WO2001019891A1

WO2001019891A1 - Procede de production de poly(p-dioxanone), et monofilament de poly(p-dioxanone) et son procede de production

Info

Publication number: WO2001019891A1
Application number: PCT/JP2000/006223
Authority: WO
Inventors: Hideyuki Akieda; Yoshikatsu Shioya; Minoru Kajita; Kazuhiro Ozu
Original assignee: Mitsui Chemicals, Inc.
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2001-03-22
Also published as: EP1136511A1; US6448367B1; DE60034765D1; EP1136511B1; DE60034765T2; EP1136511A4

Description

明糸田ポリ（p—ジォキサノン）の製造方法、並びに、ポリ（p—ジォキサノン）モノント及びその製造方法技術分野

本発明は、ポリ（p—ジォキサノン）の製造方法、並びに、ポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメント及びその製造方法に関する。詳しくは、機械的特性の保持率が高く、手術用縫合糸として好適に用いられるポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメント及びその製造方法、並びに、モノフィラメントの原料として好適に使用し得るポリ（p—ジォキサノン）の製造方法に関する。背景技術

現在、ポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントの市販品としては、米国ェチコン社製の P D S II (商品名）があり、非常に優れた耐加水分解性を示すことが知られている。一方、他の化学合成モノフィラメント縫合糸としては、モノクリル（ェチコン社製、商品名）、マクソン（A C C社製、商品名）、バイオシン（U. S . サージカル社製、商品名）等が知られている。後者のモノフィラメントは、 P D S IIに比べて加水分解が早く、より長レ、耐加水分解性を保持させるのに有効でなく、短期的な用途にのみ用いられる。さらに長い加水分解性を要する場合には、ポリ力プロラクトンモノフィラメント等を使用する必要があった。し力し、実際には耐熱性が不足であり、加水分角军性が遅すぎるため、使用実績はほとんど例がない。

近年、医療の進歩により、老人の高齢化が進んでいる。しかし、高齢であるが故に治癒、回復に長時間を要し、通常の分解性のモノフィラメント縫合糸では傷口が修復する前に強度が低下するため、結局抜糸を必要とする縫合糸が用いられている。モノフィラメント縫合糸としては、より加水分解しにくく、より安全なものが望まれていた。

ドッティらは、ポリ（p—ジォキサノン）による生体吸収性モノフィラメントを製造している。（例えば、特公昭 60— 36785号公報、 USP— 4， 05 2， 988号)。また、特開平 10— 316745号公報には、分子量分布（M w/Mn) の狭い高分子量のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法が開示されている。前者のポリ（p—ジォキサノン）からなるモノフィラメントは、有機金属触媒の量とモノマー純度とにより分子量を制御して、テトラクロルェタン溶液の溶液粘度が少なくとも 0. 5 d 1 /g以上の縫合糸が記載されている。しかし、高分子量にするほど含有触媒量が多くなり、使用触媒を除去したとしても安全性の面から決して良好な方法とは言えなレ、。後者のポリ（p—ジォキサノン）に関しても同様に、ジオクタン酸スズの量により分子量の制御を行っており、本発明者の意図している触媒量とは程遠い。また、使用触媒を除去したとしても安全性の面から決して良好な方法とは言えなレ、。

一方、特開平 8— 52205号公報には、高い溶液粘度を有するポリ（p—ジォキサノン）の製造方法、及びへキサフルォロイソプロパノール溶媒中で 2. 3 〜8. 0 d I 7gの溶液粘度を有する外科用モノフィラメントが開示されている。更に該公報には、高粘度を示すポリマーに適した反応機を用いる 1段階重合、又は、低分子量のプレボリマーを 2段階の固体状態で重合を行う 2段階重合によりポリ（p—ジォキサノン）を製造できることが記載されている。そして、重合を開始した後、ポリマーの粘度が 100〜500 c pに到達した時点で反応槽の內容物を硬化用トレーに排出したことが記載されている。このような方法で製造されたポリマーは、確かに高分子量であり（固有粘度： 2. 64 d l /g)、分子量を上げることにより、ある程度耐加水分解性を改善することを意図している。しかしながら、具体的なフィラメントの耐加水分解性を示した記載はなく、射出成形品で高分子量であることの効果を示しているに過ぎない。さらに、重合時における攪拌に基づくせん断によるポリマーの劣化等について何ら記載されておらず、液相攪拌重合と固相重合の併用は、むしろ移液時の効率化のためと考えられる。

モノフィラメントの製造方法としては、特開平 3— 206143号公報、 US 5294395号、及び U S 5451461号等に開示される製造方法が知られている。具体的には、紡糸後に行う未延伸糸の延伸は、融点以上の温度をかけてント表面層を熱暴露させて、外側と中心部分との結晶構造が異なる二層構造にするモノフィラメントの製造方法であり、一般にはゾーン延伸法と呼ばれるものであり、表面がやや溶けて軟らかさを付与させる一方で中心の高い結晶性を維持し、加水分解性を保つことを特徴としている。し力しながら、該方法では、熱分解を部分的に起こしているため、高い分子量のポリ（p—ジォキサノン）を原料とする必要がある。また、工程の煩雑さ、及び特殊な設備を要する等、経済的見地を考慮すると決して優れているとは言い難い。更には、せっかくの耐加水分解性を犠牲にしていることが考えられる。上記理由と考え合わせると、ゾ一ン延伸を行うために高分子量のポリマ一を製造する必要があることが読み取れる。

本発明の目的は、上記の観点に鑑み、 P D S II等、従来公知のポリ（p—ジォキサノン）のフィラメントに比べて、耐カ卩水分解性に優れ、より安全なポリ（ p ージォキサノン）のモノフィラメント及びその製造方法を提供すること、及びその原料として有用なポリ（p—ジォキサノン）の製造方法を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、鋭意検討した結果、驚くべきことに、従来液体であると信じられていたジオクタン酸第 1スズが、蒸留等により精製を行うと、低温下で固体を形成すること、また、重合触媒として、該精製した高純度のジオクタン酸第 1スズを用いて、 p—ジォキサノンの液相開環重合を開始し、重合が進行して反応系の粘度（攪拌負荷）が特定値以上増加した時点で攪拌を停止し、重合温度を下げて固相重合に切り替える方法により、未精製のジオクタン酸第 1スズを用いた場合と比較して、得られたポリ（p—ジォキサノン）の分子量が同一であるにもかかわらず、それを紡糸して得られるフィラメント力、耐加水分解性に優れていることを見出し、本発明に到った。

すなわち、本発明の第 1発明は、触媒及び開始剤の存在下で p—ジォキサノンを開環重合するポリ（p—ジォキサノン）の製造方法であって、 p—ジォキサノンに対し、 0 °Cにおいて白色結晶を生じるジオクタン酸第 1スズ 0. 0 0 2〜0 . 0 0 5モル％、及び開始剤 0 . 0 1〜 0 . 1モル％を添加し、 8 5〜 1 0 5。じにおいて攪拌下、 p—ジォキサノンの液相開環重合を開始し、攪拌負荷が初期負荷に対し 10〜 100 %増加した時点で攪拌を停止し、且つ、重合温度を 65〜 8 5°Cに低下させて固相重合を行うことを特徴とするポリ（p—ジォキサノン）の製造方法である。

上記第 1発明の好ましい態様として、固相重合終了後、温度 60〜 80°C、圧力 1 OmmH g以下において不活性気体を通気して未反応 p—ジォキサノンを除去し、その含有量を 0. 5重量％以下に制御する前記製造方法、及び、ポリ（p ージォキサノン）への転化率が 95重量。 /。以上に到達するまで重合反応を継続する前記製造方法が挙げられる。いずれの製造方法においても、原料として、水分含有量が 150 p pm以下の p—ジォキサノンを使用することが好ましレ、。特に、ジオクタン酸第 1スズとして上記特性に加え、融点が 3 °C以上であるものを用いること、更に、市販品を蒸留精製して、 0. 25〜0. 3mmHg、塔頂温度 180〜 200°Cの条件における留出物を用いることが好ましい。また、攪拌負荷が初期負荷に対し 20〜 80 %増加した時点で攪拌を停止することが好ましい。上記方法で製造されるポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度は、開始剤の量を調節することにより変えることが可能であり、具体的には、 25°Cにおいて 1. 8 〜2. 5 d 1 / gである。

尚、本発明におけるジオクタン酸スズの融点は、後述する実施例に記載した方法により測定することができる。

本発明の第 2発明は、前記方法によりポリ（p ジォキサノン）を製造し、次いで、（1) 1 25〜 1 65°Cにおいて、得られたポリ（p—ジォキサノン）を溶融紡糸する紡糸工程、（2) 60〜 1 1 0°Cにおいて、延伸倍率 3〜8で延伸する延伸工程、（3) 60〜 1 1 0°Cにおいて、 80〜90%緩和させる工程、 (4) 80〜100°Cにおいて、 1〜24時間熱処理する工程、を含むことを特徴とするポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントの製造方法である。この方法で製造される延伸モノフィラメントの直径は 4〜40ミルである。

本発明の第 3発明は、前記第 2発明により製造されたポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントであって、 1回結び引張強度が少なくとも 30000 p s iであり、 37 °Cの生理食塩水に 4週間浸漬した後の該引張強度の保持率が 58 %以上のポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントである。本発明に係るモノフィラメントは、手術用縫合糸として好適に使用される。

本発明に係るポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントは、公知の加水分解性ポリエステルフィラメント、例えば、 P D S IIよりも加水分解が遅レ、。すなわち、生理食塩水中で加水分解処理しても、 1回結び引張強度等の保持率が高く、耐加水分解性に優れている。そのため、治癒期間の長レ、外科手術用縫合糸として使用することのできる極めて有用な資材である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明について詳細に説明する。

先ず、ポリ（p—ジォキサノン）の製造方法について説明する。本発明に係わるポリ（p—ジォキサノン）の製造方法は、触媒及び開始剤の存在下で、 p—ジォキサノンの開環重合を行うに際し、触媒として、 0 °Cにおいて白色結晶を生じるジオクタン酸第 1スズを用い、特定の温度において攪拌しながら液相開環重合を開始し、反応系の粘度の増加を攪拌負荷で捕らえ、攪拌負荷が特定値以上増加した時点で攪拌を停止して、反応系に対する機械的せん断をなくすると共に、重合温度を低下させて固相開環重合を行う方法である。

本発明では触媒としてジオクタン酸第 1スズを用いる。ジオクタン酸第 1スズは、食品添加物として米国 F D Aで承認されている。本発明に用いるジオクタン酸第 1スズは、 0 °Cにおいて白色結晶を生じるものである。好ましくは融点が 3 °C以上のものである。これらの触媒は、市販品を蒸留精製等を行うことにより得られる。市販品としては、日本化学産業（株）製、商品名：ニツカォクチック錫 2 8 %、が挙げられる。該品は、温度 0 °Cにおいて淡黄色の液体である。この市販品を蒸留精製して、圧力 0 . 2 5〜0 . 3 mmH g、塔頂温度 1 8 0〜2 0 0 °Cにおける留出物を捕集することにより本発明の目的に合った純度を有する触媒が得られる。上記市販品を上記条件で蒸留すると、上記留出物の回収率は約 8 0重量％である。蒸留精製に際しては、塔頂温度 1 8 0 °C未満の留出物は初留分として除去し、 2 0 0 °Cを超えるものは缶出物として除去する。蒸留精製したジォクタン酸第 1スズは、常温下、無色で粘性のある液体であり、更に窒素雰囲気下、 0°Cで白色の結晶であり、融点は一 3 °Cである。更に、 — NMR及び I R測定結果より、蒸留初留物の大部分は、遊離のカルボン酸である。触媒の使用量は、 p—ジォキサノンの仕込み量に対して 0. 002〜0. 005モル％の範囲が好ましい。

開始剤としては以下のものが挙げられる。脂肪族アルコール類、ダリコール類、ヒドロキシカルボン酸類、フエノール類等が挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ァミルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール等の脂肪族飽和アルコーノレ類、シクロペンタノール、シクロへキサノール等の脂環式アルコール類、ジエチレンダリコール等のダリコール類、乳酸、グリコール酸等のヒドロキシカルボン酸類、ァミノフエノール、ァセトァミノフェン等のフエノール類等が挙げられる。これらの中で、ラウリノレアルコールが好ましく使用される。開始剤の使用量は、後述する p—ジォキサノンの仕込量に対して 0. 01〜0. 1モル％の範囲が好ましい。

本発明で使用する p—ジォキサノン（モノマー）は、蒸留したもの、或いは蒸留して精製したものでもよいが、水分の少ないものが好ましい。水分の許容範囲は、 1 50 p pm以下が望ましい。水分の含有量が 1 50 p pmを超えると、水を開始剤としたポリマーの生成が優位となり、加水分解速度の速いポリ（ p—ジォキサノン）が多く生成する傾向にある。

本発明では重合系に染料を添加してもよい。添加する時期は重合開始時点が好ましい。使用できる染料としては、米国 CFR 21にて規制されている D&C、 G r e e n— No. 6 (CAS番号： 1 28— 80— 3)、及び、 D&C、 V i o 1 e t -No. 2 (CAS番号： 81—48— 1) を挙げることができる。染料の使用量は、モノマーの仕込量に対して、前者が 0. 21重量。 /₀未満、後者が 0. 3重量％未満の範囲が好ましレ、。より好ましくは、前者が 0. 1 5重量％未満、後者が◦. 25重量。 /₀未満の範囲である。同一の粘度では、添加量が多いと重合時の攪拌によるせん断の影響を受けにくいが、反応時間が長くなり攪拌継続時間が長くなる。逆に少ないと、せん断の影響を受け易く耐加水分解性に良い影響を与えない。

本発明では、染料を添加しなくても耐加水分解性に優れたポリマー及びフィラメントが製造できる。即ち、上記の如き精製した触媒を用い、攪拌負荷制御を実施し、且つ、高温における液相反応と低温における固相反応を実施することにより、本発明の目的が達成される。

重合反応は、上記触媒、及び開始剤の存在下、必要に応じて、染料も添加した状態で、 p—ジォキサノンの開環重合を実施する。開環重合は、攪拌下、 8 5〜 1 0 5 °C、好ましくは 9 0〜1 0 0 °Cにおいて液相で反応を開始する。重合反応が進行し、ポリマーの生成が進むにつれて反応系の粘度が上昇する。本発明ではこの粘度上昇を攪拌負荷の増加で捕らえる。

3 0 0 m lの反応器（内径： 8 7 mm、深さ： 1 7 0 mm) を用いて、反応液の液深を 9 0 %、反応器内径（D) に対する攪拌羽の長さ（L ) の比、 L ZD ： 0 . 6〜0 . 7の攪拌羽根を用いた場合を例として、攪拌負荷について説明する。反応開始時の攪拌負荷が 0 . 0 0 6 V (攪拌機の最高負荷： 5 V、その時のトルク： 1 0 k g f · c m) で攪拌を開始して、攪拌負荷が例えば 0 . 0 0 8 Vを超えた時点を粘性が発生した時点、即ち、攪拌負荷が増加した時点と定義づける。この時の負荷増加分は、 0 . 0 0 2 Vであり、初期負荷に比べて 3 3 %増加したこととなる。この時の重合温度は 8 5〜1 0 5 °Cである。好ましくは 9 0〜1 0 0 °Cの範囲である。

本発明では、開環重合を開始し、粘性が発生して攪拌負荷が特定値増加した後、攪拌を停止する。同時に重合温度を低下して固相重合へ切り替える。固相重合へ切り替える際の攪拌負荷の増加度合いの目途は、初期の攪拌負荷に対して 1 0〜 1 0 0 %増加した時点である。好ましくは 2 0〜 8 0 %増加した時点である。固相重合の重合温度は、 6 5〜8 5 °Cである。好ましくは 7 0〜 8 0 °Cの範囲である。

重合反応は、モノマーの転化率が 9 5重量。ん以上に達するまで継続することが好ましい。重合時間は、温度、触媒量及び開始剤量により変化するが、通常、攪拌下の液相反応の反応時間は 2〜 2 4時間程度であることが好ましい。より好ましくは 6〜1 2時間程度である。この間、粘性が発生し攪拌負荷の増加を自動的に検知して、自動的に攪拌を停止し、且つ、自動的に固相重合へ切り替える制御システムを組み込むことにより作業性を大幅に改善することができる。固相重合の重合時間は 3〜 6日間程度であることが好ましレ、。それ以上の日数では、作業性及び経済的見地より効率が低く、且つ 3日未満では、目的とする転化率に到達しないことがあり、ポリ（p—ジォキサノン）ポリマーを紡糸して所望の特性を有するモノフィラメントを得ることが困難となる。また、加熱媒体は限定されず、オイル浴でも乾燥機でも良いが、効率的な方法を考慮すると、乾燥機が好ましい。上記方法により製造されるポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度は、 2 5 °Cにおいて 1 . 8〜2 . 5 d 1 / gである。好ましくは約 1 . 9〜2 . 4 d l / gの範囲である。 1 . 8 d l Z g未満の場合は、成形する際の溶融粘度が低くなり、形状のよいフィラメントが得難くなる。また、 2 . 5 d l Z gを超える場合は、成形時に溶融粘度が高くなり過ぎ、良好な成形性が得難くなる。更には紡糸時の温度を上げる必要があり、良好な耐加水分解性を保持できなくなる。

触媒の純度に関しては、市販品を精製せずそのまま用いた場合に比べて、精製した触媒を用いることにより開始剤に対するモノマーのモル比（以下、 M/ I という）が同じ値であっても、固有粘度の高い、すなわち高分子量のポリ（p—ジォキサノン）が得られる（実施例 1及び 2と比較例 1との比較又は比較例 4と比較例 2との比較)。さらに、市販品を精製せずそのまま用いた場合に比べて、精製した触媒を用いて得られたポリ（p—ジォキサノン）を紡糸して得られるフィラメントは、ポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度が同じであっても、耐加水分解性に優れている。また、攪拌負荷制御に関しては、 M/ Iが同じであり、且つ、蒸留精製した触媒を用いた場合において、攪拌負荷が所定値増加した時点で攪拌を停止し、且つ、重合温度を所定値まで下げて重合を実施したものの方が、固有粘度の高い高分子量のポリ（p—ジォキサノン）が得られる（実施例 1〜3と比較例 3、 4との比較)。

また、染料の添加効果については、攪拌負荷制御を実施せずに、 M/ I値を同条件とした場合について比較すると、得られたポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度の差はほとんど認められなかった（比較例 3と比較例 4参照）。染料添加によるゲル化防止等の可塑化効果が認められる。

本発明において、分子量の制御は、開始剤等の添加量により一義的に決定される。ここで、開始剤等とは、水分及開始剤を意味する。モノマーの全モル数を開始剤等のモル数で除した MZ I値をその指標とする。モノマーの水分を測定した後、あらかじめ作成した検量線から、加えるべき開始剤の量を決定する。

次いで、上記方法により製造されたポリ（p—ジォキサノン）を用いる、ポリ ( P—ジォキサノン）モノフィラメントの製造方法について説明する。フィラメントを紡糸する前にポリマー中に含まれるモノマーの除去、及びポリマー乾燥を行う。ポリ（p—ジォキサノン）は、できる限り不純物を除去したものが望ましレ、。即ち、水分及びモノマー等加水分解を助長する物質を極力少なくすることが好ましい。ポリ（p—ジォキサノン）中のモノマーの含有量は 0 . 5重量％以下、より好ましくは 0 . 1 %以下が望ましい。

モノマーを除去する方法としては、以下の方法が挙げられるが、加熱媒体を通気させて減圧下に充填容器を加熱しうるもので有れば何ら問題なレ、。 ①容器表面を加熱した充填塔カラムにポリ（p—ジォキサノン）を充填し、減圧吸引下、力ラム下部方向より加熱乾燥窒素等を用いてストリッビングを行う方法。 ②減圧吸弓 I下、容器表面を加熱した回転型コニカルドライヤーにて、加熱乾燥窒素等を通気させながらストリッビングを行う方法等が挙げられる。スケールが小さい場合は、 ①の方法が効果的で便利である。 5 k g以上のスケールの場合は、 ②の方法を用いることが効果的である。これらの方法により、モノマーを除去したポリ（p ージォキサノン）を得ることができる。加熱温度は 6 0〜8 0 °Cの範囲で実施される。より好ましくは 6 0〜 7 0 °Cの範囲である。窒素等の不活性気体の流量は、真空ポンプの排気能力及び容器の大きさによるが、余り流量が大きいと真空度が上がらず、初期の目標を達成することが出来ない。好ましくは 0 . 5リットル/ m i n以下の流量で行う。より好ましくは 0 . 3リットル Zm i n . 程度で行うことが望ましい。減圧 '吸引時の圧力は 1 O mmH g以下が好ましい。かくして得られたモノマー除去したポリ（p—ジォキサノン）は、紡糸原料として好ましく供することができる。

本発明に係るモノフィラメントは、上述のポリ（p—ジォキサノン）を紡糸し、更に、延伸することにより製造される。紡糸には、公知の紡糸方法を採用することができる。また、延伸についても同様である。溶融紡糸によりモノフィラメントを製造する場合、紡糸温度は 1 2 5〜1 6 5 °Cであることが好ましレ、。 1 2 5 °C 未満では、ポリ（p—ジォキサノン）の溶融粘度が高すぎて、紡糸が困難である。また、 1 6 5 °Cを超えると、ポリ（p—ジォキサノン）が分解し、得られるモノフィラメントの強度が低下する。ポリ（p—ジォキサノン）の溶液を調製し、溶液紡糸することも可能である。その場合、溶媒にはテトラクロルェタン等の溶媒が使用できる。この場合には溶媒の沸点以下の温度にて紡糸を行う。溶液濃度は通常 1 0〜3 0重量％が好ましい。しかしながら、経済的見地を考慮すると前者の溶融紡糸法が好ましい。

紡糸により未延伸糸を製造し、得られた未延伸糸を延伸することにより、直線引張り強度 5 0， 0 0 0 p s i以上の強度を有するモノフィラメントが得られる。好ましい延伸条件は、延伸温度 6 0〜1 1 0 °C、延伸倍率 3〜 8倍の範囲である。延伸方法は 2段延伸が好ましレ、。その場合、 1段延伸及び 2段延伸の合計延伸倍率が上記範囲となるように延伸する。延伸倍率が 3倍未満の場合、十分な引張強度が得られない。また、 8倍を超えると、延伸の際に白化現象が発生して充分な強度を引き出すことができない。更には延伸の際に、モノフィラメントが切れることがあり好ましくない。

本発明に係るモノフィラメントは、上記条件で延伸した後、 6 0〜 1 1 0 °Cにおいて、 8 0〜9 0 %緩和される。次いで、熱処理される。熱処理温度は、 8 0 °C 〜ポリ（p—ジォキサノン）の融点未満の温度範囲が好ましい。具体的には、 8 0〜1 0 0 °C程度である。処理時間は 1〜2 4時間程度が好ましい。通常、例えば、ボビン等に卷き付けた状態で適度の緊張下で実施する。上記条件で得られたモノフィラメントは、加水分解試験に供される。染料添加したモノフィラメントは、同じ固有粘度有するェチコン社製のモノフィラメント（商品名： P D S II) と比較すると明らかに耐加水分解性が優れていることが示される。

本発明に係るモノフィラメントは、直線引張り強度が 5 0， 0 0 0 p s i以上、好ましくは 6 0， 0 0 O p s i以上である。 1回結び引張り強度は 3 0， 0 0 0 P s i以上、好ましくは 4 0 , 0 0 0 p s i以上である。ヤング率は 2 9 0， 0 0 0 p s i以下、好ましくは 2 2 0， 0 0 0 p s i以下である。伸長率は 6 0 % 以下、好ましくは 4 0 %以下である。また、モノフィラメントの径は 4〜4 0ミルである。 3 7 °Cの生理食塩水に浸漬した場合の 1回結び引張り強度の 4週間後の保持率は 58%以上である。かかる特性を有するモノフィラメントは、例えば、生体吸収性の外科手術用縫合糸、特に治癒期間が長期の傷口修復手術用縫合糸として好適に用いることができる。実施例

以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれら実施例には限定されない。また、実施例に記載した物性値は、以下の方法により測定した。

1. 残存モノマー量（重量⁰ /₀)

あらカじめ、濃度既知のモノマーの検量線を作成した後、得られた共重合体 0. 3 gをへキサフルオルイソプロパノール（以下、 HF I Pと称する） 10m lに溶解し、ガスクロマトグラフィー〔(株）日立製作所製、 1 63型ガスクロ装置、キヤビラリ一力ラム： c p— s i 1 5CB、 5 OmX 0. 32mm< カラム温度： 1 70°C) を用いて、残存モノマーを定量する。

2. 固有粘度（d 1/g)

得られた共重合体 0. 025 gを HF I P 25m 1に溶解し、 0. l gZd l の HF I P溶液を調製した後、ウベローデ（1 B型）粘度計を用いて、 25°Cにて溶液粘度を測定し、固有粘度： d 1/g) を下記数式（1)

77 = ( 1 n tZ t 0) ZC · · · (1)

(但し、式中、 tはポリマー溶液の落下時間〔s〕、 toは溶媒の落下時間〔s〕、 Cは溶液濃度〔gZd 1〕である）により算出する。

3. 引張強度及び一回結び引張強度（kp s i)

引張試験機（オリエンテック（株）製、形式；テンシロン RTA— 100) を用いて、 EUROPEAN PHARMACOPOEIA COMMISSION に規定される方法に従い、チヤック幅 1 30 mm, ク口スへッドスピード 250 mm/分で測定する。 1回結び引張強度は、フィラメントに 1回結びを形成した後、その結び目がクランプの中央に位置するように取り付け、それを試料とする。ヤング率は得られた応力一ひずみ曲線の初期直線的弾性領域の勾配より次式により算出する。測定より得られた引張強度及びヤング率の単位は、〔kg/mm²〕であるが、〔kp s i〕に換算した値を示す。ヤング率 = (t a n O XLXCX S) / (HX A)

上記数式において、 Θ ：応カーひずみ曲線の初期直線と χ軸（ひずみ軸）との角度〔度〕、 L :チャック間距離〔mm〕、 C :チャートスピード〔mm/分〕、 S ： y軸（応力軸） 1目盛り当たりの荷重〔k g/mm〕、 H：クロスへッドスピード〔mm/分〕、 A：フィラメントの初期断面積〔mm²〕を示す。

4. 1回結び引張強度の保持率（％)

37 °Cの生理食塩溶液（塩化ナトリウム 9. 0 gを蒸留水に溶解し、全量を 1 000 m 1にした溶液）に試料を 7、 14、 21、 28日間それぞれ浸漬し、前項記載の方法により 1回結び引張強度を測定し、未浸漬試料に対する保持率を算出する。

5. 触媒の融点（°C)

アルミパンに試料 6. 8〜7. Omgを秤量して包装し、ー5°(：の冷凍庫に1 昼夜静置する。 DS C (R I GAKU (株）製、形式： DS C— 8230) の最初の温度を一 67°Cに設定して試料を入れ測定を開始する。昇温速度 5°C/m i nで一 67〜 100°Cまで測定する。融解ピークトップが現れる温度を融点とする。尚、標準物質として A 1₂0₃を用いる。

調製例 1 <ジォクタン酸第 1スズの蒸留精製 >

温度計サック及び窒素導入キヤビラリ一の付いた 10 Om 1の四つ口フラスコに 109 gの市販のジォクタン酸第 1スズ（日本化学産業（株）製、商品名：二ッカオクチック錫 28%) を入れ、減圧下、単蒸留にて蒸留を実施した。減圧度は 0. 25〜0. 3 mmH gとした。塔頂温度、留出量及びその重量。 /。は以下の通りである。第 1留分： 93〜95°C、 9. 5 g、 8. 7重量％、第 2留分： 1 80〜200°C、 88. 2 g、 80. 9重量％、釜残分： 7. O g、 6. 4重量％。第 2留分は 0°Cにおいて白色結晶を生じた。また、上記方法により融点を測定した結果、融点は一 3°Cであった。以下、第 2留分を精製触媒という。

実施例 1

蒸留して水分 27. 7 p pmの p—ジォキサノン（以下、 PD〇という） 29 8. 2 g (2. 921モル）を 30 Om 1の反応フラスコに水分が更に混入しないように両末端力ット注射針にて窒素雰囲気下に加え、精製触媒 0. 004モル。 /。 (0. 6 gの精製触媒を高速液体クロマトグラフ用トルエン（和光純薬製） 2 m 1に加えた溶液 0. 21m l )、ラウリルアルコール 0. 068モル％ (水分のモル数を考慮、 M/ I - 1200に相当）を添加した。攪拌機付反応フラスコ（攪拌機： EYE L A製、形式： MAZELA Z— 1 310、攪拌最大負荷： 10 k gf · cm) を室温にて、回転数 60 r pmで攪拌させながら、圧力 1 mmH g以下で 60分放置した。その後、減圧下、室温〜 60°Cまで昇温させた後、減圧を解除した。窒素雰囲気下、同回転数にて攪拌しながら、さらに昇温を 95°C まで行い、攪拌の回転数を 5 r pmに切り替えて重合を開始させた。内温を室温〜95°Cまで上げるのに 2時間を要した。この時記録計（横河電機製、型式 //R 100) の攪拌初期の負荷値は 0. 006Vであった（5 で101^ § . cm の値に相当）。粘性による負荷上限値を 0. 008V (初期負荷の 33%増加）に設定し、これ以上の負荷が発生したときには攪拌を停止させるように制御した。更に、温度調節計（理科学工業（株）製、形式： REX— P 100) にて攪拌停止信号発生時に次の設定パターンに置き換わる様切替制御した自動制御にて重合温度を管理した。 95°Cに到達した時点を重合開始時とし、重合開始時点から 4 時間後に攪拌を停止した。攪拌を停止した状態で、更に、 80°Cにて固相重合を 6日間行い重合を終了させた。

その後、液体窒素にて急冷して反応器からポリ（p—ジォキサノン）を取り出し、森田式粉砕機（J C— 2型）で冷凍粉砕した。真空乾燥機で 1 2時間、室温下乾燥して粉砕品 290 gを得た。更に、脱モノマー操作を以下の方法で実施した。粉砕品を容積 40 Οηι 1のカラムに装入して、 8mmHgの減圧下、温度 6 3 °Cでカラムを加熱保温し、同温度にて加熱窒素を 20 Om l Z分流して脱モノマー操作を 36時間実施した。脱モノマー実施後の未反応モノマーの含有量は 0. 1重量。 /₀以下であった。得られたポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度（r?) は 2. 3 1 〔d lZg〕であった。得られたポリ（p—ジォキサノン）の量は 28 0 gであった。釜付着物、粉碎及び後処理時等のポリマーロス分は 1 2. 3 gであり、ポリマーへの転化率は 98重量。/。であった。ポリマーの融点は 1 1 5ででめった。

実施例 2 PDO、 LA OH及び精製触媒の装入量、並びに、 PDOの水分を表— 1に記載した通りに代えた以外は、実施例 1と同様の操作を行い、ポリ（p—ジォキサノン）を得た。再現性を確認した。

実施例 3

PDO、 LAOH及び精製触媒の装入量、並びに、 PDOの水分を表一 1に記載した通りに代え、且つ、染料〔D&C V i o l e t No. 2 (CASNo 8 1 -4 8- 1)] を PDOに対して 0. 1 3重量。 /₀添加した以外は、実施例 1 と同様の操作を行い、ポリ（p—ジォキサノン）を得た。

実施例 4〜 6

PDO、 LAOH及び精製触媒の装入量、並びに、 PDOの水分を表一 1に記載した通りに代えた以外は実施例 3と同様の操作を行い、ポリ（p—ジォキサノン）を得た。

比較例 1

市販のジオクタン酸第 1錫（日本化学産業（株）製、商品名：ニツカォクチック錫 28%、以下、未精製触媒という）を用い、 PDO、 LAOHの装入量、及び P DOの水分を表一 2に記載した通りに替えた以外は、実施例 1と同様の操作を行い、ポリ（p—ジォキサノン）を得た。

比較例 2

未精製触媒を用い、 PDO、 LAOHの装入量、並びに、 PDOの水分を表一 2に記載した通りに替え、且つ、重合開始時から 1 2時間攪拌を継続し、その後攪拌を停止（攪拌負荷の増加率： 3 300%) して重合温度を低下した以外は、実施例 1と同様の操作を行レ、、ポリ（ p—ジォキサノン）を得た。

比較例 3

PDO、 LAOH及び精製触媒の装入量、並びに、 P DOの水分を表一 2に記載した通りに代え、且つ、重合温度及び攪拌負荷の制御（攪拌負荷の増加率： 3 500 %) を比較例 2と同様に実施した以外は、実施例 1と同様の操作を行い、ポリ（p—ジォキサノン）を得た。

比較例 4

PDO、 LAOH, 精製触媒、及び染料 D&C V i o l e t N o. 2 (C A S N o 8 1 - 4 8 - 1 ) の装入量、並びに、 P D Oの水分を表一 2に記載した通りに替え、且つ、重合温度及び攪拌負荷の制御（攪拌負荷の増加率： 2 3 0 0 %) を比較例 2と同様に実施した以外は、実施例 3と同様の操作を行い、ポリ（p— ジォキサノン）を得た。

実施例 1〜 6の結果を表一 1、比較例 1〜 4の結果を表一 2にそれぞれ示す。

表- 1

実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6

PDO(g) 298.2 268.2 323.0 321.3 324.0 304.7

(モル） 2.921 2.627 3.164 3.147 3.174 2.985 水分（ppm) 27.7 123.5 60.5 75.8 64.5 199.9

(モル％) 0.016 0.070 0.034 0.043 0.037 0.113

LAOH(g) 0.368 0.065 0.289 0.1 14 0.079 0.065

(モル％) 0.068 0.013 0.049 0.020 0.013 0.012

M/I値 1200 1200 1200 1600 2000 800 触媒精製触媒精製触媒精製触媒精製触媒精製触媒精製触媒

(モル⁰ /。） 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 染料添加無し無し有り有り有り有り

(重量％) 0 0 0.13 0.13 0.13 0.13 攪拌制御有り有り有り有り有り有り停止時の増加

率 (％) 33 33 33 33 33 33 固有粘度

(dl s) 2.31 2.28 2.05 2.25 2.51 1.71 残存モノマー

(重量％) 0.1≥ 0.1≥ 0.1 > 0.1≥ 0.1≥ 0.1≥

表一 2

実施例 Ί

実施例 1で得られたポリ（p—ジォキサノン）を押出温度 1 5 5 °Cにて紡糸し、モノフィラメント未延伸糸を作成した。押出機のノズルの口径は 1 . O mmのものを用いた。得られた未延伸糸を延伸温度 9 0 °Cにて、延伸倍率 4 . 0倍に延伸し、更に 1 1 0 °Cにて延伸倍率 1 . 5倍延伸した。更に、得られた延伸糸を 1 1 0 °Cにて 9 0 %緩和を実施した後、 9 0 °Cで 6時間熱処理を行つた。熱処理後の延伸モノフィラメントの直線引張強度、 1回結び引張強度、伸度、ヤング率を測定し表一 3に示した。

実施例 8〜 9及び比較例 5〜 8

表一 3に記載したポリ（p—ジォキサノン）を用いた以外は、実施例 1と同様の紡糸 ·延伸，緩和 ·熱処理操作を行った。得られた結果を表一 3に示す。

比較例 9〜： I 0

市販縫合糸である P D S II (ェチコン社製、商品名、染料含有品）について、実施例 1と同様にして物性を評価した。得られた結果を表一 3示す。比較例 1 1

市販縫合糸である PDSII (ェチコン社製、商品名、染料を含まない c 1 e a r品）について、実施例 1と同様にして物性を評価した。得られた結果を表一 3 示す。

表一 3(つづき）

実施例 9と比較例 9と 1 0を比較すると、固有粘度が殆ど同じ、つまり、殆どポリマーの分子量が変わらないにもかかわらず、実施例 9のフイラメントの耐加水分解性が向上していることがわかる。

また、実施例 7、 8と比較例 1 1を比較すると、固有粘度が殆ど同じ、つまり、殆どポリマーの分子量が変わらないにもかかわらず、実施例 7と 8のフイラメントの耐加水分解性が向上していることがわかる。発明の効果と産業上の利用可能性

本発明に係わる製造方法により得られたポリ（p—ジォキサノン）を用いて紡糸 ·延伸して製造されるモノフィラメントは、既存のポリ（p—ジォキサノン）のモノフィラメントよりも加水分解が遅く、治癒期間が長期の傷口修復手術用縫合糸として優れている。従って、本発明の製造方法で得られるポリ（p—ジォキサノン）は、モノフィラメントの形態で生体吸収性の手術用縫合糸として極めて有用な資材である。

Claims

言青求の範囲

1. 触媒及び開始剤の存在下で p—ジォキサノンを開環重合するポリ（p—ジォキサノン）の製造方法であって、 p—ジォキサノンに対し、 0°Cにおいて白色結晶を生じるジオクタン酸第 1スズ 0. 002〜0. 005モル％、及び開始剤 0. 01〜0· 1モル⁰ /₀を添加し、 85〜： L 05°Cにおいて攪拌下、 p—ジォキサノンの液相開環重合を開始し、攪拌負荷が初期負荷に対し 10〜100%増加した時点で攪拌を停止し、且つ、重合温度を 65〜85°Cに低下して固相重合を行うことを特徴とするポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

2. 水分含有量が 1 50 p pm以下の p—ジォキサノンを使用することを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

3. ジオクタン酸第 1スズの融点が一 3 °C以上であることを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

4. ジオクタン酸第 1スズが、市販品を蒸留精製した、 0. 25〜0. 3mmH g、塔頂温度 180〜 200°Cの条件における留出物であることを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

5 · 攪拌負荷が初期負荷に対し 20〜 80 %増加した時点で攪拌を停止することを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

6. 固相重合終了後、温度 60〜80°C、圧力 1 OmmHg以下において不活性気体を通気して未反応 P—ジォキサノンを除去し、その含有量を 0. 5重量％以下に制御することを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

7. ポリ（p—ジォキサノン）への転化率が 95重量。 /₀以上に到達するまで重合反応を継続することを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

8. ポリ（p—ジォキサノン）の固有粘度が 25 °Cにおいて 1. 8〜2. 5 d 1 /gであることを特徴とする請求の範囲 1記載のポリ（p—ジォキサノン）の製造方法。

9. ポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントを製造する方法であって、請求の範囲 1〜8のいずれか 1つに記載の方法によりポリ（p—ジォキサノン）を製造し、次いで、（1) 125〜165°Cにおいて、得られたポリ（p—ジォキサノン）を溶融紡糸する紡糸工程、（2) 60〜 1 10°Cにおいて、延伸倍率 3〜 8で延伸する延伸工程、（3) 60〜 1 10°Cにおいて、 80〜90%緩和させる工程、（4) 80〜 100°Cにおいて、 1〜24時間熱処理する工程、を含むことを特徴とするポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントの製造方法。

10. 延伸モノフィラメントの直径が 4〜40ミルであることを特徴とする請求の範囲 9記載のポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントの製造方法。

11. 請求の範囲 9記載の方法により得られたポリ（p—ジォキサノン）モノフイラメントであって、 1回結び引張強度が少なくとも 30000 p s i (21. 09 k g/mm²)、 37 °Cの生理食塩水に浸漬した後 4週間後の該引張強度の保持率が 58%以上であるポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメント。

12. 請求の範囲 10記載の方法により得られたポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメントであって、 1回結び引張強度が少なくとも 30000 p s i (21.

09 k gZmm²)、 37 °Cの生理食塩水に浸漬した後 4週間後の該引張強度の保持率が 58%以上であるポリ（p—ジォキサノン）モノフィラメント。

13. モノフィラメントが手術用縫合糸である請求の範囲 1 1記載のポリ（p— ジォキサノン）モノフィラメント。

14. モノフィラメントが手術用縫合糸である請求の範囲 12記載のポリ（p— ジォキサノン）モノフィラメント。