WO2001036402A1 - Nouveaux derives de 2-(n-cyano-imino)thiazolidin-4-one - Google Patents

Nouveaux derives de 2-(n-cyano-imino)thiazolidin-4-one Download PDF

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cyanomino
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Fumio Yoneda
Hironori Ohde
Mayumi Watanabe
Takashi Ando
Takuya Yasusa
Yuko Uegaki
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Fujimoto Brothers Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a novel 2- (N-cyanomino) thiazolidin-4 which has an excellent triglyceride lowering action and cholesterol lowering action, and is useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia and diseases caused thereby.
  • hypercholesterolemia is a risk factor for coronary artery disease. More recently, it has become clear that hypertriglyceridemia is also an independent risk factor for hypercholesterolemia (Arteriosclerosis 25 (1 ⁇ 2) 1-34 (1997)- Guinea line for medical treatment of hyperlipidemia).
  • drugs called dextran sulfate and nicotinic acid derivatives ⁇ fibrates have been used for a long time.Bezafibrate is a well-known drug. The cholesterol-lowering effect is also known to be stronger than that of other fibrils.
  • HMG-C0 ⁇ reductase inhibitors called statins such as pravastatin and simvastatin are widely used clinically.
  • An object of the present invention is to provide a new therapeutic agent having a stronger action, which reduces blood triglyceride, triglyceride and cholesterol.
  • hypoglycemic agents such as troglitazone and pioglitazone have been disclosed, but all are thiazolidin-1,2,4-dione derivatives, and the compounds of the present invention Since pioglitazone has been shown to have no effect on total cholesterol and triglyceride in hypercholesterolemia and egrets, it is recognized as a completely different compound.
  • a ring is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group, a R 5 0- group (wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-4 Represents a benzene ring, a condensed ring or a heterocyclic ring which may be substituted with and halogen; Is a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, methine, a linear or branched alkylene or alkenylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a phenyl group, R 6 -X (where R 6 is a linear or branched represents an alkylene group and alkenylene group having a carbon number.
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom.
  • X- R 6 (Re , X table to the same as above.)
  • X- Re-X (Re and X represent the same as above.)
  • Re-X-Re (R ⁇ and X represent the same as above.)
  • R 8 0- group (R 8 is a hydrogen atom, to a table alkyl or Ararukiru group of from 1 to 4 carbon atoms.) or a halogen atom; R 4 is a hydrogen atom, a 1 to 4 carbon atoms It represents an alkyl group.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that the novel compound represented by the above general formula I has an excellent blood tridaricellide and cholesterol lowering effect. Was completed.
  • the salt include sodium, potassium, ammonium, and low-toxic organic amine salts.
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is Examples include tyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, n-butyl, tert-butyl and the like.
  • Alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy groups, and halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine. . Preferably it means fluorine or chlorine.
  • ring A examples include benzene, benzodioxol, benzofuran, benzothiazol, fluorene, indane, indolin, pyridine and the like. The substitution may be at any position.
  • particularly preferred compounds are as follows: 2- (N-cyanomino) — 5 — [(E) — 4 —styrylbenzylidene] thiazolidin-1 4 —one , 2 — (N-cyanomimino) _ 5 — [(E) -4-( ⁇ -methylstyryl) benzylidene] thiazolidin-1 4 -one, 2 — ( ⁇ -cyanomimino)-5-[4 1 (Benzyloxymethyl) benzylidene] thiazolidin-1 4-one, 2-( ⁇ -cyanomino) 1 5-[( ⁇ ) -4-(/ 3-methylstyryl) benzylidene] thiazolidin 1-4-one, 2 — ( ⁇ —Cyanomimino) 1 5 — [4 1 (3—Phenylpropoxy) benzylidene] thiazolidin-1 4 —one, 2 — ( ⁇ —Cyanomimino) 1 5
  • the compounds of the present invention are all novel compounds which have not been described in the literature, and can be produced, for example, by the following method. That is, the expression ⁇ ,
  • a ring is a linear or branched alkyl group having a carbon number of 1-4, a halogenated alkyl group, a R 5 0- group (wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-4 Represents a benzene ring, a condensed ring or a heterocyclic ring which may be substituted with halogen; and R 1 is a straight-chain or linear group which may be substituted with a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a methine group, or a phenyl group.
  • R 6 -X A branched alkylene group and an alkenylene group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 -X (where R 6 ′ represents a linear or branched alkylene group and an alkenylene group having 1 to 4 carbon atoms, X is an oxygen atom, sulfur . representing the atom), X- R 6 (R 6 , X table to the same meaning as defined above), X- R 6-X ( Re, X represents the same meanings as defined above), R 6 -..
  • R 7 is a hydrogen atom or a carbon atom 1-4
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 80- group R 8 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • ammonium acetate in the presence of ammonium acetate in a solvent such as ethanol, acetonitrinole, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, toluene, xylene, or in the absence of a solvent. It can be produced by mixing and stirring at room temperature to 200 ° C, preferably 70 ° C to 150, for 10 minutes to 10 hours, usually 20 minutes to 5 hours.
  • the obtained compound has two types of geometric isomers, E-form and Z-form. In the solution, they can be alternately converted by light or heat.
  • the compound of the present invention has a blood triglyceride lowering action and a cholesterol lowering action, and can be used as a medicament effective for preventing or treating hyperlipidemia and diseases caused by it.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used as the above-mentioned medicament, it is possible to administer the compound alone as it is, but usually a carrier, an excipient, a diluent, It is preferable to administer orally or parenterally in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups, injections and the like by mixing with an auxiliary agent and the like.
  • the dose of the compound of the present invention may vary depending on the condition, age, body weight, etc. of the patient and the strength of the activity of each compound.In general, in the case of oral administration, 10 to 400 mg per adult per day is once Alternatively, it is preferable to administer the drug in several doses.
  • Table 1 shows the structure, yield, and various data of the obtained compound.
  • IR 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540 (KBr, cm— 1 )
  • SD rats were divided into groups by the weight stratification method, referring to the method described in Nihon Pharmacology Journal Vol. 92, pp. 175-180 (1988), and a 75% aqueous fructose solution was freely consumed for one week instead of drinking water. Then, a hypertriglyceridemic model was created. The drug was suspended in a 3% aqueous solution of gum arabic and administered orally at a dose of 30 mg / kg once a day for 7 days during this period of fructose intake. The control group and the normal group received a 3% gum arabic aqueous solution. Two hours after the last administration, blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and the serum triglyceride level and total cholesterol level were measured. Rats in the normal group had normal water ad libitum.
  • This fruc- tose-loaded hyperlipidemic rat is widely used as an evaluation model for hypertriglyceridemia.
  • the results showed that the compound of the present invention reduced serum triglyceride.
  • Table 2 Triglyceride-lowering effect in fructos-loaded hyperlipidemic rat (hypertriglyceridemia model)
  • Table 3 shows the obtained results.
  • the reduction rate (%) of total cholesterol and triglyceride was determined by the following equation (however, a negative value indicates an increase rate).
  • mice Acute toxicity test in mice after a single dose
  • Example 1 In order to examine the presence or absence of mutagenicity, the compound of Example 1 was subjected to a reverse mutation test using Salmonella typhimurium TA100 and TA98.

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Description

明細書
新規な 2 — ( N —シァノィ ミ ノ） チアゾリジン一 4 一才ン誘導体 技術分野
本発明は、 優れたトリグリセライ ド低下作用及びコ レステロール低下作用を有 し、 高脂血症及びそれに起因する疾病の予防又は治療に有用な新規な 2 - （N - シァノィ ミ ノ） チアゾリ ジン— 4—オン誘導体並びにその薬理学的に許容しうる 塩に関するものである。
背景技術
これまで多くの疫学調査により高コレステロール血症が冠動脈疾患の危険因子 であることが明らかにされてきた。 更に最近になって、 高トリグリセライ ド血症 も高コレステロール血症とは独立した危険因子であることが明らかになつてきて いる （動脈硬化 25 巻 （1 · 2 ) 1 - 34頁（1997 ) -高脂血症診療ガイ ドライ ン） 。 従来、 高ト リグリセライ ド血症の第一選択薬としては、 古くからデキス トラン 硫酸、 ニコチン酸誘導体ゃフィ ブラ一ト系と言われる薬剤が用いられ、 中でもべ ザフイ ブラー トがよく知られ、 従来のフィ ブラ一ト系薬剤に比べて、 コレステロ —ル低下作用も強力であることが知られている。 また、 高コ レステロール血症に おいては、 プラバスタチン、 シンバスタチン等のスタチン系と称される H M G— C 0 Α還元酵素阻害薬が広く臨床に用いられている。
一般に、 コ レステロールのみが高値である場合、 H M G— C o A還元酵素阻害 薬が用いられるが、 コ レステロール、 トリダリセライ ドの両方が高値である場合 、 あるいは、 一剤で効果が不十分な場合は、 多剤を併用することになる。
本発明の目的は血中ト リグリセライ ド、 ト リグリセライ ド及びコ レステロ一ル を低下させる、 より強力な作用を有する新しい治療剤を提供することにある。 尚、 本発明物質に一部類似している化合物として、 トログリタゾン、 ピオグリ タゾンを初めとする血糖低下剤が開示されているが、 何れもチアゾリ ジン一 2， 4 —ジオン誘導体であり、 本発明化合物と構造が異なり、 また作用においても、 ピオグリタゾンが高コ レステロール血症ゥサギにおいて、 総コレステロール、 ト リグリセライ ドに影響を及ぼさないことが示されていることから、 全く別化合物 と認識される （第 28回日本動脈硬化学会総会抄録： No. 024 1996 年 6 月、 大阪） 発明の開示
本発明に従えば、 一般式 I
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A環は直鎖又は分岐した炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0—基 （ここで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す 。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R ！ は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メチン、 フヱニル基で置換してもよい直鎖又 は分岐した炭素数 1 ~ 4のアルキレン基及びアルケニレン基、 R6- X (ここで R 6 は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (Re 、 Xは前記と同じものを表 す。 ） 、 X- Re-X (Re 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 Re- X- Re (R β 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 — C (= 0) - N R 7 一或いは— NR7 - C (=0) — (ここで R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 R8 0—基 （R8 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基又はァラルキル基を表 す。 ） 又はハロゲン原子を表し ； R4 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基を 表す。 〕 で示される 2— （N—シァノィ ミノ） チアゾリジン一 4—オン誘導体、 その溶媒和物及び塩を有効成分として含有する高脂血症及びそれに起因する疾病 の予防又は治療薬を提供せられる。
本発明者らは前記課題の達成のため鋭意研究を進めた結果、 上記一般式 Iで表 される新規な化合物が、 優れた血中トリダリセライ ド及びコレステロール低下作 用を有することを見いだし、 本発明を完成させるに至った。
発明を実施するための最良の形態
ここで、 塩としては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 ァンモニゥム及び低毒性の有機 アミ ン塩等が具体例として挙げられる。 また、 炭素数 1〜 4のアルキル基は、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル及びイソプロピル、 n—プチル、 tert—ブチル基等 が挙げられる。
炭素数 1〜 4のアルキコキシ基は、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ及び イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 tert—ブトキシ基等が挙げられ、 ハロゲンは、 一般に、 フ ッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素である。 好ましくはフッ素又は塩素を 意味する。
A環の具体例としては、 ベンゼン、 ベンゾジォキソ一ル、 ベンゾフラン、 ベン ゾチアゾ一ル、 フルオレン、 イ ンダン、 イ ン ドリ ン、 ピリ ジン等が挙げられる。 置換は任意の位置であつてよい。
一般式 Iで示される化合物のうち、 特に好ましい化合物は次の通りである ； 2 - (N—シァノィ ミ ノ） — 5 — [ (E) — 4 —スチリルべンジリデン〕 チアゾ リ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） _ 5 — 〔 (E) - 4 - ( α—メチ ルスチリル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （Ν—シァノィ ミ ノ ) - 5 - 〔 4 一 （ベンジロキシメチル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン 、 2 — （Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 (Ε) - 4 - (/3—メチルスチリル） ベン ジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 一 ( 3 —フヱニルプロボキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （Ν— シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 4 ークロロフエノキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フエ二ルチオべンジリ デン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 （Ε) — 4 ― ( 2 —フルォロスチリル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 一 （ 2， 5 —ジメチルフヱノキシ） ベンジリデン 〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — (Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フエネチル ォキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （ Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 一 〔 4 一 （ 2 —フヱニルプロボキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （ Ν—シァノィ ミ ノ） — 5 — （ 3 —フエネチルォキシベンジリデン） チアゾ リ ジン一 4 —オン、 2 — (Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —ベンジロキシベンジ リデン） チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( Ν—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 5 —クロ口べンゾフラ ン一 2 —ィル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 （E) — 4 — ( 4 —メ トキシスチリル） ベン ジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 3 —フ エノキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — ( N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 一 （ 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ルー 5 —ィルメ トキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔4 一 （ 4 —メチル ベンジロキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2— ( N—シァノイ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 4 —クロ口べンジロキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 3 —メ トキシ一 （E) — 4 —スチリ ルベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 _ (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 2 —フヱネチルォキシベンジリデン） チアゾリ ジン _ 4 —オン、 2 — (N—シァ ノィ ミ ノ） 一 5 — （4 一フエノキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 1 ― ( N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 3 — (ベンジロキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 一 （ベンジルチオ） ベン ジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フ エネチルベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — ( N—シァノィ ミ ノ） 一 5 - 〔 4 一 〔 2 — （ 4 —クロロフヱニル） エ トキシ〕 ベンジリデン〕 チアゾリ ジ ン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 1 — [ (E) — 4 — ( 4 —メ トキシスチリル） フヱニル〕 ェチリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N— シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —ベンジロキシ一 2， 5 —ジメチルべンジリデン） チ ァゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 （E) — 3 —スチリ ルベンジリデン〕 チアゾリ ジン— 4 一オン。
本発明の化合物はいずれも文献未記載の新規化合物であり、 例えば下記の方法 により製造せられる。 すなわち、 式 Π、
Figure imgf000006_0001
で示される 2 — （Ν—シァノィ ミ ノ） チアゾリジン— 4 —オンまたはその塩と 式 ΠΙ、
Figure imgf000007_0001
〔式中、 A環は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0—基 （ここで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す 。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R 1 は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メチン、 フ Xニル基で置換してもよい直鎖又 は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基、 R6 - X (ここで R 6 'は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R6 、 Xは前記と同じものを表 す。 ） 、 X- R 6-X (Re 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 R6- X- R β (R 6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 一 C (= 0) - N R 7 —或いは— NR7 - C (= 0) — (ここで R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 R8 0 -基 （R8 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基又はァラルキル基を表 す。 ） 又はハロゲン原子を表し ； R4 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基を 表す。 〕 で表されるアルデヒ ド或いはケ トン化合物を、 エタノール、 ァセトニト リノレ、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ピリ ジン、 トルエン、 キシレンの如き溶媒中、 または無溶媒で、 酢酸アンモニゥム存在下、 室温〜 200 °C、 好ましくは 70 °C~150 でで、 10分〜 10時間、 通常 20分〜 5時間 混合攪拌することによつて製造することが出来る。
尚、 得られる化合物には E体， Z体の 2種の幾何異性体が存在するが、 溶液中 では光又は熱により交互に変換することが可能である。
本発明化合物は、 血中ト リグリセライ ド低下作用及びコ レステロール低下作用 を有し、 高脂血症及びそれに起因する疾病の予防又は治療に有効な医薬として使 用することができる。
本発明化合物及びその薬学的に許容される塩を上記医薬として用いる場合、 そ のまま単独で投与することも可能であるが、 通常担体、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補 助剤等と混合して、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 注射剤など の形態で経口的又は非経口的に投与するのが好ましい。
本発明化合物の投与量は患者の症状、 年齢、 体重等により、 また、 各々の化合 物の活性の強さにより変わり得るが、 通常、 経口投与の場合、 成人一日あたり 10 〜400mg を 1回又は数回にわけて投与するのが好ましい。
以下に、 本発明について具体的に説明する。
実施例 1
2 — （N —シァノィ ミ ノ） 一 5 — { ( E ) 一 4 ースチリルベンジリデン} チア ゾリ ジン— 4 —オンの製造
2 - ( N —シァノィ ミ ノ） チアゾリ ジン一 4 一オンカリ ウム塩 4· 48g( 0. 025 モル） 、 トラ ンス— 4 一スチルベンカルボキサルデヒ ド 5. 47g( 0. 026モル， 1. 05e (3)、 酢酸アンモニゥム 2. 02g( 0. 026モル， 1. 05eq)、 エタノール 100mlの混合液を 2時間加熱還流した。 放冷後、 エーテルを加えてカリウム塩を濾取し、 アセ ト ン 50mlに懸濁させ、 濃塩酸 5ml及び水 250mlを加えて、 析出晶を濾取、 乾燥した。 得られた化合物の構造、 収率、 及び各種データを表 1に示す。
実施例 2 〜 6 1
実施例 1 と同様にして、 表 1の化合物を得た。
得られた化合物の構造、 収率、 及び各種データを表 1に示す。
なお、 表 1中の注意書は次の通りである。
注 1 ： 無溶媒、 130°C、 10分加熱した後、 粗生成物のクロ口ホルム可溶部を 取り、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて単離した。
注 2 : 溶媒として n —ブタノールを用いた。
注 3 : E =エタノール、 D M F =ジメチルホルムアミ ド、 1 =イソプロパノ —ル、 A =アセ ト ン、 M =メ タノール、 E A 二酢酸ェチル、 H =へキサ ン
注 4 ： 溶媒； 10!¾Pyridine- d5/MS0- d6 I 一
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
∑:S£90/66cIf/X3d I0fr9€/10 OW 卟 *得 ¾ί暴：。
Figure imgf000010_0001
6
Figure imgf000011_0001
ZS£90/66d£/LDd z;of9e/io OAV - 0 ΐ -
Figure imgf000012_0001
ISe90/66df/13d 10^9€/10 O
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
実施例 6 2
2 - ( N —シァノィ ミ ノ） 一 5 — { ( E ) — 4 —スチリルベンジリデン} チア ゾリジン一 4—オン 力リゥム塩 （実施例 1の化合物の力リゥム塩） の製造
粗カリウム塩 18. 98g を 65%イソプロパノールで再結晶した。 10. 87gの標題化 合物を得た。 黄色粉末
融点： 〉 300°C ( 65%イソプロパノール）
IR： 3025, 2180, 1750, 1590, 1490， 1420, 1340, 1290, 1205, 1180， 960， 820 , 745, 540 (KBr, cm—1 )
證 ： δ = 7. 25-7. 55 (6H, m)， 7. 55-7. 85 ( 6H, m) (ppm) (DMS0-d6 )
次に、 薬理試験の結果を示す。
実施例 6 3
フルク 卜一ス負荷高脂血ラッ ト （高卜リグリセライ ド血症モデル） に対する作 里
日薬理誌 92巻 175-180頁（1988 )に記載の方法を参考に、 S Dラッ トを体重層化 法で群分けし、 飲水の代わりに 7 5 %フルク ト一ス水溶液を 1週間自由摂取させ 、 高トリグリセライ ド血症モデルを作成した。 薬物は、 3 %アラビアゴム水溶液 に懸濁し、 このフルク トース摂取期間中 1 日 1回 7 日間、 30mg/kg の用量で経口 投与した。 対照群及び、 正常群には 3 %アラビアゴム水溶液を投与した。 最終投 与 2時間後に、 エーテル麻酔下、 腹部大動脈より採血し、 血清中のトリグリセラ ィ ド値、 総コ レステロール値を測定した。 正常群のラッ 卜には通常の水を自由摂 取させた。
得られた結果を表 2に示す。 尚、 低下率 （％) は下式より求めた。
(各薬物投与群の血清ト リグリセライ ド値）
〔 1 〕 X 1 0 0
(対照群の血清卜 リグリセライ ド値）
このフルク ト一ス負荷高脂血ラッ トは、 高トリグリセライ ド血症の評価モデル として汎用されている。 この結果により、 本発明化合物の血清トリグリセライ ド 低下作用が示された。 表 2 . フルク ト一ス負荷高脂血ラッ ト （高卜リグリセライ ド血症モデル） に おける トリグリセライ ド低下作用
Figure imgf000016_0001
(経口投与 30mg/kg) 実施例 6 4
コレステロール負荷ハムスター （高コ レステロール血症モデル） に対する作用 薬理と治療 23 巻 （suppl 4 ) s l047- 1053頁（1995 )に記載の方法を参考に、 雄 性 Syrianハムスターを 1%コ レステロールと 10% ココナツ油（W/W) 添加飼料で 3週 間飼育し、 高コレステロール血症モデルを作成した。 薬物投与開始前に、 ェ一テ ル麻酔下、 眼窩静脈叢より採血し、 血清総コ レステロール値を測定してその値が 均等になるよう群分けした。 正常群は普通食で飼育した。 その後化合物 No. 1及び ベザフィブラ一トを 1 日 1回 15 (実施例 1の化合物のみ） ， 30, 60, 120mg/k の用 量で 7 日間強制経口投与した。 なお、 その間もコ レステロール負荷を継続した。 最終投与 4時間後、 心臓穿刺により採血を行い、 得た血清の総コ レステロール値 と ト リグリセライ ド値を酵素法で測定した。 W
得られた結果を表 3に示す。 尚、 総コレステロール及び卜 リグリセライ ドの低 下率 （％) は下式より求めた （但し、 負の値は増加率を表す） 。
(各薬物投与群の値）
〔 1 X 1 0 0
(対照群の値）
この結果により、 本発明化合物が血清コレステロール及び卜リグリセライ ド低 下作用を有し、 ベザフイ ブラートよりも強力であることが示された。
表 3 . コレステロール負荷高脂血ハムスターにおける脂質低下作用
Figure imgf000017_0001
実施例 6 5
コレステロール負荷ハムスター （高コ レステロール血症モデル） に対する作用 さらに強い活性を有する化合物を見いだすため、 用量を 15mg/kg とし、 実施例 6 4 と同様にして、 本発明化合物の作用を測定した。
その結果を表 4に示す。 尚、 低下率 （％) は下式より求めた。
(各薬物投与群の値）
〔 1 一 ) X 1 0 0
(対照群の値）
表 4 コ レステロ一ル負荷高脂血ハムスターにおける脂質低下作用
Figure imgf000017_0002
(経口投与 15mg/kg) 次に、 安全性の結果を示す。
実施例 6 6
単回投与におけるマウスの急性毒性試験
マウスに 2000mg/kg の本発明化合物 （実施例 1及び 1 0の化合物） を単回強制 経口投与した後、 2週間の一般症伏観察を行った。 その結果、 いずれの化合物も 3例中 3例とも生存した。
実施例 6 7
突然変異誘発性試験
突然変異誘発性の有無を検討するために、 実施例 1の化合物について、 ネズミ チフス菌 TA100 及び TA98を用いた復帰突然変異試験を行った。
実施例 1の化合物の処理群において、 直接法（- s9mix)並びに代謝活性化法（ 9 mix)のいずれの菌株とも、 明確な復帰突然変異コロニー数の増加は観察されず、 遺伝子突然変異誘発性は陰性であつた。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 I、
Figure imgf000019_0001
〔式中、 A環は直鎖又は分岐した炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0 -基 （ここで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す 。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R ！ は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メチン、 フニニル基で置換してもよい直鎖又 は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基、 R6- X (ここで R は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R6 、 Xは前記と同じものを表 す。 ） 、 X- R6-X (Re 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 R8 - X- R6 (R β 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 — C (= 0) - N R7 一或いは— NR7 ― C (=0) - （こ こで R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 R8 0 -基 （R8 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基又はァラルキル基を表 す。 ） 又はハロゲン原子を表し ； R4 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基を 表す。 〕 で示される 2— ( N—シァノィ ミノ） チアゾリジン一 4—ォン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
2. A環が直鎖又は分岐した炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキル基 、 R5 0 -基 （こ こで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ) 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン、 ベンゾジォキソール、 ベンゾフラ ン、 ベンゾチアゾール、 フルオレン、 イ ンダン、 イ ン ドリ ン、 ピリ ジンである請求項 1記載の 2— （ N—シァノィ ミノ） チアゾリジン一 4一才ン誘導体、 その溶媒和 物及びその薬学的に許容しうる塩。
3. A環が直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキル基 、 R 0 -基 （ここで R5 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環である請求項 1記載の 2— (N—シァ ノィ ミノ） チアゾリ ジン一 4一オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容 しうる塩。
4. Ri がメチン或いはフユニル基で置換してもよい直鎖又は分岐した炭素数 1 〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基である請求項 1記載の 2— (N—シァノ ィ ミ ノ） チアゾリジン _ 4一オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容し うる塩。
5. R！ が酸素原子または硫黄原子である請求項 1記載の 2— （N -シァノイ ミ ノ） チアゾリ ジン— 4—オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる 塩。
6. R , が単結合である請求項 1記載の 2— (N—シァノィ ミ ノ） チアゾリ ジン - 4 -オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。
7. R , が R6- X (ここで R6 は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基 及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R 6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 X- Rs-X (R6 、 Xは前記と同じものを 表す。 ） 又は R6- X- Re (Re 、 Xは前記と同じものを表す。 ） である請求項
1記載の 2— (N—シァノィ ミノ） チアゾリジン一 4—オン誘導体、 その溶媒和 物及びその薬学的に許容しうる塩。
8. R 1 がー C (= 0) - N R 7 一または— NR7 — C (= 0) - (ここで R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） である請求項 1記載の 2—
(N—シァノィ ミ ノ） チアゾリ ジン— 4一オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬 学的に許容しうる塩。
9. 請求項 1で表される化合物が 2— （N—シァノィ ミ ノ） — 5— [ (E) — 4 —スチリルべンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4—オン、 2— （ N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 ( E ) 一 4一 （ひーメチルスチリル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2— (N—シァノィ ミ ノ） 一 5— 〔 4一 （ベンジロキシメチル） ベンジ リデン〕 チアゾリ ジン一 4一オン、 2— （N—シァノィ ミ ノ） 一 5— 〔 ( E ) ― 4 - (/3—メチルスチリル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン— 4 一オン、 2— （N —シァノィ ミ ノ） 一 5— 〔 4一 （ 3—フヱニルプロボキシ） ベンジリデン〕 チア ゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 一 （ 4 一クロ口フエ ノキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （ N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 4 一フエ二ルチオべンジリデン） チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （N—シ ァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 (E ) 一 4 — ( 2 —フルォロスチリル） ベンジリデン〕 チ ァゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 2， 5 —ジメ チルフエノキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 4 —フエネチルォキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4— ( 2 —フエニルプロボキシ） ベンジリデ ン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 3 —フエネチ ルォキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （ N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 4 —ベンジロキシベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 _ ( N—シ ァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 5 —クロ口べンゾフラン一 2 —ィル） ベンジリデン 〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 （E) — 4 —
( 4 —メ トキシスチリル） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — (N— シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 3 —フエノキシベンジリデン） チアゾリ ジン _ 4 一オン 、 2 - (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 1， 3 —ベンゾジォキソ一ル一 5 — ィルメ トキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （ N—シァノイ ミ ノ） 一 5 — [ 4 - ( 4 —メチルベンジロキシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — ( 4 —クロ口べンジロキシ） ベ ンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 3 — メ トキシー （E) — 4 —スチリルべンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 —
(N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — ( 2 —フエネチルォキシベンジリデン） チアゾリ ジ ンー 4 一オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — （ 4 —フエノキシベンジリデン ) チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 3 — (ベンジロ キシ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — （ N—シァノィ ミ ノ） 一 5 ― 〔 4 — (ベンジルチオ） ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 一オン、 2 — （N— シァノィ ミ ノ） _ 5 — （ 4 一フエネチルベンジリデン） チアゾリ ジン一 4 一オン 、 2 — (N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 4 — 〔 2 — ( 4 —クロロフヱニル） ェ トキ シ〕 ベンジリデン〕 チアゾリ ジン一 4 —オン、 2 — ( N—シァノィ ミ ノ） 一 5 — 〔 1— 〔 ( E ) 一 4— ( 4ーメ トキシスチリル） フヱニル〕 ェチリデン〕 チアゾ リ ジン一 4—オン、 2— （N—シァノィ ミ ノ） 一 5— ( 4—べンジロキシー 2， 5—ジメチルベンジリデン） チアゾリジン一 4一オン、 2— （ N—シァノィ ミ ノ ) 一 5— 〔 (E) 一 3—スチリルべンジリデン〕 チアゾリジン一 4—オンから選 択されたいずれかである請求項 1記載の 2— （N—シァノィ ミノ） チアゾリ ジン - 4 -オン誘導体、 その溶媒和物及びその薬学的に許容しうる塩。 .
1 0. 式 Π、
Figure imgf000022_0001
で示される 2— （N—シァノィ ミノ） チアゾリジン一 4—オンまたはその塩と 式 m、
Figure imgf000022_0002
〔式中、 Α環は直鎮又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキル基、 ハロゲン化アルキ ル基、 R5 0—基 （ここで R5 は水素原子又は炭素数 1 ~ 4のアルキル基を表す 。 ） 及びハロゲンで置換してもよいベンゼン環、 縮合環または複素環を表し ； R ！ は単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 メチン、 フ ニル基で置換してもよい直鎖又 は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基、 Re- X (ここで R 6 は直鎖又は分岐した炭素数 1〜 4のアルキレン基及びアルケニレン基を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子を表す。 ） 、 X- R6 (R6 、 Xは前記と同じものを表 す。 ） 、 X Re- X (R6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 Re- X- Re (R 6 、 Xは前記と同じものを表す。 ） 、 — C (= 0) - N R 7 —或いは— NR7 — C (= 0) — （ここで R7 は水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基を表す。 ） を表し ； R2 、 R3 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 R8 0—基 （R8 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基又はァラルキル基を表 す。 ） 又はハロゲン原子を表し ； R4 は水素原子、 炭素数 1〜 4.のアルキル基を 表す。 〕 で示されるアルデヒ ドまたはケトンとを反応させることを特徴とする、 式 I、
Figure imgf000023_0001
〔式中、 A、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R 8 は上記と同じ。 ] で示される 2— (N—シァノィ ミノ） チアゾリ ジン一 4—ォン誘導体またはそ の塩の製造法。
1 1. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する高脂 血症治療剤。
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