WO2001028509A1 - Épilatoires et agents pour usage externe - Google Patents

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WO2001028509A1
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hair
endothelin
administration
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depilatories
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Atsushi Ohuchi
Akemi Kobayashi
Akira Hachiya
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Kao Corporation
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    • A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a depilatory and an external preparation useful as medicines, cosmetics and veterinary drugs.
  • Mammal head and body hairs biologically protect important organs such as the head, chest, and limbs, but recently, in humans, body hair in limbs and the like has a cosmetic and aesthetic appearance. Absence is preferred and there is a tendency to remove body hair.
  • a hair removal method of chemically decomposing hair fibers, or preventing, suppressing or delaying hair growth in addition to a mechanical removal method using a shaver, a hair remover, or the like, is known.
  • a hair removal method is liable to cause physical or chemical irritation to the skin, and it cannot be said that it is still sufficient in terms of suppressing hair growth, and the hair removal treatment is performed again after a certain period of time. It is necessary to reduce the hair removal treatment.
  • EGF epidermal growth factor
  • An object of the present invention is to provide a hair removal agent and an external preparation which are useful as medicines, cosmetics and veterinary medicines by suppressing the growth of body hair on mammalian skin. Disclosure of the invention The inventors of the present invention have studied the substance for hair loss and found that endothelin and its agonist have an excellent hair growth inhibitory action.
  • the present invention provides a hair removal agent and an external preparation containing endoselin or an agonist thereof.
  • the present invention also provides a hair removal method, which comprises administering endoselin or an agonist thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of endoselins on the number of hair follicles during the anagen phase.
  • FIG. 2 is a view showing a morphological change of hair follicle tissue by administration of endoselin.
  • FIG. 3 is a diagram showing the growth inhibitory effect of endothelin on cultured hair follicles.
  • FIG. 4 is a view showing a morphological change of a cultured hair follicle by addition of endothelin.
  • Endothelin is a bioactive substance that directly and indirectly continuously contracts vascular and non-vascular smooth muscle.
  • the role of endothelin in the formation of individuals has been elucidated, and the role of endothelin in various cells such as glial cells, renal mesangial cells, and melanocytes has been elucidated.
  • no effect of endothelin on hair growth has been reported, nor is it known to be used as an external preparation.
  • Endothelin is a peptide consisting of 21 amino acid residues, and it is known that three different isoforms of endothelin_1, endothelin-12, and endothelin-3 have been known.
  • any isoform can be used, and preferably endothelin-1.
  • Each of the isoforms of endothelin described above is activated by the action of an in vivo enzyme (endothelin converting enzyme) from the precursor protein, that is, each big endothelin.
  • an in vivo enzyme endothelin converting enzyme
  • those precursor proteins can also be used.
  • endothelin agonists agonist
  • their peptide fragment sequences having agonist action are also useful as the present depilatory agent.
  • endothelin agonists Sarafotoxin- 6 C, [Ala 1 '3' 11 '15] - Endothelin - 1 (.... Biochem Biophys Res Co ⁇ un, 182, 144 (1992) ), the Agonisuto action
  • fragment sequences of these peptides that have
  • I RL 1 620 N- Succinyl- [Glu 9, Ala 1 '15] ET- 1 (8-21)
  • BQ3020 N- acetyl- [Ala 11 '15] ET one 1 (6-21)
  • Such endothelin can be produced by separation and purification from culture supernatants of endothelin-producing cells or their disrupted solutions, chemical peptide synthesis, or genetic engineering techniques using DNA having a nucleotide sequence encoding endothelin. .
  • the hair removal effect of endoselin in the present invention is based on the action of suppressing hair growth by shifting the hair follicles in the anagen phase to the catagen phase as shown in Example 3 below. Therefore, the depilatory agent and the external preparation of the present invention can be used for humans or any livestock animal species, and the type and site of the target hair are not limited.
  • the method of administration of the depilatory agent of the present invention can be selected from transdermal administration, local intradermal administration, systemic administration, and the like, depending on the purpose, application target, or site.
  • the content of endothelin is usually preferably 0.01 to 10% by weight from the viewpoints of the depilatory effect, economy and the like. Particularly preferred is 1 to 1% by weight.
  • the content of endothelin is usually preferably from 0.1 to 100 gZ, particularly preferably from 1 to 10 / g / time.
  • 0.01 to: L 0 O mg is preferable, and 0.1 to 10 mg / kg of body weight is particularly preferable.
  • subcutaneous or intraperitoneal administration is effective systemically and intradermal administration is effective locally.
  • continuous transdermal administration is also effective, but in this case, the one in which transdermal absorption is enhanced by encapsulation in ribosomes is more effective (RM.Hoffman, J Drug Target, 5, 67 ( 1998)).
  • a component having a hair control and depilatory action such as a keratolytic agent or thioglycolic acid or a salt thereof can be appropriately added.
  • the keratolytic agent include lactic acid, bioprase, salicylic acid, glycolic acid, citric acid, malic acid, and the like.
  • thioglycolic acid salts include, for example, sodium salt, potassium salt, ammonium salt, and the like.
  • Alnolic amine salts such as monoethanolamine, genoaluminamine, and triethanolamine are exemplified.
  • the content of these keratolytic agents, thioglycolic acid or salts thereof is preferably from 0.01 to 10% by weight, particularly preferably from 0.05 to 5%.
  • the depilatory agent and the external preparation of the present invention are used as medicines, cosmetics or veterinary medicines, and are preferably cosmetics or medicines related to hair removal, hair removal or shaving.
  • Such cosmetics or medicines include hair removers such as pastes, creams, aerosols, etc., hair removers such as box, jewels, sheets, etc., lotions used for hair removal or post-treatment of hair removal.
  • Post treatment for creams, etc. deodorant lotion, deodorant powder, deodorant spray, deodorant sticks, etc.
  • the depilatory and external preparations of the present invention usually include various components used in pharmaceuticals, cosmetics, quasi-drugs, veterinary drugs, etc., for example, purified water, ethanol, oily substances, humectants, thickeners, preservatives Agents, emulsifiers, medicinal ingredients, powders, ultraviolet absorbers, pigments, fragrances, emulsion stabilizers, and the like.
  • Endothelin (10.3 g) dissolved in phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1% bovine serum albumin (BSA) was administered intradermally (50 / L / site) on the back of a guinea pig.
  • PBS phosphate buffered saline
  • BSA bovine serum albumin
  • 0.1 g of each of endothelin-1, endothelin-2, and endothelin-3 dissolved in phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1% bovine serum albumin (BSA) is administered intradermally to the back of a shaved guinea pig (50 LZ sites). Three days after administration, the administration site was shaved again, and two days later, the number of elongated hair shafts per fixed area of the administration site was counted. As a result, a significant (p ⁇ 0.01) reduction in the number of hair shafts was observed on the 5th day of administration (Fig. 1).
  • Endothelin (10.3 g) dissolved in phosphate buffered saline (PBS) containing 1% bovine serum albumin (BSA) was administered intradermally (50 LZ sites) on the back of guinea pig back. Thereafter, the back skin administered daily was collected, and a tissue specimen was prepared by hematoxylin and eosin staining. As a result, on the first day of administration, a regression image of the growing hair follicle was observed, and on the third day of administration, a transitional hair follicle tissue image was presented (FIG. 2).
  • the extent of the bald spots formed 10 days after administration was determined as the integrated value of the major axis and minor axis. Table 1 shows the results. Co-administration of PD 142839 significantly suppressed its formation.
  • Hair follicles in the growing stage were surgically isolated from human scalp tissue under a stereoscopic microscope. Organ culture was performed on the isolated hair follicle according to a conventional method (Philpott MP. Et.al. J Cell Sci 97: 463-471, 1990). That is, a William E medium containing L-glutamine (2 mM), Hyde-mouth cortisone (10 ng / mL), insulin (10 zg / mL), sodium selenite (10 ng / mL) and transferrin (10 g / mL). Endothelin-1 was added thereto, and the isolated hair follicles were cultured in the same medium at 37 ° C.
  • the components belonging to A are dissolved, and the components belonging to B are separately heated and dissolved.
  • B was added to A, mixed uniformly with stirring, emulsified and then cooled to obtain a hair-preserving cream.
  • the components belonging to A were uniformly mixed and placed in a container, and B was filled into the container by a conventional method to produce a hair control foam.
  • the depilatory agent and the external preparation of the present invention suppress hair growth of mammalian skin, they can be applied to the human body as medicines or cosmetics to enable safe and efficient body hair treatment.
  • High quality wool can be harvested when used as a medicine for sheep wool.

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Description

明 細 書 脱毛剤及び外用剤 技術分野
本発明は、 医薬、 化粧料及び動物薬として有用な脱毛剤及び外用剤に関する。 背景技術
哺乳類の頭髪や体毛は、 生物学的には頭部、 胸部、 手足等の重要な器官を防護 するものであるが、 近年、 ヒトにおいては手足等における体毛は化粧上及び美的 外観上の点から無い方が好ましいとされ、 体毛を除去する傾向がある。
従来、 体毛の除去方法としては、 シェーバー、 抜毛器等を用いる機械的除去方 法の他、 化学的に毛繊維を分解させたり、 毛成長を防止、 抑制又は遅滞させる脱 毛方法等が知られている。 しかし、 斯かる体毛除去方法は、 皮膚に対して物理的 又は化学的刺激を生じ易く、 また発毛抑制という点でも未だ十分であるとはいえ ず、 一定期間経過後には再び体毛除去処理を行わなければならず体毛除去処理の 軽減化が望まれている。
一方、 動物においては、 上皮細胞成長因子 （E G F ) に脱毛活性があることに 着目し、 E G Fを羊毛収穫薬として使用する試みが実用化されつつある。 この場 合、 羊を傷つける心配がなく、 収穫された毛は毛の長さが一定で毛端が丸いこと 等、 収量及び品質ともに向上するといつた利点が挙げられ、 斯かる分野において も、 より安全でかつ安価な脱毛剤の開発は有意義である。
本発明の目的は、 哺乳動物皮膚における体毛の成長を抑制し、 医薬、 化粧料及 び動物薬として有用な脱毛剤及び外用剤を提供することにある。 発明の開示 本発明者らは、 脱毛作用物質について検討したところ、 エンドセリン及びその 作動薬に優れた毛成長抑制作用があることを見出した。
すなわち本発明は、 ェンドセリン又はその作動薬を含有する脱毛剤及び外用剤 を提供するものである。
また本発明は、 ェンドセリン又はその作動薬を投与することを特徴とする脱毛 方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 ェンドセリン類の成長期毛包数減少効果を示す図である。
図 2は、 ェンドセリン投与による毛包組織の形態変化を示す図である。
図 3は、 エンドセリンの培養毛包に対する成長抑制作用を示す図である。 図 4は、 エンドセリン添加による培養毛包の形態変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
ェンドセリンは、 直接 ·間接的に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮 させる生理活性物質である。 近年、 エンドセリンの個体形成における役割も明ら かにされ、 またグリア細胞ゃ腎メサンギゥム細胞， メラノサイト等、 様々な細胞 におけるエンドセリンの役割も解明されつつある。 しかし、 エンドセリンが毛成 長に対して如何なる作用を及ぼすかは全く報告されておらず、 また外用剤として 用いられることも知られていない。
エンドセリンは、 アミノ酸残基 2 1個からなるペプチドであり、 これまでにェ ンドセリン _ 1、 エンドセリン一 2、 及びエンドセリン— 3の 3つの異なるアイ ソフォームの存在が知られているが、 本発明脱毛剤及び外用剤においては、 いず れのァイソフォームも使用することができ、 好ましくは、 エンドセリン— 1であ る。 上述したエンドセリンの各ァイソフォームは、 前駆体蛋白質、 すなわち、 各 ビッグエンドセリンより、 生体内酵素 （エンドセリン変換酵素） の作用により活 性化され、 本発明脱毛剤においては、 それら前駆体蛋白質を用いることもでき る。
また、 エンドセリン作動薬 （ァゴ二スト） 、 及びァゴニスト作用を有するそれ らのペプチド断片配列も本脱毛剤に有用である。 エンドセリン作動薬の例として は、 Sarafotoxin— 6 C、 [Ala1'3'11'15] —エンドセリン— 1 (Biochem. Biophys. Res. Co誦 un. , 182, 144(1992)) 、 ァゴニスト作用を有するそれらべ プチドの断片配列の例としては、 ェンドセリンー 1のフラグメント 1 1— 2 1
(FEBS Lett. , 311 ； 12 (1992)) 、 I RL 1 620 (N— Succinyl— [Glu9, Ala1' 15] ET— 1 (8-21) ) 、 BQ3020 (N— acetyl— [Ala11'15] ET 一 1 (6-21) ) 等が挙げられる。
斯かるェンドセリンは、 ェンドセリン産生細胞の培養上清やそれらの破砕液か らの分離精製、 ペプチド化学合成、 或いはエンドセリンをコードする塩基配列を 有する D N Aを用いて遺伝子工学的手法により製造することができる。
本発明におけるェンドセリンの脱毛作用は、 後記実施例 3に示すように成長期 にある毛包を退行期へと移行させることにより毛成長を抑制させる作用に基づく ものである。 従って、 本発明の脱毛剤及び外用剤は、 ヒト又はいかなる家畜動物 種に対しても用いることができ、 また対象とする毛の種類や部位も限定されるも のではない。
本発明脱毛剤の投与方法は、 その目的や適用対象又は部位によって、 経皮投 与、 局所皮内投与、 全身投与等から選択することができる。
本発明の外用剤又は脱毛剤を経皮投与剤として用いる場合のエンドセリンの含 有量は、 脱毛効果、 経済性等の観点から、 通常 0. 01〜10重量％とすること が好ましく、 0. 1〜1重量％が特に好ましい。
また、 本発明の脱毛剤を局所皮内投与剤として用いる場合のエンドセリンの含 有量は、 通常 0. 1〜 100 gZ回とすることが好ましく、 l〜10 / g/回 が特に好ましい。 さらに、 全身投与剤として用いる場合には、 通常体重 lkgあた り 0 . 0 1〜： L 0 O mgとすることが好ましく、 体重 l kgあたり 0 . ：!〜 1 0 mg力 特に好ましい。
尚、 動物薬として用いる場合には、 全身的には皮下又は腹腔内投与が有効であ り、 局所的には皮内投与が有効である。 また、 連続的な経皮投与も有効である が、 この場合はリボゾームに封入して経皮吸収性を高めたものがより有効である (RM. Hof fman, J Drug Targe t , 5, 67 (1998) ) 。
本発明の脱毛剤及び外用剤には、 エンドセリンに加えて、 角質溶解剤やチォグ リコール酸又はその塩等の制毛 ·脱毛作用を有する成分を適宜加えることができ る。 当該角質溶解剤としては、 例えば乳酸、 ビオプラーゼ、 サリチル酸、 グリコ ール酸、 クェン酸、 リンゴ酸等が挙げられ、 チォグリコール酸の塩としては、 例 えばナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩の他、 モノエタノールァミン、 ジェ夕ノールァミン、 トリエタノ一ルァミン等のアル力ノールァミン塩が挙げら れる。 これらの角質溶解剤、 チォグリコール酸又はその塩の含有量は、 0 . 0 1 〜1 0重量％、 特に0 . 0 5〜5 %が好ましい。
本発明脱毛剤及び外用剤は、 医薬、 化粧料又は動物薬として用いられ、 特に除 毛、 脱毛又は髭剃り関連化粧料又は医薬とすることが好ましい。 このような化粧 料又は医薬としては、 ペースト状、 クリーム状、 エアゾール状等の除毛剤、 ヮッ クス状、 ジエル状、 シート状等の脱毛剤、 除毛又は脱毛の後処理に用いるローシ ヨン、 クリーム等の後処理料、 デオドラントローション、 デオドラントパウダ 一、 デオドラントスプレー、 デオドラントスティック等の制汗 ·防臭化粧料、 プ レシェ一ブローション等の髭剃り前処理料、 シェービングクリーム等の髭剃り 料、 アフターシエーブローション等の髭剃り後処理料などが挙げられる。
また、 本発明の脱毛剤及び外用剤には、 通常、 医薬品、 化粧品、 医薬部外品、 動物薬等に用いられる各種成分、 例えば精製水、 エタノール、 油性物質、 保湿 剤、 増粘剤、 防腐剤、 乳化剤、 薬効成分、 粉体、 紫外線吸収剤、 色素、 香料、 乳 化安定剤等を含有させることができる。 実施例
実施例 1 エンドセリンの脱毛誘導作用
0. 1 %牛血清アルブミン （BSA) を含有するリン酸緩衝塩水 （PBS) に溶解した エンドセリン一 1 0. 3 gモルモット背部の皮内に投与 （5 0 / L /部位） を行 つた。 その結果、 投与 10日後、 溶媒 (0. BSA/PBS)投与部位には、 変化を観察さ れなかったのに対し、 エンドセリン一 1投与部位では、 毛幹脱落、 明瞭な脱毛斑 の形成が観察された。
このことから、 エンドセリンには、 脱毛誘導作用があることが示された。 実施例 2 エンドセリンの成長期毛包抑制作用
0. 1 %牛血清アルブミン （BSA) を含有するリン酸緩衝塩水 （PBS) に溶解した エンドセリン一 1、 エンドセリン— 2、 エンドセリン— 3のそれぞれについて 1 gを毛刈りしたモルモット背部の皮内に投与 （5 0 L Z部位） を行った。 投 与 3日後に投与部位を再び毛刈し、 その 2日後に投与部位一定面積当たりの伸長 した毛幹数を計測した。 その結果、 投与 5日目には、 有意 (pく 0. 01)な毛幹数の減 少が観察された （図 1 ) 。
このことから、 上述したエンドセリン類において成長期毛包数の減少効果があ ることが示された。
実施例 3 ェンドセリン投与による毛包組織の形態変化
1. 1 %牛血清アルブミン （BSA) を含有するリン酸緩衝塩水 （PBS) に溶解した エンドセリン一 1 0. 3 gモルモット背部の皮内に投与 （5 0 L Z部位） を 行った。 その後、 経日的に投与された背部皮膚を採取し、 へマトキシリン ·ェォ シン染色法による組織標本を作製した。 その結果、 投与 1日目には、 成長期毛包 の退縮像が観察され、 投与 3日目には、 移行期の毛包組織像を呈した （図 2 ) 。 以上のことから、 エンドセリン投与による成長期毛包抑制作用は、 成長期毛包 の休止期毛包移行作用 （休止期毛誘導作用） によることが示唆された。 実施例 4
ェンドセリン誘導脱毛斑形成に対するェンドセリン阻害剤同時投与の影響 実施例 1に示した如く、 モルモット背部皮内に 0.3 gのエンドセリン一 1を投 与するとともに、 エンドセリン阻害剤である PD 142839を 10 /igの同時 投与を行った。
投与 10日後に形成された脱毛斑の程度をその長径と短径の積算値として求め た。 その結果を表 1に示した。 PD 142839の同時投与により、 その形成が 有意に抑制された。
本結果から、 エンドセリン一 1による脱毛斑誘導が、 非特異的組織毒性に起因 した現象ではないことが示唆された。
表 1
エンドセリン阻害剤投与によるェンドセリン誘導脱毛斑形成に及ぼす影響
Figure imgf000007_0001
実施例 5 器官培養毛包への成長抑制作用
ヒト頭皮組織より、 実体顕微鏡下にて成長期にある毛包器官を外科的に単離し た。 単離毛包は、 常法 (Philpott MP. et.al. J Cell Sci 97: 463-471, 1990)に 従い、 器官培養を行った。 すなわち、 L -グルタミン（2mM)、 ハイド口コルチソン (lOng/mL), インシュリン（10 zg/mL)、 亜セレン酸ナトリウム（10ng/mL)およびト ランスフェリン（10 g/mL)を含むウイリアム E培地にエンドセリン— 1を添加 し、 単離毛包を同培地中にて、 37°C、 5%C02の気相下にて培養し、 経日的毛伸 長量を観察した。 その結果、 エンドセリン一 1添加群では、 培養 4日目以降、 無 添加群と比較して有意な毛伸長抑制作用が観察された （図 3) 。 さらに、 この培 養期間中、 ェンドセリン処理した成長期毛包の休止期毛包様の形態変化が観察さ れた （図 4) 。 各培養径日毎の退縮毛包の出現率を表 2に示した。
本結果から、 エンドセリンの添加により、 ヒト単離毛包が、 成長期から退行期 への移行が促進され、 その成長が抑制されることが明らかとなった。
表 2
エンドセリンによる成長期毛包退縮率 (%)に及ぼす効果
Figure imgf000008_0001
実施例 6 マウス発毛試験
0. 5mgのエンドセリン一 1をポリエチレングリコール 400 (Av. Mol. Wt. :400) とポリエチレングリコール 3350 (Av. Mol. Wt. :3350) の混合液 2. 5mL (混合比 95 ： 5) に溶解して、 抑毛剤を調製した。 生後 8週齢の C 3 HZH e N C r jマウスの背部毛を除毛クリームを用いて除毛 （2 X 4 cm2の範囲） し、 上記抑毛剤を除毛部位に一日一回 25 Lずつ 2週間にわた り塗布した。 なお、 溶媒のみを同様に塗布した群を対照群とした。 毛再生を観察 するため、 除毛処理 14日目の上記除毛部位を一定倍率で撮影し、 画像解析装置 を用いて再生毛面積比 （再生毛面積 Z除毛面積 X 100) を測定した。 結果を 表 3に示した。
本結果から、 エンドセリンの皮膚塗布による毛成長抑制効果が明らかとなつ た。 表 3
エンドセリン外用塗布による毛成長抑制効果
Figure imgf000009_0001
実施例 7 処方例
( 1 ) 抑毛ローション
表 4
Figure imgf000009_0002
Aに属する成分を溶解し、 これとは別に Bに属する成分を溶解する。 Aに Bを 添加して均一に攪拌混合し、 抑毛ローションを得た。 (2) 抑毛クリーム
表 5
Figure imgf000010_0001
Aに属する成分を溶解し、 これとは別に Bに属する成分を加熱溶解する。 Aに Bを添加して均一に攪拌混合し、 乳化後、 冷却して抑毛クリームを得た。
(3) 抑毛フォーム
表 6
Figure imgf000011_0002
Aに属する成分を均一に混合して容器に入れ、 常法により Bを容器に充填して 抑毛フォームを製造した。
(4) エアゾール
表 7
Figure imgf000011_0001
Aに属する成分を均一に混合して容器に入れ、 常法により Bを容器に充填して エアゾールを製造した。 産業上の利用可能性
本発明の脱毛剤及び外用剤は、 哺乳動物皮膚の毛成長を抑制することから、 医 薬又は化粧料として人体に適用することにより安全で効率的な体毛処理を可能に すると共に、 例えば羊毛収穫薬として羊の採毛に使用することで品質の高い羊毛 の収穫を可能にする。

Claims

請求の範囲
1. エンドセリン又はその作動薬を含有する脱毛剤。
2. エンドセリン又はその作動薬を含有する外用剤。
3. エンドセリン又はその作動薬を投与することを特徴とする脱毛方法。
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