WO2001001990A1 - Preparation adhesive pour absorption percutanee - Google Patents

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Description

明 細 書 経皮吸収貼付剤 技術分野
本発明は、 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体からなる貼付剤 の基剤中にノルェチステロンを溶解して含有させたことを特徴とする経皮吸収貼 付剤に関する。 また本発明は、 さ らにエス トラジオールを基剤全量に対して 2質 量%以下含有してなる経皮吸収貼付剤に関する。 背景技術
経皮投与により、 エス トラジオールの無用な代謝を少なく し、 血中に有効に到 達させて治療に供しょうとする試みがなされている。 一方、 黄体ホルモンを経皮 より吸収させエス トラジオール投与における副作用を抑える検討もなされている, 特開平 4 一 3 4 2 5 3 2号公報には、 ェス トラジオールと黄体ホルモンを薬効 成分とし、 粘着剤として 2 —ェチルへキシルァクリ レー トと N—ビニル一 2 —ピ ロリ ドンからなるァクリル系粘着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されてい る。 しかし、 アクリル系粘着剤は薬物放出性が低く、 皮膚に対する刺激も強く長 期連続投与に耐え難いものである。 特表平 6— 5 1 0 2 7 9号公報には、 異なる 溶解パラメーターのポリマーを混合することにより基剤中の薬物の飽和濃度を調 整する方法が提案されている。 しかし、 この提案についてもポリマーにァクリ レ ―卜ポリマーを使用しているため皮膚刺激性の面で長期連続投与には問題が生じ る。
また、 経皮投与に黄体ホルモンとして一般的に配合される酢酸ノルェチステロ ンはノルェチステロンに比べ基剤との相溶性が高く、 良好な透過性を得るために スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体基剤及びァクリル基剤等へ多 量に配合しなければならなかった。 そして、 治療に有効な透過量を得るためには さらに高濃度に酢酸ノルェチステロンを配合する必要があった。 しかも貼付後に 基剤中へ残存する薬物の量が多く薬物透過性及びコス ト的に効率の悪いものであ つた。 発明の開示
以上の問題点に鑑み、 本発明者らは、
1 ) 薬物の良好な皮膚透過性
2 ) 基剤中の薬物の効率的な利用
を図った経皮吸収貼付剤を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 経皮吸 収貼付剤を患者皮膚へ貼付した後においては治療に有効な量の薬剤が正確かつ確 実に放出されることが可能で、 皮膚刺激性の少ない経皮吸収貼付剤を提供するこ とにある。 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 経皮吸収貼付 剤において、 薬物と基剤の溶解性と皮膚透過性に着目し、 黄体ホルモンにエステ ル体、 誘導体及び塩を含まないノルェチステロンを配合することにより、 薬物の 良好な皮膚透過性及び基剤中の薬物の効率的な利用を図れることを見出した。 さ らに、 これに卵胞ホルモンとしてエス トラジオールを配合することもできること を見出した。 また、 経皮吸収貼付剤における基剤成分としてスチレン一イソプレ ン—スチレンブロック共重合体、 軟化剤、 粘着付与樹脂を使用することにより良 好な薬物の皮膚透過性、 良好な製剤安定性、 及び皮膚刺激性の少ない貼付剤が得 られることを見出し本発明に至った。
本発明は、 スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体を含んでなる貼 付剤の基剤中にノルェチステロンを溶解して含有させたことを特徴とする経皮吸 収貼付剤に関する。 より詳細には、 ノルェチステロンの溶解量が、 試験液の水 9 0 0 m l , 試験液温度 3 2 . 0 ± 0 . 5で、 シリ ンダー下端と容器底内面との間 の距離 2 5 ± 2 m m、 シリ ンダー回転数 5 0 r p mによる薬物放出性試験 (米国 薬局方放出試験法 (U S P ) 記載の回転シリ ンダー法に基づく) において、 ノル ェチステロンの 2 4時間後の水に対する放出率 3 0 %以上である前記経皮吸収貼 付剤に関する。
また、 本発明は、 前記経皮吸収貼付剤がさ らに、 エス トラジオールを基剤全量 に対して 2質量%以下含有してなる経皮吸収貼付剤に関する。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 4 (黒三角印) 、 比較例 1 (黒丸印) 及び比較例 4 (黒四角 印) の貼付剤についてのエス トラジオール (E 2 ) の放出試験の結果を示す。 第 2図は、 実施例 4 (黒三角印) 、 比較例 1 (黒丸印) 及び比較例 4 (黒四角 印) の貼付剤についての酢酸ノルェチステロン (N E T A ) 及びノルェチステロ ン (N E T ) の放出試験の結果を示す。
第 3図は、 実施例 4、 比較例 1 、 比較例 2及び比較例 5の貼付剤についてのェ ス トラジオール (E 2 ) (斜線部) 並びに酢酸ノルェチステロン (N E T A ) 及 びノルェチステロン (N E T ) (ドッ ト部) のへアレスマウス皮膚透過試験の結 果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明の経皮吸収貼付剤は、 薬物の黄体ホルモンとして、 そのエステル体、 誘 導体及び塩を含まないノルェチステロンを貼付剤の基剤に溶解させて配合したも のであり、 さ らに必要に応じて卵胞ホルモンとしてエス トラジオ一ルゃ他の女性 ホルモンを配合することができる。
本発明のノルェチステロンとスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合 体 ( S I S ) を含んでなる基剤成分との組み合わせは、 従来の薬物と基剤の組み 合わせでは得られない低濃度で高い薬物の皮膚透過性を得ることができる。
本発明で使用される黄体ホルモンであるノルェチステロンの好ましい配合量は、 結晶の析出なしに基剤成分に存在することができる溶解量であればよい。 本発明 において、 薬物が基剤に溶解しているとは、 基剤中に薬物の結晶の析出が認めら れない状態であり、 結晶の析出がなければ薬物が基剤中にどのような状態で存在 していてもよい。 本発明の経皮吸収貼付剤におけるノルェチステロンは、 基剤成 分に溶解しているノルェチステロンの濃度が増加するに比例して放出性が増加す るが、 結晶析出に伴いノルェチステロンの放出性が低下するので、 結晶の析出し ない濃度で使用するのが好ましい。 本発明の好ましいノルェチステロンの溶解量としては、 基剤全体に対して 2質 量%以下、 好ましくは 0 . 1〜 2質量%である。
また、 本発明の経皮吸収貼付剤におけるノルェチステロンの放出性は、 基剤成 分によっても影響されるので、 ノルェチステロンの溶解量は薬物放出試験により 決めることもできる。 薬物放出試験としては、 水に対する放出率を測定する方法 が好ましい。 例えば、 試験液 9 0 0 m し 試験液温度 3 2 . 0 ± 0 . 5 °C、 シリ ンダ一回転数 5 0 r p mによる 2 4時間後の水に対する放出率を測定する放出試 験などを具体的に挙げることができる。 本発明の経皮吸収貼付剤におけるノルェ チステロンの溶解量は、 この放出試験におけるノルェチステロンの 2 4時間後の 水に対する放出率が 3 0 %以上、 好ましくは 4 0 %以上であるような量が好まし い。
本発明の経皮吸収貼付剤は、 ノルェチステロンのほかにさ らに他の薬剤を含有 させることができる。 含有させることのできる他の薬剤としては、 例えば卵胞ホ ルモンのェス トラジオ一ルゃ他の女性ホルモンなどが挙げられる。 とりわけ、 ェ ス トラジオールはノルェチステロンと物理化学的性質が類似しているため治療目 的に応じて任意の割合で配合させることができ、 好ましくは基剤全体に対して 0 · 1〜 2質量%の範囲で配合することができる。 エス トラジオールとノルェチステ ロンとの配合割合は、 エス トラジオール及び酢酸ノルェチステロンをノルェチス テロンに換算した値が既存のエス トラジオ一ル及び酢酸ノルェチステロン経皮吸 収製剤と同様の透過性となるような範囲内で必要に応じて設定することができる。 本発明の経皮吸収貼付剤は、 スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合 体 ( S I S ) を含んでなる基剤を用いるものであり、 基剤成分としては、 スチレ ンーイソプレン—スチレンブロック共重合体のほかに、 軟化剤、 粘着付与樹脂な どからなるものが好ましい。 本発明の基剤成分は、 前記した成分の他に、 必要に 応じて酸化防止剤、 溶解補助剤、 経皮吸収促進剤などを配合することもできる。 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体としては、 例えば、 シェル 化学製のスチレン一イソプレン—スチレンプロック共重合体 (商品名 : カリ フレ ックス T R— 1 1 0 7、 カリフレックス T R— 1 1 1 1 ) 、 日本合成ゴム社製の スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 (商品名 : J S R 5 0 0 0 , J S R 5 1 0 0 ) 、 日本ゼオン社製のスチレン一イソプレン一スチレンブロック 共重合体 (商品名 : クインタック 3 4 2 1 ) 等が挙げられ、 これらの 1種又は 2 種以上を組み合わせて使用することもできる。
軟化剤としては、 流動パラフィ ン、 ポリブテン、 ヒマシ油、 綿実油、 パーム油. ヤシ油、 プロセスオイル等の軟化剤が例示される。
粘着付与樹脂としては、 脂環族飽和炭化水素樹脂 (例えばアルコン P— 1 0 0 (商品名) ) 、 ロジンエステル (例えば K E— 3 1 1 、 K E— 1 0 0 (商品名) スーパ一エステル S— 1 0 0 (商品名) ) 、 水素脂環族系炭化水素 (例えばエス コレッツ 5 3 0 0 (商品名) ) 、 テルペン系水素添加樹脂 (例えばク リアロン P - 1 0 5 (商品名) ) 、 水添ロジンエステル (例えばフォーラル 1 0 5 (商品 名) ) 等の粘着付与樹脂が例示される。
本発明の経皮吸収貼付剤の基剤成分として、 基剤の接着性 · 安全性 · 安定性の 調整のために必要に応じてさ らに他の添加剤を配合することができる。 具体的に は、 酸化亜鉛、 炭酸カルシウム、 二酸化チタン、 シリカ類等の無機充填剤、 溶解 剤としてクロ夕ミ トンなどや、 ポリイソプチレン、 ジブチルヒ ドロキシ トルエン などを適宜適量含有させることもできる。
本発明の基剤成分の基剤全量に対する含有量は以下の通りである。
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体としては、 1 0〜 3 0質量 %、 好ましくは 1 3〜 2 7質量%、 さ らに好ましくは 1 5〜 2 5質量%であり、 軟化剤としては 1 0〜 6 0質量%、 好ましくは 1 2〜 5 5質量%、 さ らに好まし くは 1 5〜 5 0質量%であり、 粘着付与樹脂としては 2 0〜 6 0質量%、 好まし くは 2 3〜 5 7質量%、 さらに好ましくは 2 5〜 5 0質量%で、 これらの範囲の 任意の組み合わせをすることができる。
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体が上記範囲より少ないと凝 集力が不十分となり、 範囲より多いと製剤の柔軟性が少なく付着性に問題が生じ る。 軟化剤が範囲より少ないと製剤の柔軟性が少なく付着性に問題が生じ、 範囲 より多いと凝集力に問題が生じる。 粘着付与樹脂が上記範囲より少ないと付着性 に問題が生じ、 範囲より多いと皮膚から製剤を剥離する際に角質剥離等の皮膚刺 激の原因となる。 本発明の経皮吸収貼付剤の基剤成分としては、 前記した成分のほかに必要な量 の他の成分を配合して、 必要な剤型に製剤化することができる。 本発明の経皮吸 収貼付剤の剤型としては、 硬膏剤が好ましく、 特に実質的に無水の硬膏剤が好ま しい。
本発明の経皮吸収貼付剤の薬物を含有する基剤は、 支持体となるフィルムなど に展延されて使用されるのが好ましい。 本発明の支持体となるフィルムは、 薬剤 の漏出 · 揮散 · 吸着の防止のためにいわゆるバリア性に優れるなどの性質を有す る必要がある。 また、 経皮吸収貼付剤を皮膚に貼付した際の適度な柔軟性がある ことが好ましい。 支持体の素材としては、 上記の条件を備えていれば特に限定は されないが、 具体的にはアルミニウム、 エチレンビニルアセテート共重合体また はそのケン化物、 酢酸セルロース、 セルロース、 ナイロン、 ポリエステル、 ボリ エチレン、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリカーボネー ト、 ボリ ビニルアルコール、 ポ リプロピレンなどが例としてあげられる。 これらの素材は、 フィルム状にするか または必要に応じて紙 · 布状にしたものをフィルムと積層したり積層フィルム状 に加工し、 あるいは、 アルミニウム蒸着、 セラミック蒸着などの処理を行い、 バ リア性等を改良することができる。
本発明の経皮吸収貼付剤は、 支持体の反対側に剥離ライナ一層となるフィルム を設けることができる。 剥離ライナ一層となるフィルムについては経皮吸収貼付 製剤の保存中においては薬剤層からの漏出揮散等を阻止できることが必要であり また、 この剥離ライナー層は装置の使用の際に剥離除去可能でなければならない, 剥離ライナー層のフィルムの素材としては、 具体的にはアルミニウム、 セルロー ス、 ポリエステル、 ポリエチレン、 ポリプロピレン等が使用可能であり必要に応 じてこれらのフィルムを積層してもよい。 また、 その表面をシリコンあるいはフ ルォロカ一ボン等で処理するかまたはライナ一素材中に周知の添加剤を配合する などして剥離性を調整したり、 バリア性を調整してもよい。 剥離ライナーには剥 離する際のハンドリ ングが容易となるよう剥離のためのつまみ部を設けることが できる。
次に、 本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法について説明する。 本発明の経皮吸 収貼付剤は、 例えば、 薬効成分を除くすべての基剤成分を加熱溶解した後、 薬効 成分を加え均一に混合し、 必要に応じて、 上記の支持体に展膏後ライナ一で覆い 所望の形状に切断し製品となすかあるいは一旦剥離処理の施されたフィルムに展 膏後適当な支持体に圧着転写し製品となすこともできる。 また、 すべての成分を へキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解させた後、 上記の支持体に 展膏後、 有機溶剤を除去しライナーで覆い、 所望の形状に切断し、 製品となすか あるいは一旦、 剥離処理の施されたフィルムに展膏後、 有機溶剤を除去し、 適当 な支持体に圧着転写し、 製品となすこともできる。 実施例
以下、 実施例、 試験例を挙げて本発明の経皮吸収貼付剤をより詳細に説明する 力^ 本発明がこれらの例に限定されるものではない。 なお、 実施例、 比較例の数 値はすべて質量%である。 実施例 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 0 流動パラフィ ン 6 0 粘着付与剤 (脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0
商品名 : アルコン P— 1 0 0 )
ポリイソプチレン 8 . 8 ジブチルヒ ドロキシトルエン 1 エス トラジオール 0 . 1 ノルェチステロン 0 . 1 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 実施例 2
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0 流動パラフィ ン 1 0 粘着付与剤 (ロジンエステル 商品名 : K E— 3 1 1 ) 3 5 ポリイソプチレン 1 0 クロタミ 卜ン 1 0 ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1 エス トラジオール 2 ノルェチステロン 2 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさ に切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 実施例 3
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 0 流動パラフィ ン 2 5 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 3 0
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 1 2 クロタミ 卜ン 1 0 ジプチルヒ ドロキシトルエン
エス トラジオール 1 . 5 ノルェチステロン 0 . 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさ 切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 実施例 4
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5 流動パラフィ ン 3 0 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 2 5
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 1 0 クロタミ 卜ン 8 ジプチルヒ ドロキシトルエン ェス トラジオ一ル 0. 5 ノルェチステロン 0. 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 実施例 5
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 5 流動パラフィ ン 1 5 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 6 0
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 6. 6 へキシレングリコール 1 ジブチルヒ ドロキシトルエン 1 エス トラジオール 0. 7 ノルェチステロン 0. 7 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 比較例 1
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5 流動パラフィ ン 3 0 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 2 5
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 1 0 クロタミ 卜ン 8 ジプチルヒ ドロキシトルエン
エス 卜ラジオール 0 5 酢酸ノルェチステロン 0 5 の処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤とした。 比較例 2
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5 流動パラフィ ン 2 4. 5 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 2 5
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 1 0 クロタミ 卜ン 8 ジブチルヒ ドロキシトルエン 1 エス トラジオール 0. 5 酢酸ノルェチステロン 6 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤とした。 比較例 3
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5 流動バラフイ ン 2 5. 5 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 2 5
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 1 0 クロ夕ミ 卜ン 8 ジブチルヒ ドロキシトルエン 1 エス トラジオール 0. 5 酢酸ノルェチステロン 5
この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラ ジオール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤とした。 比較例 4 スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 3 0 流動バラフイ ン 1 0 粘着付与剤 (水添ロジンエステル 3 5
商品名 : フォーラル 1 0 5 )
ポリイソプチレン 9 クロ夕ミ 卜ン 1 0 ジプチルヒ ドロキシ トルエン 1 エス 卜ラジオ一ル 2. 5 ノルェチステロン 2. 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 比較例 5 (アクリル基剤)
T S - 6 2 0 (アクリル酸メチル ' アク リル酸— 2 9 1
一ェチルへキシル
共重合樹脂ェマルジヨ ン : 日本力一バイ ド製) クロタミ 卜ン 8 エス トラジオール 0. 5 ノルェチステロン 0. 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 ノルェチステロン混合製剤とした。 試験例 1. 結晶析出の有無による基剤への薬物溶解性の確認
実施例 1、 2、 3、 4、 5及び比較例 2、 3、 4の各試験片を開始時、 2 5 °C で 6ヶ月間及び 4 0でで 6ヶ月間保存し各試験片の結晶析出を観察した。 その結 果を表 1 に示す。 6 ヶ月保存
4,
2 5 ° C 4 0 ° C 実施例 1 結晶析出なし 出なし 結晶析岀なし 実施例 2 結晶析出なし 析出なし ^ tu ^し 実施例 3 ^出なし e 出な ΰ_ι , し 実施例 4 日日 出なし ¾し 日日析出 し 実施例 5 結晶析出なし 結晶析出なし 結晶析出なし 比較例 2 7 出'よ 析出め 晶 出あ り 比較例 3 t
JFS日日 t j し ipq日日 td し 析出なし 比較例 4 5 析出な し 結晶析出あり /Τ0 日析出め り
開始時に結晶析出は認められなかったが、 比較例 2 4では 2 5 で 6ヶ月間 及び 4 0 °Cで 6ヶ月間保存後に結晶の析出が認められた。
比較例 2からは結晶析出防止のためには酢酸ノルェチステロン配合量が 6質量 %未満であることが、 比較例 3 においても結晶析出が認められたことから結晶析 出防止のためにはノルェチステロン配合量が 2質量%以下であることが示された, つまり、 基剤成分中へのノルェチステロンの配合量が 2質量%以下であれば、 基剤中にノルェチステロンが完全溶解して存在していることがわかる。 試験例 2. 放出試験
実施例 4、 比較例 1、 及び比較例 4 (結晶析出後) による貼付剤の試験片につ き、 薬物放出性を米国薬局方放出試験法 (U S P) 記載の回転シリ ンダー法によ り下記の条件にて試験した。 すなわち、 試験条件を、
試験液 水 9 0 0 m l
試験液温度 3 2. 0 ± 0. 5 °C
シリ ンダ一下端と容器底内面との間の距離
2 5 ± 2 mm
シリ ンダ一回転数 5 0 r p m
として実施した。
エス トラジオール (E2) についての結果を第 1図に、 比較例 1の酢酸ノルェチ ステロン (N E TA) 及び比較例 4のノルェチステロン (NE T) の結果を第 2 図にそれぞれ示す。 黄体ホルモンとして実施例 4ではノルェチステロンを 0. 5 %、 比較例 1では酢酸ノルェチステロンを 0. 5 %それぞれ配合したものが使用 されており、 同じ薬物濃度であるにもかかわらず 2 4時間後の黄体ホルモン放出 率で 3 0 %以上の良好な放出が得られたのは実施例 4のみであった。 比較例 4は エス トラジオール及びノルェチステロンの結晶の析出により放出低下が認められ た。 試験例 3. 皮膚透過試験
実施例 4、 比較例 1、 比較例 2、 及び比較例 5の試験片にっきフランツ (F r a n z ) 型拡散セルを用いてヘアレスマウス ( 7週齢、 雌) の背部皮膚透過試験 (温度 3 7で) を行った。 試験開始後、 所要時間ごとにレセプター液を採取しそ の直後にレセプター液を補充し採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体ク 口マ トグラフ法により測定した。 各試験片のサンプル数はそれぞれ 3個づつとし た。
結果を第 3図に示す。 第 3図の斜線部はエス トラジオール (E2) を、 ドッ ト部 はノルェチステロン (NE T) 又は酢酸ノルェチステロン (NETA) をそれぞ れ示す。 実施例 4と比較例 2では黄体ホルモン濃度が比較例 2の方が高いにもか かわらず皮膚透過性は同等であつた。 実施例 4 と黄体ホルモン濃度を同じにした 比較例 1では酢酸ノルェチステロンの透過性がかなり低い結果となった。 ァクリ ル基剤である比較例 5は実施例 4に比べてはるかに低い薬物透過性であった。 薬物の皮膚透過速度を決める因子の一つとして、 皮膚 Z基剤間の分配係数があ り、 この分配係数は薬物と基剤成分との溶解パラメータの差を大きくすることに より高い分配係数が得られることなる。 薬物から離れた溶解パラメ一夕を持つ基 剤を選択し、 皮膚に近い溶解度パラメ一夕を持つ薬物を適用することが必要であ り、 本発明の経皮吸収貼付剤が、 基剤との組み合わせにより高い分配係数が得ら れ、 そのために皮膚透過試験において優れた結果が得られたものであると考えら れる。 産業上の利用可能性
本発明の経皮吸収貼付剤は、 低い薬物濃度で高い皮膚透過性という効果を有す るものである。 また、 黄体ホルモンをエステル体、 誘導体及び塩を含まないノル ェチステロンとすることにより基剤への過剰な溶解を防止し且つ適切な透過性を 有することができる。 さらに、 本発明の経皮吸収貼付剤は、 予定量の黄体ホルモ ン及び卵胞ホルモンを従来の経皮吸収貼付剤より低い薬物含量で正確かつ確実に 患者に適用することのできる。
また、 本発明の経皮吸収貼付剤は、 組成の自由度が高いので有効性、 安定性を 考慮して、 状況に合わせて適切な製剤設計をすることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. スチレン一イソプレン—スチレンプロック共重合体を含んでなる貼付剤の 基剤中にノルェチステロンを溶解して含有させたことを特徴とする経皮吸収貼付 剤。
2. ノルェチステロンの溶解量が、 試験液の水 9 0 0 m l 、 試験液温度 3 2. 0 ± 0. 5で、 シリ ンダー下端と容器底内面との間の距離 2 5 ± 2mm、 シリ ン ダ一回転数 5 O r pmによる薬物放出性試験 (米国薬局方放出試験法 (U S P) 記載の回転シリ ンダー法に基づく) において、 ノルェチステロンの 24時間後の 水に対する放出率 3 0 %以上である請求の範囲第 1項に記載の経皮吸収貼付剤。
3. ノルェチステロンの溶解量が、 基剤全量に対して 2質量%以下である請求 の範囲第 1項又は第 2項に記載の経皮吸収貼付剤。
4. さらに、 エス トラジオールを基剤全量に対して 2質量%以下含有してなる 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
5. スチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体を含んでなる貼付剤が, 基剤全量に対しスチレン一ィソプレン—スチレンプロック共重合体が 1 0 ~ 3 0 質量%、 軟化剤が 1 0〜 6 0質量%、 粘着付与樹脂が 2 0〜 6 0質量%である請 求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
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