量 1 0 0重量部に対して、通常 0 . 0 5〜 1 0重量部、好ましくは 0 . 1〜 5重量部である。 0 . 0 5重量部未満では、重合開始能が低下してしまい、 1 0重量部を超えると重合安定性が低下してしまう傾向にある。

上記乳化重合時の重合温度は、通常 4 0〜9 0 °C、好ましくは 6 0 ° (：〜 8 0 °C であり、重合時間は通常 2〜 1 2時間、好ましくは 4〜 1 0時間である。

第 2の工程では、マイクロゲル Aにマイクロゲル Bを結合形成させる。すなわち、第 1の工程で得られた前記機能性物質を含有するマイクロゲル Aの乳化液中に、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 e ) 、及び多官能の（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分 f ) を滴下しながら加え、マイクロゲル A中の過酸化結合を用いて重合させる。この過酸化結合の 1 0時間半減期温度は、 9 0 °C 以上であるためマイクロゲル Aを合成する際にはほとんどの過酸化結合が残存する。

したがって、第 2の工程における反応条件はオートクレープ等の加圧できる反応器を用いて、重合温度を 8 0〜 1 8 0で、好ましくは 1 1 0〜 1 5 0 °Cである。重合時間は通常 2〜 1 2時間、好ましくは 4〜 1 0時間である。

以下に界面活性剤の具体例を示す。

ァニオン性界面活性剤としては、ナトリウムドデシルサルフェートもしくはカリウムドデシルサルフェート等のアルカリ金属アルキルサルフェート、アンモニゥムドデシルサルフエ一ト等のアンモニゥムアルキルサルフエ一ト、ナトリウムドデシルポリダリコールエーテルサルフェート、ナトリゥムスルホリシノエート、スルホン化パラフィンのアル力リ金属塩もしくはスルホン化パラフィンのァンモニゥム塩等のアルキルスルホネート、ナトリウムラウレートもしくはトリェタノ一ルアミンォレエートもしくはトリエタノ一ルァミンアビェテー卜等の脂肪酸塩、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネートもしくはアルカリフエノールヒドロキシエチレンのアル力リ金属塩サルフエ一ト等のアルキルァリールスルホネ一卜、高アルキルナフ夕レンスルホン酸塩、ナフ夕レンスルホン酸ホルマリン縮合物、ジォクチルスルホコハク酸ナトリウム等のジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフエ一卜塩、ポリオキシエチレンアルキルフエ二ルェ一テルサルフエ一ト塩、またはポリオキシエチレンアルキルァリ一ルサルフエ一卜塩等が例として挙げられる。

非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ -ルエーテル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオ脂肪酸エステル、グリセロールのモノラウレート等の脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレンォキシプロピレン共重合体、またはエチレンォキサイドと脂肪酸ァミンもしくはアミドもしくは酸との縮合生成物等が例として挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、ォク夕デシルァミン酢酸塩、ドデシルトリメチルアンモニゥムクロライド、へキサデシルトリメチルアンモニゥムクロライド、ベンジルアンモニゥムクロライド、またはジォレイルジメチルアンモニゥムクロライド等が例として挙げられる。

両性界面活性剤としては、ジメチルラウリルべ夕イン、ラウリルジアミノエチルグリシンナトリウム、アミドべ夕イン型、またはイミダゾリン型等が例として挙げられる。

高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、或いは、ポリ（メタ）ァクリル酸ナトリウム、ポリ（メタ）アクリル酸カリウム、ポリ（メタ）アクリル酸アンモニゥム、ポリ（メタ）アクリル酸ヒドロキシェチル、ポリ（メタ）ァクリル酸ヒドロキシプロピル等の水溶性高分子が例として挙げられる。

反応性乳化剤としては、花王株式会社製のラムテル S— 180もしくは S— 1 80 A、第一工業製薬株式会社製のアクアロン RNシリーズもしくは HSシリーズもしくはニューフロンティア A— 229 Eもしくは N— 1 77 E、日本乳化剤株式会社製の An t oxMS— 60、 MS— 2Nもしくは RA— 1 120もしくは R A— 2614もしくは RM A— 564もしくは RMA— 568もしくは RM Al 1 14、旭電化工業株式会社製のアデカリアソープ NE— 10もしくは NE 一 20もしくは NE— 40、または新中村化学工業株式会社製の NKエステル M 20 Gもしくは M— 40Gもしくは M— 90 Gもしくは M— 230 G等が例として挙げられる。

前記重合開始剤は特に限定されるものでなく、ナトリウムパ一サルフエ一ト、カリウムパーサルフェート、アンモニゥムパーサルフエ一卜、ァセチルバーォキサイド、イソブチルパーオキサイド、ォク夕ノィルパーオキサイド、デカノィルパ一オキサイド、ラウロイルパーオキサイド、 3， 3, 5—卜リメチルへキサノィルパーオキサイド、ベンゾィルパーオキサイド、ジイソプロピルパーォキシジカーボネー卜、夕ーシヤリブチルパーォキシアセテート、夕ーシヤリブチルパーォキシマレイン酸、 2， 2—ァゾビス（イソプチロニ卜リル）、 2， 2—ァゾビス（2—メチルプチロニトリル）、 2 , 2—ァゾビス（2， 4ージメチルバレロ二トリル）、 2， 2—ァゾビス（4ーメ卜キシー 2, 4—ジメチルバレロニトリル）、 1， 1ーァゾビス（シクロへキサン— 1一カルボ二トリル）、 2 - (カルバモイルァゾ）イソブチロニトリル、 2, 2—ァゾビス { 2— [N- (4一クロフエニル）アミジノ] プロパン } ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— (N—フエニルアミジノ）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス { 2 一 [N— （4ーヒドロキシフエニル）アミジノ] プロパン } ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス [2— （N—べンジルアミジノ）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— （N—ァリルアミジノ）プロパン] ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、 2, 2 —ァゾビス {2— [N— （2—ヒドロキシェチル）アミジノ] プロパン } ジヒド口クロライド、 2, 2—ァゾビス [2— （5—メチルー 2—イミダゾリン— 2— ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— （2—イミダゾリン一 2—ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— (4, 5, 6 , 7—テトラヒドロ一 1 H— 1 , 3—ジアジピン一 2—ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— (3， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス [2 一（5—ヒドロキシ一 3, 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル）プ口パン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス { 2— [1— (2—ヒドロキシェチル）一 2—イミダゾリン一 2—ィル] プロパン } ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス [2— （2—イミダゾリン一 2 _ィル）プロパン] 、 2, 2—ァゾビス {2—メチルー N— [1， 1一ビス（ヒドロキシメチル）ー 2—ヒドロキシェチル] プロピオンアミド} 、 2, 2—ァゾビス [2—メチル一N— (2—ヒド口キシェチル）一プロピオンアミド] 、 2 , 2—ァゾビス { 2—メチルー N— [ 1， 1—ビス（ヒドロキシメチル）ェチル] プロピオンアミド} 、 2, 2—ァゾビス (2—メチルプロピオンアミド）ジヒドレート、 4， 4' ーァゾビス（4—シァノバレリックアシッド）、 2, 2—ァゾビス [2— （ヒドロキシメチル）プロピオ二卜リル] 等が例として挙げられる。

良好な重合安定性を得るために、好ましくはナトリウムパーサルフェート、力リウムパーサルフェート、アンモニゥムパーサルフェート、ァセチルバ一ォキサイド、イソブチルパーオキサイド、 3， 3 , 5—卜リメチルへキサノィルバーオキサイド、ベンゾィルパーオキサイド、ジイソプロピルパーォキシジカーボネート、ターシヤリブチルパーォキシマレイン酸、 2， 2—ァゾビス（2—メチルブチロニ卜リル）、 2— （力ルバモイルァゾ）イソプチロニトリル、 2， 2—ァゾビス [2— (N—フエニルアミジノ）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2 - ァゾビス { 2— [N- (4ーヒドロキシフエニル）アミジノ] プロパン } ジヒド口クロライド、 2， 2—ァゾビス [2— (N—ベンジルアミジノ）プロパン] ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス { 2— [N— （2—ヒドロキシェチル）アミジノ] プロパン）ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス [2— (2—イミダゾリン一 2— ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス [2— （4， 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H— 1 , 3—ジアジピン一 2—ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2, 2—ァゾビス [2— （3， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジンー 2—ィル）プロパン] ジヒドロクロライド、 2， 2—ァゾビス { 2— [ 1 - (2—ヒドロキシェチル）一 2一^ Γミダゾリン一 2—ィル] プロパン } ジヒドロクロライド、 2 , 2—ァゾビス [2— (2—イミダゾリン一 2—ィル）プロパン] 、 2， 2—ァゾビス [2—メチル—N— （2—ヒドロキシェチル）一プロピオンァミド] 、 2， 2—ァゾビス { 2—メチル一 N— [1， 1一ビス（ヒドロキシメチル）一 2—ヒドロキシェチル] プロピオンアミド} , 4. 4 ' ーァゾビス（4一シァノバレリック酸）、 2， 2—ァゾビス [2— (ヒドロキシメチル）プロピオ二卜リル] 等が例として挙げられる。

以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではない。

<実施例 1 > 攪拌機、温度計、冷却器、滴下装置、窒素ガス導入管のついたフラスコにィォン交換水 6 0重量部を仕込んだ後、窒素ガスを吹き込みながら撹拌下に 8 0 °Cまで昇温した。その後、重合開始剤としてカリウムパーサルフェート 0 . 4重量部を添加した。

ビーカーに、機能性物質として Z 1 1—へキサデセニルアセテート（コナガの性フェロモン） 4重量部、モノマー成分（組成割合は表 1に記載）全部で 2 1重量部、ナトリウムドデシルサルフェート（ァニオン性界面活性剤） 1重量部、ィオン交換水 1 9重量部を入れ、室温でホモミキサーにより 1 0 0 0 0回転 Z分で 1 5分間撹拌し、プレ乳化液を調製した。

先のフラスコに、 3時間かけてプレ乳化液を 8 0 °Cの温度条件を維持しながら滴下後、さらに 4時間重合を行うことにより、乳化液（Z 1 1—へキサデセニルアセテートを含有する水分散型のマイクロゲル A ) を得た。

得られた乳化液に、予め表 2に記載した組成割合で混合したモノマー成分 e、 f全部で 8重量部を滴下し、活性エネルギー線の照射下でラジカル重合反応を 1 時間行って、 I P N中に Z 1 1—へキサデセニルアセテートを含有している水分散型の徐放性製剤を得た。乳化液中に残存モノマーが存在せず、重合が完結していることを G C分析により確認した。さらに、徐放性製剤の水分散性を高めるためにそこへアンモニア水を加え、 p H 7に調製した。平均粒径を動的光散乱（D L S ) により測定したところ、 1 3 0 n mであった。

この徐放性製剤の水分散安定性を評価するために、 2 5 °Cの恒温槽に乳化液を放置し、凝集物析出の有無を調べた。その結果を表 3に示した。なお表 3には、乳化液の p H値もあわせて示した。

さらに、徐放性能を調べる目的で、得られた水分散型の徐放性製剤を乾燥し、粉体状の Z 1 1一へキサデセニルアセテート含有徐放性製剤を得た。

次に、 4 0 °C、風速 0 . 5 mZ秒の条件下にこの Z 1 1 —へキサデセニルァセテート含有徐放性製剤を設置した。製剤からの Z 1 1 一へキサデセニルァセテ一卜の放出速度を重量変化により測定した結果、良好な徐放性能を示し、 4 0日後の Z 1 1 一へキサデセニルアセテートの残存率は 1 5 %であった。

<実施例 2〜 6 > 攪拌機、温度計、冷却器、滴下装置、窒素ガス導入管のついたフラスコにィォ ΐ換水 60重量部を仕込んだ後、窒素ガスを吹き込みながら撹拌下に 65°Cまで昇温した。その後、重合開始剤として 2， 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド 0. 4重量部を添加した。

ビーカーに、機能性物質として 7, 8 エポキシ 2 メチルォク夕デカン（E MOD ；マイマイガの性フェロモン） 8重量部、モノマー成分（組成割合は表 1 に記載）全部で 21重量部、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェート

(パーソフト EL (日本油脂株式会社製）、ァニオン性界面活性剤） 1重量部、イオン交換水 1 9重量部を入れ、室温でホモミキサーにより 1 0000回転 Z分で 1 5分間撹拌し、プレ乳化液を調製した。

先のフラスコ中に、 3時間かけてプレ乳化液を 65 °Cの温度条件を維持しながら滴下後、さらに 4時間重合を行うことにより、乳化液（E MODを含有する水分散型のマイクロゲル A) を得た。

得られた乳化液に、予め表 2に記載した組成割合で混合したモノマー成分 e、 f 全部で 10重量部を滴下し、活性エネルギー線の照射下でラジカル重合反応をさせて、 I PN中に EMODを含有している水分散型の徐放性製剤を得た。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。

得られたマイクロゲルの平均粒径を動的光散乱（DLS) により測定したところ 200 nmであった。

この徐放性製剤の水分散安定性を評価するために、 25 °Cの恒温槽に乳化液を放置し、凝集物析出の有無を調べた。その結果を表 3に示した。なお、表 3には乳化液の pH値もあわせて示した。

さらに、徐放性能を調べる目的で、得られた水分散型の徐放性製剤を乾燥し、フィルム状の E MOD含有徐放性製剤を得た。

次に、 35°C、風速 1. 5mZ秒の条件下にこの EMOD含有徐放性製剤を設置し、製剤からの EMODの放出速度を重量変化により測定した。その結果を図 1に示した。図 1からわかるように、これら徐放性製剤の EMODの放出量は 4 0日間にわたりほぼ一定であり、良好な徐放性能を示した。

ぐ実施例 7 > 実施例 3と同様の組成割合のモノマー成分を使用して、機能性物質として E M 〇Dの代わりに Z 1 1 —へキサデセニルアセテート（コナガの性フェロモン）を使用し、上記実施例と同様の操作で乳化共重合とラジカル重合を行った。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。得られた乳化液は長期間放置しても凝集物等が析出せず、安定した水分散性を示した。さらに乳化液の p H値は 5 . 4であった。

合成された Z 1 1 一へキサデセニルアセテートを含有する水分散型の徐放性製剤を乾燥し、フィルム状の Z 1 1 —へキサデセニルアセテート含有徐放性製剤を得た。

次に、 3 5 °C、風速 1 . 5 m/秒の条件下にこの Z 1 1—へキサデセニルァセテート含有徐放性製剤を設置した。製剤からの Z 1 1—へキサデセニルァセテ一卜の放出速度を重量変化により測定した結果、良好な徐放性能を示し、 4 0日後の Z 1 1一へキサデセニルアセテートの残存率は 1 3 %であった。

ぐ実施例 8 >

攪拌機、温度計、冷却器、滴下装置、窒素ガス導入管のついたフラスコにィォン交換水 6 0重量部を仕込んだ後、窒素ガスを吹き込みながら撹拌下に 6 5 °Cまで昇温した。その後、重合開始剤として 2 , 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド 0 . 4重量部を添加した。

ビーカーに、機能性物質として 7， 8 一エポキシ一 2 —メチルォク夕デカン（E M O D ；マイマイガの性フェロモン） 8重量部、モノマー成分（組成割合は表 1 に記載）全部で 2 0重量部、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェート

(パーソフト E L (日本油脂株式会社製）、ァニオン性界面活性剤） 1重量部、イオン交換水 1 9重量部を入れ、室温でホモミキサーにより 1 0 0 0 0回転 Z分で 1 5分間撹拌し、プレ乳化液を調製した。

先のフラスコ中に、 3時間かけてプレ乳化液を 6 5 °Cの温度条件を維持しながら滴下後、さらに 4時間重合を行うことにより、乳化液（E M O Dを含有する水分散型のマイクロゲル A) を得た。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。

得られた乳化液に、予め表 2に記載した組成割合で混合したモノマー成分 e、 f 全部で 8重量部を室温で 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌しマイクロゲル A中にモノマーを含浸させた。その後、 2, 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド 0. 2重量部を添加し、 6 5°Cの温度条件を維持して、 4時間重合を行うことにより、 I PN中に EMODを含有している水分散型の徐放性製剤を得た。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。

得られたマイクロゲルの平均粒径を動的光散乱（DL S) により測定したところ 2 30 nmであった。

この徐放性製剤の水分散安定性を評価するために、 2 5 °Cの恒温槽に乳化液を放置し、凝集物析出の有無を調べた。その結果を表 3に示した。なお、表 3には乳化液の pH値もあわせて示した。

さらに、徐放性能を調べる目的で、得られた水分散型の徐放性製剤を乾燥し、フィルム状の E M O D含有徐放性製剤を得た。

次に、 35°C、風速 1. 5mZ秒の条件下にこの EMOD含有徐放性製剤を設置し、製剤からの EMODの放出速度を重量変化により測定した。その結果を図 1に示した。図 1からわかるように、これら徐放性製剤の EMODの放出量は 3 0日から 40日間にかけて若干放出量が低下するものの、比較的良好な徐放性能を示した。

ぐ実施例 9 >

攪拌機、温度計、冷却器、滴下装置、窒素ガス導入管のついたフラスコにィォン交換水 60重量部を仕込んだ後、窒素ガスを吹き込みながら撹拌下に 6 5°Cまで昇温した。その後、重合開始剤として 2， 2—ァゾビス（2—アミジノプロパン）ジヒドロクロライド 0. 4重量部を添加した。

ビーカーに、機能性物質として 7， 8一エポキシ一 2—メチルォク夕デカン（E MOD ；マイマイガの性フェロモン） 8重量部、モノマー成分（組成割合は表 1 に記載）全部で 20重量部、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェート (パーソフト EL (日本油脂株式会社製）、ァニオン性界面活性剤） 1重量部、イオン交換水 1 9重量部を入れ、室温でホモミキサーにより 1 0000回転 Z分で 1 5分間撹拌し、プレ乳化液を調製した。先のフラスコ中に、 3時間かけてプレ乳化液を 6 5°Cの温度条件を維持しながら滴下後、さらに 4時間重合を行うことにより、乳化液（E MODを含有する水分散型のマイクロゲル A) を得た。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。

オートクレープ中に得られた乳化液を仕込み、表 2に記載した組成割合で混合したモノマー成分 e、 f 全部で 8重量部を室温で 1時間かけて滴下し、さらに 1時間撹拌しマイクロゲル A中にモノマーを含浸させた。その後、 1 20°Cの温度条件を維持して、 4時間重合を行うことにより、 I PN中に EMODを含有している水分散型の徐放性製剤を得た。実施例 1と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。

得られたマイクロゲルの平均粒径を動的光散乱（DL S) により測定したところ 2 1 0 nmであった。

さらに、徐放性能を調べる目的で、得られた水分散型の徐放性製剤を乾燥し、フィルム状の E MO D含有徐放性製剤を得た。

次に、 351：、風速 1. 5mZ秒の条件下にこの EMOD含有徐放性製剤を設置し、製剤からの EMODの放出速度を重量変化により測定した。その結果を図 1に示した。図 1からわかるように、これら徐放性製剤の EMODの放出量は 4 0日間にわたりほぼ一定であり、良好な徐放性能を示した。

<実施例 1 0 >

実施例 3と同様の組成割合のモノマー成分を使用して、機能性物質として EM ODの代わりに Z l 1—へキサデセナール（ォォタバコガの性フェロモン）を使用し、上記実施例と同様の操作で乳化共重合とラジカル重合を行った。実施例 1 と同様の方法により、重合が完結していることを確認した。得られた乳化液は長期間放置しても凝集物等が析出せず、安定した水分散性を示した。さらに乳化液の pH値は 5. 6であった。

合成された Z 1 1一へキサデセナ一ルを含有する水分散型の徐放性製剤をィォン交換水にて樹脂分が 1 0 %になるように調整した。この徐放性製剤を、スプレ一を用いてナイロン布（サイズ： 2 0 0 X 2 0 0 mm) へ樹脂分の付着量として約 5 g /m ²になるように均一に散布したのもの乾燥して徐放性評価を行つた。次に、 2 5 ° (：、風速 2 . 0 m/秒の条件下に、ナイロン布に付着した Z 1 1— へキサデセナール含有徐放性製剤を設置した。製剤からの Z 1 1一へキサデセナールの放出速度を G C分析により測定した。その結果を図 2に示した。図 2からわかるように、これら徐放性製剤の Z 1 1一へキサデセナールの放出量は 4 0日間にわたりほぼ一定であり、良好な徐放性能を示した。

<実施例 1 1 >

実施例 3に記載した E M O Dを含有する水分散型の徐放性製剤を実施例 1 0同様の徐放性評価を行った。その結果を図 2に示した。図 2からわかるように、これら徐放性製剤の E MO Dの放出量は 4 0日間にわたりほぼ一定であり、良好な徐放性能を示した。

ぐ比較例 1 >

実施例 3、 4、 6と同様の組成割合のモノマー成分 a、 c、 dを使用し、モノマー成分 bをスチレンに代えて、上記実施例と同様の操作で乳化共重合を行った (組成割合は表 1に記載）。その結果、第 1工程での重合中に多量の凝集物が生じてしまい、良好な水分散安定性を有する徐放性製剤は得られなかった。

(表 1)

(組成量単位；重量部） o H o n o =

ただし、成分 a

CH₂=C(CH₃)-C-0-(CH₂)₂-0-C-0-(CH₂)₂-0- _C-C(CH ₃)_rOH

(1 3) 成分 a2 ： t一ブチルペルォキシメタクリロイロキシェチルカーボネート成分 d：メトキシポリエチレンダリコールモノメタクリレ— ト（EG=9)

差替え用紙（規則 26) (表 2 )

(組成量単位；重量部）

(表 3

◎ : 6 0日以上安定、〇： 3 0日以上安定、 X ：数日で凝集物析出産業上の利用可能性

本発明の水分散型の徐放性製剤は、含有するフェロモン、医薬品、農薬及び香料等の機能性物質を、長期間にわたって一定の揮散速度でほぼ全量放出することができ、かつ噴霧または散布しやすく、付着性能等の機能も付与することが可能な徐放性製剤である。したがって、本発明の水分散型の徐放性製剤は、幅広い分野での使用が期待できる。

差替え用紙（規則 26)

Claims

請求の範囲

1 .機能性物質と親和性の高いモノマー成分から形成されるマイクロゲル Aと、機能性物質と親和性の低いモノマー成分から形成されるマイクロゲル Bとの相互侵入高分子網目中に、機能性物質を含有していることを特徴とする水分散型の徐放性製剤。

2 .前記相互侵入高分子網目 ί

学結合していることを特徴とする請求の範囲 1 記載の水分散型の徐放性製剤

3 .前記相互侵入高分子網目におけるマイクロゲル Αとマイク口ゲル Bとが光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) の断片を介して化学結合していることを特徴とする請求の範囲 1または請求の範囲 2のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤。

4 .前記マイクロゲル Aが、光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマ一（成分 a l ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) から選ばれる 1種、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 及び多官能の（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分 c ) を含むモノマー成分から形成されることを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 3のいずれかに記載の水分散型の徐放性

5 .前記マイクロゲル Aが、さらに親水性モノマー（成分 d ) を含むモノマー成分から形成されることを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 4のいずれ力に記載の水分散型の徐放性製剤。

6 .前記マイクロゲル Bが、（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 e ) 及び多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 f ) を含むモノマ一成分から形成されることを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 5のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤。

7 .前記機能性物質がフェロモンであり、かつ前記マイクロゲル Aの前記（メ夕）アクリル酸エステルモノマー（成分） f 、炭素数 6〜2 0のアルキル鎖を有することを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 6のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤。

8 .前記機能性物質がフェロモンであり、かつ前記マイクロゲル Bの前記（メ夕）アクリル酸エステルモノマー（成分 e ) カ^ 炭素数 1〜8のアルキル鎖を有することを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 7のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤。

9 .前記水分散型徐放性製剤の乳化液の p H値が 2〜 9であることを特徴とする請求の範囲 1から請求の範囲 8のいずれかに記載の水分散型の徐放性製剤。

1 0 . 光開始基含有（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 a l ) もしくはラジカル重合性有機過酸化物（成分 a 2 ) から選ばれる 1種、（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分 b ) 、多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 c ) と、必要に応じて親水性モノマー（成分 d ) とを含むモノマー成分、並びに、機能性物質、界面活性剤、重合開始剤及び水を用いて乳化共重合を行って乳化液を得る第 1の工程と、第 1の工程で得られた乳化液中に（メタ）ァクリル酸エステルモノマー（成分 e ) 及び多官能の（メタ）アクリル酸エステルモノマー（成分 f ) を加えて活性エネルギー線の照射により重合させる第 2のェ程とから合成される、相互侵入高分子網目中に機能性物質を含有する水分散型の徐放性製剤の製造方法。