WO2000050382A1 - Derives d'acides amines optiquement actifs et procedes de preparation associes - Google Patents

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WO2000050382A1
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amino acid
optically active
general formula
group
ester
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PCT/JP2000/000749
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Haruyo Sato
Takae Ohno
Shiho Iwata
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Toray Industries, Inc.
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    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active amino acid (di) benzyl ester, a method for producing an optically active amino acid (di) benzyl ester 'sulfonate, an optically active amino acid (di) ester ⁇ tartaramide or a method for producing the same.
  • Optically active amino acid benzyl ester, optically active amino acid dibenzyl ester, and sulfonic acid salt thereof are useful compounds as raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and the present invention provides a simple operation without reducing the optical purity of optically active amino acid.
  • the present invention relates to a method for producing amino acid benzyl ester or amino acid dibenzyl ester having high optical purity.
  • Optically active ⁇ -amino acid esters and tartaric acid amides or optically active ⁇ -amino acid diesters and tartaric acid amides are not only useful compounds for pharmaceuticals and agricultural chemicals, but are also easily optically resolved due to their multiple asymmetric carbons. At the same time, optical purity can be accurately analyzed by HPLC equipped with a normal reversed-phase column.
  • Conventional technology Conventional technology
  • Benzyl alcohol and dimethylaminopyridine are added to the protected optically active amino acid, and the mixture is dehydrated with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide while stirring at 0 in a dichloromethane solvent. It is also known to produce an optically active amino acid benzyl ester by synthesizing an N-protected amino acid benzyl ester by removing the protecting group after the synthesis.
  • optically active ⁇ -amino acid ester / tartaramide or optically active ⁇ -amino acid diester′tartaramide is a novel compound, and a method for producing these compounds is not known.
  • An object of the present invention is to produce industrially high optical purity amino acid benzyl ester or amino acid dibenzyl ester with simple operation without lowering the optical purity of the optically active amino acid used as a raw material.
  • optically active amino acid esters / tartaramide / optically active amino acid diester / tartaramide are novel substances. Disclosure of the invention
  • an optically active amino acid benzyl ester or an optically active amino acid dibenzyl ester by reacting an optically active amino acid and benzyl alcohol in the presence of an acid catalyst, coexisting hydrazines, and reacting in the absence of oxygen; Alternatively, by allowing hydrazines to coexist and reacting in the absence of oxygen, an amino acid benzyl ester having high optical purity or an optically active dibenzyl ester can be produced.
  • an optically active amino acid ester or tartaramide is obtained by reacting an optically active diacyl tartaric anhydride with an optically active amino acid ester or an amino acid diester, or by reacting a racemic amino acid ester or a racemic amino acid diester followed by optical resolution.
  • optically active amino acid diester ⁇ tartaramide First, it can be manufactured.
  • FIG. 1 shows ⁇ , ⁇ '-diparatoluoyl-L-tartaric acid 'mono-L- (1,2-dibenzyloxycarbonyl) ethylamidide and 0,0'-diparatoluoyl-L-tartaric acid in Example 11
  • FIG. 4 is a view showing an HP LC peak of a mixture of 'mono-D- (1,2-dibenzyloxycarbonyl) ethylamide.
  • FIG. 2 is a view showing HP LC peaks of 0, ⁇ , diparatoluoyl-L-tartaric acid ⁇ mono-L- (1,2-dibenzyloxycarponyl) ethylamide in Example 12.
  • FIG. 3 shows 0, ⁇ , -diparatoluyl mono-D-tartaric acid.mono-L- (1-benzyloxycarbonyl) ethylamide and 0,0'-diparatolyl-D-tartaric acid in Example 17
  • FIG. 3 is a view showing an HP LC peak of a mixture of —D— (1-dibenzyloxycarbonyl) ethylamide.
  • FIG. 4 is a view showing HP LC peaks of ⁇ , ⁇ '-diparatoluoyl-D-tartaric acid • mono-D- (1-benzyloxycarbonyl) ethylamide in Example 17.
  • the amino acid used as a raw material in the present invention is an optically active neutral amino acid or an optically active basic amino acid represented by the general formula (1), or an optically active acidic amino acid represented by the general formula (2).
  • R 1 is a lower alkyl group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, _ Cycloalkyl group, aminoalkyl group, carbamoylalkyl group, aryl group in which aromatic ring is unsubstituted or substituted, aryl alkyl group in which aromatic ring is unsubstituted or substituted, indoylmethyl group Is shown. Also, 1 means an integer of 0 to 2, and * means optically active. )
  • This optically active amino acid means an amino acid in which an amino group is bonded to an asymmetric carbon, and any of a naturally occurring amino acid and a chemically synthesized amino acid can be used.
  • neutral ⁇ -amino acids such as alanine, valine, glutamine, phenyldaricin, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, 2-naphthylalanine and the like, / 3 / 3-neutral amino acids such as 3-aminobutyric acid
  • Examples include basic ⁇ -amino acids such as lysine and orditin, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • amino acid used for the benzyl esterification reaction an amino acid which is either an L-form or a D-form optically active form can be used.
  • optically active diacyl tartaric anhydride When used as a raw material to react with optically active diacyl tartaric anhydride, either L-form or D-form when directly obtaining optically active amino acid ester ⁇ tartaramide or optically active amino acid ester ⁇ tartaramide Use the optically active substance.
  • an optically inactive amino acid ester represented by the general formula (14) and an optically inactive amino acid represented by the general formula (15) are used as a raw material in the case of performing optical resolution after reacting with an optically active diacetyl tartaric anhydride.
  • Diesters can be used as a raw material in the case of performing optical resolution after reacting with an optically active diacetyl tartaric anhydride.
  • Diesters can be used. H 2 ⁇ (CH 2 ) iCOOR.
  • optically inactive form means a mixture of L-form and D-form, and any mixture can be used.
  • the optically active form means a compound in which either the L-form or the D-form is at least 99%.
  • Benzyl alcohols which are the starting materials for benzyl esterification, may be compounds having aromatic nuclei substituted as shown in the general formula (3) as long as they do not contain oxidation by-products.
  • R 2 and R 3 represent hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, or a halogen, and include the same or different types.
  • benzyl alcohol substituted with a lower alkyl group such as 4-methylbenzyl alcohol, 2,4-dimethyl benzyl alcohol, and benzyl substituted with a lower alkoxy such as 4-methoxybenzyl alcohol
  • benzyl alcohols substituted with halogens such as zyl alcohols and 3-chlorobenzene alcohol, can be used.
  • Benzyl alcohols are preferably used after being purified by distillation.
  • oxidation by-products it is preferable to use the product after purification by pretreatment.
  • benzyl alcohol may be diluted with toluene, a small amount of 2,4-dinitrophenylhydrazine may be added, stirred for 80 to 2 hours, and then distilled and purified. It is not preferable to use benzyl alcohol mixed with oxidation by-products, since racemization may occur even under the reaction conditions in the absence of oxygen.
  • hydrazines it is necessary to increase the addition amount.
  • the amount of the benzyl alcohol to be used is preferably 1.0 to 10.0 times, and more preferably 1.1 to 5.0 times, the mol of the lipoxyl group of the amino acid to be reacted. The reaction proceeds without any problem within this range.
  • an acid coexists as an esterification catalyst.
  • the acid catalyst mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid can be used, but p-toluenesulfonic acid is preferable.
  • Paratoluenesulfonic acid can be used as either monohydrate or anhydride which is easily available.
  • the amount to be used requires a catalytic amount for the esterification reaction in addition to the equivalent amount of the amino group used for neutralization.
  • the amount of the catalyst for esterification is preferably from 0.01 to 0.30 equivalent, more preferably from 0.05 to 0.20 equivalent, based on the carboxyl group.
  • alanine it is 1.01 to 1.30 times mole (vs. alanine), in the case of glutamic acid, it is 1.02 to 1.60 times mole (vs. glutamic acid), in the case of lysine Is preferably 2.01 to 2.30 moles (relative to lysine).
  • monohydrate it may be used as it is.However, after mixing the amino acid and paratoluenesulfonic acid monohydrate in an organic solvent that azeotropes with water, azeotropic dehydration is performed. It is also possible to remove the water of the hydrate in advance and then add benzyl alcohol for the reaction.
  • One organic solvent may or may not be added, but it is preferable to add it to reduce the amount of benzyl alcohol used. Further, when water generated in the esterification reaction is distilled out of the system, the esterification reaction rate is increased, and the esterification yield is improved. Particularly in the case of a continuous azeotropic dehydration reaction by the Dean-Stark method, benzene, toluene, and xylene, which have a large azeotropic composition with water and have high solubility of raw materials and products, can be preferably used, but toluene is particularly preferable. is there. The amount used depends on the type of amino acid and the amount of benzyl alcohol used, but is usually 0.5 to 10.0 times by weight, preferably 2.0 to 8.0 times by weight of benzyl alcohol. There is no problem with production efficiency within this range.
  • the hydrazine added as the racemization inhibitor may be either an aliphatic hydrazine or an aromatic hydrazine, but is preferably an aromatic hydrazine in consideration of the solubility in the reaction solvent. Particularly preferred is an aromatic hydrazine represented by the general formula (6).
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, a lower alkyl group, a halogen, or a nitro group. They may be the same or different.
  • N represents an integer of 0 to 3.
  • R ⁇ R 5 is a lower alkyl group, preferably those having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred substituents are hydrogen, methyl, ethyl, chloro, and nitro. Specifically, phenylhydrazine, 4-monophenylphenylhydrazine, 2-4-dinitrophenylhydrazine, benzylhydrazine and the like can be preferably used, and phenylhydrazine and benzylhydrazine are more preferable. By using these, it is easy to purify the optically active amino acid benzyl ester and the optically active amino acid dibenzyl ester.
  • the amount used depends on the esterification reaction conditions and the amount of the pendant alcohols used, but is preferably 0.005 to 0.050 times the molar amount of the benzyl alcohols, and more preferably 0.05 times. It is 0.8 to 0.010 times mol. Attachment The adding method may be added from the beginning or may be added at the same time as adding the benzyl alcohols.
  • the method of reacting in the absence of oxygen is to mix an amino acid and an acid, and if necessary, an organic solvent, and then sufficiently replace the mixture with an inert gas such as nitrogen, helium, or argon, or evacuate the reaction system. Racemization can be prevented by sufficiently removing dissolved oxygen and adjusting the pressure to a predetermined value with an inert gas such as nitrogen, helium, or argon, and then adding and reacting with benzyl alcohol.
  • the absence of oxygen means that the oxygen concentration in the gas phase portion of the reaction system is preferably 1% or less, more preferably 300 ppm or less. Depending on the type of amino acid or benzyl alcohol, this oxygen concentration is 90, and racemization can be prevented by an esterification reaction for 10 hours.
  • Racemization can be even more effectively prevented by adding hydrazines and esterifying in the absence of oxygen.
  • esterification in the absence of oxygen can reduce the amount of hydrazines added, and is also effective in purifying the product.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the optically active amino acid, the amount of the benzyl alcohol used, and the reaction pressure, but is preferably from 60 to 180, more preferably from 80 to 130 ⁇ . Within this range, the amount of by-products generated is small, and the esterification reaction proceeds favorably.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the type of amino acid and the amount of benzyl alcohol used, but is usually 3 to 15 hours.
  • the reaction pressure can be any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure.
  • the product is isolated by a usual method.
  • the reaction solution may be cooled, and the precipitated crystals may be filtered.
  • optically active amino acid benzyl ester to be isolated is represented by the general formula (4)
  • optically active amino acid dibenzyl ester is represented by the general formula (5).
  • R 2 R 3 * m is the same as described above.
  • These compounds are salts of the acid used in the reaction, and are obtained as, for example, p-toluenesulfonic acid salt.
  • the optically active amino acid benzyl ester or the optically active amino acid dibenzyl ester in a free state it is necessary to contact with sodium hydroxide / sodium hydrogencarbonate aqueous solution and then extract and isolate with toluene or the like.
  • the isolated amino acid benzyl ester or diamic acid dibenzyl ester contains a mixture of unreacted amino acid ⁇ acid used for the catalyst or a reaction by-product, and the chemical purity is not very high.
  • Amino acid benzyl ester sulfonate can be represented by general formula (7), and amino acid dibenzyl ester'sulfonate can be represented by general formula (8) c
  • R 1 is a lower alkyl group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a carbamoylalkyl group, or an unsubstituted or substituted aromatic ring.
  • R 2 , R 3 and 1 are the same as above.
  • R 6 represents hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the substitution site may be any of ortho, meta and para.
  • n represents 0 to 3. * Means an optically active substance.
  • the raw material amino acid benzyl ester sulfonate and amino acid dibenzyl ester sulfonate can be produced by any production method. Can be used. For example, L-aspartic acid, p-toluenesulfonic acid, and benzyl alcohol are dissolved by heating at 110 to 120, benzene is added, and benzyl ester is formed by azeotropic dehydration.
  • the crude aspartic acid dibenzyl ester sulfonate obtained by concentrating and removing benzene, adding getyl ether and petroleum ether and filtering the precipitated crystals can be used. Also, L-form, D-form, or a mixture thereof can be used.
  • the crude crystals contain unreacted amino acids, excess sulfonic acid, reaction by-products derived from amino acids, and by-products derived from benzyl alcohol.
  • recrystallization is usually performed with an organic solvent.
  • amino acid esters'sulfonates are generally poorly soluble in organic solvents other than alcohols, requiring a large amount of solvent to completely dissolve them, and in addition to sulfonic acids and organic solvents derived from amino acids. Soluble impurities cannot be removed effectively.
  • the following methods can be used to effectively purify amino acid benzyl ester / sulfonate or amino acid dibenzyl ester / sulfonate having relatively few water-soluble impurities. That is, the crude crystals are suspended in an organic solvent, water is added at twice the molar amount of the crude amino acid while stirring at a predetermined temperature, and the crystals are completely dissolved and cooled to precipitate crystals. The precipitated crystals may be filtered and dried.
  • the organic solvent used here is an organic solvent which does not react with amino acid benzyl ester ⁇ sulfonate dibenzyl amino acid ⁇ sulfonic acid and has a solubility of 20 g or less at 5 g / 100 g. Solvents are preferred.
  • the organic solvent is preferably at least one selected from aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, ethers, octa- genides, nitriles and ketones, and more preferably acetate nitrile and tetrahydrofuran. , Benzene, toluene, xylene and the like.
  • the dissolving temperature is from the boiling point of the solvent to be used to 30 or more, but it is preferable that the difference between the dissolving temperature and the crystallization temperature is large because purification efficiency is high.
  • the following method is effective when purifying crude amino acid benzyl ester / sulfonate or crude amino acid dibenzyl ester / sulfonate containing a relatively large amount of water-soluble impurities. That is, the crude crystals are suspended in an organic solvent, and water is added at least 2 times, preferably 10 to 20 times the mole of the starting amino acid while stirring at a predetermined temperature to completely dissolve the crystals. Then, stand still to remove the separated aqueous layer. Next, the amino acid benzyl ester / sulfonate or amino acid dibenzyl ester / sulfonate in the organic layer is cooled and crystallized, and the precipitated crystals may be filtered.
  • the organic solvent used here does not react with amino acid benzyl ester ⁇ sulfonate diamino acid dibenzyl ester ⁇ sulfonate, has a solubility of 5 g / 100 g or less at room temperature, and contains water. And an organic solvent that separates liquids. It is preferably at least one selected from aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, ethers, halides, nitriles and ketones, more preferably benzene, toluene, xylene and the like.
  • the dissolution temperature is from the boiling point of the solvent used to 30 or more, but it is preferable that the difference between the dissolution temperature and the crystallization temperature is large because the purification efficiency is high.
  • a continuous purification method can also be employed.
  • aspartic acid and benzyl alcohol are suspended in a benzene solvent, dibenzyl ester aspartate is synthesized by the Din-Stark dehydration method using p-toluenesulfonic acid as a catalyst, and then water at 60 to 70 is used.
  • a reaction intermediate such as aspartic acid monobenzyl ester, and excess toluenesulfonic acid.
  • the benzene layer is removed by moisture azeotropic dehydration with a distilling bath, and then cooled and crystallized to obtain a high-purity di-benzyl aspartate / sulfonate.
  • optical purity of the amino acid benzyl ester sulfonate or amino acid dibenzyl ester sulfonate used as a raw material does not substantially decrease even after purification.
  • reaction of an optically active diacetyl tartaric anhydride with an amino acid ester or an amino acid diester will be described.
  • the amino acid ester used as a raw material of the present invention is an amino acid ester represented by the general formula (11) or an amino acid diester represented by the general formula (12).
  • amino acid esters or amino acid diesters are often in the form of acid addition salts in order to preserve them chemically stably. Either can be used.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic sulfonic acid salts such as benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and organic carboxylic acid salts such as acetic acid and propionic acid.
  • Either the L-form or the D-form optically active substance can be used, and when used as a raw material for optical resolution, a mixture of the L-form and the D-form can be used.
  • the ester group may be an aliphatic ester of a lower alcohol or an aromatic ester such as benzyl alcohol.
  • an aromatic ester such as benzyl alcohol.
  • an aromatic nucleus may be substituted.
  • benzyl alcohol substituted with a lower alkyl group such as 4-methylbenzyl alcohol and 2,4-dimethylbenzyl alcohol
  • benzyl alcohol substituted with a lower alkoxy such as 4-methoxybenzyl alcohol
  • Benzyl alcohol and phenylethyl alcohol esters substituted with halogen such as black benzyl alcohol
  • optically active ditartaric acid derivative anhydride which is the other raw material, is a compound in which two hydroxyl groups of tartaric acid represented by the general formula (13) are esterified with an aromatic carboxylic acid.
  • the aromatic carboxylic acid for forming the ester is benzoic acid, p-toluic acid, 2,4-dimethylbenzoic acid, or 4-methoxybenzoic acid.
  • An acid, an aromatic carboxylic acid such as 4-chlorobenzoic acid, or an aralkyl carboxylic acid such as phenylacetic acid can be used, and preferred are esters of benzoic acid, paratoluic acid, and 4-methoxybenzoic acid.
  • the reaction is carried out by reacting an amino acid ester or an amino acid diester with an optically active ditartaric acid derivative anhydride in a solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate is used in advance. Neutralize and release to use.
  • reaction solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • hydrocarbons such as toluene, nitriles such as acetonitrile, ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform can be used. It does not matter if it is used or water coexists. However, an excess of the base used to neutralize the acid addition salt hydrolyzes the amino acid ester or the optically active ditartaric acid derivative anhydride. Therefore, it is preferable to use an equivalent amount of the base used for the neutralization. .
  • the reaction temperature is 0 to preferably 100, and more preferably room temperature to 4Ot.
  • the reaction time depends on the reaction temperature and the amount of the optically active ditartaric acid derivative anhydride used, but is usually completed in 0.1 to 5.0 hours. Under these conditions, the optical purity of the optically active ditartaric acid derivative does not decrease. At the same time, amino acids used as raw materials The optical purity of one ter does not decrease.
  • the amount of the optically active dicarboxylic tartaric acid derivative anhydride to be used may be at least equimolar to the amino acid ester or amino acid diester, but is preferably at least 2 mol. Within this range, the conversion of amino acid esters or amino acid diesters is almost quantitative.
  • isolation is performed by a usual method, but the isolation method varies depending on the type of amino acid ester or amino acid diester or the type of optically active diacetyltartaric acid derivative anhydride.
  • the reaction solution is washed with an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid to remove unreacted aspartic acid diester, and then to remove chloroform.
  • an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid to remove unreacted aspartic acid diester, and then to remove chloroform.
  • an optically active amino acid ester or an optically active amino acid ester is used as a raw material, the resulting amino acid ester 'tartaramide, or an amino acid diester / tartaramide has optical purity equivalent to the optical purity of the raw material.
  • An ordinary method can be adopted for the optical division method.
  • a method of fractionation using a column or a method of recrystallization can be employed. .. Example
  • the racemization ratio was determined by an optical purity analysis method using HPLC by the following equation.
  • Y Optical purity of the amino acid ester formed after the reaction (% ee)
  • the optically active amino acids used in the examples were reagent grade 1 or synthetic • optically resolved amino acids.
  • Other reagents used were commercial grade 1 grade reagents.
  • Example 3 13.3 g (0.1 mol) of L-aspartic acid (99.5% ee) and 32.4 g of purified benzyl alcohol (0. 30 mol), 22.8 g (0.12 mol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate, and 25 Oml of toluene were heated and refluxed at normal pressure for 10 hours to azeotropically dehydrate water. Removed. Thereafter, the same treatment as in Example 3 was carried out to obtain dibasic L-aspartate. -41.0 g of gill ester / paratoluenesulfonate was obtained. The yield was 84.5% and the chemical purity was 99.5%. However, the optical purity was 92.1% ee, and racemization occurred simultaneously.
  • Example 4 Example 3
  • the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 45.2 g of L-aspartic acid dibenzyl ester / paratoluenesulfonate (yield 93.2%).
  • the chemical purity was 90.3% and the optical purity was 68.3% ee.
  • 30 g (0.062 mol) of the crude L-aspartic acid dibenzyl ester para-toluenesulfonate and 15 Om1 of toluene were mixed and stirred at 70, but most of the crystals were dissolved. But in a slurry state. When 2.25 g (0.125 mol) of water was added thereto, all the insoluble crystals were dissolved.
  • Example 2 the solvent described in Table 1 was used instead of tetrahydrofuran as the recrystallization solvent, and 2.25 g of water was added, followed by recrystallization purification. Table 1 shows the results.
  • Example 9 Same as Example 9 except that L-aspartic acid was changed to D-aspartic acid After the reaction, about 100 ml of toluene was concentrated under reduced pressure. Then, after cooling to room temperature, the precipitated crystals were filtered. After drying the crude crystals, they were mixed with 2 liters of water and heated under reflux, and the insoluble crystals were filtered while hot. The filtrate was cooled to room temperature while stirring, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 22.2 g of D-aspartic acid dibenzyl ester / paratoluenesulfonate. Chemical purity was 98.5%.
  • Example 11 (Method for producing dibenzyl aspartate / tartaramide)
  • the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 40.3 g of L-aspartic acid dibenzyl ester / paratoluene sulfonate.
  • the yield was 83.0% and the chemical purity was 99.6%.
  • 19.4 g of the obtained L-aspartic acid dibenzyl ester / p-toluenesulfonate was suspended in 150 ml of chloroform, and 16 g (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto. Stirred for 1 hour.
  • reaction solution was washed with 50 ml of a 5% hydrochloric acid aqueous solution, and then the chloroform layer was concentrated to give 0,0'-diparatoluoyl-1-L-tartaric acid'mono (1,2-dibenzyloxycarbonyl). 27.8 g of ethylamide were obtained.
  • a column packed with silica gel 50 Om 1 and 10 g of the concentrate develop with toluenenocyclohexane. After fractionation, concentrate and concentrate to 0,0'-diparatoluoyl-L-tartaric acid'mono-L-one.
  • Example 11 19.4 g of L-aspartic acid dibenzyl ester / p-toluene sulfonate produced in 1 was suspended in 15 Om1 of toluene, and 16 g (0.04 mol) of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the toluene layer was separated, and 14.7 g (0.04 mol) of 0, ⁇ ′-diparatoluoyl-tartaric anhydride was added, followed by stirring again at room temperature for 2 hours.
  • ⁇ 'diparatoluoyl-D-tartaric anhydride and L-aspartic acid dibenzyl ester paratoluenesulfonate were reacted in the same manner as in Example 12 to give the ⁇ , 0' represented by the following formula (18).
  • Diparatoluyl mono-D-tartaric acid 'mono-L- (1,2-dibenzyloxycarbonyl) ethylamide was obtained.
  • Example 17 3.5 g (10 mmol) of DL-alanine benzyl ester 'p-toluenesulfonate was suspended in 50 ml of a chloroform-form and 1 Oml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the aqueous layer was separated and removed. 3.5 g of ⁇ , 0'-diparatoluoyl-D-tartaric anhydride
  • the reaction solution was concentrated, and the obtained crystals were recrystallized from toluene and subjected to optical resolution.
  • As a result of HPLC analysis of the crystals 0,0'-diparatoluoyl-D-tartaric acid 'mono-D- (1-dibenzyloxycarbonyl) ethylamide (D-D type) was detected as a single peak.
  • the optical purity was 99.5% e e or more.
  • high optical purity amino acid dibenzyl ester can be produced by a simple operation. Furthermore, it is possible to produce industrially useful high optical purity amino acid ester tartaramide by a simple operation without lowering the optical purity of the raw material.
  • a racemic amino acid ester is used as a raw material
  • a high optical purity amino acid ester tartrate amide can be produced by optically resolving the obtained amino acid ester tartrate by a simple operation. Further, since the optical purity does not decrease during the reaction, the optical purity of the amino acid ester as a raw material can be determined with high accuracy by analyzing the reaction solution with a normal column.

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Description

明 細 書 光学活性アミノ酸誘導体およびその製造法 技術分野
この発明は、 光学活性アミノ酸 （ジ） ベンジルエステルの製造法、 光学活性ァ ミノ酸 （ジ） ベンジルエステル 'スルホン酸塩の製造法、 光学活性アミノ酸 （ジ） エステル ·酒石酸アミドまたはその製造法に関する。
光学活性アミノ酸ベンジルエステルや光学活性アミノ酸ジベンジルエステル、 およびそのスルホン酸塩は医薬や農薬原料として有用な化合物であり、 本発明は 光学活性ァミノ酸の光学純度を低下させることなく、 簡単な操作で高い光学純度 のアミノ酸ベンジルエステルやアミノ酸ジベンジルエステルを製造する方法に関 する。 また、 光学活性 α—アミノ酸エステル ·酒石酸アミ ド、 あるいは光学活性 α—アミノ酸ジエステル ·酒石酸アミドは医薬や農薬原料として有用な化合物で あるだけでなく、 不斉炭素が複数あることから容易に光学分割できると同時に、 通常の逆相カラムを装着した H P L Cで正確に光学純度を分析できる。 従来技術
光学活性アミノ酸をパラトルエンスルホン酸 1水和物共存下にて過剰量のベン ジルアルコールとベンゼン中で連続的共沸脱水反応 （ディ一ン ·スターク反応） することにより光学活性アミノ酸ベンジルエステルを製造する方法は古くから知 られている。 （ジャーナル ォブ オーガニックケミストリ一 2 2巻、 1 5 1 5ページ （ 1 9 5 7 ) ) また、 熱に不安定なアミノ酸の場合には、 ターシャリ一 ブトキシカルボニル基 （B oc基） 等でアミノ基を保護した光学活性アミノ酸にべ ンジルアルコール、 ジメチルァミノピリジンを添加し、 ジクロロメタン溶媒中で 0でで攪拌しながら 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボ ジイミドで脱水反応させて N保護アミノ酸ベンジルエステルを合成した後、 保護 基を除去して光学活性アミノ酸ベンジルエステルを製造する方法も知られている。
(ジャーナル ォブ オーガニックケミストリ一 4 7巻、 1 9 6 2ページ （1 一
9 8 2 ) ) 。 また、 光学活性 α—アミノ酸エステル ·酒石酸アミド、 あるいは光 学活性 α—アミノ酸ジエステル '酒石酸アミドは新規化合物であり、 これらの化 合物を製造する方法は知られていない。
しかしながら、 光学活性アミノ酸をパラトルエンスルホン酸 1水和物共存下に て過剰量のベンジルアルコールとベンゼン中で連続的共沸脱水反応 （ディ一ン · スターク反応） する方法ではラセミ化を併発する。 特にエステル化に高温や長時 間の反応が必要なアミノ酸の場合には高い光学純度のベンジルエステルを得るこ とは難しい。 また、 アミノ基を保護した光学活性アミノ酸にベンジルアルコール でエステル化した後に、 保護基を除去する方法は、 エステル化条件が穩和な事か らラセミ化を併発しないが、 煩雑な作業が必要である。 従って、 工業的に高い光 学純度のアミノ酸ベンジルエステルやアミノ酸ジベンジルエステルを製造するに は問題がある。
本発明の課題は、 簡便な操作で原料として使用した光学活性アミノ酸の光学純 度を低下させることなく、 工業的に高い光学純度のァミノ酸ベンジルエステルや アミノ酸ジベンジルエステルを製造することである。 また、 光学活性アミノ酸ェ ステル ·酒石酸アミドゃ光学活性アミノ酸ジエステル ·酒石酸アミドは新規な物 質である。 発明の開示
光学活性アミノ酸とベンジルアルコール類を酸触媒共存下で反応させて光学活 性アミノ酸ベンジルエステル、 あるいは光学活性アミノ酸ジベンジルエステルを 製造するに際し、 ヒドラジン類を共存させること、 酸素不在下で反応させること、 あるいはヒドラジン類を共存させ、 かつ酸素不在下で反応させることで、 高い光 '学純度のアミノ酸ベンジルエステル、 あるいは光学活性ジベンジルエステルを製 造できる。
更に、 光学活性ジァシル酒石酸無水物と光学活性アミノ酸エステルまたはアミ ノ酸ジエステルを反応させるか、 あるいはラセミアミノ酸エステル、 あるいはラ セミアミノ酸ジエステルを反応させた後に光学分割することで光学活性アミノ酸 エステル ·酒石酸アミド、 または光学活性アミノ酸ジエステル ·酒石酸アミドを 一、 製造することができる。 図面の簡単な説明
第 1図は実施例 1 1における〇，〇' —ジパラトルオイル— L—酒石酸 'モノ— L一 （1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミドと 0, 0' —ジパラト ルオイル—L—酒石酸 'モノ— D— (1, 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチ ルアミドの混合物の HP L Cピークを示す図である。
第 2図は実施例 12における 0，〇， ージパラトルオイル— L—酒石酸 ·モノ― L一 （1, 2—ジベンジルォキシカルポニル） ェチルアミドの HP LCピークを 示す図である。
第 3図は実施例 17における 0,〇， —ジパラトルオイル一 D—酒石酸 ·モノ— L- ( 1一べンジルォキシカルボニル） ェチルアミド と 0， 0' —ジパラトルォ ィル— D—酒石酸 'モノ— D— （1ージベンジルォキシカルボニル） ェチルアミ ドの混合物の HP L Cピークを示す図である。
第 4図は実施例 17における〇，〇' —ジパラトルオイル— D—酒石酸 ·モノー D- ( 1—ベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド の HP LCピークを示す図 である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の原料として使用するアミノ酸とは、 一般式 （1) で示される光学活性 中性アミノ酸または光学活性塩基性アミノ酸、 あるいは一般式 （2) で示される 光学活性酸性アミノ酸である。
Figure imgf000005_0001
(ここで、 R1は低級アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 _ シクロアルキル基、 アミノアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 芳香環が無置 換、 或いは置換されているァリール基、 芳香環が無置換、 或いは置換されている ァリールアルキル基、 インドイルメチル基を示す。 また、 1は 0〜2の整数を意 味し、 *は光学活性であることを意味する。 ）
H〇〇C— (CH2)m、 _/CO〇H ( 2 )
NH2
(ここで、 mは 1〜4の整数を示す。 *は前記と同様）
この光学活性アミノ酸とは不斉炭素にァミノ基が結合したアミノ酸を意味し、 天然に存在するアミノ酸だけでなく、 化学合成されたアミノ酸の何れでも使用で きる。 具体的には、 ァラニン、 バリン、 グルタミン、 フエニルダリシン、 フエ二 ルァラニン、 トリプトファン、 チロシン、 2—ナフチルァラニン等の中性 α—ァ ミノ酸、 3—ァミノ酪酸等の /3—中性アミノ酸が挙げられ、 リジン、 オル二チン 等の塩基性 α—アミノ酸が挙げられ、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性ひ —アミノ酸等が挙げられる。
ベンジルエステル化反応に使用するアミノ酸とは L体、 D体の何れかの光学活 性体であるアミノ酸が使用できる。
光学活性ジァシル酒石酸無水物と反応させる原料として使用する場合には、 直 接光学活性アミノ酸エステル ·酒石酸アミド、 あるいは光学活性アミノ酸ジエス テル ·酒石酸アミドを得る場合には、 L体、 D体の何れかの光学活性体を使用す る。 また、 光学活性ジァシル酒石酸無水物と反応させた後に光学分割する場合の 原料としては、 一般式 （1 4 ) で示される光学不活性アミノ酸エステル、 一般式 ( 1 5 ) で示される光学不活性アミノ酸ジエステルが使用できる。 H2 ヽ (CH2)iCOOR。
(14)
'(ここで R7、 R8、 1は前記と同様である。 ）
R8OOC— (CH2)m
Figure imgf000007_0001
(ここで R8、 mは前記と同様である。 ）
ここで、 光学不活性体とは L体と D体の混合物を意味し、 如何なる割合の混合 物でも使用できる。 また、 光学活性体とは L体、 あるいは D体の何れか一方が 9 9 %以上の化合物を意味する。
ベンジルエステル化の原料であるべンジルアルコ一ル類は酸化副生物が含まれ ていないものであれば、 一般式 （3) に示されるように芳香核が置換された化合 物が使用できる。
Figure imgf000007_0002
(ここで R2、 R3は、 水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 またはハロ ゲンを示し、 同一、 異種を含む。 ） 一 具体的には、 4—メチルベンジルアルコール、 2、 4一ジメチルペンジルアル コール等の低級アルキル基で置換されたべンジルアルコール類、 4ーメトキシべ ンジルアルコール等の低級アルコキシで置換されたべンジルアルコール類、 3— クロ口べンジルアルコール等のハロゲンで置換されたべンジルアルコール類が使 用できる。
ベンジルアルコール類は蒸留精製してから使用するのが好ましい。 とくに酸化 副生物が混入している場合には、 前処理で精製してから使用するのが好ましい。 前処理法としては、 ベンジルアルコール類をトルエンに希釈してから少量の 2、 4—ジニトロフエニルヒドラジンを添加して 80 、 2時間攪拌した後、 蒸留精 製すればよい。 酸化副生物が混入しているべンジルアルコールを使用した場合に は、 酸素不在下の反応条件でもラセミ化を併発することがあり、 好ましくない。 また、 ヒドラジン類を添加する場合にも、 添加量を増加することが必要となる。 ベンジルアルコール類の使用量は反応させるアミノ酸の力ルポキシル基に対し て 1. 0〜10. 0倍モル、 好ましくは 1. 1〜5. 0倍モルが好ましい。 この 範囲であれば問題なく反応が進行する。
本発明では、 エステル化触媒として酸を共存させる。 酸触媒としては、 硫酸、 塩酸等の鉱酸類、 パラトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類が使用できるが、 好ましくはパラトルエンスルホン酸である。 パラトルエンスルホン酸は容易に入 手可能な 1水和物、 或いは無水和物の何れでも使用できる。 使用量は、 中和に使 用されるァミノ基と当量に加えて、 エステル化反応用に触媒量が必要である。 ェ ステル化用の触媒量は、 カルボキシル基に対して 0. 0 1〜0. 30当量が好ま しく、 さらに好ましくは 0. 05〜0. 20当量である。 具体的に示すと、 ァラ 'ニンの場合には 1. 01〜1. 30倍モル （対ァラニン） 、 グルタミン酸の場合 には 1. 02〜 1. 60倍モル （対グルタミン酸） 、 リジンの場合には 2. 01 〜2. 30倍モル （対リジン） が好ましい。 1水和物を使用する場合にはそのま ま使用しても良いが、 アミノ酸とパラトルエンスルホン酸 1水和物を水と共沸す る有機溶媒に混合した後、 共沸脱水で 1水和物の水を前もって除去してからベン ジルアルコール類を添加して反応させることも可能である。 —一 有機溶媒は添加しても、 或いは添加しなくても良いが、 ベンジルアルコール使 用量を低減するには添加した方が好ましい。 また、 エステル化反応で生成する水 を系外に留去するとエステル化反応速度が増加し、 エステル化収率が向上する。 特にディーン ·スターク方式で連続共沸脱水反応する場合には水との共沸組成が 大きく、 原料や生成物の溶解度が大きいベンゼン、 トルエン、 キシレンが好まし く使用できるが、 特に好ましくはトルエンである。 使用量はアミノ酸の種類やべ ンジルアルコール使用量にもよるが、 通常はべンジルアルコールの 0 . 5〜 1 0 . 0重量倍、 好ましくは 2 . 0〜8 . 0重量倍である。 この範囲であれば生産効率 に問題ない。
ラセミ化防止剤として添加するヒドラジン類は脂肪族ヒドラジン、 芳香族ヒド ラジンの何れでも良いが、 反応溶媒への溶解性を考慮すると芳香族ヒドラジンが 好ましい。 特に好ましくは一般式 （6 ) で表される芳香族ヒドラジンである。
Figure imgf000009_0001
(ここで R 4、 R 5は、 水素、 低級アルキル基、 ハロゲン、 またはニトロ基を示し. 同一であっても異なってもよい。 nは 0〜3の整数を示す。 ）
R \ R 5が低級アルキル基の場合は、 炭素数 1〜6のものが好ましい。 特に好 ましい置換基は水素、 メチル基、 ェチル基、 クロル、 ニトロ基である。 具体的に は、 フエニルヒドラジン、 4一クロ口フエニルヒドラジン、 2— 4—ジニトロフ ェニルヒドラジン、 ベンジルヒドラジン等が好ましく使用できるが、 更に好まし くはフエニルヒドラジンやベンジルヒドラジンである。 これらを使用すれば生成 する光学活性ァミノ酸ベンジルエステルや光学活性ァミノ酸ジベンジルエステル の精製が容易である。 使用量はエステル化の反応条件や、 使用するペンジルアル コール類の量にもよるが、 ベンジルアルコール類の 0 . 0 0 0 5〜0 . 0 5 0倍 モルが好ましく s さらに好ましくは 0 . 0 0 0 8〜0 . 0 1 0倍モルである。 添 一 加する方法は、 初めから加えても良いし、 ベンジルアルコール類を添加するとき に同時に加えても良い。
酸素不在下で反応する方法は、 アミノ酸と酸、 必要に応じて有機溶媒を混合し た後、 窒素、 ヘリウム、 アルゴン等の不活性ガスで充分に置換するか、 或いは反 応系を真空状態にして溶存酸素を十分に除去してから窒素、 ヘリウム、 アルゴン 等の不活性ガスで所定の圧力に調整した後、 ベンジルアルコールを添加して反応 すればラセミ化は防止できる。 ここで酸素不在下とは反応系の気相部分の酸素濃 度が 1 %以下が好ましく、 更に好ましくは 3 0 0 0 p p m以下である。 アミノ酸 やべンジルアルコールの種類にもよるが、 この酸素濃度であれば 9 0で、 1 0時 間でのエステル化反応ではラセミ化は防止できる。
ヒドラジン類を添加した上で、 酸素不在下でエステル化すればラセミ化は更に 効果的に阻止することができる。 特に、 酸素不在下でエステル化すればヒドラジ ン類の添加量を低くすることができ、 生成物の精製にも有効である。
反応温度は光学活性アミノ酸の種類やべンジルアルコール類の使用量、 反応圧 力によっても異なるが、 6 0〜 1 8 0でが好ましく、 更に好ましくは 8 0〜 1 3 0 ^である。 この範囲であれば副生物の生成量も少なく、 良好にエステル化反応 は進行する。 反応時間は反応温度、 アミノ酸の種類やべンジルアルコール類の使 用量によって異なるが、 通常は 3〜 1 5時間である。
反応圧力は常圧、 減圧、 加圧の何れでも可能である。
エステル化反応終了後、 通常の方法で生成物を単離する。 例えば、 反応液を冷 却し、 析出した結晶を濾過すれば良い。
単離される光学活性アミノ酸ベンジルエステルは一般式 （4 ) で示され、 光学 活性アミノ酸ジベンジルエステルは一般式 （5 ) で示される。
H2
Ri 、 * , (CH2)「COOCH2 ~ 》 π¾ ( 4 )
ΝΗ2
(ここで R '、 R 2、 R 3、 1、 *は前記と同様。 ）
Figure imgf000011_0001
(ここで R 2 R 3 * mは前記と同搽。 ） これらの化合物は反応に使用した酸の塩であり、 例えばパラトルエンスルホン 酸塩として得られる。 また、 遊離状態の光学活性アミノ酸ベンジルエステルや光 学活性アミノ酸ジベンジルエステルを得るには、 水酸化ナ卜リゥムゃ炭酸水素ナ トリゥム水溶液と接触させてから、 トルエン等で抽出して単離することもできる。 単離されたアミノ酸ベンジルエステルやアミ 酸ジベンジルエステルには、 未 反応アミノ酸ゃ触媒に使用した酸、 あるいは反応副生物が混合しており化学純度 はあまり高くない。 特に、 有機スルホン酸を使用した場合には、 過剰の有機スル ホン酸が析出結晶に混入して化学純度低下原因となる。 次に化学的に純度の高いアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミノ酸 ジベンジルエステル ·スルホン酸塩を得る方法を述べる。
アミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩は一般式 （7 ) で示すことができ、 アミノ酸ジベンジルエステル 'スルホン酸塩は一般式 （8 ) で示すことができる c
R
Figure imgf000011_0002
(ここで、 R 1は低級アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 シクロアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 芳香環が無置換、 或いは置換され —一 ているァリール基、 芳香環が無置換、 或いは置換されているァリールアルキル基 を示す。 R 2、 R 3、 1 は前記と同様。 R 6は水素、 炭素数 1〜 3の低級アルキル 基を示し、 置換部位はオルト、 メタ、 パラの何れでもよい。 nは 0〜3を示す。 *は光学活性体であることを意味する。 ) R6
· 、 ~~ (CH2)n-S03H( 8 )
Figure imgf000012_0001
(ここで、 R 2、 R 3、 R 6、 m、 nは前記と同様である。 ） 原料のアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミノ酸ジベンジルエステ ル ·スルホン酸塩は如何なる製造法で製造されたものでも使用できる。 例えば、 L—ァスパラギン酸、 パラトルエンスルホン酸、 およびべンジルアルコールを 1 1 0〜 1 2 0でで加熱して溶解させ、 更にベンゼンを添加して共沸脱水でベンジ ルエステル化させた後、 ベンゼンを濃縮除去してからジェチルエーテルと石油ェ —テルを添加して析出した結晶を濾過することで得た粗ァスパラギン酸ジベンジ ルエステル ·スルホン酸塩が使用できる。 また、 L体、 D体、 あるいはこれらの 混合物でも使用できる。
この粗結晶には未反応のアミノ酸、 過剰に使用したスルホン酸、 アミノ酸由来 の反応副生物、 ベンジルアルコール由来の副生物等が含有されている。 これら水 溶性の不純物と、 油溶性の不純物を含む粗アミノ酸ベンジルエステル 'スルホン 酸塩やアミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩を精製するためには、 通常は 有機溶媒で再結晶する。 しかしながら、 一般にアミノ酸エステル 'スルホン酸塩 はアルコール以外の有機溶媒には難溶性であり、 完全に溶解させるには大量の溶 媒が必要となることに加え、 スルホン酸やアミノ酸由来の有機溶媒に難溶性の不 純物は効果的に除去できない。 また、 水で再結晶する場合にも難溶性不純物が含 有されている場合には、 完全に溶解させるには大量の水が必要となることに加え、 高温での再結晶はエステル基の加水分解を併発するので好ましくない。 更に、 ベ 一 ンジルアルコールやべンジルアルコール由来の油溶性不純物を除去することはで きない。
水溶性不純物が比較的少ないアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミ ノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩を効果的に精製するには、 以下の方法が 採用できる。 即ち粗結晶を有機溶媒に懸濁させ、 所定の温度にて攪拌しながら粗 原料アミノ酸に対して 2倍モル以上の水を添加し、 完全に溶解させた後に冷却し て結晶を析出させ、 この析出結晶を濾過し、 乾燥すれば良い。
ここで使用する有機溶媒とは、 アミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩ゃァ ミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸と反応せず、 且つ溶解度が 2 0でにて 5 g / 1 0 0 g以下である有機溶媒が好ましい。 有機溶媒は、 芳香族炭化水素、 脂 肪族炭化水素、 エーテル、 八ロゲン化物、 二トリルおよびケトンから選ばれる少 なくとも 1種であることが好ましく更に好ましくはァセ卜二トリル、 テトラヒド 口フラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等である。
溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から 3 0で以上であるが、 溶解温度と晶析 温度の差が大きい方が精製効率がよいので好ましい。
また、 水溶性の不純物を比較的多く含有する粗アミノ酸ベンジルエステル ·ス ルホン酸塩や粗アミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩を精製する場合には 以下の方法が有効である。 即ち、 粗結晶を有機溶媒に懸濁させ、 所定の温度にて 攪拌しながら原料アミノ酸に対して 2倍モル以上、 好ましくは 1 0〜2 0倍モル 以上の水を添加して完全に溶解させた後、 静置して分離してくる水層を除去する。 次いで、 有機層にあるアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミノ酸ジべ ンジルエステル ·スルホン酸塩を冷却 ·晶析させて、 析出結晶を濾過すればよい。 ここで使用する有機溶媒とは、 アミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩ゃァ ミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩と反応せず、 溶解度が室温にて 5 g / 1 0 0 g以下であり、 且つ水と分液する有機溶媒が好ましい。 芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素、 エーテル、 ハロゲン化物、 二トリルおよびケトンから選ばれる 少なくとも 1種であることが好ましく、 更に好ましくは、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等である。 また、 溶解温度は使用する溶媒の沸点以下から 3 0 以上で あるが、 溶解温度と晶析温度の差が大きい方が精製効率がよいので好ましい。 ― ここで、 単離したアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミノ酸ジベン ジルエステル ·スルホン酸塩中に水溶性不純物が残留している場合には、 水洗を 繰り返せばよい。 また、 有機溶媒中のアミノ酸ベンジルエステル 'スルホン酸塩 やアミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩を単離するには、 有機層をそのま ま冷却 ·晶析し、 析出結晶を濾過してから乾燥すればよい。
本精製法をより効果的に実施するには連続精製法も採用できる。 例えば、 ァス パラギン酸とベンジルアルコールをベンゼン溶媒中に懸濁させ、 パラトルエンス ルホン酸を触媒としてディ一ン ·スターク脱水法でァスパラギン酸ジベンジルェ ステルを合成した後、 6 0〜 7 0でにて水を加えて未反応ァスパラギン酸、 反応 中間体であるァスパラギン酸モノべンジルエステル、 過剰のトルエンスルホン酸 等の水溶性不純物を水洗除去する。 次いで、 ベンゼン層をディーンス夕一ク共沸 脱水で水分を除去してから冷却 ·晶析する事で高純度のァスパラギン酸ジベンジ ルエステル ·スルホン酸塩が得られる。
原料として使用したアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩やアミノ酸ジベ ンジルエステル ·スルホン酸塩の光学純度は精製後も実質的に低下しない。 次に光学活性ジァシル酒石酸無水物とァミノ酸エステル、 あるいはアミノ酸ジ エステルとの反応について述べる。
本発明の原料として使用するアミノ酸エステルとは、 一般式 （1 1 ) で示され るアミノ酸エステル、 あるいは一般式 （1 2 ) で示されるアミノ酸ジエステルで ある。
Η2Ν' * ヽ (CH^-COOR8
( 1 1 )
(ここで R 7、 R 8、 1、 *は前記と同様である。 ） R8OOC-(CH2)m COORfc
( 1 2 )
(ここで R 8、 m、 *は前記と同様である。 ）
—般にアミノ酸エステル、 あるいはアミノ酸ジエステルは化学的に安定に保存 するために酸付加塩の形態が取られている場合が多いが、 本発明の原料としては 遊離状態でも、 酸付加塩の形態の何れも使用することができる。 酸付加塩として は、 塩酸、 硫酸等の無機酸塩、 ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸等の有 機スルホン酸塩、 酢酸、 プロピオン酸等の有機カルボン酸塩が使用できる。 また、 L体や D体の光学活性体の何れも使用できるし、 光学分割する原料として使用す る場合には L体と D体の混合物が使用できる。 また、 一般式 （1 1 ) 、 （1 2 ) に於いてエステル基とは低級アルコールの脂 肪族エステルでも、 ベンジルアルコール等の芳香族エステルの何れも使用するこ とができる。 芳香族エステルとしては、 芳香核が置換されていても良い。 例えば 4—メチルベンジルアルコール、 2、 4—ジメチルベンジルアルコール等の低級 アルキル基で置換されたべンジルアルコール類、 4ーメトキシベンジルアルコ一 ル等の低級アルコキシで置換されたべンジルアルコール類、 3—クロ口べンジル アルコール等のハロゲンで置換されたべンジルアルコール、 フエニルェチルアル コール類のエステルが使用できる。
もう一方の原料である光学活性ジァシル酒石酸誘導体無水物は、 一般式 （1 3 ) で表される酒石酸の 2つの水酸基が芳香族カルボン酸でエステル化された化合物 である。
Figure imgf000016_0001
(ここで R 9、 *は前記と同様である。 ） ここで、 エステルを形成するための芳香族カルボン酸とは、 安息香酸、 パラ卜 ルイル酸、 2、 4—ジメチル安息香酸、 4ーメトキシ安息香酸、 4一クロ口安息 香酸等の芳香族カルボン酸、 或いはフエニル酢酸等のァラルキルカルボン酸等が 使用できるが、 好ましくは、 安息香酸、 パラトルィル酸、 4—メトキシ安息香酸 のエステルである。 L体または D体のいずれの光学活性ジァシル酒石酸誘導体を 使用することが可能であるが、 光学純度は 9 9. 5 % e e以上が必要である。
反応方法はアミノ酸エステル、 あるいはアミノ酸ジエステルと光学活性ジァシ ル酒石酸誘導体無水物を溶媒中で反応させる。 アミノ酸エステル、 あるいはアミ ノ酸ジエステルが酸付加塩の場合には、 予め水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム 等のアル力リ金属水酸化物や、 炭酸水素ナトリゥムゃ炭酸ナトリゥム等のアル力 リ金属炭酸塩で中和し、 遊離状態にしてから使用する。
反応溶媒は、 反応を阻害しないものであれば何れでも使用できる。 例えばトル ェン等の炭化水素類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 ジェチルエーテル、 テ卜 ラヒドロフラン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化 炭化水素類が使用できるが、 これらを混合して使用しても、 また水が共存してい ても問題ない。 但し、 酸付加塩を中和する為に使用した塩基が過剰にあるとアミ ノ酸エステルや光学活性ジァシル酒石酸誘導体無水物が加水分解するので、 中和 に使用する塩基は当量使用するのが好ましい。
反応温度は 0で〜 1 0 0 が好ましく、 さらに好ましくは室温〜 4 O t:である。 反応時間は反応温度や光学活性ジァシル酒石酸誘導体無水物の使用量にもよるが、 通常は 0 . 1〜 5 . 0時間で終了する。 この条件であれば、 光学活性ジァシル酒 石酸誘導体の光学純度は低下しない。 同時に、 原料として使用したアミノ酸エス 一 テルの光学純度も低下しない。
光学活性ジァシル酒石酸誘導体無水物の使用量はアミノ酸エステル、 あるいはァ ミノ酸ジエステルと等モル以上あればよいが、 好ましくは 2倍モル以上である。 この範囲であればアミノ酸エステル、 あるいはアミノ酸ジエステルの転化率はほ ぽ定量的である。
反応終了後、 通常の方法で単離するが、 アミノ酸エステル、 あるいはアミノ酸ジ エステルの種類や光学活性ジァシル酒石酸誘導体無水物の種類によって単離法は 異なる。 例えば、 ァスパラギン酸'ジベンジルエステルとジベンゾィルー L—酒石 酸無水物をクロロホルム中で反応させた場合、 反応液を塩酸等の酸性水溶液で洗 浄し、 未反応のァスパラギン酸ジエステルを除去した後にクロ口ホルム層を濃縮 '晶析することで、 ァスパラギン酸べンジルエステル酒石酸アミドを単離する事 ができる。 原料に光学活性アミノ酸エステル、 あるいは光学活性アミノ酸ジエス テルを使用すれば、 得られるアミノ酸エステル '酒石酸アミド、 あるいはァミノ 酸ジエステル ·酒石酸アミドは原料の光学純度と同等の光学純度である。
また、 L体と D体の混合物を使用した場合には、 得られたアミノ酸エステル酒石 酸アミド、 あるいはアミノ酸ジエステル ·酒石酸アミドを光学分割する。
光学分割法は通常の方法が採用できる。 例えば、 カラムで分取する方法、 或いは 再結晶する方法等が採用できる。 .. 実施例
以下、 詳細は実施例で説明するが、 本発明はこれらの実施例に限定されるもの ではない。 尚、 ラセミ化率は下式により H P L Cによる光学純度分析法で求めた。
(X - Y)
ラセミ化率 （％) = X 1 0 0
X
X： 反応前の光学活性アミノ酸の光学純度（％ee)
Y : 反応後の生成アミノ酸エステルの光学純度（％ee) 一 また、 実施例で使用した光学活性アミノ酸は、 試薬 1級グレード、 或いは合成 •光学分割したアミノ酸を使用した。 その他の試薬は、 市販の試薬 1級グレード 品を使用した。 実施例 1
500m lのディ一ン ·スターク共沸脱水装置に Lーァラニン（99. 5 % e e) 8. 9 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 54. 0 g (0. 50モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 およびトルエン 50mlを仕込み、 攪拌しながら真空にした後、 アルゴンで常圧に調整した。 ァ ルゴン雰囲気 ·常圧下にて 5時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。 留去した水は約 3. 5 gであった。 次いで、 トルエンを留去してから室温まで冷 却し、 ジェチルエーテル 300m 1を添加して 2時間攪拌した。 析出した結晶を 濾過 ·乾燥して Lーァラニンべンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 33. 0 g得た。 エタノール 10 Om 1とジェテルエ一テル 100m lの混合液で再結 晶した。 得られた Lーァラニンべンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩の 収量は 29. 9 g、 収率 85. 2 %であった。 化学純度は 99. 2%であり、 光 学純度は 99. 5%e eで、 ラセミ化は併発していなかった。 実施例 2
500m lのディ一ン ·ス夕一ク共沸脱水装置に L—ァラニン（99. 5 % e e) 8. 9 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 54. 0 g (0. 50モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 フエニルヒドラ ジン 0. 5 g (5ミリモル） およびトルエン 5 Om 1を仕込み、 常圧下にて 5時 '間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。 留去した水は約 3. 5 gであつ た。 実施例 1と同様に処理して精製 L—ァラニンべンジルエステル ·パラトルェ ンスルホン酸塩 29. 5 g得た。 化学純度は 99. 2%であり、 光学純度は 99. 5%e eで、 ラセミ化は併発していなかった。 比較例 一
500m lのディーン ·スターク共沸脱水装置に L—ァラニン（99. 5 e e) 8. 9 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 54. 0 g (0. 50モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 およびトルエン 50m lを仕込み、 常圧下にて 5時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去し た。 留去した水は約 3. 5 gであった。
実施例 1と同様に処理して精製 L—ァラニンべンジルエステル ·パラトルエン スルホン酸塩 29. 5 g得た。 化学純度は 99. 3 %であり、 光学純度は 95. 5%e eで、 ラセミ化を併発した。 実施例 3
500m lのディ一ン ·ス夕一ク共沸脱水装置に L—ァスパラギン酸（99. 5 %e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 32. 4 g (0. 3
0モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 フエ ニルヒドラジン 0. 5 g (5ミリモル） 、 およびトルエン 250m 1を仕込み、 攪拌しながら真空にした後、 アルゴンで常圧に調整した。 アルゴン雰囲気'常圧 下にて 10時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。 留去した水は約 5.
1 であった。 次いで、 攪拌しながら 70でまで冷却した後、 水 80 gで 2回洗 浄した。 トルエン層に溶解していた水を共沸脱水で留去した後、 攪拌しながら室 温まで冷却した。 析出した結晶を濾過 ·乾燥して L—ァスパラギン酸ジベンジル エステル ·パラトルエンスルホン酸塩 40. 3 g得た。 収率 83. 0%、 化学純 度は 99. 6 %であり、 光学純度は 99. 5%e eで、 ラセミ化は併発していな かった。 比較例 2
500m lのディ一ン ·ス夕一ク共沸脱水装置に L—ァスパラギン酸（99. 5 %e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 32. 4 g ( 0. 3 0モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 およ びトルエン 25 Omlを仕込み、 常圧下にて 10時間加熱還流して生成した水を 共沸脱水除去した。 以下、 実施例 3と同様に処理して Lーァスパラギン酸ジベン ― ジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 41. 0 g得た。 収率 84. 5%、 化 学純度は 99. 5 %であったが、 光学純度ば 92. 1 %e eで、 ラセミ化を併発 した。 実施例 4
500m lのディ一ン ·スターク共沸脱水装置に D—リジン（99. 0 % e e ) 14. 6 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 16. 2 g (0. 15モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 47. 5 g (0. 25モル） 、 フエニルヒドラ ジン 0. 4 g (4ミリモル） 、 およびトルエン 250m 1を仕込み、 攪拌しなが ら真空にした後、 アルゴンで常圧に調整した。 気相中の〇2濃度は約 2000 p p mであった。 アルゴン雰囲気 ·常圧下にて 10時間加熱還流して生成した水を共 沸脱水除去した。 留去した水は約 6. O gであった。 次いで、 トルエンを留去し てから室温まで冷却し、 ジェチルェ一テル 30 Om lを添加して 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾過 ·乾燥して D—リジンべンジルエステル ·ジパラトルエンス ルホン酸塩 48. 2 g得た。 エタノール 200m lとジェチルェ一テル 200m 1の混合液で再結晶した。 得られた精製 D—リジンべンジルエステル ·ジパラト ルエンスルホン酸塩は 41. 2 g、 収率 7 1. 0 %であった。 化学純度は 99. 3%であり、 光学純度は 99. 0%e eで、 ラセミ化は併発していなかった。 実施例 5
500m lのディ一ン ·スターク共沸脱水装置に D—バリン（99. 0 e e) 11. 7 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 32. 4 g (0. 30モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 フエニルヒドラ 'ジン 0. 4 g (4ミリモル） 、 およびトルエン 20 Om 1を仕込み、 攪拌しなが ら真空にした後、 アルゴンで常圧に調整した。 アルゴン雰囲気 '常圧下にて 20 時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。 留去した水は約 3. O gであ つた。 以下、 実施例 1と同様にして精製 D—パリンべンジルエステル 'パラトル エンスルホン酸塩を 25. 8 gを得た。 収率 68. 0%、 化学純度は 99. 3% であり、 光学純度は 99. 0%e eで、 ラセミ化は併発していなかった。 一
比較例 3
500m lのディーン ·スターク共沸脱水装置に D—バリン（99. 0 % e e) 11. 7 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 32. 4g (0. 30モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 およびトルエン 200m lを仕込み、 20時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去した。 留 去した水は約 3. 0 gであった。 以下、 実施例 5と同様にして精製 D—パリンべ ンジルエステル 'パラトルエンスルホン酸塩を 26. 2 g得た。 収率 69. 1 % 化学純度は 99. 2%であったが、 光学純度は 83. 5%e eで、 ラセミ化を併 発した。 実施例 6
500m 1のディ一ン ·スターク共沸脱水装置に L—ァスパラギン酸（99. 5 % e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 43. 2 g (0. 4 モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 および トルエン 30 Omlを仕込み、 10時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去 した。 留去した水は約 5. 9 gであった。 次いで、 攪拌しながら室温まで冷却し た後、 更に 2時間攪拌を継続して結晶を析出させた。 析出した結晶を濾過 '乾燥 して L—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 45. 2 g得た （収率 93. 2%) 。 化学純度 90. 3 %, 光学純度 68. 3%e eで あった。 得られた粗 L—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスル ホン酸塩 30 g (0. 062モル） とトルエン 1 5 Om 1を混合して 70でで攪 拌したが、 殆どの結晶は溶解せず、 スラリー状態であった。 この中に水 2. 25 g (0. 125モル） を添加したところ不溶結晶が全て溶解した。 70でで1時 間攪拌を継続した後、 室温まで冷却して更に 2時間攪拌して再結晶させた。 次い で析出結晶を濾過し、 Lーァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンス ルホン酸塩 25. 2 g得た。 化学純度は 98. 2%に向上し、 再結晶精製できた。 光学純度は 68. 3%e eであった。 一 実施例 7
化学純度 9 1. 8 光学純度 98. 2 % e eの Lーァスパラギン酸ジベンジ ルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 30 g (0. 062モル） をテトラヒド 口フラン 1 50m lに懸濁させ、 6 O/Cにて加熱攪拌したが、 大部分の結晶が溶 解せずスラリー状態であった。 ここに、 水 2. 25 g (0. 125モル） を添加 すると結晶が全て溶解し、 均一スラリーとなった。 実施例 1と同様にして Lーァ スパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 22. 5 g得た。 化学純度は 98. 8%に向上し、 再結晶精製できた。 光学純度は 98. 2%e e で光学純度は低下しなかった。 実施例 8
実施例 2において、 再結晶溶媒をテトラヒドロフランに替えて表 1に記載した 溶媒を使用し、 水 2. 25 g添加してから再結晶精製した。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000022_0001
実施例 9
500m lのディ一ン ·ス夕一ク共沸脱水装置に D—ァスパラギン酸（99. 5 % e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 21. 6 g (0. 2 モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 および 一 トルエン 300m lを仕込み、 10時間加熱還流して生成した水を共沸脱水除去 した。 留去した水は約 5. 4 gであった。 次いで、 攪拌しながら室温まで冷却し た後、 更に 2時間攪拌を継続して結晶を析出させた。 析出した結晶を濾過 '乾燥 して L—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 40. 3 g得た （収率 83. 1 %) 。 化学純度 91. 9%、 光学純度 71· 3%e eで あった。 得られた粗 D—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスル ホン酸塩 30 g (0. 051モル） とトルエン 150m 1を混合して 7 O :で攪 拌したが、 殆どの結晶は溶解せず、 スラリー状態であった。 この中に水 30 g
(1. 67モル） を添加して 70でで 1時間攪拌を継続した後、 静置して分液し た水層を除去した。 再度水 30 gを添加して水洗を繰り返した。 洗浄後のトルェ ン層を減圧下にてディ一ンスターク共沸脱水でトルエン層中の水分を 0. 1 %以 下にした後、 室温まで冷却して更に 2時間攪拌して再結晶させた。 析出結晶を濾 過し、 D—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 25. 3 g得た。 化学純度は 99. 2%に向上し、 光学純度は 68. 3%e eであった。 実施例 10
500m lのディ一ン ·スターク共沸脱水装置に L—ァスパラギン酸（99: 5 %e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 28. 1 g (0. 2 6モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 フエ ニルヒドラジン 0. 1 g、 およびトルエン 300m 1を仕込み、 10時間加熱還 流して生成した水を共沸脱水除去した。 次いで、 攪拌しながら 80°Cまで冷却し た後、 80でにて水 50 gで 2回水洗した。 洗浄したトルエン層を共沸脱水で含 水量を 0. 1 %以下にしてから室温まで冷却し、 更に 2時間攪拌を継続して結晶 'を析出させた。 析出した結晶を濾過 ·乾燥して L—ァスパラギン酸ジベンジルェ ステル ·パラトルエンスルホン酸塩 44. 6 g得た （収率 92. 0%) 。 化学純 度 99. 3%、 光学純度 99. 3%e eであった。 比較例 4
Lーァスパラギン酸を D—ァスパラギン酸に変更した以外は実施例 9と同様に 一 して反応させた後、 トルエンを約 100m l減圧濃縮した。 次いで室温まで冷却 した後、 析出結晶を濾過した。 粗結晶を乾燥後、 水 2リットルと混合して加熱還 流し、 不溶結晶を熱時濾過した。 濾液を攪拌しながら室温まで冷却し、 析出結晶 を濾過 ·乾燥して D—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホ ン酸塩 22. 2 g得た。 化学純度は 98. 5%であった。 化学純度の高いものを 得ることは出来たが、 水を介在させた有機溶媒中で精製する場合に比べて多量の 溶媒を使用するため缶効率が悪い。 実施例 1 1 (ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·酒石酸アミドの製造法）
500m lのディーン ·ス夕一ク共沸脱水装置に Lーァスパラギン酸（99. 5 % e e) 13. 3 g (0. 1モル） 、 精製べンジルアルコール 32. 4 g (0. 3 0モル） 、 パラトルエンスルホン酸 1水和物 22. 8 g (0. 12モル） 、 およ びトルエン 250m lを仕込み、 攪拌しながら常圧下にて 10時間加熱還流して 生成した水を共沸脱水除去した。 留去した水は約 5. l gであった。 次いで、 攪 拌しながら 7 Otまで冷却した後、 水 80 gで 2回洗浄した。 トルエン層に溶解 していた水を共沸脱水で留去した後、 攪拌しながら室温まで冷却した。 析出した 結晶を濾過 ·乾燥して L—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンス ルホン酸塩 40. 3 g得た。 収率 83. 0%、 化学純度は 99. 6%であった。 得られた L—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩 19. 4 gをクロ口ホルム 150m 1に懸濁し、 10 %水酸化ナトリウム水溶液 16 g (0. 04モル） を添加して室温下、 1時間攪拌した。 次いでクロ口ホル ム層を分離し、 0， 〇' ージパラトルオイル— L—酒石酸無水物 14. 7 g (0. 04モル） を添加し、 再度室温中で 2時間攪拌した。 クロ口ホルム層を HPLC で分析すると式 （16) で示される、 〇， 0' —ジパラトルオイル一 L—酒石酸 •モノー L— (1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド L一 L型） と式 （17) で示される、 0, 0' —ジパラトルオイル— L—酒石酸 'モノー D - (1, 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミ ド （L—D型） に基づく 2つのピークが檢出され、 反応に使用した Lーァスパラギン酸ジベンジルエステ ル ·パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が 59. 0 % e eであることが判った ―
(第 1図 カラム CAPCELL P AC S G 120 展開液 リン酸水 溶液 （pH2.2) メタノール = 38/62 v/v) 。
反応終了後、 反応液を 5%塩酸水溶液 50m lで洗浄した後、 クロ口ホルム層 を濃縮して 0, 0' —ジパラトルオイル一 L—酒石酸 'モノ （1， 2—ジベンジ ルォキシカルボニル） ェチルアミドを 27. 8 g得た。 濃縮物 10 gをシリカゲ ル 50 Om 1を充填したカラムを使用し、 トルエンノシクロへキサンで展開 .分 取後、 濃縮して 0, 0' —ジパラトルオイル— L—酒石酸 'モノ— L一 (1, 2- ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド 7. 28と〇，〇' —ジパラトルォ ィル— L一酒石酸 'モノ— D— (1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルァ ミド 1. 9 gを得た。
L— L型 （16)
L一 D型 (17)
Figure imgf000025_0001
実施例 12
光学純度 99. 5 % e eの D—ァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトル エンスルホン酸塩 4. 9 g (10ミリモル） をトルエン 5 Om 1に懸濁させ、 室 温下にて攪拌しながら 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 Om lを滴下した。 30 分攪拌後、 水層を分液除去した。 トルエン層に Ο, Ο' —ジパラトルオイル—D— 酒石酸無水物 3. 5 g (9. 5ミリモル） を添加し、 室温下にて 1時間攪拌した。 反応液を H PLCで分析した結果、 単一ピークとして〇， 0' —ジパラトルオイル —D—酒石酸 'モノー D— （1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミ ― ドが検出され、 反応で D—ァスパラギン酸ジベンジルエステルが全くラセミ化さ れてないことが確認できた （第 2図 測定条件は第 1図と同様） 。 次いで、 反応 液に 1規定塩酸 5m lを添加し、 室温下にて 10分間攪拌し、 未反応 D—ァスパ ラギン酸ジベンジルエステルを除去後、 トルエン層を 20m 1まで濃縮し、 5〜 10 で 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過 ·乾燥して〇，〇' —ジパラトルオイル —D—酒石酸 'モノー D— (1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミ ドを 5. 1 g得た。 単離収率は 75 %であった。 実施例 13
実施例 1 1で製造した Lーァスパラギン酸ジベンジルエステル ·パラトルエン スルホン酸塩 19. 4 gをトルエン 1 5 Om 1に懸濁し、 10%水酸化ナトリウ ム水溶液 16 g (0. 04モル） を添加して室温下、 1時間攪拌した。 次いでト ルェン層を分離し、 0, 〇' —ジパラトルオイル一 L—酒石酸無水物 14. 7 g (0. 04モル） を添加し、 再度室温中で 2時間攪拌した。 トルエン層を HPL Cで分析すると 2つのピークが検出され、 反応に使用した Lーァスパラギン酸ジ ベンジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩の光学純度が 59. 0% e eであ ることが判った。
反応終了後、 反応液を 5%塩酸水溶液 5 Om lで洗浄した後、 トルエン層を 5 Om lまで濃縮した後、 5〜10でで 2時間攪拌した。 析出結晶を濾過 '乾燥し て〇， 0' —ジパラトルオイル— L一酒石酸 'モノー L一 （1， 2—ジベンジルォ キシカルボニル） ェチルアミドを 5. l g得た。 光学純度は 99. l%e eであ つた。 実施例 14
0，〇' ージパラトルオイル— D—酒石酸無水物と L—ァスパラギン酸ジベンジ ルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩を実施例 12と同様に反応させ、 下記式 (18) で示される〇， 0' —ジパラトルオイル一 D—酒石酸 'モノー L— (1, 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミドを得た。
Figure imgf000027_0001
分析結果は次のとおりであった。
融点 52〜54で
'HNMR 2. 2-2. 4 p pm (6H) 2. 7〜3. 1 p pm (4H)
4. 8〜5. 0 p pm (4H) 5. 0〜5. 1 p pm ( 1 H)
5. 8〜6. 1 p pm (2 H) 7. 0〜8. 0 p pm (2 OH)
13CNMR 21 p pm、 22 p pm, 36 p pm, 49 p pm, 67 p pm
68 p pm、 7 1 p p m> 72 p pm、 125 p pm,
126 p pm, 127~135 p pm、 134 p pm
135 p pm、 144 p pm> 145 p pm> 164. 5 p pm 165 p pm、 166 p pm、 170. 2 p pm、
170. 4 p pm、 170. 5 p pm
I R 3600〜 2700 cm一1 、 1800〜 1650 c m—
1600 cm-1, 1550〜 1500 cm— '、 1450 cm— '、 1430 cm一1、 1400 cm— 1350〜 1 150 c m— 1 150〜 1040 c m—1, 1010 cm— 920 cm— '、 850 cm— 1、 760 cm"1, 700 cm一1 実施例 1 5
〇， 〇， ージベンゾィルー D—酒石酸無水物と Lーァスパラギン酸ジベンジル エステル ·パラトルエンスルホン酸塩を実施例 12と同様に反応させ、 式 （19) で示される〇，〇' ージベンゾィル—D—酒石酸 'モノー L— (1, 2—ジベンジ ルォキシカルボニル） ェチルアミドを得た。
Figure imgf000028_0001
分析結果は次のとおりであつた。
融点 49〜 5 1で
'HNMR 2. 7〜3. l p pm (2H) 、 4 6〜 5. 0 p pm ( 5 H)
5. 9〜6. l p m (2 H) , 7 1〜7. 6 p pm ( 18 H) 8. 0~8. l p pm (4H)
13 CNMR 36 p pm、 .49 p pm、 67 p pm、 68 p pm、 71 pm
68 p pm, 7 1 p pm、 72 p pm、 128〜129 p pm、 130. 0 ppm、 130. l p pm、 133 p pm、
135 p pm、 134. 5 p pm, 135 p pm、 164. 7 p p m, 165 p pm、 1 66 p pm> 169. 5 ppm、 170. l pm, 1 70. 4p pm
I R 3600〜2700 cm— 1 、 1800〜 1650 c m—
1602 cm— 1 585 cm— 1 529 cm"1,
1498 cm— 1453 cm"1, 1390 cm一1、
1300〜 1 150 cm— 1 140〜 1030 c m一1、
1025 cm一1、 907 cm— 847 cm— ' 1 、 752 cm ,"一 714 cm-1, 実施例 16 一
〇， 0， ージパラトルオイル— D—酒石酸無水物と D—ァスパラギン酸ジベン ジルエステル ·パラトルエンスルホン酸塩を実施例 12と同様に反応させて式 (20) で示される〇，〇， ージパラァニソィルー D—酒石酸 'モノー D— （1, 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミドを得た。
Figure imgf000029_0001
分析結果は次のとおりであった。
融点 52〜 54で
'HNM 2. 8〜3. l p pm (2H) 、 3. 7〜3 9 p pm (6H)
4. 6〜5. 0 p pm ( 5 H) , 5. 9〜6 0 p pm (2H) 6. 8〜8. 1 p pm (20H)
13CNMR 36 p pm, 49 p pm、 55 p pm, 67 p pm、 68 ppm,
7 1 p pm、 72 p pm、 1 13. 6 p pm、 1 14 p m, 120 p pm， 121 p pm、 128〜129 p pm、
132 p pm、 135 p pm、 164 p pm> 1 64. 5 p pm 165 p pm、 166 p pm、 170 p pm、 1 70. 5 p pm I R 3600〜2850 cm— 2842 cm"1 , 2584 cm— '、
1800〜 1650 cm— 1607 cm"1, 1 581 cm"1 , 1513 cm— 1457 cm"1, 1443 cm— 1400 cm— 1390〜 1 150 cm—【、 1094 cm"1, 1026 cm— '、 970 cm— 847 cm一1、 758 cm— 697 cm一1 実施例 17 DL—ァラニンべンジルエステル 'パラトルエンスルホン酸塩 3. 5 g (10 ミリモル） をクロ口ホルム 50m 1に懸濁させ、 室温下にて攪拌しながら 1規定 水酸化ナトリウム水溶液 1 Omlを滴下した。 30分攪拌後、 水層を分液除去し た。 クロ口ホルム層に〇，0' —ジパラトルオイル一 D—酒石酸無水物 3. 5 g
(9. 5ミリモル） を添加し、 室温下にて 1時間攪拌した。 反応液を H PLCで 分析した結果、 式 （20) で示される、 0, 0' —ジパラトルオイル— D—酒石 酸 ·モノー L一 （1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド （D— L 型） と式 （21) で示される、 0, 〇' —ジパラトルオイル— D—酒石酸 ·モノ 一 D— （1， 2—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド （D— D型） に基 づく 2つのピークが検出された （第 3図 カラム MI GHTYS I L RP—
18 GP、 展開液 0. 03 %アンモニア水を酢酸で pH4. 7に調整し た溶液/ァセトニトリル = 67/33 v/v) 。
反応液を濃縮し、 得られた結晶をトルエンで再結晶して光学分割した。 結晶を HPLCで分析した結果、 単一ピークとして 0, 0' —ジパラトルオイル— D—酒 石酸 'モノ— D— ( 1—ジベンジルォキシカルボニル） ェチルアミド （D— D型） が検出された。 光学純度は 99. 5% e e以上であった （第 4図 測定条件は第
3図と同様） 。
D— L型 (21)
D— D型 （22)
Figure imgf000030_0001
一 実施例 18
光学純度 99. 6 % e eの D—ァラニンべンジルエステル ·パラトルエンスル ホン酸塩 3. 2 g (10ミリモル） をクロ口ホルム 50m 1に懸濁させ、 室温下 にて攪拌しながら 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1 Om lを滴下した。 30分攪 拌後、 水層を分液除去した。 クロ口ホルム層に 99. 9%e eの 0, 0， —ジァ 二ソィル—D—酒石酸無水物 3. 8 g (9. 5ミリモル） を添加し、 室温下にて 1時間攪拌した。 次いで 1規定塩酸水溶液を 15m l添加して 2時間攪拌後、 水 層を分液除去した。 クロ口ホルム層を 2 Om 1の水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムを添加して脱水し、 次いで濾過した。 濾液を濃縮し、 析出結晶を濾過，乾燥 して、 式 （23) で示される〇，〇' —ジァニソィルー D—酒石酸 'モノ一 D— 1 一べンジルォキシカルボニルェチルアミドを得た。
Figure imgf000031_0001
分析結果は次のとおりであった
融点 149 ~ 1 52
'HNMR 1. 3〜1 5 p pm (3 H) 、 3. 7〜3. 8 p pm (6H)
4. 6〜4 7 p pm ( 1 H) , 5. 0〜5· 2 p pm (2H)
5. 8〜5 9 (1H) 、 6. 0 p pm (1H) 、
6. 8〜8 0 (2 OH)
13 CNMR 18 p m, 48 p pm、 55 p pm, 67 p pm、 71 ppm、
72 p pm, 1 13. 6 p m, 1 14p pm、
120 p m, 121 pm、 127〜 132 p pm、
132 p pm> 135 p pm, 163. 7 p pm、 164p pm、 166 p pm、 170 p pm、 172 p pm 一
I R 3600〜2850 cm— !、 2842 cm-l 、 2650 cm—1'
1800-1670 cm"1, 1663 cm— 1 594 cm"1 , 1535 cm— '、 1508 cm— '、 1454 cm一1、
1418 cm— 1390〜 1200 cm一1、 1 159 cm— 1090 cm— '、 1022 cm一1、 909 cm"1,
849 cm— 760 cm―'、 697 c m~l 産業上の利用可能性
本発明によれば、 簡単な操作で、 高光学純度アミノ酸ジベンジルエステルを製 造することができる。 更に、 工業的に有用な高光学純度アミノ酸エステル酒石酸 アミドを簡単な操作で、 原料の光学純度を低下させることなく製造することがで きる。 また、 ラセミアミノ酸エステルを原料とした場合には、 得られたアミノ酸 エステル酒石酸アミドを簡単な操作で光学分割することで、 高光学純度アミノ酸 エステル酒石酸アミドが製造できる。 更に、 反応中に光学純度低下を併発しない ので、 反応液を通常のカラムで分析する事で、 原料のアミノ酸エステルの光学純 度を精度良く求めることができる。
これらの化合物は医薬、 農薬原料として有用である。

Claims

求 の 範 囲 一般式 （ 1 ) (CH2)|— COOH
( 1 )
NH:
(ここで、 R 1は低級アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 シクロアルキル基、 アミノアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 芳香環が無置 換、 或いは置換されているァリール基、 芳香環が無置換、 或いは置換されている ァリールアルキル基、 インドイルメチル基を示す。 また、 1は 0〜2の整数を意 味し、 *は光学活性であることを意味する。 ） で示される光学活性中性アミノ酸、 または光学活性塩基性アミノ酸、 或いは一般式 （2 )
Figure imgf000033_0001
(ここで、 mは 1〜4の整数を示す。 *は前記と同様） で表される光学活性酸性 アミノ酸と一般式 （3 )
Figure imgf000033_0002
(ここで R 2、 R 3は、 水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 またはハロ ゲンを示し、 同一、 異種を含む。 ） で表されるベンジルアルコール類を酸触媒共 存下で反応させて、 一般式 （4 ) Ri丫 ( 4 )
Figure imgf000034_0001
NH2
(ここで R1 R2、 R I、 *は前記と同様） で表される光学活性アミノ酸 ジルエステル、 或いは一般式 （5)
( 5 )
Figure imgf000034_0002
(ここで R2、 R3、 *、 mは前記と同様） で表される光学活性 α—アミノ酸ジべ ンジルエステルを製造するに際し、 ヒドラジン類を共存させることを特徴とする 光学活性アミノ酸ベンジルエステル類の製造法。
2. ヒドラジン類が、 芳香族ヒドラジンであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の光学活性アミノ酸ベンジルエステル類の製造法。
3. 共存させる芳香族ヒドラジンが一般式 （6)
(6)
Figure imgf000034_0003
(ここで R4、 R5は、 水素、 低級アルキル基、 ハロゲン、 またはニトロ基を示し. 同一であっても異なってもよい。 nは 0〜3の整数を示す） で表されることを特 徴とする請求の範囲第 2項記載の光学活性アミノ酸ベンジルエステル類の製造法。
4 . 酸素不在下で反応させることを特徴とする請求の範囲第 1〜 3項のいずれ か 1項記載の光学活性アミノ酸ベンジルエステル類の製造法。
5 . -般式 （1 )
Figure imgf000035_0001
(ここで、 R lは低級アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 シクロアルキル基、 アミノアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 芳香環が無置 換、 或いは置換されているァリール基、 芳香環が無置換、 或いは置換されている ァリールアルキル基、 インドイルメチル基を示す。 また、 1は 0〜2の整数を意 味し、 *は光学活性であることを意味する。 ） で示される光学活性中性アミノ酸、 または光学活性塩基性アミノ酸、 或いは一般式 （2 )
Figure imgf000035_0002
(ここで、 mは 1〜4の整数を示す。 *は前記と同様） で表される光学活性酸性 アミノ酸と一般式 （3 )
Figure imgf000035_0003
(ここで R 2、 R 3は、 水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 またはハロ ゲンを示し、 同一、 異種を含む。 ） で表されるベンジルアルコール類を酸触媒共 存下で反応させて、 一般式 （4)
Figure imgf000036_0001
NH2
(ここで R1, R2、 R3、 1、 *は前記と同様） で表される光学活性アミノ酸ベン ジルエステル、 或いは一般式 （5) ( 5 )
Figure imgf000036_0002
(ここで R2、 R3、 mは前記と同様） で表される光学活性アミノ酸ジベンジルェ ステルを製造するに際し、 酸素不在下で反応させることを特徴とする光学活性ァ ミノ酸べンジルエステル類の製造法。
6. 反応系の気相中の酸素濃度が 3、 000 p pm以下であることを特徴とす る請求の範囲第 1項または第 2項記載の光学活性ァミノ酸ベンジルエステル類の 製造法。
7 -般式 （7)
(CH2)n-S03H (7)
Figure imgf000036_0003
(ここで、 R1は低級アルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 シクロアルキル基、 力ルバモイルアルキル基、 芳香環が無置換、 或いは置換され ているァリール基、 芳香環が無置換、 或いは置換されているァリールアルキル基 を示す。 R 2、 R 3、 1 は前記と同様。 R 6は水素、 炭素数 1〜3の低級アルキル 基を示し、 置換部位はオルト、 メタ、 パラの何れでもよい。 nは 0〜3を示す。 *は光学活性体であることを意味する。 ） で表されるアミノ酸ベンジルエステル *スルホン酸塩、 或いは一般式 （8 ) 8 )
Figure imgf000037_0001
NHク
(ここで、 R 2、 R 3、 R 6、 m、 nは前記と同様である。 ） で表されるアミノ酸ジ ベンジルエステル ·スルホン酸塩を精製する際に、 アミノ酸ベンジルエステル · スルホン酸塩、 あるいはアミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩に対して 2 倍モル以上の水を介在させた有機溶媒中で精製することを特徴とするアミノ酸べ ンジルエステル ·スルホン酸塩類の製造法。
8 . 有機溶媒が芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素、 エーテル、 八ロゲン化物、 二卜リルおよびケトンから選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求 の範囲第 7項記載のアミノ酸ベンジルエステル ·スルホン酸塩類の製造法。
9 . アミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩が光学活性ァスパラギン酸ジ ベンジルエステル ·スルホン酸塩であることを特徴とする請求の範囲第 7項また は第 8項記載のアミノ酸ジベンジルエステル ·スルホン酸塩類の製造方法。
10. 一般式 （ 9 )
Figure imgf000038_0001
(ここで R7、 1、 *は前記と同様である。 また、 R8は低級アルキル基、 芳香環 が無置換、 或いは置換されているベンジル基を示す。 R9は水素、 メチル、 メトキ シ基を示す。 ） で表される光学活性アミノ酸エステル ·酒石酸アミド。
1 1. 一般式 （10)
Figure imgf000038_0002
(ここで R8、 R9、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性アミノ酸ジェ ステル ·酒石酸アミド。
12. 一般式 （1 1)
Figure imgf000038_0003
(1 1) (ここで R7 R8 1、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性アミノ酸 エステル、 或いは一般式 （12)
Figure imgf000039_0001
(ここで R8 m、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性アミノ酸ジェ ステルと、 一般式 （13)
(13)
Figure imgf000039_0002
(ここで R9、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性ジァシル酒石酸無 水物を反応させることを特徴とする一般式 （9)
Figure imgf000039_0003
(ここで R7 R8 R9 1、 *は前記と同様である。 ） 、 或いは一般式 （10)
Figure imgf000040_0001
(ここで R8、 R9、 m、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性アミノ酸 ベンジルエステル ·酒石酸アミド類の製造法。
13. —般式 （14)
Figure imgf000040_0002
(ここで R7、 R8、 1は前記と同様である。 ） で表されるアミノ酸エステル、 或 いは一般式 （15)
Figure imgf000040_0003
(ここで R8、 mは前記と同様である。 ） で表されるアミノ酸ジエステルと一般 式 （13)
Figure imgf000041_0001
(ここで R9、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性ジァシル酒石酸無 水物を反応させた後、 光学分割することを特徴とする一般式 （9)
Figure imgf000041_0002
(ここで R7、 R8、 R9、 1、 *は前記と同様である。 ） 、 或いは一般式 （10)
Figure imgf000041_0003
(ここで R8、 R m、 *は前記と同様である。 ） で表される光学活性アミノ酸 ジエステル ·酒石酸アミド類の製造法。
14. —般式 （9) で示される光学活性アミノ酸エステル ·酒石酸アミドが、 光学活性ァラニンエステル '酒石酸アミド、 或いは一般式 （10) で示される光 学活性アミノ酸ジエステル ·酒石酸アミドがァスパラギン酸ジエステル ·酒石酸 アミドであることを特徴とする請求の範囲第 1 1項または第 1 2項記載の光学活 性アミノ酸エステル ·酒石酸アミド類、 あるいは光学活性アミノ酸ジエステル · 酒石酸アミド。
1 5 . 一般式 （1 1 ) で示されるアミノ酸エステルがァラニンエステルであり、 —般式 （1 2 ) で示されるアミノ酸ジエステルがァスパラギン酸ジエステルであ ることを特徴とする請求の範囲第 1 2項または第 1 3項記載の光学活性アミノ酸 エステル ·酒石酸アミド、 あるいは光学活性アミノ酸ジエステル ·酒石酸アミド の製造法。
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