WO2001003742A1

WO2001003742A1 - Composition de medicament pour administration topique

Info

Publication number: WO2001003742A1
Application number: PCT/JP2000/004651
Authority: WO
Inventors: Mitsutoshi Tatara; Toshihito Shimizu; Ryoichi Fukumoto; Masaaki Nomura
Original assignee: Suntory Limited; Sato Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-12
Filing date: 2000-07-12
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP1112750A9; KR20010075053A; CN1320046A; EP1112750A1

Description

明細書局所投与用医薬組成物発明の属する技術分野

本発明は、有効成分を局所投与するための技術に関し、具体的には、局所に適用する以前には投与に適した柔らかいゲル状を呈し、適用後に硬化して局所に有効成分を長期間保持することができる製剤用基剤、および該基剤を用いて調製した、薬物の放出を制御された局所投与用医薬組成物に関する。従来の技術

各種疾患に対する局所投与用の製剤としては、簡便に投与できて、さらに携帯用としての利便性が高い钦膏剤、ゲル製剤、クリーム剤等が利用されている。特に、微生物感染による局所的な炎症性疾患や化膿性、感染性疾患に対しては、抗生物質の軟膏剤が有用であり、各種の抗生物質を主成分とした治療剤が求められ、いくつかか'使用されている。

例えば、各種の抗生物質を主成分とした软膏剤としては、ァミノグリコシド系、テトラサイクリン系およびクロラムフヱニコ一ル系等の抗生物質は、皮膚科、眼科、耳鼻咽喉科、歯科 ·口腔外科、泌尿器科、婦人科に関しての炎症性疾患や化膿性疾患に汎用されている。具体的には、アミノグリコシド系抗生物質である硫酸カナマイシン軟膏、テトラサイクリン系抗生物質である塩酸テトラサイクリン軟膏およびクロラムフエニコール系抗生物質であるクロラムフエニコ一ル軟膏は皮膚科用のィ匕膿性疾患治療剤として市販され、マクロライド系抗生物質であるピマリシン製剤の眼軟膏も販売されている。また、テトラサイクリン系抗生物質である塩酸テトラサイクリンと酢酸ヒドロコルチゾンを含む軟膏剤は歯科'口腔外科用として販売されている。

軟膏剤は、有効成分が安定に医薬組成物に配合されることが必要であり、特公平 1— 1 2 7 2 8号においては、テトラサイクリン系の 1つであるミノサイクリンまたはその医薬上許容される塩の水溶性高分子物質および多価アルコールからなるヒドロゲルに対して、マグネシウム化合物を配合することにより、抗生物質の安定化を図った局所投与用医薬組成物が局所投与用の歯周病疾患治療用としての用途が記載されている。

さらに、軟膏剤を例えば歯周病の治療等の口腔内製剤として用いる場合には、有効成分が安定であるだけではなく、唾液'浸出液 ·血液による有効成分の流失をできるかぎり抑制することも必要である。特公平 2— 3 4 3 2 5号においては、上記特公平 1一 1 2 7 2 8号の技術を改良し、マグネシウムィ匕合物 (例えば、塩化マグネシウム（6水和物）） —多価アルコール（例えば、グリセリン）一ミノサイクリンの組み合わせに加え、さらに、水溶性高分子物質（例えば、ヒドロキシェチルセルロース）、ある種のメタアクリル酸系コポリマー（例えば、ァミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R S ) およびその可溶化剤（例えば、トリァセチン）を適宜組み合わせ配合した組成物が、ミノサイクリンの安定性を損なうことなく、長時間投与部位に滞留し、効果が持続的なものであると記載している。また、特開平 7— 8 9 8 7 4号には、疎水性軟膏基剤（例えば、プラスチべ —ス）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール）、粘着性物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびアルミニウムを構成成分とする金属化合物（例えば、水酸ィヒアルミニウム）および有効成分を配合することを特徴とする徐放性口腔用軟膏を記載している。この軟膏は、歯周ポケットに投与でき、力、つ、患部で十分な有効成分濃度を長期間維持しながら、有効成分の利用率を高めることを目的としている。

し力、しな力くら、有効成分を安定に且つ長期間にわたって歯周ポケット等の局所に滞留させるための製剤技術の開発は、ようやく緒についたばかりであり、さらに優れた技術の開発が切望されている。発明の概要

本発明者らは上記状況に鑑み、有効成分を安定に且つ長期間に渡り放出させるには、組成物に適用後の保形性を付与する事が必要との着想を得て、鋭意製剤化技術の研究を重ねた結果、局所投与用硬化型製剤を開発し、本発明を完成した。本発明は、適用された局所で少なくとも表面部分が硬化することにより、当該局所に長期間滞留して有効成分の効果を持続させることができる製剤用基剤、特に局所投与用製剤用基剤、典型的には口腔内投与用製剤用基剤を提供する。本発明は、上記基剤に有効成分を配合してなる、適用後に少なくとも表面部分力く硬化して、局所に長期間滞留して有効成分の効果を長期間にわたって持続させることができる局所投与用製剤、特に口腔内投与用製剤を提供する。

更に本発明は、上記基剤に歯周病治療のための有効成分を配合してなる、歯周ポケッ卜に適用する以前には容易に適用できるようにゲル状である力^ 適用後に少なくとも表面部分が硬化して歯周ポケッ卜に長期間滞留し、有効成分の効果を持続させることができる、口腔内投与用の軟膏剤を提供する。図面の簡単な説明

図 1は、局所に適用された本発明の基剤の硬度がどのように変化するかを評価するための試験において、試験開始時（精製水中の浸漬 0時間）の基剤をレオメ —夕一で測定した結果を示すグラフである（実施例 2 ) 。

図 2は、局所に適用された本発明の基剤の硬度がどのように変化するかをするための試験において、 3 7 °Cの精製水中に 2 4時間浸漬した基剤をレオメ一ターで測定した結果を示すグラフである（実施例 2 ) 。

図 3は、局所に適用された本発明の基剤の硬度がどのように変化するかを評価するための試験において、 3 7 °Cの精製水中に 4 8時間浸漬した基剤をレオメ一ターで測定した結果を示すグラフである（実施例 2 ) 。

図 4は、本発明の基剤の良好な滞留性を寒天ゲル中において調べた結果を示す写真である（実施例 3 ) 。発明の詳細な説明

本発明の基剤は、水不溶性高分子、および該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤を必須成分とし、必要に応じてその他の添加剤を配合したものである。

この基剤は、通常は柔らかいゲル状を呈し、クリームもしくは軟膏として指先で、チューブにより、または特別に設計されたシリンジ等の注入器具により、容易に局所（例えば、歯周ポケット）に適用することが可能である。水に対して相溶性を有する溶剤は、基剤からの流出に伴って適用局所の周囲に存在する'水分が基剤の少なくとも表面部分に浸入することを可能にする。水分の浸入により、水不溶性高分子は少なくとも基剤の表面部分で硬化する。硬化した基剤は場合によつては弾力性を有する。基剤が硬化すること、場合によってはさらに弾力性を有することによつて基剤は保形され、適用された基剤およびその中に含まれる有効成分が局所周囲の水分などの物理的な力により流失する不都合が防止され、さらには有効成分の組織への放出の制御が可能となる。

本発明で使用する水不溶性高分子の例は、ァミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、メ夕ァクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマ一 S、ェチルセルロース、ポリビニルァセタールジェチルァミノァセテ一ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、ロジン、サンダラック、セルロイド、シヱラックおよびゼインからなる群から選択される 1種または 2種以上である。しかし、これらに限らず、有効成分の添加成分として使用可能な水不溶性高分子を適宜選択して用いることができる。

基剤中の水不溶性高分子またはその配合量は、溶剤に溶解し、溶剤と組み合わせたときゲル状物を形成するように適宜選択する。使用時や製造時の取り扱いに影響する粘性や流動性を考慮して、典型的には組成物全体に対して約 5〜4 0重量％、シリンジを用いた投与形態を考慮した場合には特に約 1 0〜3 0重量％が好ましい。

水不溶性高分子を溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤の例は、クェン酸トリェチル、トリァセチン、トリブチリン、ジァセチルエチレングリコール、セバシン酸ジェチル、フタル酸ジェチル、フタル酸ジブチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびァセチルグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される 1種または 2種以上である。しかし、これらに限らず、有効成分の添加剤成分として使用可能な溶剤を適宜選択して用いることができる。基剤中の溶剤およびその配合量は、水不溶性高分子と組み合わせたときゲル状物を形成するように適宜選択する。使用時や製造時の取り扱いに影響する粘性や流動性を考慮して、典型的には組成物全体に対して約 3 0〜9 5重量％、シリンジを用いた投与形態を考慮した場合には特に約 4 0〜7 0重量％が好ましい。本発明の基剤は、製剤分野でよく使用されているその他の添加剤を配合してもよい。そのような添加剤の種類および使用量は、当業者が必要に応じて決定することができる。添加剤の例として、有効成分の安定性、局所での有効成分の溶解性等を改良するための p H調整剤（例えば、アジピン酸、フマル酸等の有機酸、リン酸塩等の無機塩、エチレンジァミン四酢酸ニナトリゥム等のキレ一ト剤）、適用組織への滞留性を改良するための粘着剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プルラン、カルボキシビ二ルポリマ一、アルギン酸ナトリウム、サイリウムガム、ゼラチン、寒天、カラギ一ナン、デキストリン）、膨潤剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、デンプン、部分 α化デンプン、ァクリル酸デンプン）、基剤からの溶剤の浸出性を変化させることにより、基剤の硬ィ匕する速度及び有効成分の放出性をコントロールするための油脂（例えば、パラフィン、カルナゥバロウ、ナタネ油、オリ一ブ油、オレンジ油、ユーカリ油、ラッカセィ油、小麦胚芽油、カカオ脂、ゴマ油、サラシミツロウ、白色ワセリン、マイク口クリスタリンワックス）、脂肪酸およびその塩やエステル等の誘導体（例えば、ステアリン酸、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ハードファット、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ミリスチン酸イソプロピル）、界面活'性剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、セトマクロゴ —ル、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、モノノ、。ルミチン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬ィヒヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル）、多価アルコール. 高級アルコール（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、セタノ一ル）が挙げられる。製剤の物性および有効成分の放出性の点からステァリン酸およびステアリルアルコールは特に好ましい。添カロ剤として油脂を配合する場合は、使用する溶剤と相溶性を有するものが好ましい。常温で固体の油脂は、加熱して溶剤に溶解し冷却して用いる。

上記の添加剤の配合量は製剤あるいは製剤用基剤として求められる物性、放出性などの点から適宜設定される。

本発明の基剤を口腔内投与用組成物の調製のために使用する場合、口腔内局所への適用前の粘性、曳糸性等の物性を改良するために、溶剤に不溶性または難溶性の添加剤粉末を配合してもよい。その例は、ポリエチレン末、硬化植物油粉末、タルク、ステアリン酸マグネシウム、糖アルコール、無水二酸化ケイ素、リン酸水素カルシウム、カルナゥバロウ、カオリン、合成ゲイ酸アルミニウム、酸化チタン、炭酸カルシウム、ベントナイトである。製剤の物性および有効成分の放出性の点からポリェチレン末、硬ィ匕植物油粉末およびカルナウパロウは特に好ましい。

溶剤に不溶性の添加剤粉末またはその配合量は、製造上の取り扱い、口腔内局所への適用前の粘性、曳糸性等の物性を改良するために適宜選択する。典型的な配合量は組成物全体に対して、約 5〜5 0重量％である。また組成物中での分散安定性の点から、その比重は使用する溶剤に対して、 0 . 5〜1 . 5の範囲が好ましく、また粒子径は 1 0 0 // m以下、さらには 1 0 μ πι以下が好ましい。

本発明は、上記基剤に有効成分を配合して製造され、適用以前にはゲル状もしくは钦膏状を呈するカ^ 局所に適用された後に速やかに表面部分が硬化して、局所に長期間滞留し、その間に有効成分を局所に徐々に放出する、局所投与用医薬組成物もしくは軟膏製剤をも提供する。

本発明の局所投与用医薬組成物は、適用範囲を特に限定されるものではなく、例えば眼科（眼粘膜）、耳鼻咽喉科（鼻腔内、口腔内）、歯科（歯周病 ·う蝕等 ) 、口腔外科（術前 ·術後処置等）、婦人科（膣腔内）、消化器内科（直腸腔内等）、泌尿器科、皮膚科および形成外科（創傷面、褥瘡面等）の各領域の局所に用いることができる。また、動物用医薬として同様の用途に用いることができる。本発明の組成物中において、有効成分の配合量は求める効果を得るために適宜決定してよいが、好ましい範囲は基剤全体に対して、約 0 . 0 0 1重量％〜約 3 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 0 1重量％〜約 1 0重量％である。有効成分は溶剤に溶解、分散もしくは懸濁した状態で存在させることができる。有効成分は選択した溶剤に溶解して基剤中に配合してもよく、溶剤に十分に溶解しない場合には微粒子末としてあるいは溶剤中に分散もしくは懸濁させた状態で基剤に配合してもよい。基剤からの放出速度の抑制や有効成分の安定性を高める等の目的で、製造方法または適用方法等に応じて、有効成分を微粒子末、分散物または懸濁物として配合することができる。

さらに、結晶または結晶性の粉末である原薬を用い、これを直接基剤に分散させるのみでは全質均等になり難い場合には、製造過程において、基剤と練合する前に、原薬を粉碎して粒度を小さくする力、、または、ある種の溶剤に溶解して用いてもよい。

原薬を粉砕して用いる場合、有効成分粒子径は特に限定されないが、製造工程の取り扱い上、好ましくは約 1 m〜約 5 0 0 // m. さらに好ましくは約 1 0 μ m〜約 2 0 0 mである。

有効成分は、組織への放出速度制御および安定性向上のために必要があれば、予め前処理して配合してもよい。その例として、コーティング処理、マイクロ力プセル化、多孔質物質への吸着、イオン交換樹脂への吸着が挙げられる。これらの技術は製剤技術の分野でよく知られている。

本発明の局所投与用医薬組成物は抗生物質製剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、殺菌剤、消炎剤、局所麻酔剤、血管収縮剤、ステロイドホルモン剤、抗ヒス夕ミン剤、プロスタグランジン製剤または鎮痒剤として使用可能である。それらに配合できる有効成分は特に限定されない。有効成分の例としては、抗生物質製剤にはアンピシリンのような /3ラクタム、硫酸カナマイシンのようなアミノグリコシド系、塩酸テトラサイクリンやミノサイクリンのようなテトラサイクリン系、硫酸ポリミキシン Bのようなポリペプチド系、クラリスロマイシンのようなマクロライド系、クロラムフエ二コールのようなクロラムフヱニコ一ル系等の抗生物質が配合される。抗菌剤にはトスフロキサシントシレートのようなニューキノ口ン系ゃスルファメトキサゾ一ル · トリメトプリム合剤等の合成抗菌剤が配合される。また抗真菌剤にはアムホテリシンのようなポリエンマクロライド系あるいはァゾール系等が配合される。抗ウィルス剤には、ァシクロビルゃビ夕ラピン等が配合される。殺菌剤には塩化セチルピリジニゥムゃポビドンョ一ド等が配合される。消炎剤にはグリチルリチン酸ジカリゥムゃ塩ィ匕リゾチーム等が配合される。局所麻酔剤にはリドカインや塩酸ジブ力イン等が配合される。血管収縮剤には、塩酸ナファゾリンや d 1 -塩酸メチルェフエドリンが配合される。ステロイドホルモン剤には酪酸ヒドロコルチゾン等、抗ヒス夕ミン剤には塩酸ジフェンヒドラミンゃマレイン酸クロルフエニラミン等が配合される。プロスタグランジン製剤にはジノプロスト、ジノプロストン等が配合される。鎮痒剤にはクロタミトン等が配合される。

眼科、耳鼻咽喉科、歯科、口腔外科、婦人科、消化器内科、皮膚科、泌尿器科、形成外科等の各領域の疾患に対し、治療または予防の目的で各組成物を単独で、または 2種以上配合して用いることができる。

特に、口腔内製剤は本発明の好ましい態様の一つである。ぺネム系のィ匕合物は、ペニシリンとセファロスポリンの構造を融合するという概念に基づ L、て設計された非天然型の Sラクタム系化合物であり（例えば Woodward, R. B. , In Recent Ad varices in the Chemistry of β -Lactam Antibiotics ; Elks, J. , Ed; The Chemi cal Society; London, 1977 ; Spec. No. 28, 167-180、特開昭 6 207387号、特開昭 63-162694号、特開昭 60- 222486号および特開昭 54- 119486号）、 βラウタム系抗生物質のぺニシリン系抗生物質およびセフヱム系抗生物質が有する幅広い抗菌スぺクトルおよび高い安全性と、力ルバぺネム系抗生物質がもつ強い抗菌力およびラクタマ一ゼに対する高い安定性を兼ね備えた新しいタイプの抗生物質であり、現在、（+ ) — ( 5 R， 6 S ) — 6— 〔（R) — 1 —ヒドロキシェチル〕 - 7—ォキソ一 3— 〔 (R) 一 2—テトラヒドロフリル〕一 4一チア一 1一ァザビシクロ〔3 . 2 . 0〕ヘプト— 2 —ェン— 2—力ルボン酸ナトリウムの 2 . 5水和物（ファロぺネムナトリウム、以下化合物 1という）が種々の感染症の経口治療薬として使用されており、ぺネム環という新規な骨格により、メチシリン感性黄色ブドウ球菌（M S S A) 、化膿連鎖球菌、肺炎球菌のみならず、従来の β—ラクタム薬では十分効果が及ばなかったベニシリン耐性肺炎球菌（ P R S Ρ ) 、口腔連鎖球菌、腸球菌をはじめとするグラム陽性菌に強い抗菌活性を示し、また、インフルエンザ菌などのグラム陰性菌、パクテロイデス属などの嫌気性菌まで幅広く抗菌力を示すことが報告されている（化学療法の領域， Vol. 13, No. l 0, p. 74-80, 1997) 。さらに、 Porphyromonas gingivalisをはじめとする歯周炎の病原性菌に対する強い抗菌活性 (CHEMOTHERAPY, Vol. 42, S- 1， p. 38-50, 1994) の他、近年耐性化が目立っている歯性感染症由来の菌種に対しても強い抗菌活性をもつことが報告されている（日本化学療法学会雑誌， Vol. 45, No. 11, p. 965-9 71, 1997)。

ぺネム系化合物は、一般的に他の^ーラクタム系化合物と同様、加水分解や酸ィ匕、光異性化など化学的に非常に不安定な物質であり、これが有する炎症性疾患や化膿性疾患、耐性菌感染による疾患に対する優れた有効性を局所的に利用する局所投与用医薬組成物を製造することが困難である。しかして、水不溶性高分子および該水不溶性高分子力溶解しかつ水に相溶性を有する溶剤を必須成分とする本発明の基剤は、ぺネム系化合物を懸濁もしくは分散粒子として長期間安定に保持できることも見いだされた。

本発明の局所投与用医薬組成物は、局所への適用以前は软膏状もしくはゲル状であり、シリンジ等を用いて投与可能である。投与後、本製剤は含有する溶剤の浸出およびまたは水分の吸収とともに表面部分に水不溶性の皮膜を形成し、やがて製剤全体が硬化し保形され、局所に長期間滞留する。滞留する期間は数週間にわたり設計可能である。そのため、本発明の組成物は内包する有効成分を徐々に放出し、長期間にわたり局所で有効成分濃度を維持する徐放性製剤の設計にも適している。実施例

以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明する。これらの実施例は発明の範囲を限定するものではない。

実施例 1 以下の基剤および製剤を調製した。なお、各組成物の処方を表 1、表 2、表 4、表 5または表 7に示す。

基剤例 1

アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R S (商品名オイドラギット R S、ドイツ連邦共禾ロ国のレーム社製）をクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、減圧下脱泡し組成物を得た。

基剤例 2〜 4

アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Sをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、ポリエチレン末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。

基剤例 5

アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R Sをクェン酸トリエチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、食用青 1号を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。

基剤例 6

ァミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Sをクェン酸トリエチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、食用青 1号およびポリェチレン末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。

基剤例 7

ェチルセルロースをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し、熱時ステアリルアルコールを添加して均一に混合した。室温まで放冷後、食用青 1号を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。

比較基剤例 1

グリセリンにヒドロキシェチルセルロースおよび塩化マグネシウム（6水和物 ) を分散し、 1 0 0 °Cに加熱して溶解した。溶解後、 5 0 °Cに冷却し混合物を得た。一方、アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Sを卜リアセチンに溶解した液を作成し、これを前記混合物に加え均一に混合して組成物を得た。

比較基剤例 2

プラスチベース、水酸化アルミニウム、プロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを均一に混和し、組成物を得た。

比較基剤例 3

比較基剤例 1に適当量の食用青 1号を配合した処方とした。グリセリンにヒドロキシェチルセルロースおよび塩化マグネシウム（6水和物）を分散し、 1 0 0 てに加熱して溶解した。溶解後、 5 0 °Cに冷却し混合物を得た。一方、アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R Sを卜リアセチンに溶解した液を作成し、この液と食用青色 1号を前記混合物に加え均一に混和し組成物を得た。

比較基剤例 4

比較基剤例 2に適当量の食用青 1号を配合した処方とした。プラスチベース、水酸化アルミニウム、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセル口ースおよび食用青 1号を均一に混和し、組成物を得た。

製剤例 1

アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマー R Sをクェン酸トリェチルに 9 0 てで加温溶解し室温まで放冷後、ミノサイクリン塩酸塩およびポリェチレン粉末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ミノサイクリン塩酸塩は、日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。

比較製剤例 1

グリセリンにヒドロキシェチルセルロースおよび塩化マグネシウム（6水和物 ) を分散し、 1 0 0 °Cに加熱して溶解した。溶解後、 5 0 °Cに冷却し、ミノサイクリン塩酸塩を添加、均一に溶解して混合物を得た。一方、了ミノアルキルメタァクリレートコポリマー R Sをトリアセチンに溶解した液を作成し、これを前記混合物に加え均一に混合して組成物を得た。

製剤例 2

了ミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Sをクェン酸トリエチルに 9 0 。Cで加温溶解し室温まで放冷後、ファ口べネムナトリゥムおよびポリェチレン末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロべネムナトリウムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。

製剤例 3

ェチルセルロースをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、ファロべネムナトリウムおよびポリエチレン末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロぺネムナトリウムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留るものを使用した。 '

製剤例 4 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R Sおよびェチルセルロースをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、ファ口ベネムナトリゥムおよびポリェチレン末を添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロぺネムナトリウムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。

製剤例 5

アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 R Sをトリァセチンに 9 0 °Cで加温溶解し室温まで放冷後、ファロベネムナトリウムおよびポリェチレン末を添カロし均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロベネムナトリウムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。

製剤例 6

ェチルセルロースをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し、熱時ステアリン酸を添加し均一に混和した。室温まで放冷後、ファロぺネムナトリウムを添加して均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロべネムナトリゥムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。

製剤例 7

ェチルセルロースをクェン酸トリェチルに 9 0 °Cで加温溶解し、熱時ステアリルアルコールを添加し均一に混和した。室温まで放冷後、ファロぺネムナトリウムを添加し均一に混和した後、減圧下脱泡し組成物を得た。なお、ファロぺネムナトリウムは日局標準篩の 1 0 0号を通過し 2 0 0号に残留するものを使用した。実施例 2 製剤の保形性評価（針入試験）

投与部位での滞留性を持たせるために、本発明の基剤は投与後に、溶剤の流出および水分の浸入により経時的に硬化するという特徴がある。そこで、局所に適用された基剤の硬度の変ィ匕をモデルを用いてレオメータ一にて評価した。

具体的には直径 1 0 . 0匪、深さ 5 . 0 mmの円筒状のボケットに基剤を満たし、 3 7 °Cの精製水中に静置した。試験開始時（0時間）、 2 4時間および 4 8時間の各時点において、各基剤をレオメータ一（不動工業（株）製、 N RM— 3 0 0 2 D型）を用いて、プランジャー（針先端径： 4 . O mm 0 ) を 2 0誦/分の速度で針入させ、経時的な応力を測定した。試験に用いた基剤の処方を表 1および表 2に示す。一定速度で針入させたとき、基剤が硬化した場合、基剤が破壌された時点で応力に変曲点が認められる。この時点の応力を最大弾性応力（g ) 、針入距離を弾性限界距離 (mm) として表 3および図 1〜図 3に示す。

その結果、比絞基剤例 1、および 2の基剤では、 0時間、 2 4時間および 4 8 時間のいずれの時点においても変曲点は認められず、基剤が硬化することはなかつた。一方、本発明の基剤例 1、 2、 3および 4については、変曲点は 0時間の時点では認められなかつたが、 2 時間では、針入距離 1 . 2〜 2 . 1匪にて変曲点が認められた。従って、本発明の基剤例 1、 2、 3および 4については、精製水中に保存される間に基剤力硬化し保形する特性が認められた。また、水不溶性高分子の配合量や、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤の配合量により、硬化程度の異なる組成物が得られることが判る。

特に基剤 3および 4では、 4 8時間の時点での最大弾性応力および変曲点までの距離（弾性限界距離）は共に 2 4時間の時点とほぼ同等であることから、本発明では、一定時間経過した後に特性がほぼ一定に保たれるような組成物の設計が可能であることが示された。表 1 成分基剤例 1 基剤例 2 基剤例 3 基剤例 4 オイドラギット R S 3 5 6 1 3 2 0 クェン酸トリエチル 6 5 5 4 5 1 4 7 ポリエチレン末 4 0 3 6 3 3

□ αΊ 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0

(単位表 2 成分比較基剤例 1 比較基剤例 2 オイドラギット RS 2. 06

ヒドロキシェチルセルロース 4. 12

塩化マグネシゥム · 6水和物 5. 15

グリセリン 76. 30

トリァセチン 12. 37

プラスチベース 79. 8 9 水酸化アルミニウム 2. 7 6 プロピレングリコール 2. 04 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 5. 3 1

口目十 1 00 1 0 0

(単位：％:

表 3 測定結果時間本発明の基剤例比較基剤例

3 1 2 最大弾性応変曲点変曲点変曲点変曲点変曲点変曲点

0時間力（g) なしなしなしなしなしなし弾性限界距

離 (mm)

最大弾性応 1 6 2 8 33 82 変曲点変曲点

24時間力 (g) なしなし弾性限界距 1. 5 1. 2 1. 2. 1

離（匪）

最大弾性応 1 3 1 5 29 80 変曲点変曲点

48時間力（g) なしなし弾性限界距 1. 4 1. 3 1. 2 2. 0

離 (謹) 実施例 3 基剤の保形性の評価

本発明の基剤は、歯周ポケット等の局所に適用したとき、基剤の少なくとも表面部分が硬化して、長期間適用時の形を保つことができる。この性質を確認するため以下の試験を行った。歯周ポケットの乇デルとして、幅 1 O mm、深さ 2 O mmのスリットを入れた 2 % 寒天ゲルを使用した。幅 5 mm x長さ 3 O I I X厚さ 0 . 0 2 mmのプラスチック片の先端に各製剤を約 1 O mg塗布し、 2 %寒天ゲルに設けた幅 1 O MI深さ 2 0画のスリット部に挿入した。この寒天ゲルを 3 7 °Cの恒温槽に保管し、一定時間静置後にプラスチック片を抜き取り、有効成分の代わりに食用色素を配合した基剤の保形性の確認を行った。試験に用いた基剤の処方を表 4に示す。

その結果、図 4に示すとおり、本発明の基剤例 5、 6および 7はいずれも 4 8 時間後まで最初の形状をほぼ完全に保持していた。これに対し、比較基剤例 3は 6時間後には約半分、 2 4時間後にほぼ全体の形状が消失し、比較基剤例 4は 1 時間後には約半分、 6時間後にほぼ全体の形状カ肖失した。従って、本発明の基剤は保形性に優れ、局所での滞留性が良好であることが示された。表 4 基剤例基剤例基剤例比較基比較基成分 _ 5 ― 6 7 ―剤例 3 剤例 4 食用青 1号 . 0. 20 0. 20 0. 20 0. 20 0. 20 ェチノレセノレロース 16. 29

オイドラギット R S 34. 93 26. 48 2. 06

クェン酸トリエチル 64. 87 49. 90 63. 14

ポリエチレン末 - 23. 42

ステアリルアルコール 20. 37

ヒドロキシェチノレセ»レロース 4. 12

塩ィ匕マグネシウム 6水和物 5. 14

トリアセチン 12. 35

グリセリン 76. 13

プラスチベース 79. 73 水酸化アルミニウム 2. 75 プロピレングリコール 2. 04 ヒドロキシプロピルメチル 15. 28 セルロース

合計 100. 00 100. 00 100. 00 100. 00 100. 00

(単位：実施例 4 i n v i t r o法による薬物放出速度の確認

製剤例 1〜7の製剤からの薬物放出速度を、 i n V i t r o法で確認した。投与部位における薬物の放出速度を確認するため、歯周ポケットのモデルを用いて試験を行った。具体的には、先端部の内径が 3 0 0 のシリンジに充塡した組成物を幅 5顏 X長さ 3 O mm x厚さ 0 . 0 2 mmのプラスチック片の先端に略円形に約 1 O mgを正確に計量して塗布し、 2 %寒天ゲルに設けた幅 1 0 mm深さ 2 O ra inのスリッ卜部に挿入した。この寒天ゲルを 3 7 °Cの恒温槽に保管し、一定時間後にプラスチック片を抜き取り、製剤中に残留する薬物の定量を行った。

ファロぺネムナトリゥムの分析条件：ォクタデシルシリル化シリ力ゲルを充塡したステンレス製の高速液体クロマトグラフ用カラムを用いだ。カラム温度は 4 0 °Cに設定した。移動相には、リン酸二水素ナトリウム 3 . l gを水 Zァセトニトリル/ / l mol/1 リン酸水溶液混液 ( 2 0 O ml： 9 0 O ml： 1 0 ml) に加えたものを用いた。流量はファロぺネムナトリウムの保持時間が約 1 4分になるように調整した。検出器には紫外吸光光度計を用い、 3 0 5 nmの測定波長を用いた。

ミノサイクリン塩酸塩の分析条件：ォクタデシルシリル化シリ力ゲルを充塡したステンレス製の高速液体クロマトグラフ用カラムを用いた。カラム温度は 4 0 °Cに設定した。移動相には、トリェチルァミン 2 0. 2 _gを水/ァセトニトリル混液 ( 1 0 0 ml： 5 0 ml) に溶かし、リン酸を加えて p H 2 . 2に調整したものを用いた。流量はミノサイクリン塩酸塩の保持時間が約 1 4分になるように調整した。検出器には紫外吸光光度計を用い、 3 5 4 nmの測定波長を用いた。

分析に使用した製剤の処方を表 5および表 7に、それらに対応する分析結果を表 6および表 8に示す。

その結果、有効成分としてミノサイクリン塩酸塩を用いた製剤例 1と比較製剤例 1を比較した場合、製剤の保形性の良好な製剤例 1は局所に滞留する有効成分の残存量が多かった。また、有効成分としてファロぺネムナトリウムを用いた製剤 2〜 7の結果から、水不溶性高分子、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤、およびその他の添加剤の種類および/または配合量の違いにより、有効成分の放出速度を任意に制御できることが示された。表 5 製剤例 1および比較例 1の処方成分製剤例 1 —比較製剤例 1 ミノサイクリン塩酸塩 2 2 ァミノアルキルメ夕ァクリレ- ―トコポリマ - R S 2 6 2 クェン酸トリエチル 4 9

ポリェチレン末 2 3

ヒドロキシェチルセルロース 4 塩ィ卜マ々、' シゥム . 6 7k禾 n物 0 ς ゲリセリン 7 5 トリァセチン 1 2

A口計 p 1 1 0 0 1 0 0

(単位：％) 表 6 製剤中のミ .ノサイクリン塩酸塩残存量 (%) 時間製剤例 1 比較製剤例 1

2 h r 9 4 . 3 4 7 . 1

1 8 h r 2 8 . 8 4 . 4

製剤例 2 7の処方成分製剤例 2製剤例 3製剤例 4製剤例 5製剤例 6製剤例 7 ファロぺネムナトリウム 2 2 2 2 2 2 工チノレセノレロース 14 7 16 16 アミノアルキルメタァクリ

レートコポリマー ES 26 13 26

クェン酸トリェチル 49 54 52 62 62 トリァセチン 49

ポリェチレン末 23 30 26 23

ステアリン酸 20

ステアリルアルコール 20 合計 100 100 100 100 100 100

(単位：表 8 製剤中のファロぺネムナトリウム残存量 (%) 時間製剤例 2製剤例 3製剤例 4製剤例 5製剤例 6製剤例 7

2 h r 48.9 97.2 59.2 34.2 89.8 91.7 8 h r 6.9 9.3 8.1 5.5 26.5 43.3

Claims

請求の範囲

1 . 有効成分、水不溶性高分子、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に女寸して相溶性を有する溶剤を必須成分とし、必要に応じてその他の添加剤を配合した局所投与用医薬組成物。

2 . ヒトを含む動物用の抗生物質製剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、殺菌剤、消炎剤、局所麻酔剤、血管収縮剤、ステロイドホルモン剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン製剤または鎮痒剤である、請求項 1記載の局所投与用医薬組成物。

3 . 口腔内投与用である請求項 1ないし 2いずれかの局所投与用医薬組成物。

4 . 水不溶性高分子が、ァミノアルキルメ夕ァクリレートコポリマー R S、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、メタァクリル酸コポリマーし、メタアクリル酸コポリマー S、ェチルセルロース、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ロジン、サンダラック、セルロイド、シヱラックおよびゼィンからなる群から選択される 1種または 2種以上である、請求項 1ないし 3のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

5 . ' 水不溶性高分子が溶解し、かつ水に対して相溶性を有する溶剤が、クン酸トリエチル、トリァセチン、トリプチリン、ジァセチルエチレングリコール、セバシン酸ジェチル、フタル酸ジェチル、フタル酸ジプチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびァセチルグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される 1種または 2種以上である、請求項 1ないし 4のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

6 . その他の添加剤として、該溶剤に不溶性または難溶性の添加剤粉末を配合してなる、請求項 1ないし 5のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

7 . その他の添加剤として、 p H調整剤を配合してなる、請求項 1ないし 5 のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

8 . その他の添加剤として、粘着剤およびノまたは膨潤剤を配合してなる、請求項 1ないし 5のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

9 . その他の添加剤として、油脂、脂肪酸およびその塩やエステル等の脂肪酸誘導体、界面活性剤、多価アルコール、および高級アルコールの群から選択される 1種または 2種以上のものを配合してなる、請求項 1ないし 5のいずれか 1 項の局所投与用医薬組成物。

1 0 . 徐放性製剤である、請求項 1ないし 9のいずれか 1項の局所投与用医薬組成物。

1 1 . 有効成分がぺネム系抗生物質である、請求項 1 0の局所投与用医薬組成物。

1 2 . 水不溶性高分子、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤を必須成分とし、必要に応じてその他の添加剤を配合した製剤用基剤。

1 3 . 局所投与用医薬組成物用である請求項 1 2の製剤用基剤。 ·

1 . 水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤と混合して局所投与用医薬組成物を製造するための該水不溶性高分子の使用。

1 5 . 水不溶性高分子と混合して局所投与用医薬組成物を製造するための、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤の使用。

1 6 . 歯周病治療のための有効成分、水不溶性高分子、該水不溶性高分子が溶解しかつ水に対して相溶性を有する溶剤を必須成分とし、必要に応じてその他の添加剤を配合した歯周病治療剤。