WO2001027115A1 - Composes pentacycliques au taxane - Google Patents
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Classifications
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- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to a taxol derivative having antitumor activity which can be administered orally.
- Taxol is a natural product represented by the following chemical structural formula, and can be obtained in trace amounts from the trunk of a yew tree.
- Compound A compounds having a structure represented by the following formula (Taxotere, hereinafter referred to as Compound A) are attracting attention as compounds having a tumor activity equivalent to or higher than that of Xoxol, and have been developed as antitumor agents. I'm advancing.
- the present inventors have reported that a compound obtained by converting a hydroxyl group generated by reduction of a ketone at the 9-position and a hydroxyl group at the 10-position into a cyclic acyl group has strong antitumor activity (see, for example, No. 12578).
- Yuxol, Yuxotere and the compounds disclosed in JP-A-9-12578 are promising antitumor agents.
- the compounds of the examples disclosed in JP-A-9-12578 have drawbacks in terms of toxicity, and their effectiveness in oral administration is not known. From the viewpoints of reducing the burden on patients and the economics of medical treatment, oral administration of evening oxol derivatives is desired.
- the present inventor has improved anti-toxicity while maintaining high antitumor activity, and is suitable for oral administration.
- the following formula showing significant antitumor activity even in oral administration in antitumor tests using mice, etc.
- compound B (Hereinafter referred to as compound B) was obtained.
- This compound had improved toxicity in comparison with the compounds of the examples disclosed in JP-A-9-12578.
- in vitro metabolism experiments using human liver microsomes revealed that this compound was rapidly metabolized in human liver microsomes, and its applicability in human oral administration could not be guaranteed. Disclosure of the invention
- the present inventor conducted a new drug design study with the aim of suppressing compound modification by metabolism, and found that a compound in which a substituent was introduced into the pyridine ring of the 13-position side chain was toxic while maintaining antitumor activity.
- the present inventors have found that the metabolism in human liver microsomes is less likely to be improved and safety suitable for oral administration can be ensured, and the present invention has been completed.
- the present invention comprises a compound represented by the following formula or a salt thereof, a medicament comprising the compound represented by the following formula or a salt thereof, and a compound represented by the following formula or a salt thereof: To provide an anti-tumor agent.
- the present invention provides an intermediate represented by the following formula for the production of a benzoyl derivative (hereinafter also referred to as an intermediate of the present invention) and use thereof.
- R 1 represents a dimethylaminomethyl group or a morpholinomethyl group
- R 2 represents a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
- Preferred examples of R 2 include a methoxy group, a fluorine atom and a chlorine atom, and particularly preferred examples include a fluorine atom and a methoxy group.
- R 3 is a dimethylaminomethyl group, a morpholinomethyl group or a vinyl group
- R 4 is a hydroxyl group which may have a protecting group
- R 5 is It means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom.
- the protecting group for R 4 includes a trialkylsilyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, an ethoxyhexyl group, a benzyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group. And the like.
- a trialkylsilyl group such as a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a triethylsilyl group, and a benzyl group, and particularly preferred are a triisoprovylsilyl group and a benzyl group.
- the intermediate for producing a benzoyl derivative of the present invention can be appropriately selected and used in accordance with the desired final product.
- R 6 represents a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a pendyl group.
- R 6 represents a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a pendyl group.
- R 7 represents a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a benzyl group.
- R 7 represents a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a benzyl group.
- R 8 represents a triisopropylsilyl group, a tertiary butyldimethylsilyl group, a triethylsilyl group, or a pendyl group.
- a salt thereof is preferably used.
- the compound of the present invention may be in a free form or an acid addition salt.
- the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrogen bromide, hydrogen iodide, and phosphate, or acetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfone.
- Organic salts such as acid, citrate, maleate, fumarate and lactate can be mentioned. Further, it may be a solvate.
- Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, propanol, butanol, acetone, acetonitrile, benzene, toluene, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like. No.
- the compounds of the invention noted c can be synthesized according to the method reported in JP-A-9-12578, in the reaction, is carried out by protecting substituent groups with protecting groups as needed, the operation order of deprotection, There is no particular limitation. For example, the following synthesis method is exemplified. Synthesis method 1
- the compound (1) and the compound (2) are condensed in the presence of a base to obtain the compound (3). Then, the protecting group of the hydroxyl group is removed to lead to the compound (4).
- the terminal olefin is converted to a diol with an oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide in the presence of osmium tetraoxide catalyst, then oxidatively cleaved with sodium periodate or the like to form an aldehyde, and then the corresponding amine And the compound (5) can be obtained by a reduction reaction.
- an oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide in the presence of osmium tetraoxide catalyst
- Boc means a tert-butoxycarbonyl group
- Ac means an acetyl group
- Bz means a benzoyl group.
- the medicament of the present invention can achieve a cancer treatment based on an antitumor effect.
- Examples of the elephant include various cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, kidney cancer, and testicular tumor.
- the compound of the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration and transdermal administration. Of these administration methods, oral administration is preferred from the viewpoint of achieving the effects described below. In the case of oral administration, either the free form or the salt may be used.
- the compound of the present invention showed no nephrotoxicity.
- the applicability of the compound of the present invention as an oral preparation can be predicted by an in vitro test using human liver microsomes.
- the drug dissolves in the gastrointestinal tract and enters the blood circulation after undergoing metabolism in the gastrointestinal tract and liver. Therefore, it is considered that the metabolism of drugs in the liver affects the onset of drug efficacy.
- the compounds of the present invention and their analogs are predicted to be metabolized by CYP3A, an enzyme in liver microsomes. Therefore, prediction of metabolism by in vitro tests using liver microsomal is important in considering actual clinical use. Pharm. Tech. Japan 13 17-39, 1997, J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-The metabolic prediction values from in vitro tests using liver microsomes almost correspond to the measured values in human clinical trials. 58, 1997 and the like.
- the human liver microsystem The human liver microsystem
- Bioavailability is defined as the relative amount of a drug that reaches the systemic circulation to the administered drug and its rate (Pharmacokinetic research in drug development Yuichi Sugiyama, p.15 Yakuji Jikkei).
- the range of individual variability in final blood concentration that is, bioavailability, is larger than that of direct circulating blood injection.
- antineoplastic agents In the case of antineoplastic agents, they are often administered at a dose near the maximum tolerated dose in order to increase the response rate, and accordingly the therapeutic range and the toxic range are close to each other, and as a result, the safety range is narrowed. Therefore, it becomes difficult to use a drug with a wide range of inter-individual bioavailability as an antitumor agent.
- the compound of the present invention reduced the metabolic rate in human liver microsomes, and also improved the theoretical bioavailability value of the unchanged compound. Therefore, it was predicted that the variation of the bioavailability value of the unchanged substance among individuals was small. Due to this effect, the compound of the present invention is sufficiently orally administrable from the viewpoint of effective drug efficacy and safety, ie, a large safety margin.
- the theoretical bioavailability value of the unchanged form is preferably 0.4 or more, and 0.7 or more. Is more preferred.
- the applicability of the compound of the present invention as an oral preparation can also be predicted by a BA test using monkeys.
- Compound B is slow metabolized by mouse and dog liver microsomes and, in fact, has excellent oral absorption in mice.
- metabolism by monkey liver microsomes was as fast as by human liver microsomes. In this case, oral absorption of Compound B in monkeys was low.
- the metabolism of the compounds of the present invention by monkey liver microsomes was as slow as in human, mouse and dog liver microsomes. Therefore, when the bioavailability ratio (BA) was measured using monkeys for the purpose of confirming the effect of improving oral absorption by suppressing metabolism, the compound of the present invention significantly improved oral absorption in Besal compared to compound B. It was confirmed that.
- BA bioavailability ratio
- an appropriate preparation is selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by a generally used preparation method of various preparations.
- Antitumor agent of the present invention examples include tablets, powders, granules, capsules and the like.
- Examples of the form of the preparation include a solution, a syrup, an elixir, an oily or aqueous suspension, and the like. Of these, capsules, tablets and solutions are preferred.
- stabilizers, preservatives, solubilizing agents and the like can be used in the preparation.
- the solution which may contain these adjuvants can be used as a solid preparation by freeze-drying or the like as a preparation at the time of use.
- liquid preparations examples include solutions, suspensions, and emulsions. When preparing these preparations, suspending agents, emulsifiers, and the like can also be used as additives.
- the compound of the present invention can be used for the treatment of cancer in mammals, particularly humans. When administered to humans, it is preferably administered once a day and repeated at appropriate intervals.
- the dose is preferably in the range of about 0.5 mg to 50 mg, preferably about 1 mg to 20 mg per lm 2 of body surface area.
- Boc means a tert-butoxycarbonyl group
- Ac means an acetyl group
- Bz means a benzoyl group
- TIPS means a triisopropylsilyl group.
- FIG. 1 is a graph showing the change over time in the amount of a metabolite produced by a compound.
- Step 1 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-acetoxy-2-benzoyloxy-5, 20-epoxy-1-hydroxy-9, 10- (2-pro ⁇ ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇ ⁇ ---1 ⁇ -13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (5-methoxy-2-pyridyl) -2-triisopro Birsilyloxyprobionet
- Step 3 (IS, 2S, 3, 4S, 5R, 8R, 9S, 10, 13S) -4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5,20- Epoxy-1-hydroxy-9,10-[(1S) -2-((morpholino) ethylidenedioxy] hexyl-11-en-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino ) -2-Hydroxy-3- (5-methoxy-2-pyridyl) probionet Dissolve 400 mg of the compound obtained in the above step 2 in 5 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of acetone, 5 ml of water, 5.9 mg of osmium tetroxide , And 270 mg of N-methylmorpholine-N-oxide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
- Step 1 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10- (2-pro Benylidendioxy) tax-11-en-13-yl (2 &, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (5-fluoro-2-pyridyl) -2_triisopro Birsilyloxybrobionet
- Step 2 (IS, 2S , 3E, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10- (2-propenylidenedioxy) tax-1 Ene-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (5-fluoro-2-pyridyl) -2-hydroxypropionate obtained in step 1 above
- the title compound was obtained by performing the same operations as in Step 2 of Example 1 using the compound as a starting material.
- Step 3 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy_2-benzoyloxy -5,20-Epoxy-1-hydroxy-9,10-[(1S) -2-((morpholino) ethylidenedioxy]] hex-11-en-13-yl (2R, 3S) -3- (tert -Butoxycarbonylamido G) -3- (5-Fluoro-2-benzylidene) -2-hydroxypropionate
- the compound obtained in the above step 2 was used as a starting material, and the same operation as in step 3 of Example 1 was carried out. The title compound was obtained. Melting point: 148-152.
- Example 1 Replacement paper (Rule 26) XY-NOX-11-en-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3- (5-methoxy-2-pyridyl) propionate
- Example 1 The title compound was obtained by performing the same operation as in Step 3 of Example 1 using the compound obtained in Step 2 of Step 1 as a starting material and dimethylamine (2 mol-methanol solution) instead of morpholine. .
- Step 1 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10- ( 2-Probenylidenedioxy) tax-1throen-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (3-fluoro
- Step 3 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxy- 2-Penzyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10-[(lS) -2- (morpholino) ethylidenedioxy] hexyl-11-en-13-yl (2R, 3S)- 3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (3-fluoro-2-pyridyl) -2-hydroxypropionate Same as step 3 in Example 1, using the compound obtained in step 2 as a starting material. Perform various operations By the to give the title compound.
- Step 1 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10- (2-pro Benzylidene dioxy) -6-, 1-toluene-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (5-methoxy-2-pyridyl) -2- Trisoprovir silyloxyprobionet
- Step 1 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy-2-benzoyloxy-5,20-epoxy-1-hydroxy-9,10- ( 2-Prodenylidenedioxy) tax-6, ⁇ -gen-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (3-fluoro- mouth-2-bilidyl) -2 -Triisopropylsilyloxybrobionet
- Step 2 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(lS) -2- (dimethylamino) ethylidenedioxy] -5,20-epoxy-1-hydroxyhydroxy-6 , 11-Gen-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (3-fluoro-2-pyridyl) -2-triisopropylsilyloxypropionate
- the title compound was obtained by carrying out the same operation as in step 2 of Example 8 using the compound obtained in step 1 as a starting material and dimethylamine (2 mol-methanol solution) instead of morpholine.
- Step 4 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R , 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(lS) -2- (dimethylamino) ethylidenedioxy] -5,20-epoxy-1-hydroxy- 2-en-13-yl (2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (3-fluoro-2-pyridyl) 2-Hydroxypropionate
- the title compound was obtained by performing the same operations as in Step 4 of Example 8 using the compound obtained in the above Step 3 as a starting material. Instrumental data was consistent with the compound obtained in Step 3 of Example 7.
- Step 3 (1S, 2S, 3, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S) -4-Acetoxy-2-pentyloxy-9,10-[(IS) -2- (Dimethylamino) ethylidenedioxy] -5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-y (2R, 3S) -3- (tert-butoxyca Bonylamino) -3- (3-fluoro-2-pyridyl) -2-hydroxypropionate
- the compound obtained in the above step 2 was used as a starting material, and the same operation as in step 3 of Example 8 was carried out. The title compound was obtained. Instrumental data was consistent with the compound obtained in Step 3 of Example 7.
- mice Subcutaneous transplantation of mouse fibrosarcoma Meth A into mice (strain name; Balb / c), and after transplantation
- the antitumor effect was calculated by the following equation. ⁇ 11 (tumor weight of compound administration group / tumor weight of solvent administration group) ⁇ x100
- the platelet count was expressed as (platelet count in compound administration group / platelet count in solvent administration group) XI00.
- Nephrotoxicity was determined when macroscopic observation at the time of dissection showed changes such as fading, or histological examination showed changes such as deposition of renal tubular cells and the deposition of vitreous droplets in the cytoplasm. It was noted that there was a change.
- mice (C57BL / 6) were implanted with B16 melanoma BL6 subcutaneously and administered the compound 4 days later.
- Compound A is ethanol, Tween80, 5% glucose
- the compound of Example 7 was dissolved in a mixed solvent of (5:15:80 (v / v)) and administered in a mixed solvent of 5: 5: 90 (v / v).
- the suspension was administered in a 0.5% sodium carboxymethylcellulose aqueous solution.
- the body weight was measured every two or three days after administration, and dissected 15 days after transplantation, and the tumor weight was measured.
- the antitumor effect was calculated by the following equation. ⁇ 11 (tumor weight of compound administration group / tumor weight of solvent administration group) ⁇ ⁇ 100 mice were used in each group.
- test sample was dissolved in acetonitrile / water (1: 1, v / v) to a concentration of 500 ⁇ M, and mixed with human liver microsomes (Xenotech LLC) and various coenzymes, buffers, etc.
- a metabolic reaction was caused at 37 ° C.
- the composition of the reaction solution was phosphate buffer (final concentration, same hereafter, 0.076 M), evaluation sample (10 ⁇ ), human liver microsomes (1 mg / ml), glucose 6-phosphate (10 mM), glucose 6- Phosphate dehydrogenase (1 unit / ml), magnesium chloride (4 mM), nicotinamide adenine dinucleotide-phosphate reducing form (?
- the amount of metabolite produced is plotted against the reaction time, linear regression is performed by the least squares method, and the amount of metabolite produced per minute (metabolism rate constant: k (nmol / min / mg protein)) is calculated from the slope did.
- liver weight per lkg body weight was 20 g.
- Compound B or the compound of Example 7 was intravenously or orally administered once to monkeys, and the change in blood concentration was measured to calculate AU.
- the compounds of the present invention were improved in toxicity and no nephrotoxicity was observed.
- the compound of the present invention showed a high antitumor effect by oral administration in mice.
- the compound of the present invention has a large theoretical F value of the unmodified compound, which The range of variability of the tee is suppressed, and the difference between the treatment area and the toxic area is achieved.
- the compounds of the present invention showed excellent oral absorption in monkeys.
- the compound of the present invention can be used as an orally administrable antitumor agent.
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Description
明細書
五璟性タキサン化合物 技術分野
本発明は経口投与可能な、 抗腫瘍活性を有するタキソール誘導体に関する。 背景技術
タキソールは次に示す化学構造式で表される天然物で、 西洋ィチイの幹などか ら微量得られる。
夕キソール、 夕キソテールおよび特開平 9-12578号に開示された化合物は抗腫 瘍剤として有望なものである。 しかしながら、 特開平 9-12578号に開示された実 施例の化合物については毒性面で難点があり、 また、 これらの化合物の経口投与 における有効性は知られていない。 患者の投与時負担の軽減、 医療経済性の観点 などから、 経口投与可能な、 夕キソ一ル誘導体が望まれている。
本発明者は高い抗腫瘍活性を維持しつつ、 毒性面も改善され、 経口投与に適し
た高い安全性を確保できるタキソール誘導体を得るべく、 種々の研究を行った結 果、 マウスを用いた抗腫瘍試験等において、 経口投与においても有意な抗腫瘍活 性を示す次の式
本発明者は代謝による化合物修飾の抑制を目的に、 新たなドラッグデザイン研 究を行い、 1 3位側鎖のピリジン環に置換基を導入した化合物が、 抗腫瘍活性を 維持しつつも、 毒性面も改善され、 ヒト肝ミクロソ一ムでの代謝を受けにくく、 経口投与に適した安全性を確保できることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 次の式で表される化合物またはその塩、 並びに、 次の式で 表される化合物またはその塩からなる医薬、 更には次の式で表される化合物また はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
次の式で表される化合物において、 R1は、 ジメチルァミノメチル基またはモ ルホリノメチル基、 R2はハロゲン原子または炭素数 1〜 6のアルコキシ基を意 味する。 R2の好ましくは、 メ トキシ基、 フッ素原子、 塩素原子等が挙げられる, 特に好ましくはフッ素原子、 メ トキシ基が挙げられる。
差替え用紙 （規則 26)
更に、 次の式
また、 上記本発明の中間体において、 R3は、 ジメチルァミノメチル基、 モル ホリノメチル基またはビニル基、 R4は保護基を有することもある水酸基、 R5は
炭素数が 1〜 6のアルコキシ基またはハロゲン原子を意味する。 更に、 次の式
で示す本発明の中間体の部分構造の 6位と 7位の点線部分は、 当該部分の結合が 二重結合となることもあることを意味する。
本発明の中間体において、 R4の保護基としては、 トリアルキルシリル基、 ベ ンジル基、 置換べンジル基、 1一エトキシェチル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基等が挙げられる。 好ましくは トリイソプロビルシリル基、 第三ブチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基 等のトリアルキルシリル基、 および、 ベンジル基が挙げられ、 特に好ましくはト リイソプロビルシリル基およびべンジル基が挙げられる。
本発明の夕キソ一ル誘導体の製造中間体は、 目的の最終生成物に合わせて、 適 宜選択して使用することができる。 例えば、 次の式
[式中、 R6は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはペンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩、 および、 次の式
[式中、 R7は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩、 および、 次の式
[式中、 R8は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級ブチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはペンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩の使用が好ましい。
本発明の化合物は遊離体でもよいが、 酸付加塩であってもよい。 酸付加塩とし ては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素塩、 ヨウ化水素塩、 リン酸塩等の無機 酸塩類、 あるいは酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩等の有機塩類 を挙げることができる。 更に溶媒和物であってもよく、 溶媒としては水、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール、 アセトン、 ァセトニトリル、 ベ ンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドなどが挙げ られる。
本発明の化合物は特開平 9-12578号で報告されている方法に従って合成できる c なお、 反応に際しては、 必要に応じて置換基を保護基で保護して行うが、 脱保護 の操作順序は、 特に限定されない。 例えば、 以下の合成法が例示される。
合成法 1
(4) (5)
化合物 （1) と化合物 （2) を塩基の存在下で縮合させて化合物 （3) を得る 次いで、 水酸基の保護基を除去して化合物 （4) に導く。 末端ォレフィンを四酸 化ォスミゥム触媒下で N—メチルモルホリンー N—ォキシド等の酸化剤によりジ オールに変換後、 過よう素酸ナトリウム等で酸化的に開裂させてアルデヒドとし た後、 対応するァミンと還元的に反応させて化合物 （5) を得ることができる。
差替え用紙 （規則 26)
合成法 2
合成法 1と同様に化合物 （6) を化合物 （2) と縮合させて化合物 （7) を得 る。 次いで、 合成法 1と同様に末端ォレフィン部分を変換して化合物 (8) を得 ることができる。 次いで、 6 , 7位のォレフィンを水素添加により還元して化合 物 （ 9) を得た後、 最後に水酸基の保護基を除去して化合物 （5) を得ることが できる。
原料となる化合物 （ 1) および （6) の合成法は特開平 9- 12578号に記載され ている。 また、 化合物 （2) は種々の文献 （例えば、 J.Am.Chem.Soc.，110 巻， 1917頁 、 1988年） で報告されている ^ラクタム化合物の合成法に準じて合成 することができる。
上記合成法の I 1、 R 2および R 6の意味は前記と同じである。 略号については、 B o cは第三ブトキシカルボニル基、 Acはァセチル基、 Bzはベンゾィル基を 意味する。
また、 本発明の医薬は、 抗腫瘍作用に基づく癌の治療が達成でき、 その治療対
10
差替え用紙 （規則 26)
象としては、 肺癌、 消化器癌、 卵巣癌、 子宮癌、 乳癌、 肝癌、 頭頸部癌、 血液癌、 腎癌、 睾丸腫瘍等の各種癌が挙げられる。
本発明の化合物は、 静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射等の各種注射剤として、 あるいは、 経口投与、 経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。 これらの投与法の中では、 後に述べる効果達成の面から、 経口投与が好ましい。 経口投与の場合は遊離体や塩の何れでも良い。
本発明の化合物は、 非坦癌マウスを用いた試験の結果、 腎毒性は認められなか つた。
本発明の化合物の経口剤としての適用性はヒト肝ミクロソ一ムを用いた in vitro試験により予測することができる。 経口投与では、 薬物は胃腸管で溶解し、 消化管内および肝臓での代謝を受けた後に血流の循環系に入る。 そのため、 肝臓 における薬物の代謝は薬物の薬効発現に影響をおよぼすと考えられる。 特に、 本 発明の化合物およびその類縁化合物は肝ミクロソ一ム内の酵素である CYP3Aによ り代謝を受けることが予測されている。 そこで、 肝ミクロソ一ムを用いた in vitro試験による代謝予測は実際の臨床での使用を考える上で重要である。 肝ミ クロソームを用いた in vitro試験からの代謝予測値がヒト臨床試験における実測 値にほぼ対応することは Pharm. Tech. Japan 13 17-39, 1997、 J. Pharmacol . Exp. Ther. 283 46-58, 1997等に記載されている。 ヒト肝ミクロソ一ムは
Xenotech LLC社等から入手可能であり、 代謝速度の測定は上記文献等を参考にお こなえる。
肝ミクロゾームにおける薬物代謝速度を測定すると、 さらに、 その薬物のバイ オアべィアビリティを理論値として計算することができる （J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-58, 1997) 。 バイオアペイアビリティは全身循環血中に到達する 薬物の投与薬物に対する相対的な量とその速度と定義されている （医薬品開発に おける薬物動態研究 杉山雄一編 P.15 薬事時報社） 。 経口投与では薬物が循 環血に入るまでに、 胃腸管での溶解、 消化管粘膜の通過、 消化管内および肝臓で の代謝等の様々な障害が存在する。 このため、 最終的血中濃度すなわちバイオア ペイアビリティの個体間ばらつきの幅は循環血内直接投与に比較して大きくなる
と考えられる。 Hellriegelらは市販されているさまざまな薬物 1 4 9品目につい てパイオアべィアビリティ値とその個体間ばらつき （C V値） を調査し、 両者に 負の相関があることを報告している (Clin. Pharmacol. Ther. 60 601-607, 1996) 。 つまり、 バイオアベィアビリティの個体間におけるばらつきの幅は、 ノヽ' ィオアべィアビリティの値が小さいほど大きくなることが知られている。
抗腫瘍剤の場合、 奏効率を上げるために、 最大耐量近辺の用量で投与される場 合が多く、 それに伴って治療域と毒性域は近接し、 結果として安全域は狭くなる。 したがって、 個体間バイオアベィアビリティのばらつきの幅が大きい薬物の抗腫 瘍剤としての使用は困難となる。
本発明の化合物はヒト肝ミクロソ一ムにおける代謝速度が低減され、 未変化体 の理論バイオアベィアビリティ値も向上した。 したがって、 個体間での未変化体 パイオアべィアビリティ値のばらつきの幅が小さいことが予測された。 この効果 により、 有効な薬効発現と安全域を大きくするという安全性の面から、 本発明の 化合物は経口投与が充分可能である。 なお、 未変化体のバイオアベィアビリティ 値のばらつきの幅を低減するためには、 未変化体の理論バイオアペイアビリティ 値は 0 . 4以上であることが好ましく、 0 . 7以上であることがさらに好ましい。 さらに、 本発明の化合物の経口剤としての適用性はサルを用いた B A試験によ つても予測することができる。 化合物 Bは、 マウスおよびィヌの肝ミクロソ一ム による代謝は遅く実際にマウスでの経口吸収性は優れている。 一方、 サルの肝ミ クロソームによる代謝はヒト肝ミクロソ一ムによる場合と同様に早かった。 この 場合、 化合物 Bについてはサルにおける経口吸収性は低かった。 これに対し、 本 発明の化合物についてはサルの肝ミクロソームによる代謝はヒト、 マウスおよび ィヌの肝ミクロゾームの場合と同様に遅かった。 そこで、 代謝の抑制による経口 吸収改善効果を確認する目的で、 サルを用いてバイオアベイラビリティ一 （B A) を測定したところ、 本発明の化合物は化合物 Bに比ベサルにおける経口吸収 が大幅に改善されたことが確認された。
医薬および抗腫瘍剤の製剤の調整方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択 し、 通常用いられている各種製剤の調製方法にて調製できる。 本発明の抗腫瘍剤
の剤型のうち経口投与用製剤としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤などが挙げられる。 その剤の形態としては、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤、 油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。 このうち、 カプセル剤、 錠剤や溶 液剤が好ましい。 注射剤の場合は製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤等を使用 することもできる。 これらの補助剤等を含むこともある溶液を凍結乾燥等によつ て固形製剤として用時調製の製剤として利用できる。
液体製剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが、 これら の製剤を調整する際、 添加剤として懸濁剤、 乳化剤等を使用することもできる。 本発明の化合物は哺乳類、 特にヒトの癌治療に用いることができ、 ヒトに投与す る場合、 1日あたり 1回投与し、 適当な間隔で繰り返すのが好ましい。
投与量としては、 体表面積 l m2にっき約 0 . 5 m gから 5 0 m g、 好ましく は約 l mgから 2 O m gの範囲で投与するのが好ましい。
次に実施例で詳しく説明する。 なお、 実施例の記載において、 以下の略語を用 いることもある。 B o cは第三ブトキシカルボニル基、 A cはァセチル基、 B z はベンゾィル基、 T I P Sはトリイソプロビルシリル基を意味する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物の代謝物生成量の経時変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
(実施例 1 )
工程 1 : ( IS, 2S, 3R, 4S, 5R， 8R, 9S， 10R， 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ -5， 20-ェポキシ -1-ヒドロキシ -9， 10-( 2-プロぺニリデンジォキシ）タクス- 1卜ェン -13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(5-メ トキ シ -2-ビリジル） -2-トリィソプロビルシリルォキシプロビオネ一ト
( IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィルォキ シ -5, 20-エポキシ- 1， 13 -ジヒドロキシ -9， 10-(2 -プロぺニリデンジォキシ）タク ス-； Π-ェン 300 m を乾燥したテトラヒドロフラン 10 mlに溶解し、 一 60°Cでリチ ゥムへキサメチルジシラジド （1モルーテトラヒドロフラン溶液） 0.63 mlを加え 25分間攪拌した。 同温度で反応液に （3R， 4S)-1- (tert-ブトキシカルボニル） -4- (5-メ トキシ -2-ビリジル） -3-トリイソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノン 280 mgのテトラヒドロフラン 5 ml 溶液を加え、 氷冷下で 40分間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液及び酢酸ェチルを加え分液操作し、 水層を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (v/v)) で精製し、 標記化合物 540 m を 得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ
14
差替え用紙 （規則 26)
0.89-0.95 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.33-1.62 (3H, m), 1.41 (9H， s), 1.52 (3H, s)， 1.65 (3H， s), 1.82 (3H， s), 1.92-2.32 (3H, m)， 2.49 (3H， s)， 2.98 (1H, d, J=4.9 Hz), 3.85 (3H， s), 4.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (1H, d， J=6.8 Hz), 4.32 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.95 (1H， s), 5.21 (1H, d， J=5.8 Hz), 5.26-5.29 (2H, m), 5.39-5.47 (3H, m)， 5.57 (1H， d, J=17.6 Hz), 5.96-6.02 (2H, m), 6,11 (1H， t-like, J=8.3 Hz), 7.15 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (1H， t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H， d， J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d， J=3.0 Hz). 工程 2 : (IS, 2S, 3R， 4S， 5R， 8R， 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9, 10-(2-プロべニリデンジォキシ）タクス- 11-ェン -13-ィル （2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -2-ヒドロキシ- 3-(5-メトキシ -2-ピリジル）プロビオネ一ト 上記工程 1で得た化合物 530 E を乾燥したテトラヒドロフラン 10 mlに溶解し、 氷冷下テトラブチルアンモニゥムフルオリ ド （1モル一テトラヒドロフラン溶 液） 1.0 mlを加え、 同温度で 30分間攪拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加 え分液操作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて飽和重曹水、 飽 和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： l(v/v)) で精製し、 標記化合物 410 m を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ：
1.26 (3Η, s), 1.43 (9H， s)， 1.50 (3H, s)， 1.60-1.91 (3H, m), 1.64 (3H， s)， 1.74 (3H， s), 1.91 (1H, s)， 2.04-2.16 (2H， m)， 2.32-2.37 (1H, m), 2.34 (3H, s)， 2.93 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.85 (3H， s)， 4.18 (1H， d， J=7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H， d， J=8.3 Hz), 4.79 (1H， br s)， 4.85 (1H， br s), 4.92 (1H， br s), 5.23 (1H, d， J=5.8 Hz), 5.29-5.30 (2H，
m)， 5.46 (1H, d, J-10.3 Hz), 5.58 (1H, d， J=17.1 Hz), 5.90 (1H, d， J=9.7
Hz), 5.96-6.03 (2H， m), 6.09 (1H， t-like, J=8.4 Hz), 7.22 (1H， dd, J=2.4，
8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t， J=7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H， d， J=7.8 Hz), 8.22 (1H， d， J=2.4 Hz). 工程 3 : (IS, 2S， 3 , 4S， 5R, 8R, 9S， 10 , 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10-[(1S)- 2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]夕クス -11-ェン- 13-ィル （2R， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルアミ ノ） -2-ヒドロキシ -3-(5-メトキシ -2-ピリジル）プロビオネ一ト 上記工程 2で得た化合物 400 mgをテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、 アセトン 5 ml、 水 5 ml、 四酸化オスミウム 5.9 mg、 および N-メチルモルホリン- N-ォキシ ド 270 mgを加え、 室温で 4.5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび 10 ¾チ ォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え分液操作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を合わせて飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、 メタノー ル 5 mi 水 5 mlおよびメタ過よう素酸ナトリウム 990 mgを加え、 室温で 1.5 時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え分液操作し、 水層を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 30 mlに溶解し、 モルホ リン 0.2 ml、 酢酸 0.13 mlおよび水素化シァノホウ素ナトリウム 140 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 酢酸ェチルおよび水を加え分液操 作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =50： 1 (v/v)) を用 いて精製し、 標記化合物 220 mgを得た。 融点： 160-161°C
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ
1.27 (3H， s)， 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s)， 1.60 (3H, s)， 1.72 (3H， s), 1.78-2.12 (6H, m)， 2.31-2.38 (1H, m)， 2.34 (3H， s), 2.58-2.68 (4H, m)， 2.71 (1H, dd， J=5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1H, dd， J=3.9, 13.2 Hz), 2.93 (1H， d, J=5.3 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s)， 4.12 (1H， d, J7.3 Hz), 4.21 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.76 (1H, br s)， 4.85 (1H, br s), 4.92 (1H, s)， 5.04 (1H， t, J=4.6 Hz), 5.23 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.29 (1H, d， J二 8.8 Hz), 5.90 (1H, d, J=9.3 Hz), 5.98 (1H， d, J=4.9 Hz), 6.08 (1H， t-like, J=8.3 Hz), 7.22 (1H， dd， J=2.9, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H， t, J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d， J=7.8 Hz), 8.22 (1H， d, J=2.9 Hz)., Η,ΗΗ
元素分析 (C49H65N3015として)
計算値 ： C, 62.87; H, 7.00; N， 4.49
実測値 ： C, 62.66; H, 7.08; N, 4.28
(実施例 2)
ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9， 10-(2 -プロべニリデンジォキシ）夕クス'
17 差替え用紙 （規則 26)
11-ェン -13-ィル (2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(5-クロ口- 2-ピリジル） -2-トリィソプロビルシリルォキシプロビオネ一ト
(3R, 4S)-l-(tert-ブトキシカルボニル） -4-(5-メ トキシ- 2-ピリジル） -3-トリ イソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノンの代わりに （3R， 4S)-l-(tert-ブト キシカルボ二ル）- 4-(5-ク口口- 2-ピリジル） -3-トリィソプロビルシリルォキシ- 2-ァゼチジノンを使用して、 実施例 1の工程 1と同様な操作を行うことにより、 標 記化合物を得た。
•H-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ:
0.87-0.94 (21Η， m), 1.18-1.69 (2Η， m), 1.31 (3Η， s)， 1.41 (9Η, s)， 1.52 (3Η， s)， 1.65 (3Η， s), 1.82 (3Η， s)， 1.72-2.05 (2Η, m)， 2.24-2.34 (2H, m)， 2.48 (3H， s), 2.97 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, m)， 4.33 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.95 (1H， s)， 5.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.27-5.31 (2H， m)， 5.42-5.47 (3H, m), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.11 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H， dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.13 (2H, d， J二 7.3 Hz), 8.53 (1H, d， J二 2.5 Hz). 工程 2 : (1S， 2S， 3R, 4S, 5R， 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10-(2-ブロぺニリデンジォキシ）タクス- 1卜ェン -13-ィル （2R， 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(5-クロ口- 2-ピリジル） -2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程 1で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 2と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ：
1.26 (3H, s), 1.22-1.65 (2H, m)， 1.43 (9H， s)， 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s)， 1.75-2.09 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.94 (1H, d, J= 4.9 Hz), 4.18 (1H， d, J = 5.3 Hz), 4.22 (1H， d, J = 8.3 Hz) 4.32 (1H, d， J= 8.3 Hz), 4.61 (1H, br s), 4.92 (2H， m)， 5.24 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.30 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.58 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.87 (1H， d, J = 9.3 Hz), 5.96-6.05 (2H， m), 6.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H， t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H， dd, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 8.12 (2H, d， J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, d， J = 2.4 Hz). 工程 3 : (1S， 2S， 3R, 4S， 5R， 8R, 9S， 10R, 13S) - 4-ァセトキシ -2-ペンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10-[(lS)-2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]タクス- 1卜ェン -13-ィル （2R， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルアミ ノ）-3-(5-ク口口- 2-ピリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 2で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 3と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。 融点： 146-150°C
'Η-醒 (400 MHz, CDC13 , TMS) δ:
1.26 (3H, s)， 1.20-1.72 (2H， m)， 1.43 (9H， s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s)， 1.73 (3H， s), 1.75-2.03 (2H, m)， 2.33 (3H， s)， 2.30-2.38 (2H, m), 2.59-2.69 (4H， m)， 2.72 (1H， dd, J= 5.4， 13.2 Hz), 2.79 (1H， dd， J二 3.9， 13.2Hz)， 2.92 (1H， d, J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t， J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.22 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.32 (1H, d， J= 8.8 Hz), 4.59 (1H, br s)， 4.91 (2H， m)， 5.05 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.87 (1H， d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H， d, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 7.60 (1H， t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H， d, J = 2.5 Hz).
元素分析 （C48H62C1N3014'H20として）
計算値 ： C， 60.15; H, 6.73; N, 4.38; CI, 3.70
実測値 ：C， 60.15; H， 6.74; N, 4.20; CI, 3.63
(実施例 3)
工程 1 : (IS, 2S， 3R, 4S, 5R, 8R, 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ - 5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10-(2-プロべ二リデンジォキシ）タクス- 11 -ェン- 13-ィル （2&， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3- (5-フルォ 口- 2-ピリジル）- 2_トリィソプロビルシリルォキシブロビオネ一ト
(3R, 4S)-卜（tert -ブトキシカルボニル） -4-(5-メ トキシ- 2 -ピリジル） -3-トリ イソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノンの代わりに （3R， 4S)-卜（tert-ブト キシカルボ二ル）- 4- (5-フルォ口- 2-ビリジル） -3-卜リイソプロビルシリルォキ シ -2-ァゼチジノンを使用して、 実施例 1の工程 1と同様な操作を行うことにより 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC1い TMS) δ：
0.87-0.94 (21H, m), 1.20-1.70 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.42 (9H， s), 1.52
20
26)
(3H, s), 1.65 (3H， s), 1.82 (3H， s), 1.75-2.07 (2H, m), 2.26-2.32 (2H, m)， 2.49 (3H， s)， 2.97 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.19-4.23 (2H, i), 4.33 (1H， d, J= 8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.21 (1H， d, J = 5.9 Hz), 5.27-5.32 (2H， m), 5.43-5.49 (3H， m)， 5.58 (1H， d, J = 17.5 Hz), 5.96-6.04 (2H， m), 6.12 (1H, t， J= 8 Hz), 7.36-7.47 (4H， m), 7.57 (1H， t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H， d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H， d, J = 2.4 Hz). 工程 2 : (IS, 2S, 3E, 4S， 5R, 8R， 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ - 5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ- 9，10-(2-プロぺニリデンジォキシ）タクス- 1卜ェン -13-ィル （2R, 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(5-フルォ 口- 2-ピリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 1で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 2と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。
!H-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ:
1.27 (3Η, s), 1.20-1.68 (2Η， m), 1.44 (9Η， s), 1.49 (3Η， s)， 1.64 (3Η, s)， 1.74 (3H， s)， 1.75-2.05 (2H, m), 2.30-2.39 (2H， m)， 2.34 (3H, s)， 2.93 (1H, d， J= 4.9 Hz), 4.18 (1H， d, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H， d, J = 8.3 Hz) 4.33 (1H， d， J= 8.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.90-4.92 (2H， m), 5.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.30 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.58 (1H， d, J = 17 Hz), 5.90 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.96-6.05 (2H， m), 6.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40-7.49 (4H， m), 7.60 (1H， t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H， d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H， s). 工程 3 : (1S， 2S, 3R， 4S, 5R， 8R， 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ _2-ベンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10- [(1S)- 2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]夕クス -11-ェン- 13-ィル （2R， 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ）-3-(5-フルォ口- 2-ビリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 2で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 3と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。 融点： 148-152。C
Ή-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ：
1.26 (3Η, s), 1.20-1.69 (2H， m)， 1.43 (9H, s)， 1.48 (3H， s)， 1.62 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.33 (3H， s)， Z.30-2.39 (2H， m)， 2.59-2.69 (4H, m), 2.71 (1H， dd， J= 5.4， 13.2 Hz), 2.79 (1H， dd, J=3.9, 13.2 Hz) 2.92 (1H， d， J= 4.9 Hz), 3.74 (4H, t， J= 4.9 Hz), 4.12 (1H, d， J二 7.3 Hz), 4.22 (1H, d， J= 8.3 Hz), 4.32 (1H, d， J= 8.3 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.90-4.92 (2H, m)， 5.04 (1H， t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H， d， J = 9.3 Hz), 5.89 (1H， d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.42-7.49 (3H， m), 7.60 (1H， t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H， s).
元素分析 (C48H62FN3014'H20として)
計算値 ： C, 61.19; H, 6.85; N, 4.46; F, 2.02
実測値 ：C， 61.16; H， 6.85; N, 4.36; F， 2.05
(実施例 4)
(IS, 2S, 3R， 4S, 5R, 8R， 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィルォキシ- 9,10- [(1S)- 2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]- 5,20-エポキシ- 1-ヒドロ
22 替え用紙 （規則 26)
キシ夕クス -11-ェン- 13-ィル （2R， 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 2- ヒドロキシ -3-(5-メ トキシ -2-ピリジル）ブロピオネート 実施例 1の工程 2で得た化合物を原料に用いて、 モルホリンの代わりにジメチ ルァミン （2モル—メタノール溶液） を使用して実施例 1の工程 3と同様な操作を 行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
1.26 (3Η, s)， 1.43 (9Η， s)， 1.48 (3Η, s), 1.61 (3H, s)， 1.73 (3H， s)， 1.83-1.97 (3H, m), 2.04-2.12 (2H， m), 2.31-2.38 (2H, m)， 2.34 (3H, s)， 2.38 (6H， s)， 2.64-2.76 (2H, m), 2.93 (1H， d, J=4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (1H， d, J=7.4 Hz), 4.21 (1H, d， J=8.3 Hz), 4.33 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.84 (1H, d， J=2.4 Hz), 4.92 (1H， s)， 5.01 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.24 (1H, d， J=6.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.91 (1H, d， J=9.3 Hz), 5.99 (1H, d， J=5.4 Hz), 6.08 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J=3.0, 8.3 Hz), 7.34 (1H, d， J=8.8 Hz), 7.47 (2H, t， J=7.8 Hz), 7.60 (1H， t, J=7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H， d， J=3.0 Hz).
(実施例 5)
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセ卜キシ- 2-ベンゾィルォキシ - 9，10-[(1S)- 2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]- 5，20-エポキシ- 1-ヒドロ キシ夕クス- 1卜ェン- 13-ィル （2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）-3- (5-フルォロ- 2 -ピリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト
23 差替え用紙 （規則 26)
実施例 3の工程 2で得た化合物を原料に用いて、 モルホリンの代わりにジメチ ルァミン （2モルーメタノール溶液） を使用して実施例 1の工程 3と同様な操作を 行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ:
1.26 (3Η， s), 1.20-1.70 (2Η， m)， 1.43 (9Η， s), 1.48 (3Η， s), 1.62 (3Η, s), 1.73 (3Η， s)， 1.75-2.01 (3Η, m)， 2.33 (3Η, s)， 2.38 (6Η， s), 2.32- 2.39 (2Η, ID), 2.66 (1H, dd， J=5.4， 13.2 Hz), 2.74 (1H， dd, J= 4.0, 13.2 Hz), 2.93 (1H， d, J= 4.9 Hz), 4.12 (1H， d, J= 7.3 Hz), 4.22 (1H， d, J=
8.3 Hz), 4.32 (1H, d， J= 8.3 Hz), 4.90-4.92 (2H， m)， 5.02 (1H, t, J =
5.4 Hz), 5.25 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1H， d, J = 6.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.42- 7.49 (4H, m), 7.60 (1H， t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H， s).
(実施例 6)
工程 1 : (1S， 2S, 3R, 4S， 5R, 8R, 9S， 10R, 13S) - 4-ァセ卜キシ- 2-ベンゾィル ォキシ - 5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10-(2 -プロべ二リデンジォキシ）タクス- 1卜ェン- 13-ィル （2R， 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3- (3-フルォ
24 差替え用紙 （規則 26)
(3R， 4S)-l-(tert-ブトキシカルボニル） -4- (5-メトキシ -2-ピリジル） -3-トリ イソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノンの代わりに （3R, 4S)- l-(tert-ブト キシカルボニル） -4-(3-フルォ口- 2-ビリジル） -3-トリイソプロビルシリルォキ シ -2-ァゼチジノンを使用して、 実施例 1の工程 1と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
0.89-0.93 (21H, m), 1.28 (3Η, s), 1.39 (9H， s), 1.54 (3H, s)， 1.66 (3H， s)， 1.82 (3H, s)， 1.61-1.64 (3H， m), 1.89-1.96 (2H， m), 2.33-2.39 (2H， m)， 2.49 (3H, s), 2.98 (IH, d, J=4.8 Hz), 4.21-4.23 (2H， m), 4.36 (IH, d, J=7.8 Hz), 4.96 (2H， br s)， 5.20 (IH, d， J=5.9 Hz), 5.27 (IH, d， J=6.8 Hz), 5.46 (IH, d, J=9.8 Hz), 5.58 (1H， d, J=17.1 Hz), 5.61 (IH, d， J=6.8 Hz), 5.96-6.03 (2H, m), 6.08-6.12 (2H, m), 7.25-7.29 (1H， m)， 7.40 (IH, t， J=8.3 Hz), 7.47 (2H， t， J=7.8 Hz), 7.59 (IH, t, J=7.8 Hz), 8.16 (2H, d， J=7.8 Hz), 8.39 (IH, d， J=3.4 Hz). 工程 2 : (1S， 2S, 3R, 4S， 5R, 8R， 9S, 10R， 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ - 5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ- 9, 10-(2-プロぺニリデンジォキシ）タクス- 1卜ェン- 13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(3-フルォ 口 -2-ビリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 1で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 2と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。
'Η-醒 (400 MHz, CDC13 , TMS) δ：
1.30 (3H， s)， 1.41 (9H, s)， 1.51 (3H, s), 1.65 (3H， s)， 1.81 (3H， s), 1.57-1.63 (3H， m), 1.89-1.95 (2H， m), 2.03-2.10 (IH, m), 2.35 (3H， s)，
2.43-2.49 (IH, m), 2.95 (1H， d， J=4.9 Hz), 4.20 (IH, d, J=7.4 Hz), 4.23 (IH, d， J=8.8 Hz), 4.33 (1H， d， J=8.3 Hz), 4.68 (1H， d, J=2.5 Hz), 4.92 (1H， s)， 5.24 (1H， d， J=6.4 Hz), 5.31 (1H， d， J=6.8 Hz), 5.46 (1H， d， J=9.8 Hz), 5.58 (1H， d， J=17.1 Hz), 5.65 (IH, d， J=8.3 Hz), 5.97-6.05 (2H， m)， 6.10 (1H， t， J=8.8 Hz), 6.21 (1H， d， J=8.3 Hz), 7.29-7.32 (IH, m)， 7.43-7.49 (3H, m), 7.60 (1H， t， J=7.3 Hz), 8.14 (2H, d， J=7.3 Hz), 8.41 (1H， d， J=4.9 Hz). 工程 3 : (IS, 2S， 3R, 4S, 5R， 8R， 9S， 10R， 13S) - 4-ァセトキシ -2-ペンゾィル ォキシ - 5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10- [(lS)-2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]夕クス -11-ェン -13-ィル （2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミ ノ）- 3-(3-フルオロ- 2-ビリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 2で得た化合物を原料に用い、 実施例 1の工程 3と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。
•H-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ:
1.29 (3Η, s)， 1.40 (9Η, s)， 1.49 (3H, s), 1.61 (3H， s), 1.79 (3H, s)， 1.70-2.03 (5H， m), 2.30-2.44 (2H， m), 2.35 (3H， s), 2.61-2.65 (4H, m), 2.70-2.82 (2H， m), 2.94 (1H， d， J=4.8 Hz), 3.75 (4H, t, J=4.9 Hz), 4.14 (1H， d， J=7.3 Hz), 4.23 (1H， d， J=8.3 Hz), 4.33 (1H， d, J=7.8 Hz), 4.67 (IH, s), 4.92 (IH, s), 5.05 (IH, t, J=4.9 Hz), 5.25 (IH, d, J二 7.3 Hz), 5.65 (1H， d， J=7.8 Hz), 5.99 (IH, d, J=5.4 Hz), 6.09 (1H， t， J=7.8 Hz), 6.20 (1H， d， J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1H， m), 7.43-7.49 (3H， m), 7.60 (IH, t， J=7.3 Hz), 8.13 (2H, d， J=7.3 Hz), 8.40 (IH, d， J=4.9 Hz).
(実施例 7)
(IS, 2S， 3R， 4S, 5R, 8R， 9S, 10R, 13S)- 4-ァセトキシ -2-ベンゾィルォキシ - 9，10- [(lS)-2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]-5，20-エポキシ- 1-ヒドロ キシタクス- Π-ェン- 13-ィル （2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） - 3- ( 3-フルォ口 -2-ビリジル） -2-ヒドロキシプロピオネート 実施例 6の工程 2で得た化合物を原料に用いて、 モルホリンの代わりにジメチ ルァミン （2モルーメタノール溶液） を使用して実施例 1の工程 3と同様な操作を 行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ：
1.29 (3Η, s)， 1.41 (9H， s), 1.49 (3H， s), 1.63 (3H， s)， 1.79 (3H, s), 1.86-2.08 (5H， m), 2.32-2.38 (2H， m), 2.34 (3H， s)， 2.38 (6H， s)， 2.66 (1H, dd， J=5.4， 13.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J=3.9， 13.6 Hz), 2.94 (1H, d， J=4.9 Hz), 4.14 (1H， d， J二 6.9 Hz), 4.23 (1H， d, J=8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.92 (1H， s), 5.02 (1H, t, J=4.9 Hz), 5.25 (1H, d， J=6.8 Hz), 5.65 (1H, d, J二 8.3 Hz), 6.00 (1H， d, J=4.9 Hz), 6.09 (1H， t, J=7.8 Hz)， 6.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43- 7.49 (3H, m)， 7.60 (1H， t, J二 7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J二 7.3 Hz), 8.40 (1H, d， J=4.4 Hz).
(実施例 8)
27 差替え用紙 （規則 26)
工程 1 : ( 1S， 2S， 3R, 4S， 5R, 8R， 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ペンゾィル ォキシ -5,20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9，10-(2-プロべ二リデンジォキシ）夕クス- 6, 1卜ジェン -13-ィル （2R， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3- (5-メ ト キシ- 2-ビリジル） -2-トリィソプロビルシリルォキシプロビオネ一ト
( IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセ卜キシ- 2-ベンゾィルォキ シ- 5，20-エポキシ- 1 , 13-ジヒドロキシ -9, 10- (2-プロぺニリデンジォキシ）タク ス -6, Π-ジェン 300 mgを乾燥したテ卜ラヒドロフラン 10 mlに溶解し、 一 60°Cで リチウムへキサメチルジシラジド （1モル一テトラヒドロフラン溶液） 0, 63 mlを 加え 20分間攪拌した。 同温で反応液に （3R， 4S)-卜（tert-ブトキシカルボニル） - 4-( 5-メ トキシ- 2-ピリジル） -3-トリィソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノン 280 mのテ卜ラヒドロフラン 5 ml 溶液を加え、 氷冷下で 30分間攪拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニア水および酢酸ェチルを加え分液操作し、 水層を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ
28 差替え用紙 （規則 26)
キサン：酢酸ェチル =5 ： l(v/v)で溶出） で精製し、 標記化合物 530 m を得た。 »H-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
0.87-0.93 (21H， m)， 1.29 (3H， s)， 1.41 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.69 (3H5 s)， 1.75 (3H, s)， 1.82 (1H, s)， 2.29 (1H， dd， J=9.8, 15.1 Hz), 2.40 (1H， dd， J=8.8, 15.1 Hz), 2.53 (3H, s)， 3,13 (1H, d， J=5.8 Hz), 3.85 (3H, s)， 4.04 (1H， d， J=7.3 Hz), 4.30 (2H, br s), 4.90 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.20- 5.23 (2H， m), 5.28 (1H， d, J=9.8 Hz), 5.38 (1H, s)， 5.47-5.49 (2H, m), 5.60 (1H， d, J=17.0 Hz), 5.71 (1H, dd， J=4.4, 10.2 Hz), 5.96-6.06 (2H, m), 6.09-6.14 (2H, m), 7.16 (1H, dd， J=2.9, 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H， t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, t， J=7.8 Hz), 8.14 (2H， d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H， d， J=2.9 Hz). 工程 2 : (1S， 2S， 3R， 4S, 5R, 8R， 9S, 10R， 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ - 5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ- 9,10- [(lS)-2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]タクス- 6,1卜ジェン -13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァ ミノ） -3-(5-メ トキシ- 2 -ピリジル） -2-トリイソプロビルシリルォキシプロビオネ ート 上記工程 1で得た化合物 520 m をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、 ァセト ン 5 ml、 水 5 ml、 四酸化オスミウム 13 mg、 および N-メチルモルホリン- N-ォ キシド 300 mgを加え、 室温で 7.5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび
10 ¾チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え分液操作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した c 有機層を合わせて飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 5 mlに溶 解し、 メタノール 5 ml、 水 5 mlおよびメタ過よう素酸ナトリウム 1.1 gを加え、 室温で 1,5 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を加え分液操作し、 水層 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 30 mlに溶 解し、 氷冷下モルホリン 0.22 ml、 酢酸 0.15 mlおよび水素化シァノホウ素ナト リウム 160 mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水、 酢酸ェチル および水を加え分液操作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 (v/v) で溶出） を用いて精製し、 標記化合物 290 m を得た。
]H-NMR (400 MHz, CDC13 , IMS) δ:
0.87-0.93 (21Η， m), 1.28 (3Η, s), 1.41 (9Η， s), 1.53 (3Η， s)， 1.55 (3Η， s), 1.73 (3Η, s)， 1.80 (1H， s), 2.26 (1H， dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.39 (1H， dd, J=9.8， 15.1 Hz), 2.53 (3H, s), 2.60-2.68 (4H， m), 2.74 (1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 2.81 (1H， dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.12 (1H， d, J=5.4 Hz), 3.76 (4H, t， J=4.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (1H， d， J=7.9 Hz), 4.30 (2H， s), 4.89 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.02 (1H, t， J=3.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.27 (1H， d, J=9.8 Hz), 5.37 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.47 (1H， d, J=9.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=3.9, 10.5 Hz), 5.94 (1H， d, J=5.3 Hz), 6.07-6.13 (EH, m)， 7.16 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.30 (1H, d, J=6.3 Hz), 7.47 (2H， t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, t， J二 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J二 7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz). 工程 3 : (IS, 2S， 3R， 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ -5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10- [(1S)- 2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]夕クス- 11-ェン- 13-ィル （2R, 3S)- 3- (terl-ブトキシカルボニルアミ ノ）-3- (5-メ 卜キシ -2-ビリジル） -2-トリィソプロビルシリルォキシプロビオネ一 卜 上記工程 2で得た化合物 235 mgをエタノール 10 mlに溶解し、 5%パラジウム炭
素触媒 （ゥエツト） 235 m を加え水素加圧下 （392kPa) 、 10時間振盪した。触 媒をろ去後、 ろ液を濃縮し、 標記化合物 230 mgを得た。 iH-NMR (400 MHz, CDC13 , TMS) δ :
0.88-0.94 (21Η， m)， 1.30 (3Η， s), 1.42 (9Η， s), 1.50 (3Η， s)， 1.60 (3Η, s)， 1.79 (3Η, s)， 1.84-2.30 (7H, m), 2.50 (3H， s)， 2.60-2.84 (4H， m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.95 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.80 (4H, t, J=4.4 Hz), 3.85 (3H, s)， 4.17 (1H, d， J=7.3 Hz), 4.19 (1H, d, J=8.7 Hz), 4.33 (1H, d， J=8.3 Hz), 4.96 (1H， s)， 5.10 (1H， br s)， 5.22-5.28 (2H， m), 5.40 (1H, s), 5.48 (1H， d, J=10.3 Hz), 5.96 (1H, d， J=4.9 Hz), 6.10 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.12-7.17 (1H， in), 7.31 (1H, d， J=8.3 Hz), 7.45 (2H， t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H， t， J=7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=2.9 Hz) 工程 4 : (IS, 2S, 3R， 4S， 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ _5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9， 10-[(lS)-2- (モルホリノ）ェチリデンジ ォキシ]タクス -11-ェン- 13-ィル （2R, 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミ ノ）- 2-ヒドロキシ- 3- (5-メ トキシ -2 -ピリジル）プロピオネート 上記工程 3で得た化合物 230 mgを乾燥したテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、 氷冷下テトラブチルアンモニゥムフルオリ ド （1モル—テトラヒドロフラン溶 液） 0.43 mlを加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水および酢酸ェ チルを加え分液操作し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせて飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ夕ノー ル =50 ： l(v/v)で溶出） で精製後、 含水エタノールより再結晶を行い、 標記 化合物 110 mgを得た。 機器データは実施例 1の工程 3で得た化合物と一致していた c (実施例 9)
工程 1 : (1S， 2S, 3R， 4S， 5R， 8R， 9S， 10R, 13S)- 4-ァセ卜キシ -2-ベンゾィル ォキシ -5, 20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9,10-(2-プロぺニリデンジォキシ）タクス- 6，Π-ジェン -13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3- (3-フル ォ口- 2-ビリジル） -2-トリイソプロビルシリルォキシブロビオネ一ト
(3R, 4S)- l-(tert-ブトキシカルボニル） -4-(5-メ トキシ -2-ピリジル） -3-トリ イソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノンの代わりに （3R， 4S)-卜（tert-ブト キシカルボニル） -4- (3-フルォロ- 2-ビリジル） -3-トリィソプロビルシリルォキ シ -2-ァゼチジノンを使用して、 実施例 8の工程 1と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-N R (400 MHz, CDC13, TMS) δ
0.88-0.92 (21H, m), 1.33 (3H， s), 1.38 (9H, s)， 1.56 (3H， s)， 1.60 (3H， s), 1.76 (3H, s), 2.41-2.45 (2H, m)， 2.51 (3H, s), 3.14 (1H, d, J= 5.8 Hz), 4.06 (1H， d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 4.90 (1H, d, J - 4.4 Hz),
32 差替え用紙 （規則 26)
4.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.19-5.22 (2H, m)， 5.48 (1H， d, J = 10.3 Hz), 5.58-5.64 (2H， m)， 5.70 (1H， dd, J = 10.3， 4.4 Hz), 5.96-6.14 (5H， m)， 7.26-7.30 (1H， m), 7.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H， t, J = 7.5 Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.17 (2H， d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz). 工程 2 : (1S， 2S， 3R, 4S, 5R， 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ -9， 10-[(lS)-2-(ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ] -5，20-エポキシ- 1 - ヒドロキシ夕クス -6，11-ジェン -13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル ァミノ）- 3-(3-フルォ口- 2-ピリジル） -2-トリイソプロビルシリルォキシプロピオ ネート 上記工程 1で得た化合物を原料に用い、 モルホリンの代わりにジメチルァミン (2モルーメタノ一ル溶液） を使用して実施例 8の工程 2と同様な操作を行うこと により、 標記化合物を得た。
!H-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ：
0.87-0.9Ζ (21H, m), 1.32 (3Η， s), 1.38 (9Η, s), 1.55 (3H， s)， 1.57 (3H, s)， 1.75 (3H， s)， 2.39 (6H, s)， 2.42-2.45 (2H, m), 2.51 (3H, s)， 2.66 (1H， dd, J=5.1， 13.2 Hz), 2.74 (1H， dd, J = 4.2， 13.2 Hz), 3.14 (1H， d， J= 5.8 Hz), 4.01 (1H, d， J二 7.9 Hz), 4.32 (2H, s)， 4.90-4.94 (2H， m), 5.00 (1H, t， J = 4.9 Hz), 5.15 (1H, d， J = 7.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (1H， dd, J = 9.8, 4.4 Hz), 5.95 (1H， d, J = 5.8 Hz), 6.07-6.13 (3H, m), 7.26-7.28 (1H， m), 7.41 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, t， J = 7.5 Hz), 7.59 (1H， t， J = 7.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.4 Hz). 工程 3 : (IS, 2S， 3R5 4S， 5R, 8R, 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル
ォキシ -9，10-[(1S)- 2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]-5，20-エポキシ- 1- ヒドロキシ夕クス- 11-ェン- 13-ィル （2R， 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルアミ ノ）-3-(3-フルォ口- 2-ビリジル） -2-トリイソプロビルシリルォキシプロビオネ一 卜 上記工程 2で得た化合物を原料に用い、 実施例 8の工程 3と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
0.83-0.93 (21H, m), 1.35 (3Η， s), 1.38 (9Η， s)， 1.52 (3Η, s), 1.56-2.07 (5H, m), 1.62 (3H， s), 1.81 (3H， s), 2.34-2.43 (2H， m), 2.38 (6H， s)， 2.49 (3H, s)， 2.66 (1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1H, dd， J = 3.4, 13.2 Hz), 2.98 (1H， d， J= 5.4 Hz), 4.17 (1H， d， J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J 8 Hz), 4.36 (1H, d， J=8.3 Hz), 4.96 (2H, s)， 5.00 (1H， t, J = 4.8 Hz), 5.22 (1H, d， J = 7.3 Hz), 5.60 (1H, d， J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d， J = .9 Hz), 6.08-6.10 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t， J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, d， J 二 7.5 Hz), 8.40 (1H， d， J二 3.9 Hz). 工程 4 : (IS, 2S， 3R, 4S, 5R, 8R， 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ペンゾィル ォキシ - 9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]-5, 20-エポキシ - 1- ヒドロキシ夕クス- Π-ェン- 13 -ィル （2R, 3S)-3- (tert-ブトキシカルポニルアミ ノ）- 3-(3-フルォロ- 2 -ピリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 上記工程 3で得た化合物を原料に用い、 実施例 8の工程 4と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。 機器データは実施例 7の工程 3で得た化合物と一致 していた。
(実施例 10)
(IS, 2S, 3R， 4S， 5R， 8R， 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ペンゾィルォキシ - 5，20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9， 10- (2-プロぺニリデンジォキシ）夕クス -6,1卜ジ ェン- 13-ィル （2R， 3S)-3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ） -3-(3-フルォ口- 2- ピリジル） -2-ヒドロキシプロピオネート 実施例 9の工程 1で得た化合物を原料に用いて、 実施例 1の工程 2と同様な操作 を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή- MR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
1.29 (3H， s)， 1.39 (9H， s)， 1.54 (3H， s)， 1.60 (3H, s)， 1.74 (3H， s)，
1.91 (IH, s), 2.35-2.48 (2H， m)， 2.41 (3H， s)， 3.11 (1H， d， J=5.4 Hz),
3.92 (IH, br s)， 4.03 (1H， d, J=7.6 Hz), 4.27 (IH, d， J=8.1 Hz), 4.33 (IH, d， J=8.2 Hz), 4.67 (IH, br s)， 4.87 (IH, d， J=4.1 Hz), 5.22-5.25 (2H， m), 5.48 (1H， d， J=10.8 Hz), 5.60 (1H， d， J=17.3 Hz), 5.62-5.64 (IH, m), 5.69 (IH, dd， J=4.1, 10.3 Hz), 5.98-6.13 (4H， m), 6.21 (1H， d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33 (1H， m), 7.43-7.50 (3H, m)， 7.60 (1H， t, J=7.3 Hz), 8.15 (2H, d， J=7.6 Hz), 8.39 (1H， d， J=4.6 Hz).
(実施例 11)
35
差替え用紙 （規則 26)
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R， 8R, 9S, 10R， 13S)-4-ァセトキシ -2-ペン Vィルォキシ- 9,10-[(lS)-2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]-5，20-エポキシ- 1-ヒドロ キシ夕クス -6, Π-ジェン -13-ィル （2R， 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルアミ ノ）-3- (3-フルォ口- 2 -ピリジル） -2-ヒドロキシプロビオネ一ト 実施例 9の工程 2で得た化合物を原料に用いて、 実施例 1の工程 2と同様な操作 を行うことにより、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ:
1.28 (3Η, s)， 1.39 (9H, s)， 1.52 (3H， s)， 1.57 (3H， s)， 1.72 (3H， s)， 1.86 (IH, s)， 2.27-2.46 (2H， m), 2.39 (6H, s)， 2.41 (3H， s), 2.69 (1H， dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.79 (1H， dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.11 (1H， d, J=5.9 Hz), 3.98 (1H， d, J=7.6 Hz), 4.28 (1H， d， J=8.1 Hz), 4.33 (IH, d, J=8.3 Hz), 4.66 (1H， d， J=2.5 Hz), 4.87 (1H， d， J=4.1 Hz), 5.02 (IH, dd, J=4.2， 4.8 Hz), 5.17 (1H， d, J=7.8 Hz), 5.62 (IH, d， J=8.5 Hz), 5.68 (IH, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.96 (1H， m)， 6.10 (2H, m), 6.20 (1H， d, J=6.9 Hz), 7.27-7.60 (6H, m)， 8.15 (2H， d， J=7.3 Hz), 8.40 (1H， d， J=4.6 Hz).
(実施例 12)
36 差替え用紙 （規則 26)
工程 1 : (1S， 2S, 3R, 4S, 5R， 8R, 9S， 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ベンゾィル ォキシ -5, 20-エポキシ- 1-ヒドロキシ -9， 10-(2-プロべニリデンジォキシ）タクス- 6,1卜ジェン -13-ィル （2R， 3S)-2-ベンジルォキシ -3- (tert-ブトキシカルボニル ァミノ）-3-(3-フルォ口- 2-ビリジル）プロビオネ一ト
(3R, 4S)-l-(tert-ブトキシカルボニル） -4-(5-メトキシ- 2-ピリジル) -3-トリ イソプロビルシリルォキシ -2-ァゼチジノンの代わりに （3R, 4S)-3-ベンジルォ キシ -1-( tert-ブトキシカルボニル） -4- (3-フルォ口- 2-ピリジル） -2-ァゼチジノ ンを使用して、 実施例 8の工程 1と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を得 た。
H-NMR (400 MHz, CDC13， TMS) δ：
1.32 (3Η, s)， 1.39 (9H， s)， 1.56 (3H, s), 1.59 (3H, s)， 1.77 (3H, s), 1.85 (1H, s)， 2.31 (3H， s)， 2.39 (2H, m), 3.13 (1H， d, J=6.1 Hz), 4.07 (1H, d， J=7.6 Hz), 4.18 (1H， d， J=12.0 Hz), 4.31 (3H, m), 4.68 (1H, d， J=12.2 Hz), 4.90 (1H， d, J=4.2 Hz), 5.23 (2H， t, J=7.1 Hz), 5,48 (1H， d， J=11.0 Hz), 5.59 (2H， m)， 5.70 (1H， dd, J=4.4, 10.5 Hz), 6.02 (1H， m), 6.13 (2H， d， J=10.2 Hz), 6.26 (1H， d， J=9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.19 (3H, m)， 7.29 (2H， t， J=6.8 Hz), 7.49 (2H, t， J=7.8 Hz), 7.60 (1H， t, J二 7.3 Hz), 8.16 (2H， d， J=7.3 Hz), 8.42 (1H， m). 工程 2 : (1S， 2S， 3R, 4S， 5R, 8R, 9S， 10 13S)- 4-ァセトキシ -2-ベンゾィル ォキシ - 9,10- [(lS)-2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]- 5，20-エポキシ - 1- ヒドロキシ夕クス- 6，1卜ジェン -13-ィル （2 3S)- 2-ベンジルォキシ- 3-(tert - ブトキシカルボニルァミノ）-3- (3-フルォロ- 2 -ピリジル）プロビオネ一ト 上記工程 1で得た化合物を原料に用い、 モルホリンの代わりにジメチルァミン (2モルーメタノール溶液） を使用して実施例 8の工程 2と同様な操作を行うこと
により、 標記化合物を得た。
^- MR (400 MHz, CDC13， TMS) 6:
1.26 (3H， s), 1.39 (9H, s), 1.54 (3H, s)， 1.57 (3H， s), 1.75 (3H, s)， 1.82 (IH, s)， 2.31 (3H, s)， 2.36-2.39 (2H, m)， 2.38 (6H, s)， 2.71 (IH, dd， J=5.2, 13.2 Hz), 2.77 (1H， dd， J=4.1, 13.2 Hz), 3.12 (IH, d, J=5.6 Hz), 4.02 (1H， d， J=7.8 Hz), 4.19 (IH, d， J=12.2 Hz), 4.31 (2H, m), 4.36 (IH, d， J=2.9 Hz), 4.68 (IH, d， J=12.7 Hz), 4.88 (IH, d， J=4,l Hz), 5.01 (IH, t, J=4.7 Hz), 5.16 (1H， d, J=7.8 Hz), 5.60 (IH, d, J=8.8 Hz), 5.69 (IH, dd, J=4.2, 10.3 Hz), 5.93 (IH, d， J=5.6 Hz), 6.11 (2H， m), 6.23 (IH, d, J=9.3 Hz), 6.88 (2H， d, J=6.6 Hz), 7.16-7.31 (5H, m)， 7.48 (2H, t， J=7.8 Hz), 7.59 (1H， t， J=7.3 Hz), 8.15 (2H, dd, J=l,5, 7.1 Hz), 8.41 (IH, d， J=2.9 Hz). 工程 3 : (1S， 2S, 3 , 4S， 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-ァセトキシ- 2-ペンゾィル ォキシ -9, 10- [(IS)- 2- (ジメチルァミノ）ェチリデンジォキシ ]-5, 20-エポキシ - 1- ヒドロキシタクス- 11-ェン- 13-ィル （2R， 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルアミ ノ） -3-(3-フルォ口- 2 -ピリジル） -2-ヒドロキシプロピオネート 上記工程 2で得た化合物を原料に用い、 実施例 8の工程 3と同様な操作を行うこ とにより、 標記化合物を得た。 機器データは実施例 7の工程 3で得た化合物と一致 していた。
(試験例 1 )
マウス （系統名； Balb/c) にマウス繊維肉腫 Meth Aを皮下移植し、 移植後
6，8，10日後 （あるいは 6日後のみ） に化合物をエタノール、 Tween80、 5%グル コース （5:5:90(v/v)) の混合溶媒に溶解して静脈内投与した。 17日目に解剖し、 腫瘍重量、 血小板数、 賢毒性、 を検索した。 マウスは各群 6匹を使用した。
抗腫瘍効果は、 次の式で算出した。
{ 1一 （化合物投与群の腫瘍重量/溶媒投与群の腫瘍重量） }x 100
血小板数は （化合物投与群の血小板数/溶媒投与群の血小板数） X I 00で表 記した。
腎毒性所見は、 解剖時の肉眼的観察で退色等の変化が認められた場合または組 織学的検査で腎尿細管細胞 ·細胞質内の硝子滴物質の沈着等の変化が認められた 場合に変化ありと表記した。
表 1.
a) 使用動物 6匹中 3匹が死亡した。
(試験例 2 )
マウス （C57BL/6) に B16メラノーマ BL6を皮下移植し、 4日後に化合物を投与 した。 静脈内投与では、 化合物 Aはエタノール、 Tween80、 5%グルコース
(5:15:80(v/v)) の混合溶媒に溶解して、 実施例 7の化合物は 5:5:90(v/v)の同 混合溶媒に溶解して投与した。 経口投与では、 0.5%カルボキシメチルセルロース ナトリウム水溶液に懸濁させて投与した。 投与後 2、 3日毎に体重を測定し、 移 植 15日後に解剖して腫瘍重量を測定した。 抗腫瘍効果は、 次の式で算出した。
{ 1一 （化合物投与群の腫瘍重量/溶媒投与群の腫瘍重量） }x 100 マウスは各群 6匹を使用した。
表 2.
(試験例 3)
ヒトミクロソ一ム P450における代謝
評価検体をァセトニトリル/水（1:1， v/v)に 500 〃Mとなるように溶解し、 こ れをヒト肝ミクロゾーム （Xenotech LLC社製） および各種補酵素、 緩衝液等と混 合し、 37°Cで代謝反応を起こさせた。 反応液の組成はリン酸緩衝液 （最終濃度、 以下同じ、 0.076 M) 、 評価検体 (10 μΆ) 、 ヒト肝ミクロソーム （1 mg/ml)、 グルコース 6-リン酸 （10 mM) 、 グルコース 6-リン酸脱水素酵素 （1 unit/ml)、 塩化マグネシウム （4 mM) 、 ニコチンアミ ドアデニンジヌクレオチド-リン酸還 元型 （ ?-NADPH、 1 mM) であり、 一つの反応に対して 500 /1を使用した。 なお、 ?-NADPHを除いた反応液を 37°Cで 2分間温めておき、 5-NADPH水溶液 （50 mM， 10 μ.\) を添加することで反応を開始した。
反応開始後 1， 2および 5分後に氷冷したァセトニトリル lmlを添加し反応を停 止した。
なお、 反応開始後 0分は/? -NADPH水溶液の代わりに水を加えて、 直ちにァセト 二トリノレ 1 mlを加えて作製した。 これらサンプルに内部標準物質を 100 1添カロ し、 反応液を 15分間遠心した。 上清を高速液体クロマトグラフィー (HPLC)に注入 し、 評価検体の濃度を測定した。 反応開始 0分の濃度からの減少量を代謝物の生 成量 （nmol/mg protein)とした。 代謝物の生成量を反応時間に対してプロヅトし、 最小二乗法で直線回帰を行い、 傾きより 1分間あたりの代謝物生成量 （代謝速度 定数： k (nmol/min/mg protein) ) を算出した。
求められた代謝速度定数 k(nmol/min/mg protein) より肝固有クリアランス (CLint ) を以下の式より算出した。
CLint (ml/min/k体重） =kx{ (g肝重量)/ (kg体重） }x(45mgのミクロソ一ム蛋白 質)/ (g肝重量）
ただし、 体重 lkgあたりの肝重量は 20gとした。
さらに CLintより Well-stirred model (J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 46-58, 1997) に従い肝クリアランス（CLh)を算出した。
CLh (ml/min/kg体重） = CLh (ml/min/kg体重） =Qx CLint/ (Q+CLint) ただし、 Qはヒトにおける肝血流量で 20 ml/min/kgとした。
CLhより以下の式から代謝物の理論バイオアベイラビリティ （F ) 値を算出し た。
F二 (1-CLh/Q)
さらに、 1一 F式により、 未変化体の理論バイオアベィアビリティ値を算出し た。
表 3 化合物 B 窫細 1 *施例 3 実施例 7 代謝速度定数
(ηπιοι /πηη/itw Drotem) 0.59 0.15 0.02 0.08
C L i n t
(ml/min/kg) 53.1 13.5 1 .8
^化体の理 1@ F糠 . 0.27 0.60 0.92 0.74
結果を図 1および表 1に示した。 本発明の化合物の未変化体の理論 F値は、 対象 化合物 （化合物 B) の未変化体理論 F値 0. 27よりも大きな値を示し、 これは、 パイオアべィアビリティのばらつき幅が抑えられ、 ひいては、 治療域と毒性域の 乖離がより精度良く図れ、 経口投与可能なことを示している。
(試験例 4)
化合物 Bまたは実施例 7の化合物をサルに単回で静脈内または経口投与し、 血 中濃度推移を測定して A U を算出した。 AU Ce-Jま投与時を 0 hとした場 合の無限時間までの薬物血中濃度の濃度一時間曲線下面積のことを指し、 文献記 載の方法を用いて算出することができる （薬物速度論入門 山岡清 ·谷川原祐介 共著 p. 1 16- 1 17 南江堂） 。 さらに、 静脈内投与時の AUCに対する 経口投与時の AUCの割合を経口 B Aとして算出した。 化合物 Aでは静脈内およ び経口投与において別個体で 1匹ずつのサルを用いて実施し、 実施例 7の化合物 では静脈内および経口投与で同一個体で 4匹ずつのサルで実施し A U Cを平均値 で求めた。
動物：雌力二クイサル、 投与方法 （化合物 B) [静脈内] EtOH: Tween 80 ： 5¾ Glucose = 5: 5: 90 , [経口] 0.1N HC1 solution, (実施例 7の化合物） [静脈内] 10¾ ?CyD- SBE7 (pH = 3.5生理食塩水）， [経口] 40mM酢酸緩衝液 (PH4.0)
表 4.
本発明の化合物は毒性面で改善され、 腎毒性は認められなかった。 また、 本発 明の化合物はマウスで経口投与による高い抗腫瘍性効果が認められた。 更に、 本 発明の化合物は未変化体の理論 F値が大きく、 これにより、 バイオアペイアビり
ティのばらつき幅が抑えられ、 治療域と毒性域の乖離が図られる。 本発明の化合 物はサルでの優れた経口吸収性を示した。 このことにより、 本発明の化合物は経 口投与可能な抗腫瘍剤として用いることができる。
Claims
1 . 次の式で表される化合物またはその塩。
[式中、 R1は、 ジメチルァミノメチル基またはモルホリノメチル基、 および、 Rzはハロゲン原子または炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基を意味する。 ]
2 . R2がメ トキシ基またはフッ素原子である請求項 1に記載の化合物または その塩。
3 . 次の式で表される化合物またはその塩。
4 . 請求項 1から請求項 3のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩からな る医薬。
5 . 請求項 1から請求項 3のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を含有
する抗腫瘍剤。
6 . 次の式で表される化合物またはその塩。
[式中、 R3は、 ジメチルァミノメチル基、 モルホリノメチル基またはビニル基、 R4は保護基を有することもある水酸基、 および、 R5はハロゲン原子または炭素 数が 1〜6のアルコキシ基を意味する。 更に、 次の式
で示す部分構造の 6位と 7位の点線部分は、 当該部分の結合が二重結合となる ともあることを意味する。 ]
7 . 次の式で表される化合物またはその塩。
45 差替え用紙 （規則 26)
[式中、 R6は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリエチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ]
8 . 次の式で表される化合物またはその塩。
[式中、 R7は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリエチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ]
9 . 次の式で表される化合物またはその塩。
[式中、 R8は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリエチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ]
1 0 . 請求項 1から請求項 3のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩を製 造するための請求項 6から請求項 9のいずれか 1項に記載の化合物またはその塩 の使用。
1 1 . 次の式
[式中、 R6は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩の使用。
1 2 . 次の式
で表される化合物またはその塩を製造するための、 次の式
[式中、 R7は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩の使用。
1 3 . 次の式
で表される化合物またはその塩を製造するための、 次の式
[式中、 R8は、 トリイソプロビルシリル基、 第三級プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基またはベンジル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩の使用。
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