WO2001016094A1 - Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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Hans-Ludwig Schaefer
Eugen Falk
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    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to sulfonylcarboxamide derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives and their use for the manufacture of medicaments for the prevention and treatment of hyperlipidemia and arteriosclerotic diseases.
  • the object of the invention was to provide further compounds which have a therapeutically utilizable hypolipidemic effect.
  • the task was in particular to find compounds in which the hypolipidemic effect is increased compared to the 2-chloro-5-sulfamylbenzoic acid derivatives from DE 2145686.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula
  • (CrC 8 ) -alkyl pyrrolidine, piperidine, piperazine, piperazin-2-one, morpholine, tetrahydropyridine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, where the rings can each be substituted with phenyl, (CC 6 ) -alkyl-phenyl, -OH, ( CC 8 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl-OH, O-phenyl, S-phenyl, (CO) - (CrC 6 ) -alkyl, (CO) -phenyl, the phenyl substituent being unsubstituted or up to two times is substituted with F, Cl, Br, OH, CF 3, CN, OCF 3l O- (CC 6) -alkyl, S- (CC 6) -alkyl, SO- (CC 6) -alkyl, SO 2 - (CC 6 ) alkyl,
  • R6 and R7 independently of one another H, (CrC 6) alkyl, (CC 6) -alkyl-OH, (CC 6) - alkyl-NH 2, (C 1 -C 6) alkyl-O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) - cycloalkyl, CO- (CC 6) alkyl, (C ⁇ -C6) alkyl-NH-C (OHC ⁇ - C 6 ) -alkyl, (CC 6 ) -alkyl-NH- (CrC6) -alkyl, (CrCeJ-alkyl-N-Kd-CeJ-alkylh, (CC 6 ) - alkyl-di-phenyl, (CC 6 ) - Alkyl-O-phenyl, CHO, CO-phenyl,
  • CONH (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, NH 2> NH-CO- (dC 6 ) -alky, NH-CO-phenyl, pyrrolidin-1 -yl, morpholin-1 -yl, piperidin-1 -yl, piperazine- 1 -yl, 4-methylpiperazin-1 -yl, (CH 2 ) n -phenyl, O- (CH 2 ) n -phenyl, S- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (CH) n - Phenyl, where n 0-3, may be substituted;
  • Preferred compounds of the formula I are those in which one or more radicals have the following meaning:
  • R1, R2 independently of one another NR6R7, pyrrolidine, piperidine, piperazine,
  • Tetrahydropyridine where the rings can each be substituted with phenyl, (CC 6 ) -alkyl-phenyl, (CrC 6 ) -alkyl, (d-Ce ⁇ alkyl-OH, O-phenyl, S-phenyl, (CO) - ( CC 6 ) -alkyl, (CO) -phenyl, the phenyl substituent being unsubstituted or substituted up to twice with F, Cl,
  • R6, R7 independently of one another H, (CC 6 ) -alkyl, (-C-C 6 ) -alkyl-0- (CrC6) -
  • CONH (CC 6) alkyl, NH 2, NH-CO-phenyl, (CH 2) n -phenyl, O- (CH 2) n - phenyl, S- (CH 2) n -phenyl, where n 0-3 , may be substituted;
  • R8, R9 independently of one another are H, (dC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, CO- (d-C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-CO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 -benzyl, SO 2 -benzyl-OCH 3 , (CH 2 ) n -Ar, where n can be 0-6 and Ar can be phenyl or thienyl and Ar up to twice with F, Cl, Br, CF 3) NO 2 , CN, OCF 3 , O-CH 2 -O, O- (dC 6 ) alkyl, S- (dC 6 ) alkyl, SO- (CC 6 ) alkyl .
  • R1, R2 independently of one another NR6R7, piperidine, piperazine,
  • Tetrahydropyridine where the rings can each be substituted with phenyl, (dC 6 ) -alkyl-phenyl, (dC 6 ) -alkyl, (CO) - (dC 6 ) -alkyl; R6, R7 independently of one another H, (-CC 6 ) alkyl.
  • R8, R9 independently of one another H, (-CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, CO- (CC 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-CO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 benzyl, SO 2 benzyl
  • R10, R1 1 independently of one another H, (CC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, CO- (d- C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-CO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 benzyl, SO 2 benzyl
  • R1 independently of one another NR6R7, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, where the rings can each be substituted with
  • the invention relates to compounds of formula I, in the form of their
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R10 and R11 can be either straight-chain or branched.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications due to their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, and lemon -, ethanesulfone, fumar, glucon, Glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, apple, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong within the scope of the invention as useful intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in-vitro applications.
  • the salts methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, maleic acid and phosphoric acid are preferred.
  • the methanesulfonates of the compounds of the formula I are particularly preferred.
  • physiologically functional derivatives of the compounds of formula I.
  • physiologically functional derivative used here denotes any physiologically compatible derivative of a compound according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form such a compound or an active metabolite thereof.
  • prodrugs of the compounds of formula I can be metabolized in vivo to a compound of formula I. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of formula I can also exist in various polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of formula I are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • all references to "compound (s) according to formula (I)” refer to compound (s) of formula (I) as described above, and their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can e.g. are in the range of 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can e.g. from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses can e.g. from 1 mg to 10 g of the
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the salt of the compound of the formula (I).
  • the compounds of the formula (I) themselves can be used as the compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods which in essentially consist in that the components are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula (I) is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as, for example, capsules, capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of the formula (I); as powder or granules; as a solution or
  • compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets may optionally be mixed by tableting the compound in free flowing form such as powder or granules with a binder, lubricant, inert thinner and / or a (several) surfactant / dispersant in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavoring agent, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I), which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and making the solution obtained sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols can be used as carriers and combinations of two or more of these substances can be used.
  • the active ingredient is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Transdermal administration is also possible. Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be used individually
  • Patches are available that are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the invention furthermore relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that compounds of the general formula I are prepared in accordance with the following reaction scheme:
  • Example 141 Methanesulfonate from Example 54
  • Example 142 Toluenesulfonate from Example 54
  • Example 143 Maleate from Example 54
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on fat metabolism, and are particularly suitable as hypolipidemics.
  • the compounds can be used alone or in combination with other lipid-lowering agents. Such further lipid-lowering agents are e.g. called Chapter 58 in the Red List.
  • the compounds are suitable for prophylaxis and in particular for the treatment of hyperlipidemia.
  • Atherosclerosis is a complex disease of the metabolic and circulatory system. Increased plasma LDL cholesterol is one of the main risk parameters of this disease. In humans, LDL cholesterol is mostly removed from the bloodstream via the LDL receptor in the liver. Lowering the LDL plasma cholesterol lowers the risk of atherosclerosis and thus also the overall mortality.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prophylaxis and for the treatment of arthosclerotic diseases. The effectiveness of the compounds was tested as follows:
  • Table 2 LDL receptor induction of selected example in% compared to the control
  • Table 3 shows the relative changes in lipid level compared to placebo-treated control animals in%.
  • the good lipid-lowering effect of the compounds according to the invention can be read from the marked reduction in total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides.
  • the compounds of the formula I according to the invention thus have a markedly improved activity compared to 2,4-dichloro-5- (3,5-dimethyl-piperidinosulfamoyl) benzoic acid.
  • An example (No. 42) is described in detail below for a more detailed explanation of the production.
  • the mixture is then poured onto 1 l of ice / water mixture and worked up by adding conc. aqueous hydrochloric acid adjusted to pH 1.2.
  • the reaction product precipitates in the form of colorless crystals after some time. 8.4 g (97.7% of theory) of melting point 180 to 184 ° C. are obtained.

Abstract

Die Erfindung betrifft Sulfonylcarboxamidderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie sowie arteriosklerotischer Erkrankungen. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebene Bedeutung haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Lipidsenker.

Description

Beschreibung
Sulfonylcarboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Sulfonylcarboxamiderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten zur Prävention und Behandlung von Hyperlipidämie sowie arteriosklerotischer Erkrankungen.
In Chemical Abstracts 96, 142393m (1982) wurden bereits Sulfonylcarboxamide beschrieben.
In DE 2145686 wurden bereits 2-Chlor-5-Sulfamylbenzoesäurederivate als Lipidsenker beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weiter Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. In diesem Zusammenhang bestand die Aufgabe insbesondere auch darin, Verbindungen zu finden, bei denen die hypolipidämische Wirkung gegenüber den 2-Chlor-5-Sulfamylbenzoesäurederivaten aus DE 2145686 erhöht ist.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
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worin bedeuten X, R1 , R2, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2)n-
Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3) NH2, CN, OCF3, O-(C C6)- Alkyl,
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(C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO(C C6)- Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(d-
C6)Alkyl]2;
(CrC8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C C6)-Alkyl-Phenyl, -OH, (C C8)-Alkyl, (C C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl,(CO)-(CrC6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3l O-(C C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO2-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
COOH, COO(C C6)Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl;
R6 und R7 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl-OH, (C C6)- Alkyl-NH2, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-Alkyl,O-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, CO-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-NH-C(OHCι-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl-NH-(CrC6)-Alkyl, (CrCeJ-Alkyl-N-Kd-CeJ-Alkylh, (C C6)- Alkyl-di-Phenyl, (C C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl,
(CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl,
1 - oder 2-Naphthyl, 1 - oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 1 -Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyhdinyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-
Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-(1 ,3,5-Triazinyl), 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2- oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1 ,2,4-Triazol-3-yl, 1 ,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, lndol-3-yl, lndol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4- oder -5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3> O-CH2-O, O-(C C6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, SO-(CrC6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C C6)Alkyl, COO(C3- C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2,
CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2> NH-CO-(d-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1 -yl, Morpholin-1 -yl, Piperidin-1 -yl, Piperazin-1 -yl, 4-Methyl- piperazin-1 -yl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2- (CH )n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 , R2 unabhängig voneinander NR6R7, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C C6)-Alkyl-Phenyl, (CrC6)-Alkyl, (d-Ce^Alkyl-OH, O- Phenyl, S-Phenyl, (CO)-(C C6)-Aikyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl- Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl,
Br, CF3, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(C C6)-Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2, NH2, NH-CO-(d-C6)- Alkyl, NH-CO-Phenyl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-0-(CrC6)-
Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-NH-C(OHCι- C6)-Alkyl, (CrCeJ-Alkyl-NH-Cd-Ce^Alkyl, (CrCe^Alkyl-N-Kd-Ce)- Alkylfc, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl,
1 - oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3- oder 5-lsoxazolyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2- oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl oder lndol-3-yl, lndol-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(d-C6)-Alkyl, S-(d- C6)-Alkyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, COOH, COO(d-C6)Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2,
CONH(C C6)Alkyl, NH2, NH-CO-Phenyl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n- Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann;
X, R3 unabhängig voneinander NR8R9, Pyrrolodin, Piperidin, Morpholin (d- Cs^Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO(C C6)-Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2;
R8, R9 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3) NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, SO-(C C6)-Alkyl,
SO2-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, NH-CO-Phenyl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-2, substituiert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 , R2 unabhängig voneinander NR6R7, Piperidin, Piperazin,
Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (d-C6)-Alkyl-Phenyl, (d-C6)-Alkyl, (CO)-(d-C6)-Alkyl; R6, R7 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl. (Cι-C6)-Alkyl-NH-(CrC6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-N-[(CrC6)-Alkyl]2,
(CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann;
X NR8R9, Piperazin, (d-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann;
R3 NR10R1 1 , Piperazin;
R8, R9 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl-
OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann;
R10, R1 1 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl-
OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 . R2 unabhängig voneinander NR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit
Phenyl, (C C6)-Alkyl-Phenyl, (C C6)-Alkyl, (CO)-(d-C6)-Alkyl; R6, R7 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl. (d-C6)-Alkyl-NH-(d-C-6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2,
(CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann;
X (C C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann;
R3 NR10R11 , Piperazin;
R10, R11 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C C6)-Alkyl, (d-CeJ-Alkyl-CO-Cd-Csl-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder
Thienyl sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer
Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten X, R1 , R2, R3, R6, R7, R8, R10 und R11 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphos- phor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isäthion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Bevorzugt sind die Salze Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure und Phosphorsäure.
Besonders bevorzugt sind die Methansulfonate der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf physiologisch funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I. Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Solche Prodrugs können in vivo zu einer Verbindung der Formel I metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die Verbindungen der Formel I können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des
Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- eher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel (I). Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder
Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-inWasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne
Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff- Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel A
Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel: pro Kapsel
Wirkstoff 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes
Thclycerid-Gemisch 400 mg
Kapselinhalt 500 mg
Beispiel B
Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml: pro 100 ml Emulsion Wirkstoff 1 ,2 g
Neutralöl q.s.
Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g
Polyoxyethylen-stearat q.s.
Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g Geschmacksstoff q.s.
Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml
Beispiel C
Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositorium: pro Suppositorium Wirkstoff 40 mg
Suppositoriengrundmasse ad 2 g
Beispiel D
Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette: pro Tablette
Lactose 600 mg Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg
Magnesiumstearat 40 mg
1000 mg
Beispiel E Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragees: pro Dragee Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 100 mg
Lactose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg
Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg
260 mg Beispiel F
Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen: a) Wirkstoff 100 mg
Maisstärke 300 mg
400 mg b) Wirkstoff 140 mg
Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mg
500 mg
Beispiel G
Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen):
Wirkstoff 10 g
Benzoesäuremethylester 0,07 g
Benzoesäureethylester 0,03 g
Ethanol 96 %ig 5 ml entimineralisiertes Wasser ad 100 ml
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß folgendem Reaktionsschema darstellt:
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R2 — H
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R1 — H
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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die angegebenen Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert und generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.
Tabelle 1: Beispiele
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Formel
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Beispiel 141 : Methansulfonat von Beispiel 54
2-[NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-penthyl-5-methylsulfonyl-4-(4-phenyl-piperidin-1- yl)benzamid
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20,0 g der freien Base aus Beispiel 54 werden in heißem Isopropanol gelöst und mit 5,1 ml Methansulfonsäure versetzt. Nach Abkühlung der Lösung auf Zimmertemperatur wird die enstandene Suspension eine weitere Stunde bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C gerührt und dann das Produkt mittels Filtration gewonnen. Das Rohprodukt wird aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 21 ,0 g des Salzes vom Schmelzpunkt 205°C bis 208°C.
Beispiel 142: Toluolsulfonat von Beispiel 54
2-[NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-penthyl-5-methylsulfonyl-4-(4-phenyl-piperidin-1- yl)benzamid
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Beispiel 143: Maleinat von Beispiel 54
2-[NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-penthyl-5-methylsulfonyl-4-(4-phenyl-piperidin-1- yl)benzamid
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Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Hypolipidämika geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Lipidsenkem eingesetzt werden. Solche weiteren Lipidsenker werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 58 genannt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidämie.
Arteriosklerose ist eine komplexe Erkrankung des Stoffwechsel- und Kreislauf- Systems. Erhöhtes Plasma-LDL-Cholesterin ist einer der Hauptrisikoparameter dieser Erkrankung. Beim Menschen wird LDL-Cholesterin zum überwiegenden Teil über den LDL-Rezeptor in der Leber aus dem Blutkreislauf entfernt. Eine Senkung des LDL-Plasmacholesterins senkt das Arteriosklerosihsiko und damit auch die Gesamtmortalität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Prophylaxe und zur Behandlung artehosklerotischer Erkrankungen. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
1 ) In-vitro-Bestimmung des LDL-Rezeptorinduktion mittels des Luziferase-Assays
Die LDL-Rezeptorinduktion wird mittels des Luziferase Tests folgendermaßen bestimmt: Dazu wird ein regulatorisches DNA Fragment (4kb) des humanen LDL- Rezeptors Gens , daß die komplette Promotorregion enthält, an das Luziferase- Reporter-Gen aus der Feuerfliege gekoppelt und stabil in eine Hep-G2 Zelllinie transfiziert. Zellen aus dieser Linie wurden auf Kollagen beschichteten 96 Well Platten in MEM (Minimum Esential Medium) ausgesäht. Nach 24 Stunden in Kultur wurden die Testsubstanzen, gelöst in DMSO, in Endkonzentrationen von 10 nM bis 10 μM zugegeben( DMSO Endkonzentration = 2%). Die Substanzen wurden über Nacht für 12-18 Stunden inkubiert (jeweils 4 Wells/Konz.), danach wurde D- Luziferin als Substrat für die Luziferase zugegeben und die Lumineszens gemessen. Die gemessene Luminiszens in prozentualer Relation zu Kontrolle gesetzt (Kontrolle = 100%), die nur mit DMSO inkubiert wurde, ergibt das Maß für die relative LDL-Rezeptorinduktion (Tabelle 2).
Weitere Details der Methode sind beschrieben in: Current Ptotocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R. Brent, R.E.Kingston, D.D. Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin Struhl editors, J.Wiley and Sons Inc., U.S.A.
Tabelle 2: LDL-Rezeptor Induktion ausgewählter Beispiel in % gegenüber der Kontrolle
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2) In vivo-Bestimmung der LDL-Cholesterinsenkung am Hamster. Cholesterinsenkenden Wirkung von LDL-Rezeptorinduktoren bei hyperlipämischen Hamstern
In diesem Tierversuch wurde die Wirkung der LDL-Rezeptorinduktoren nach Bolusapplikation am fettgefütterten Hamster untersucht.
Als Versuchstiere wurden männliche syrische Hamster (Charles River) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 100 - 120 g zu Adaptionsbeginn verwendet. Die Tiere wurden anhand des Körpergewichtes in Gruppen ( n = 6 ) eingeteilt. Durch Fütterung einer mit 15 % Butter und 3 % Cholesterin angereicherten Diät wurde eine starke Hyperlipidämie induziert. Nach 2 wöchiger Vorfütterung begann die Behandlung. Die Testsubstanzen wurden oral mit einer Schlund-Magensode über einen Zeitraum von 10 Tagen 1 mal täglich appliziert. Nach 10 Tagen wurde der Plasma Lipidspiegel analysiert.
Tabelle 3 zeigt die relativen Veränderungen des Lipidspiegels im Vergleich zu Plazebo behandelten Kontrolltieren in %. Tabelle 3:
Figure imgf000029_0001
Aus der deutlichen Senkung von Total-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden ist die gute lipidsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen abzulesen.
Es wurde ein Vergleichsversuch mittels des oben beschriebenen Luziferase- Assays mit 2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethylpipehdinosulfamoyl)-benzoesäure und der Verbindung aus Beispiel 42 durchgeführt.
Figure imgf000030_0001
Beispiel 42
Figure imgf000030_0002
2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfamoyl)-benzoesäure
Luziferase Assay:
LDL-Rezeptor Induktion in % gegenüber der Kontrolle
Figure imgf000030_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen damit eine deutlich verbesserte Wirkung gegenüber 2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethyl-piperidino- sulfamoyl)-benzoesäure. Zur näheren Erläuterung der Herstellung ist nachfolgend ein Beispiel (Nr. 42) genau beschrieben.
Ausführungsbeispiel:
2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N,N-diethyl-5-phenylmethansulfonyl-4-(4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid (Tabelle 1 , Beispiel 42)
1. Herstellung von 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure
20 g (0,115 mol) 4-Chlor-2-fluorbenzoesäure werden bei 20°C unter Rühren portionsweise in 100 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 5 Stunden auf 120 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionsmischung tropfenweise unter kräftigem Rühren in 5 I Eis/Wasser- Gemisch eingetragen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank 1 Stunde bei 50 °C getrocknet.
Man erhält 61 ,5 g 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135 °C
2. Herstellung von 5-Carboxy-2-chlor-4-fluor-benzosulfinsäure-bis-Natriumsalz
71g (0,563 mol; 2,5 Äquivalente) Natriumsulfit werden in 200 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit 61 ,5 g der Verbindung aus Vorschrift 1. (3-Chlorsulfonyl- 4-chlor-6-fluor-benzoesäure) versetzt. Es wird mittels Zugabe von konz. wässriger Natronlauge der pH-wert der Lösung auf pH 9 eingestellt und 6 Stunden bei 20 °C gerührt Anschließend wird mittels konz. wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei die anfallende Sulfinsäure ausfällt. Nach Abfiltration der Sulfinsäure wird das Reaktionsprodukt in 600 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von konz. wässriger NaOH auf pH 10 eingestellt. Nach Filtration über Aktivkohle und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand durch Zusatz von 100 ml Aceton zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 59,2g farblose Kristalle (93 % d. Th), welche direkt weiter umgesetzt werden. 3. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure- benzylester
28,3 g (0,1 mol) der unter 2. hergestellten Verbindung werden in 250 ml N-Methyl- 2-pyrrolidon suspendiert und nacheinander mit 41 g (0,24 mol Benzylbromid) und 4,6 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 60 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlung auf Zimmertemperatur auf 1 ,5 Liter Eiswasser gegeben, wobei das Reaktionsprodukt nach 20 Minuten Zeit in Form eines farblosen Feststoffes ausfällt, welcher abfiltriert wird.
Man erhält 38,9 g (93 % derTheorie) 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl- benzoesäure-benzylester; die Verbindung wird direkt, ohne weitere Reinigungsschritte nach 4. umgesetzt.
4. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethanesulfonyl-benzoesäure
1 ,26 g (1 ,2 Äquivalente) NaOH-Plätzchen werden in 40 ml Wasser gelöst und mit 11 g (26,3 mmol) ) 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure- benzylester, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren 3 Stunden bei 20 °C belassen.
Anschließend wird zur Aufarbeitung auf 1 I Eis/Wasser-Mischung gegossen und mittels Zusatz von konz. wässriger Salzsäure auf pH 1 ,2 eingestellt. Das Reaktionsprodukt fällt nach einiger Zeit in Form farbloser Kristalle aus. Man erhält 8,4 g (97,7 % d.Th) vom Schmelzpunkt 180 bis 184 °C.
5. Herstellung von 4-Chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid
6,6 g (20 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 4. werden in 50 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in 100 ml absolutem Dichlormethan gelöst und bei -10 °C tropfenweise mit 3,1 g (2,1 Äquivalente) Diethylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mehrmals sukcessive mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mittels Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel (40 -63μ Korngröße, Fa. Merck Darmstadt) mit n-Heptan/Ethylacetat 1 :1 als mobiler Phase gereinigt (RF= 0,52).
Man erhält nach Entfernen der mobilen Phase am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck 7,7 g 4-Chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethanesulfonyl- benzamid (Ausbeute quantitativ).
6. Herstellung von 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amiπo]-N,N-diethyl- 5-phenylmethansulfonyl- benzamid
5,7 g (15 mmol) 4-Chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid werden in 50 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 2,6 g (22,5 mmol; 1 ,5 Äquivalente) N,N-Dimethyl-ethylendiamin 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird unter das Lösungsmittel reduziertem Druck entfernt, der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Bicarbonantlösung, gefolgt von mehrmaliger Extraktion mit jeweils 30 ml Wasser, gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotations-verdampfer entfernt.
Man erhält 7,3 g hellgelbes Öl, welches direkt zum Endprodukt der Reaktionsfolge umgesetzt wird (s. Vorschrift 7).
7. Herstellung von 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N,N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-4-(4- phenyl-pipehdin-1-yl)-benzamid - (Beisp. 42)
3,5 g (7,3 mmol) 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N,N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl- benzamid aus Versuchsbeschreibung 6. werden mit 5.9 g 4-Phenylpiperidin (5 Äqiuvalente), hergestellt mittels Hydrierung von käuflichem 4- Phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin, vermischt und 5 Stunden bei 150 °C gerührt. Anschließend wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung sowie Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Reinigung des Rohproduktes wird unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol, Mischungsverhältnis 2:1 , an Kieselgel (40 -63μ Korngröße, Fa. Merck Darmstadt) als stationärer Phase chromatographiert.
Man erhält 4,5 g 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N,N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-4-(4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid, hellgelbes Öl
MS: C35 H 48 N4 03 S (604,9); Massenspektrum 605,3 (M + H+)

Claims

34
Patentansprüche:
Verbindungen der Formel
Figure imgf000035_0001
worin bedeuten
X, R1 , R2, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2)π-
Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2) CN, OCF3, O-(C C6)-
Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO(C C6)- Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(d- C6)Alkyl]2;
(C C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on,
Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (d-C^-Alkyl-Phenyl, -OH, (d-C8)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl, (CO)-(d-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(d-C6)Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl;
R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-O-(Cι-C6)- Alkyl,O-(d-C6)-Alkyl ,(C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl-NH-C(O)-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl-NH-(d-C6)-Alkyl, (C C6)- Alkyl-N-[(d-C6)-Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl,
(CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1 - oder 2-Naphthyl, 1 - oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-(1 ,3,5-Triazinyl), 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2- oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl,
1 ,2,4-Triazol-3-yl, 1 ,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, lndol-3-yl, lndol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4- oder -5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C C6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(d-C6)Alkyl, COO(C3-
C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2, CONH(C3-C6)Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1 -yl, Morpholin-1 -yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1 -yl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2 unabhängig voneinander NR6R7, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (d-C6)-Alkyl-Phenyl, (C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl-OH, O- Phenyl, S-Phenyl,(CO)-(d-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-
Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, COOH, COO(d-C6)-Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, NH2, NH-CO-(d- C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (d-d -Alkyl-O- d-C-e)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl-NH-C(0)-(Cι-
C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl-N-[(Cι-C6)- Alkyl]2,
(CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3- oder 5-lsoxazolyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, 2- oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl oder lndol-3-yl, lndol-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, S-(d- C6)-Alkyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl, COOH, COO(C C6)Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, NH2, NH-CO-Phenyl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n- Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann;
X, R3 unabhängig voneinander NR8R9, Pyrrolodin, Piperidin, Morpholin (d-
C8)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO(C C6)-Alkyl, COO(C3-C6)Cycloalkyl, CONH2) CONH(C C6)Alkyl, CON[(d-C6)Alkyl]2;
R8, R9 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d- C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl-CO-(CrC6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN,
OCF3, O-CH2-O, O-(C C6)-Alkyl, S-(d-C6)-Alkyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO2-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, NH-CO-Phenyl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-2, substituiert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1. R2 unabhängig voneinander NR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit
Phenyl, (d-C6)-Alkyl-Phenyl, (C C6)-Alkyl, (CO)-(d-C6)-Alkyl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl. (Cι-C6)-Alkyl-NH-(CrC6)- Alkyl, (d-C6)-Alkyl-N-[(Cι-C6)-Alkyl]2, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann;
X NR8R9, Piperazin, (C C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann;
R3 NR10R11 , Piperazin;
R8, R9 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d- C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann;
R10, R11 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(Cι- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel I, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1. R2 unabhängig voneinander NR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit
Phenyl, (d-C6)-Alkyl-Phenyl, (C C6)-Alkyl, (CO)-(C C6)-Alkyl;
R6, R7 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl. (C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl, (d-C^-Alkyl-N- d-d -Alkyl].,, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann;
X (d-C6)-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann;
R3 NR10R11 , Piperazin;
R10, R11 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(d- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-Benzyl, SO2-Benzyl- OCH3, (CH2)n-Ar, wobei n = 0 - 6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und einen oder mehrere Lipidsenker.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung der Hyperlipidämie.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung der Arteriosklerose.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Hyperlipidämie.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Arteriosklerose.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Formelschema
Figure imgf000041_0001
R2— H
Figure imgf000041_0002
R1 — H
Figure imgf000041_0003
eine Verbindung der Formel II, worin X und R3 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Hall und Hal2 jeweils ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung R2-H, worin R2 die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel III umsetzt und diese mit einer Verbindung R1-H, worin R1 die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls mit einer Säure zu einen pharmakologisch verträglichen Salz umsetzt.
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