WO2000024423A1 - Particules a liberation prolongee - Google Patents

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acid
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sustained
organic compound
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Takashi Ishibashi
Keigo Nagao
Kengo Ikegami
Hiroyuki Yoshino
Masakazu Mizobe
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to sustained-release particles that can effectively control the dissolution of a drug and do not cause sticking during compression molding, and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a method for producing a tablet using the sustained-release particles.
  • a method for producing an oral sustained release preparation a method is known in which a drug-containing core substance is coated with a water-insoluble polymer such as ethyl cellulose.
  • a water-insoluble polymer such as ethyl cellulose.
  • this formulation has high dissolution control ability and is excellent in water resistance, moisture resistance, abrasion resistance, storage stability, etc.
  • the film made of only water-insoluble polymer generally has
  • an enormous amount of coating is required to control elution.
  • the dissolution rate is delayed by increasing the amount of coating, the drug is not completely eluted, that is, there is a problem that the so-called elution peaks.
  • Japanese Patent No. 25188882 discloses that a pellet of an inert material is coated with a drug-containing layer, and the drug-containing layer is further stearic acid-coated. And a long-acting oral preparation coated with a lipophilic compound such as Ethylcellulose and a hardener such as ethylcellulose.
  • a lipophilic compound such as Ethylcellulose and a hardener such as ethylcellulose.
  • the preparation described in this patent contains pellets as a core substance, the average particle diameter is as large as about 1 mm or more.
  • the disadvantages are that the coating layer of the particles tends to break down during compression molding, making it difficult to control the drug dissolution, or requiring the tablet to be large. Therefore, it is not practical as a raw material particle for tablet production. Disclosure of the invention
  • the present invention prevents sticking during compression molding when preparing oral sustained release tablets.
  • An object of the present invention is to provide controlled release particles and a method for producing the same.
  • the present inventors have found that, when producing a sustained-release tablet, by using particles in which a drug-containing core substance is coated with a hydrophobic organic compound / water-insoluble polymer mixed film, the dissolution of the drug can be effectively controlled and However, they found that it was not necessary to add a lubricant in order to prevent sticking during compression molding, and completed the present invention.
  • the present invention relates to sustained-release particles having a mean particle size of 300 / m or less, which are obtained by coating a drug-containing core substance with a mixed film of a hydrophobic organic compound and a water-insoluble polymer, and the sustained-release particles. And a tablet manufacturing method by compression molding using the sustained-release particles.
  • hydrophobic organic compound used in the present invention examples include a higher fatty acid which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms, and a higher fatty acid which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms.
  • Good higher alcohols and glycerin esters of higher fatty acids which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms are exemplified.
  • Higher fatty acids which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms include, for example, stearic acid, acetic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, pentadecanoic acid, caproic acid, cyprilic acid, Arachidic acid, behenic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and the like:
  • Higher alcohols which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms include lauryl alcohol, 'myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, pendecanol and the like:
  • Examples of the glycerin ester of a higher fatty acid which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms include glycerin esters of the above higher fatty acids, for example, stearin, myristine, palmitin, laurin and the like.
  • higher fatty acids which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms are preferable, and stearic acid is particularly preferable.
  • hydrophobic organic compound not only one kind of the above-mentioned hydrophobic organic compounds but also a mixture of two or more kinds thereof may be used.
  • the water-insoluble polymer used in the present invention includes, for example, a water-insoluble cell opening.
  • a water-insoluble cell opening e.g., a water-insoluble cell opening.
  • water-insoluble cellulose derivative examples include ethyl cellulose, cellulose acetate and the like:
  • water-insoluble bur derivative examples include polybutyric acid bur, polychlorinated bur and the like:
  • water-insoluble acrylic acid-based polymer examples include ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium-dimethyl methacrylate copolymer, and methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer.
  • a water-insoluble cellulose derivative is preferable, and ethyl cellulose is particularly preferable.
  • water-insoluble polymer not only one kind of the water-insoluble polymer but also a mixture of two or more kinds may be used.
  • the hydrophobic organic compound and the water-insoluble polymer can be used by appropriately combining the above-mentioned respective film agents.
  • a mixture of two or more and a mixture of one or more of the water-insoluble polymers can be used.
  • a preferred combination is a higher fatty acid which may have an unsaturated bond having 6 to 22 carbon atoms and a water-insoluble cellulose derivative, and a particularly preferred combination is a combination of stearic acid and ethyl cellulose. Combination.
  • the mixing ratio of the hydrophobic organic compound and the water-insoluble polymer and the coating ratio of the mixed film are appropriately determined according to the effective dose of the drug to be used and the like.
  • the elution time is controlled as the ratio of the hydrophobic organic compound to the water-insoluble polymer in the mixed film increases.
  • the elution time is controlled by increasing the coverage of the mixed film with respect to the drug-containing core substance.
  • the mixing ratio of the hydrophobic organic compound and water-insoluble polymer in the mixed film is usually 5: 9 5-9 5: may be in the range of 5, 3 0: 7 0-8 0: 2 0 ranges particularly preferred New
  • the amount of the mixed coating varies depending on the type and size of the core material.
  • the coating ratio (% by weight of the mixed film with respect to the core material) may be in the range of 20 to 200% by weight, and particularly preferably in the range of 40 to 100% by weight.
  • additives may be blended in the mixed film according to the present invention, and examples of powerful additives include a colorant, a hiding agent, a plasticizer, and a lubricant.
  • the coloring agent include food coloring, lake coloring, caramel, carotene, annat, cochineal, iron dioxide, etc., as well as opaque coloring agent OPALUX mainly containing lake coloring and syrup.
  • Examples of the masking agent include titanium dioxide, precipitated calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate and the like.
  • plasticizer examples include phthalic acid derivatives such as getyl phthalate, dibutyl phthalate, and butyl phthalyl butyl daricolate, as well as silicone oil, triethyl taenoate, triacetin, propylene glycol, and polyethylene glycol.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, synthetic magnesium silicate, and finely divided acid silicate.
  • the sustained-release particles of the present invention can be easily produced by using a solution obtained by dissolving a hydrophobic organic compound and a water-insoluble polymer in a solvent as a coating solution, and spray-coating the solution onto a drug-containing core material.
  • a solution obtained by dissolving a hydrophobic organic compound and a water-insoluble polymer in a solvent as a coating solution, and spray-coating the solution onto a drug-containing core material.
  • the solvent for the coating solution may be any solvent that can dissolve both the hydrophobic organic compound and the water-insoluble polymer.
  • methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, and 2- Alcohols such as methoxyethanol (trade name; Methyl Seguchi Solve, manufactured by Katayama Chemical Industry), 2-ethoxyethanol (trade name: Cellosolve, manufactured by Katayama Chemical Industry), hexane, cyclohexan-petroleum ether, petroleum benzine , Rig mouth, benzene, tonolen, xyle Hydrocarbons, such as acetone, ketones, such as acetone and methyl ethyl ketone, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, trichloroethylene,
  • halogenated hydrocarbons such as 1,1,1-trichloroethane and the like, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate, and ethers such as isopropyl ether and dioxane.
  • solvents may be selected according to the hydrophobic organic compound and the water-insoluble polymer to be used, and two or more of them may be used by appropriately mixing.
  • Particularly preferred solvents are alcohols, among which ethanol is particularly preferred.
  • Coating may be performed using a known coating device, and examples thereof include a fluidized bed coating device, a centrifugal fluidized bed coating device, and a pan coating device.
  • the drug-containing core substance according to the present invention may be a drug alone, or may be composed of a drug and various pharmaceutical additives usually used in this field.
  • the average particle size of the drug-containing core material is in the range of 40 to 200 nm, preferably in the range of 60 to: 150 nm.
  • the drug is not particularly limited as long as it can be orally administered.
  • antipyretic analgesic and anti-inflammatory drug eg, indomethacin, aspirin, diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, mefenamic acid, azulene, phenacetin
  • Isopropylantipyrine eg, acetoaminophenone, benzadac, fenilbutazone, flufenamic acid, sodium salicylate, salicylamide, sazapyrine, etodolac, etc.
  • steroidal anti-inflammatory agents eg, dexamethasone, hydroco ⁇ / thizone, prednisolone) , Triamcinolone, etc.
  • Anti-ulcer drugs eg, sodium beet sodium, emprostil, sulpiride, cetraxate hydrochloride, gefarnate, ilsogladine maleate, cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine, mouth oxatidine acetate hydrochloride, etc.
  • Coronary vasodilators -Fedipin, isosorbide dinitrate, diltiazem hydrochloride, Travidil, diviridamol, dilazep hydrochloride, verapamil, dicardipine, dicardipine hydrochloride, veraparimil hydrochloride, etc.
  • Peripheral vasodilators eg, ifenprodil tartrate
  • Antibiotics for example, ampicillin, amoxicillin, cephal
  • Antitussives for example, Hibenz Tipididine acid, methyl ephedrine hydrochloride, codin phosphate, tranilast, dextromethorphan hydrobromide, dimemorphuan phosphate, clobutinol hydrochloride, hominoben hydrochloride, benzoproperin phosphate, eprazinone hydrochloride, clofedanol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, noss power Pins, pentoxiverine citrate, oxserazine quenate, isoaminyl citrate, etc.)
  • Sequestering agents for example, bromohexine hydrochloride, carboxystin, ethyl cysteine hydrochloride, methyl cysteine hydrochloride
  • Bronchodilators e.g., theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, propoterol hydrochloride, trime
  • Cardiotonic agents for example, dopamine hydrochloride, dobutamine hydrochloride, docarpamine, denopamine, caffeine) , Digoxin, digitoxin, ubidecarenone, etc.
  • diuretics eg, furosemide, acetazolamide, trichlormethiazide, meticlothiazide
  • Hidorokuro port thiazides hydroflumethiazide, Echiajido, cyclopenthiazide thiazide, spironolactone, triamterene, fluoro thiazides, piretanide, mefruside, ethacrynic acid,
  • Muscle relaxants for example, chlorphenesin levulinate, tolperisone hydrochloride, eperisone hydrochloride, tiza-zine hydrochloride, mephenesin, chlorzoxazone, fenpronocumate,
  • antiarrhythmic agents for example, proforce inamide hydrochloride, disopyramide, Ajmaline, quinidine sulfate, apuridine hydrochloride, propafenone hydrochloride, mexiletine hydrochloride, azimilide hydro
  • the formulation additive used as the core substance is not particularly limited, and all those which can be used as a solid formulation can be suitably used.
  • examples of such additives include excipients such as lactose, sucrose, mannitol, xylitol, erythritol, sorbitol, maltitol, calcium citrate, calcium phosphate, crystalline cellulose, corn starch, potato starch, carboxymethyl.
  • Disintegrants such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylinolepyrrolidone, polyethylene glycol, dextrin, alpha-mono-starch, magnesium stearate, calcium stearate, talc, light silicic anhydride, water-containing Lubricants such as silicon dioxide, and also phospholipids, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, Surfactants such as sugar fatty acid esters, or fragrances such as orange and strawberry, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, food yellow 5, food yellow 4, aluminum chelate Coloring agents, sweeteners such as saccharin and aspartame, flavoring agents such as citric acid, sodium citrate, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, and glutamic acid, and solubilizing
  • the drug-containing core substance can be prepared by a known granulation method such as wet granulation and dry granulation.
  • the drug and various formulation additives are mixed according to the usual method, then the binder solution is added, and the mixture is granulated with a stirring granulator, high-speed stirring granulator, etc. After the binder solution is added to the mixture of the additives and kneaded, granulation and sizing may be performed using an extrusion granulator. Alternatively, a mixture of the drug and various formulation additives may be granulated by spraying a binder solution under flow using a fluidized bed granulator, a tumbling stirred fluidized bed granulator, or the like.
  • the mixture of the drug and various formulation additives can be granulated using a roller compactor and a roll drier-ultrater.
  • the core material and the hydrophobic organic compound monohydrate are used in order to prevent the interaction between the drug-containing core material and the mixed film component or to adjust the dissolution rate of the drug.
  • the core material and the hydrophobic organic compound monohydrate are used in order to prevent the interaction between the drug-containing core material and the mixed film component or to adjust the dissolution rate of the drug.
  • a layer of a water-soluble substance, a water-insoluble substance, a stomach-soluble substance, etc. can be provided between the insoluble polymer mixed film and the insoluble polymer mixed film.
  • water-soluble substances examples include water-soluble cellulose ethers such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; water-soluble polybutyl derivatives such as polybutylpyrrolidone and polybutyl alcohol;
  • water-insoluble substance examples include water-insoluble cellulose ethers such as ethyl cellulose, ethyl acrylate, methyl methacrylate, and methyl methacrylate.
  • Mondemethyl copolymer for example, trade name: Eudragit RS, manufactured by Laem Pharma
  • methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer for example, trade name: Hydragit NE30D, manufactured by Laem Pharma
  • Water-insoluble acrylic acid-based copolymers, hardened oils, etc., and gastric-soluble substances include gastric-soluble polybutyl derivatives such as polyvinyl acetal dimethylaminoacetate, and methyl methacrylate / methacrylic acid.
  • Butyl 'dimethylaminoethyl methacrylate copolymer for example, product : Oidoragi' E, manufactured frame Pharma
  • gastric Akuriru acid copolymer and the like for example, trade name: Eudragit RS, manufactured by Laem Pharma
  • the sustained-release particles of the present invention are intended to have an average particle size of 300 ⁇ m or less, and among them, those having a particle size of 50 to 250 // m are preferable, and 75 Those having a particle size of 1150 m are particularly preferred.
  • a person skilled in the art adjusts a formulation having various mixing ratios and coverage to produce the sustained-release particles of the present invention, and easily adjusts the mixing ratio and coating amount to obtain a desired dissolution rate. Can be determined.
  • the sustained-release particles of the present invention can be used as they are as oral administration preparations, but they can also be used as raw material particles for tablets, and after adding various additives as necessary, compression-molded by a conventional method.
  • the tablet of the present invention can be obtained.
  • the sustained-release particles having an average particle diameter of 300 Mm or less obtained as described above are compression-molded by an ordinary method.
  • excipients eg, mannitol, crystalline cellulose, lactose, sucrose, calcium phosphate, calcium citrate, etc.
  • binders eg, polybutylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy Propylcell mouth, dextrin, etc.
  • Compression molding can be performed using a conventional tableting machine, for example, a rotary tableting machine.
  • the tableting speed can be suitably carried out under ordinary conditions at 10 to 50 rpm. Also hit It is preferable to set the tablet pressure within the range of the normal tablet pressure, 200 to 110 kg Z punch.
  • the resulting compression-molded preparation can be converted into a coated tablet by sugar coating or film coating, if desired. All of the coatings can be carried out by a conventional method.
  • FIG. 3 is a rough graph showing the dissolution behavior of diltiazem hydrochloride from the particles coated with ethylcell mouth in the second liquid.
  • Hydroxypropyl cellulose was added to 100 g of diltiazem hydrochloride, 50 g of mannitol and 50 g of crystalline cellose (grade: PH-M25, manufactured by Asahi Kasei) using an agitation granulator (manufactured by Perek). (Grade: HPC-SL, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 4 g of water-ethanol mixture (80% by weight of ethanol, 80% by weight) Add 400 g, granulate, dry, and adjust Thus, core particles having an average particle diameter of 79 ⁇ m were obtained.
  • ethyl cellulose grade: # 10, manufactured by Dow Chemical Company
  • Weight 0/0 become as by coating, to obtain three kinds of particles having different target overturned the coverage in E chill cellulose and stearic acid.
  • the average particle size was 300 / zm or less.
  • the particles obtained above were subjected to the dissolution test (paddle method) of the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia, using 900 ml of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 2 (pH 6.8) 37.
  • the dissolution test was performed under the conditions of C, NO, and US dollar rotation number of 100 rpm. The results are shown in FIG.
  • Ethylcellulose (grade: # 10, manufactured by Dow Chemical Co.) and treated in the same manner as in Example 1 (1) and (2) except that a solution of 80 g of stearic acid and 20 g of stearic acid dissolved in 2000 g of ethanol was used. to 30% coverage for the core particles by coating so as to be 6 0 wt 0/0 or 80 weight 0/0, 3 kinds of different coverage were coated with E chill cellulose and stearic acid Particles were obtained. The average particle size was 300 ⁇ or less in each case.
  • Example 1 (3) The result of the same dissolution test as in Example 1 (3) is shown in FIG.
  • the elution time of 50% for particles coated so that the coverage of the core particles is 80% by weight is 9.5 hours, and the elution rate is well controlled.
  • the elution amount after 24 hours was 92%, and almost no elution peaked.
  • When coating the coating layer almost no static electricity was generated, and almost no particles adhered to the walls of the equipment.
  • Example 1 150 g of the particles obtained in Example 1 and 225 g of granules for compression molding were mixed, and tableting was performed using a rotary tableting machine (F-9, manufactured by Kikusui Seisakusho) at a tableting speed of 25 rpm.
  • a rotary tableting machine F-9, manufactured by Kikusui Seisakusho
  • Example 1 Using a Wurster complete fluidized bed granulation coating device (GPCG-1 manufactured by G 1 att), 100 g of the core particles obtained in Example 1 (1) was added to ethyl cellulose.
  • GPCG-1 Wurster complete fluidized bed granulation coating device
  • the 50% elution time was 2.3 hours, and the elution rate could not be controlled sufficiently.
  • extremely strong static electricity was generated, and particles were found to adhere to the walls of the device.
  • the sustained-release particles of the present invention can control drug elution extremely efficiently.
  • no static electricity is generated when the sustained-release particles of the present invention are produced, it is possible to prevent the particles from adhering to the walls of the manufacturing machine and from agglomeration between the particles.
  • sticking does not occur when a tablet is produced by tableting the sustained-release particles of the present invention, there is also a feature that addition of a lubricant is unnecessary.

Description

明 細 書 徐放性粒子 技術分野
本発明は薬物の溶出を効果的に制御できると共に、 圧縮成型時のスティッキン グを起こさない徐放性粒子及びその製造法に関する。 また本発明は該徐放性粒子 を用レ、た錠剤の製造法にも関する。 背景技術
従来、 経口徐放性製剤の製造方法としては、 薬物含有芯物質をェチルセルロー スなどの水不溶性高分子で被覆する方法が知られている。 この製剤は高い溶出制 御能を有し、 耐水性、 耐湿性、 耐摩耗性、 保存安定性などに優れているものの、 水不溶性高分子のみによる皮膜は一般的に言って、 水に対して極めて溶解度の高 い薬物や平均粒子径が 1 0 0 / m以下の微粒子に用いた場合、 溶出制御のために 膨大な量のコーティングが必要となる。 またコ一ティング量を増加させて溶出速 度を遅延させた場合、 薬物が完全には溶出されない、 いわゆる溶出の頭打ち現象 が起こるという問題点がある。
一方、 特許第 2 5 1 8 8 8 2号 （特許公報発行日 平成 8年 7月 3 1日） には、 不活性材料のぺレットを薬剤含有層で被覆し、 さらに薬剤含有層をステアリン酸 等の親油化合物及びェチルセル口ース等の硬化剤で被覆した持効性経口製剤が記 載されている。 しかしながら、 この特許に記載の製剤は、 ペレットを芯物質とし て含むため、 平均粒子径が l mm程度以上と大きくなる。 この大きい粒子を用い て錠剤を製造する場合、 圧縮成型時に粒子の被覆層の崩壊が起こり易く、 薬物溶 出の制御が困難となったり、 或いは錠剤のサイズを大きくする必要があるなどの 欠点を有するため、 錠剤作製の原料粒子としては実用性に欠けている。 発明の開示
本発明は、 経口用徐放性錠剤を作製する際の圧縮成型時のスティッキングを防 止した徐放性粒子及ぴその製造方法などを提供するものである。
本発明者らは徐放性錠剤を製造する際に、 薬物含有芯物質を疎水性有機化合物 一水不溶性高分子混合皮膜で被覆した粒子を用いれば、 薬物の溶出を効果的に制 御すると共に、 圧縮成型時のステイツキングを防止するため、 滑沢剤を添加する 必要がないことを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は薬物含有芯物質を疎水性有機化合物一水不溶性高分子の混 合皮膜で被覆してなる平均粒子径が 3 0 0 / m以下の徐放性粒子及び該徐放性粒 子の製造法並びに該徐放性粒子を用いて圧縮成型することによる錠剤の製法に関 する。
以下に本発明につき、 さらに詳細に説明する。
本発明に用いられる疎水性有機化合物としては、 例えば、 炭素数 6〜2 2の不 飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有して いてもよい高級アルコール、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高 級脂肪酸のグリセリンエステル等が挙げられる。
炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸としては、 例えば ステアリン酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ゥンデ カン酸、 カプロン酸、 力プリル酸、 ァラキジン酸、 ベヘン酸、 ォレイン酸、 リノ —ル酸、 リノレン酸等が挙げられ：
炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級アルコールとしては、 ラウ リルアルコール、'ミリスチルアルコール、 セチルアルコール、 ステアリルアルコ ール、 ゥンデカノール等が挙げられ：
炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸のグリセリンエステ ルとしては、 上記高級脂肪酸のグリセリンエステル、 例えば、 ステアリン、 ミリ スチン、 パルミチン、 ラウリン等が挙げられる。
これらのうち、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸が 好ましく、 とりわけステアリン酸が好ましい。
疎水性有機化合物は、 上記疎水性有機化合物を 1種のみならず、 2種以上を混 合して用いてもよい。
また、 本発明に用いられる水不溶性高分子としては、 例えば、 水不溶性セル口 —ス誘導体、 水不溶性ビニル誘導体、 水不溶性アクリル酸系ポリマー等 挙げら れる。
上記水不溶性セルロース誘導体の具体例としては、 ェチルセルロース、 酢酸セ ルロース等が挙げられ：
水不溶性ビュル誘導体としては、 ポリ齚酸ビュル、 ポリ塩化ビュル等が挙げら れ：
水不溶性アクリル酸系ポリマーとしては、 ァクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メ チル ·メタァクリル酸塩化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体、 メタァクリ ル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体等が挙げられる。
これらのうち、 水不溶性セルロース誘導体が好ましく、 とりわけェチルセル口 ースが好ましい。
本発明に係る水不溶性高分子は、 上記水不溶性高分子を 1種のみならず、 2種 以上を混合して用いてもよい。
疎水性有機化合物一水不溶性高分子混合皮膜にぉ ヽて、 疎水性有機化合物と水 不溶性高分子は、 上記した各皮膜剤を適宜組み合わせて使用することができ、 疎 水性有機化合物の 1種又は 2種以上を混合したものと、 水不溶性高分子の 1種又 は 2種以上を混合したものを組み合わせて使用することができる。 このうち、 好 ましい組み合わせは、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪 酸と水不溶性セルロース誘導体であり、 特に好ましい組み合わせは、 ステアリン 酸とェチルセルロースとの組み合わせである。
本発明に係る混合皮膜にぉレヽて、 疎水性有機化合物と水不溶性高分子の混合比 率、 混合皮膜の被覆率は使用する薬物の有効投与量等に応じて適宜、 決定される。 この場合、 混合皮膜中の水不溶性高分子に対する疎水性有機化合物の比率が高く なるほど、 溶出時間が制御される。 また、 薬物含有芯物質に対する混合皮膜の被 覆率を大きくするほど溶出時間が制御される。
混合皮膜における疎水性有機化合物と水不溶性高分子の混合比率は、 通常5 ： 9 5〜 9 5 ： 5の範囲であればよく、 3 0 : 7 0〜 8 0 : 2 0の範囲が特に好ま しい。
また、 混合皮膜の被覆量は芯物質の種類、 大きさによっても変動するが、 例え ば、 被覆率 （芯物質に対する混合皮膜の重量％) が 2 0〜2 0 0重量％の範囲と すればよく、 4 0〜 1 0 0重量％の範囲が特に好ましい。
さらに、 本発明に係る混合皮膜中には種々の添加剤が配合されていてもよく、 力かる添加剤としては、 着色剤、 隠蔽剤、 可塑剤、 滑沢剤等が挙げられる。 着色剤としては、 例えば食用色素、 レーキ色素、 カラメル、 カロチン、 ァナツ ト、 コチニール、 二酸化鉄等のほかレーキ色素とシロップを主体とした不透明着 色剤ォパラックス （O P A L U X) 等があり、 具体的には食用赤色 2号、 3号、 黄色 4号、 5号、 緑色 3号、 青色 1号、 2号、 紫 1号等の食用アルミニウムレー キ、 ァナット （ベ-ノキ由来の天然色素） 、 カルミン （カルミン酸アルミニウム 塩） 、 パールエッセンス （グァニンを主成分とする） 等が挙げられる。
隠蔽剤としては， 例えば二酸化チタン、 沈降炭酸カルシウム、 燐酸水素カルシ ゥム、 硫酸カルシウム等が挙げられる。
可塑剤としては、 例えばジェチルフタレート、 ジブチルフタレート、 ブチルフ タリルブチルダリコレート等のフタル酸誘導体のほか、 シリコン油、 タエン酸ト リエチル、 トリァセチン、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等が 挙げられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 合成ケィ酸マ グネシゥム、 微粒子性酸ィヒケィ素等が挙げられる。
これらの添加物の添加量や添加時期は、 製剤技術の分野で常用される知見に基 づき、 適宜選択される。
本発明の徐放性粒子は、 疎水性有機化合物及び水不溶性高分子を溶媒に溶解さ せた溶液をコーティング液とし、 これを薬物含有芯物質に噴霧コ一ティングする ことにより容易に製造することができる。
コーティング溶液の溶媒としては、 上記の疎水性有機化合物と水不溶性高分子 が共に溶解するようなものであればよく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n 一プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブタノ一ル、 2—メ トキシエタノール (商品名；メチルセ口ソルブ、 片山化学工業製） 、 2—エトキシエタノール （商 品名；セロソルブ、 片山化学工業製） 等のアルコール類、 へキサン、 シクロへキ サン- 石油エーテノレ、 石油ベンジン、 リグ口イン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン等の炭化水素類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジクロロメタ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 エチレンジクロライド、 トリクロロエチレン、
1、 1、 1一トリクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 酢酸メチルエステル、 酢酸ェチルエステル、 酢酸ブチルエステル等のエステル類、 イソプロピルエーテ ル、 ジォキサン等のエーテル類などが挙げられる。
これらの溶媒は、 用いる疎水性有機化合物、 水不溶性高分子に応じて選択すれ ばよく、 また 2種以上を適宜配合して用いることもできる。 とりわけ好ましい溶 媒は、 アルコール類であり、 中でもエタノールが特に好ましい。
コ一ティングは既知のコ一ティング装置を用いて行えばよく、 例えば、 流動層 コーティング装置、 遠心流動層コーティング装置、 パンコーティング装置等が挙 げられる。
本発明に係る薬物含有芯物質は、 薬物単独でもよく、 或いは薬物と通常この分 野で用いられる各種製剤添加物からなるものでもよい。
薬物含有芯物質の平均粒子径は、 4 0〜 2 0 0 n mの範囲であり、 好ましくは、 6 0〜： 1 5 0 n mの範囲である。
薬物としては、 経口投与が可能なものであれば、 特に限定されず、 例えば、 ( 1 ) 解熱鎮痛消炎剤 （例えば、 インドメタシン、 アスピリン、 ジクロフエナツ クナトリウム、 ケトプロフェン、 イブプロフェン、 メフエナム酸、 ァズレン、 フ ェナセチン、 イソプロピルアンチピリン、 ァセトァミノフエノン、 ベンザダック、 フエ二ルブタゾン、 フルフエナム酸、 サリチル酸ナトリウム、 サリチルアミ ド、 サザピリン、 エトドラックなど） 、 （2 ) ステロイド系抗炎症剤 （例えば、 デキ サメタゾン、 ヒドロコ^/チゾン、 プレドニゾロン、 トリアムシノロンなど） 、
( 3 ) 抗潰瘍剤 （例えば、 ェ力べトナトリウム、 ェンプロスチル、 スルピリド、 塩酸セトラキサート、 ゲファルナ一ト、 マレイン酸ィルソグラジン、 シメチジン、 塩酸ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジン、 塩酸口キサチジンアセテートな ど） 、 （4 ) 冠血管拡張剤 （-フエジピン、 硝酸イソソルピド、 塩酸ジルチアゼ ム、 トラビジル、 ジビリダモール、 塩酸ジラゼプ、 ベラパミル、 二カルジピン、 塩酸二カルジピン、 塩酸べラパリミルなど） 、 （ 5 ) 末梢血管拡張剤 （例えば、 酒石酸ィフェンプロジル、 マレイン酸シネパシド、 シクランデレート、 シンナリ ジン、 ペントキシフィリンなど） 、 （6 ) 抗生物質 （例えば、 アンピシリン、 ァ モキシリン、 セファレキシン、 ェチルコハク酸エリスロマイシン、 塩酸バカンピ シリン、 塩酸ミノサイクリン、 クロラルフエ二コール、 テトラサイクリン、 エリ スロマイシン、 セフタジジム、 セフロキシムナトリウム、 ァスポキシシリン、 リ チぺネムアコキシル水和物など） 、 （7 ) 合成抗菌剤 （例えば、 ナリジクス酸、 ピロミ ド酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 エノキサシン、 シノキサシン、 オフ口キサシ ン、 ノルフロキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 スルファメ トキサゾール' ト リメ トプリムなど） 、 （8 ) 抗ウィルス剤 （例えば、 ァシクロビル、 ガンシクロ ビルなど） 、 （9 ) 鎮けい剤 （例えば、 臭化プロパンテリン、 硫酸アト口ピン、 臭化ォキサピウム、 臭化チメビジゥム、 臭化ブチルスコポラミン、 塩化トロスピ ゥム、 臭化ブト口ピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、 臭化メチルォク タロピンなど） 、 （1 0 ) 鎮咳剤 （例えば、 ヒベンズ酸チぺピジン、 塩酸メチル エフェドリン、 リン酸コディン、 トラニラスト、 臭化水素酸デキストロメ トルフ アン、 リン酸ジメモルフアン、 塩酸クロブチノール、 塩酸ホミノベン、 リン酸べ ンプロペリン、 塩酸ェプラジノン、 塩酸クロフエダノール、 塩酸エフェドリン、 ノス力ピン、 クェン酸ペントキシベリン、 クェン酸ォキセラジン、 クェン酸イソ アミニルなど） 、 （1 1 ) 去たん剤 （例えば、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシス ティン、 塩酸ェチルシスティン、 塩酸メチルシスティンなど） 、 （1 2 ) 気管支 拡張剤 （例えば、 テオフィリン、 アミノフィリン、 クロモグリク酸ナトリウム、 塩酸プロ力テロール、 塩酸トリメ トキノール、 ジプロフィリン、 硫酸サルブタモ ール、 塩酸クロルプレナリン、 フマル酸ホルモテロール、 硫酸オルシプレナリン、 塩酸ピルブテロール、 硫酸へキソプレナリン、 メシル酸ビトルテロール、 塩酸ク レンブテロール、 硫酸テルブタリン、 塩酸マブテロール、 臭化水素酸フエノテロ ール、 塩酸メ トキシフエナミンなど） 、 （1 3 ) 強心剤 （例えば、 塩酸ドパミン、 塩酸ドブタミン、 ドカルパミン、 デノパミン、 カフェイン、 ジゴキシン、 ジギト キシン、 ュビデカレノンなど） 、 （1 4 ) 利尿剤 （例えば、 フロセミド、 ァセタ ゾラミ ド、 トリクロルメチアジド、 メチクロチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 スピロノラクトン、 トリアムテレン、 フロロチアジド、 ピレタニド、 メフルシド、 エタクリン酸、 ァ ゾセミド、 クロフエナミ ドなど） 、 （1 5) 筋弛緩剤 （例えば、 力ルバミン酸ク ロルフエネシン、 塩酸トルペリゾン、 塩酸エペリゾン、 塩酸チザ-ジン、 メフエ ネシン、 クロルゾキサゾン、 フェンプロノくメート、 メ トカルバモール、 クロルメ ザノン、 メシ /レ酸プリジノール、 アフロクァロン、 バクロフェン、 ダントロレン ナトリウムなど） 、 (16) 脳代謝改善剤 （例えば、 ニセルゴリン、 塩酸メクロ フエノキセート、 タゾレチレリンなど） 、 （1 7) マイナートランキライザー （例 えば、 ォキサゾラム、 ジァゼパム、 クロチアゼバム、 メダゼパム、 テマゼパム、 フルジァゼパム、 メプロバメート、 ニトラゼパム、 クロルジァゼポキシドなど） 、 (1 8) メジャートランキライザー （例えば、 スルピリ ド、 塩酸クロカプラミン、 ゾテピン、 クロノレプロマジン、 ノヽロペリ ドールなど） 、 （19) ]3—ブロッカー
(例えば、 フマル酸ビソプロロール、 ピンドロ一ル、 塩酸プロブラノロ一ル、 塩 酸カルテオロール、 酒石酸メ トプロロール、 塩酸ラベタノール、 塩酸ァセブト口 ール、 塩酸ブフエトロール、 塩酸アルプレノロール、 塩酸ァロチノロール、 塩酸 オクスプレノロール、 ナドロール、 塩酸ブクモロール、 塩酸インデノロール、 マ レイン酸チモ口一ル、 塩酸べフノ口ール、 塩酸ブプラノ口ールなど） 、 （20) 抗不整脈剤 （例えば、 塩酸プロ力インアミ ド、 ジソピラミ ド、 アジマリン、 硫酸 キニジン、 塩酸ァプリンジン、 塩酸プロパフェノン、 塩酸メキシレチン、 塩酸ァ ジミライドなど） 、 （21) 痛風治療剤 （例えば、 ァロプリノー Λ^、 プロべネシ ド、 コノレヒチン、 スノレフィンビラゾン、 ベンズブロマロン、 ブコロームなど） 、 (22) 血液凝固阻止剤 （例えば、 塩酸チクロビジン、 ジクマロール、 ヮルファ リンカリウム、 （2R， 3 R) —3—ァセトキシ一 5— [2— (ジメチルアミ ノ） ェチノレ] - 2, 3—ジヒドロ一 8—メチノレー 2— (4—メチノレフエ-ノレ） ― 1， 5—べンゾチアゼピン一 4 (5H) —オン 'マレイン酸塩など） 、 （23) 血栓溶解剤 （例えば、 メチル （ 2 E， 3 Z) 一 3—べンジリデン一 4— (3, 5 —ジメ トキシー α—メチルベンジリデン） 一 Ν— (4—メチルビペラジン一 1一 ィル） スクシナメート ·塩酸塩など） 、 (24) 肝臓疾患用剤 （例えば、
(土） r— 5—ヒ ドロキシメチルー t一 7— （3， 4ージメ トキシフエ二ル） 一 4一ォキソ一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロベンゾ [b] フラン一c—6—力 ルボン酸ラタトンなど） 、 （25) 抗てんかん剤 （例えば、 フエニトイン、 バル プロ酸ナトリウム、 メタルピタール、 カルバマゼピンなど） 、 （2 6 ) 抗ヒスタ ミン剤 （例えば、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 フマール酸クレマスチン、 メ キタジン、 酒石酸ァリメマジン、 塩酸サイクロへブタジン、 べシル酸べポタスチ ンなど） 、 （2 7 ) 鎮吐剤 （例えば、 塩酸ジフエ二ドール、 メ トクロプラミド、. ドンペリ ドン、 メシル酸ベタヒスチン、 マレイン酸トリメブチンなど） 、 （2
8 ) 降圧剤 （例えば、 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、 レシナミン、 メ チルドパ、 塩酸プラロゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸クロンジン、 ブドララジン、 ゥラピジル、 N— [ 6 - [ 2 - [ ( 5—ブロモ一2—ピリミジニル） ォキシ] ェ トキシ] 一 5 _ ( 4—メチノレフエ二ノレ） 一4—ピリミジニル] —4一 （2—ヒ ド 口キシー 1， 1ージメチルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド 'ナトリゥム塩な ど） 、 （2 9 ) 髙脂血症用剤 （例えば、 プラバスタチンナトリウム、 フルパスタ チンナトリウムなど） 、 （3 0 ) 交感神経興奮剤 （例えば、 メシル酸ジヒドロェ ルゴタミン、 塩酸イソプロテレノール、 塩酸ェチレフリンなど） 、 （3 1 ) 経口 糖尿病治療剤 （例えば、 ダリベンダラミド、 トルプタミド、 グリミジンナトリウ ムなど） 、 （3 2 ) 経口抗癌剤 （例えば、 マリマスタットなど） 、 （3 3 ) アル カロイド系麻薬 （例えば、 モルヒネ、 コディン、 コカインなど） 、 （3 4 ) ビタ ミン剤 （例えば、 ビタミン B l、 ビタミン B 2、 ビタミン B 6、 ビタミン B 1 2、 ビタミン C、 葉酸など） 、 （3 5 ) 頻尿治療剤 （例えば、 塩酸フラボキサート、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸テロリジンなど） 、 （3 6 ) アンジォテンシン変換酵 素阻害剤 （例えば、 塩酸イミダプリル、 マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリルなど） など、 種々の薬物が挙げられる。
上記の芯物質として用いられる製剤添加物としては、 特に制限されず固形製剤 として使用しうるものは全て好適に使用することができる。 かかる添加物として は、 例えば乳糖、 白糖、 マン-トール、 キシリ トール、 エリスリ トール、 ソルビ トール、 マルチトール、 クェン酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 結晶セルロー スなどの賦形剤、 トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 カルボキシメチルス ターチナトリウム、 部分アルファ化デンプン、 カルボキシメチルセルロースカル シゥム、 カルボキシメチルセノレロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、 架橋ポリビニルピロリ ドンなどの 崩壊剤、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリエチレングリコール、 デキストリン、 アルファ一化 デンプンなどの結合剤、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素などの滑沢剤、 さらにはリン脂質、 . グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂 肪酸エステル、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ショ糖脂肪酸エステルなど の界面活性剤、 或いはオレンジ、 ストロベリーなどの香料、 三二酸化鉄、 黄色三 二酸化鉄、 食用黄色 5号、 食用黄色 4号、 アルミニウムキレートなどの着色剤、 サッカリン、 アスパルテームなどの甘味剤、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム、 コ ハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 グルタミン酸などの矯味剤、 シクロデキストリン、 ァノレギニン、 リジン、 トリスァミノメタンなどの溶解補助剤が挙げられる。
薬物含有芯物質は、 湿式造粒、 乾式造粒等の既知の造粒法により調製すること ができる。
湿式造粒によるときは、 常法に従い、 薬物と各種製剤添加剤を混合したのち、 結合剤溶液を加え、 攪拌造粒機、 高速攪拌造粒機などで造粒するカゝ、 薬物と各種 製剤添加剤の混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、 押出造粒機を用いて造 粒 -整粒すればよい。 また、 薬物と各種製剤添加剤の混合物を、 流動層造粒機、 転動攪拌流動層造粒機などを用い、 流動下に結合剤溶液を噴霧して造粒してもよ い。
乾式造粒によるときは、 薬物と各種製剤添加剤との混合物を、 ローラーコンパ クタ一及びロールダラ-ユレ一ターなどを用いて造粒すればよレ、。
本発明の徐放性粒子にぉ ヽては、 薬物含有芯物質と混合皮膜成分との相互作用 を防ぐため、 或いは薬物の溶出速度を調節するために、 芯物質と疎水性有機化合 物一水不溶性高分子混合皮膜との間に、 水溶性物質、 水不溶性物質、 胃溶性物質 等の層を施すこともできる。
かかる水溶性物質としては、 例えば、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロースエーテ ル、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール等の水溶性ポリビュル誘導体、 ポリエチレングリコールなどのアルキレンォキシド重合体などが挙げられ、 水不 溶性物質としては、 エチ^^セルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、 ァク リル酸ェチル 'メタアタリル酸メチル 'メタアタリル酸塩ィヒトリメチルァンモニ ゥムェチル共重合体 （例えば、 商品名 ：オイドラギット R S、 レーム 'ファーマ 製） 、 メタァクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体 （例えば、 商品名：ォ ィドラギット N E 3 0 D、 レーム ·ファ一マ製） などの水不溶性ァクリル酸系共 重合体、 硬化油などがあげられ、 胃溶性物質としては、 ポリビニルァセタールジ ェチルァミノァセテ一トなどの胃溶性ポリビュル誘導体、 メタアタリル酸メチ ル.メタァクリル酸プチル 'メタァクリル酸ジメチルァミノェチル共重合体 （例 えば、 商品名：オイドラギッ E、 レーム ·ファーマ製） などの胃溶性ァクリル 酸系共重合体などが挙げられる。
本発明の徐放性粒子は平均粒子径は 3 0 0 μ m以下のサイズのものが対象とさ れ、 このうち 5 0〜2 5 0 // mの粒子サイズを有するものが好ましく、 7 5〜1 5 0 mの粒子サイズを有するものが特に好ましい。
当業者であれば、 本発明の徐放性粒子を製造するために、 種々の混合比率、 被 覆率からなる製剤を調整し、 所望の溶出速度が得られるような混合比率、 被覆量 を容易に決定することができる。
本発明の徐放性粒子は、 そのまま経口投与製剤として用いることもできるが、 錠剤用の原料粒子として用いることができ、 そして必要に応じ各種添加物を添カロ した後、 常法により圧縮成型し本発明の錠剤とすることができる。
本発明の錠剤を製造する方法には、 上記のようにして得られた 3 0 0 M m以下 の平均粒子径を有する徐放性粒子を用いて、 通常の方法で、 これを圧縮成型する ことにより、 製造することができる。 具体的には、 賦形剤 （例えば、 マンニトー ル、 結晶セルロース、 乳糖、 白糖、 リン酸カルシウム、 クェン酸カルシウム等） 及び結合剤 （例えば、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 デキストリン等） を混合又は鍊合した圧 縮成型用顆粒を予め製造した後、 これを徐放性粒子と混合して圧縮成型すること ができる。 圧縮成型は通常の打錠機、 例えばロータリー式打錠機等を用いて実施 できる。 打錠速度は通常の条件、 1 0〜5 0 r p mで好適に実施できる。 また打 錠圧は、 通常の打錠圧、 2 0 0〜 1 1 0 0 k g Z杵の範囲で設定するのが好まし い。
得られた圧縮成型製剤は所望により、 糖衣やフィルムコーティングにより、 コ 一ティン錠としてもよレ、。 該コ一ティングはいずれも常法により実施することが できる。 図面の簡単な説明
図 1は第 2液におけるェチノレセルロースーステアリン酸 = 1 ： 1で被覆した 徐放性粒子からの塩酸ジルチアゼムの溶出挙動を示すグラフである。
図 2は第 2液におけるェチルセルロース一ステアリン酸 = 4 ： 1で被覆した 徐放性粒子からの塩酸ジルチアゼムの溶出挙動を示すダラフである。
図 3第 2液におけるェチルセル口ース被覆粒子からの塩酸ジルチアゼムの溶 出挙動を示すダラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を比較例、 実施例により更に詳細に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例 1
( 1 ) 芯粒子の調製
攪拌造粒機 （パゥレック社製） を用いて、 塩酸ジルチアゼム 1 0 0 g、マンニ トール 5 0 g及び結晶セル口ース （グレード： P H—M 2 5、 旭化成製） 5 0 g にヒドロキシプロピルセルロース （グレード： H P C— S L、 信越化学製） 4 g を溶解させた水—エタノール混合液 （ェタノ一 7 量 8 0重量％) 4 0 0 gを添 力 Πして造粒し、 乾燥後、 整粒し、 平均粒子径 7 9 μ mの芯粒子を得た。
( 2 ) 徐放性粒子の調製
ワースタ一式流動層造粒コーティング装置 （G l a t t社製、 G P C G— 1 ) を用い、 得られた芯粒子 1 0 0 gに対して、 ェチルセルロース （グレード： # 1 0、 ダウ 'ケミカル社製） 2 5 g及ぴステアリン酸 2 5 gをエタノール 1 0 0 0 gに溶解した溶液で、 芯粒子に対する被覆率が 2 0重量％、 3 0重量％又は 4 0 重量0 /0となるように被覆することにより、 ェチルセルロースとステアリン酸で被 覆された被覆率の異なる 3種類の粒子を得た。 平均粒子径はいずれも 300 /zm 以下であった。
(3) 溶出試験
上記で得た粒子について、 第十三改正日本薬局方の溶出試験 （パドル法） に従 レヽ、 日局崩壊試験第 2液 （pH6. 8) 900m lを用い、 37。C、 ノ、°ドル回転 数 100 r pmの条件下で溶出試験を実施した。 その結果を図 1に示した。
(4) 結果及び考察
上記 3種類の製剤の溶出挙動は図 1に示す通りである。 例えば芯粒子に対する 被覆率が 40重量％となるように被覆した粒子にお!/ヽて 50 %溶出時間は、 1 1. 7時間であり、 溶出速度は十分に制御されており、 さらに溶出の頭打ち現象もほ とんど認められなかった。 また被覆層を被覆する際に、 静電気はほとんど発生せ ず、 粒子の装置機壁への付着はほとんど認められなかつた。 さらに被覆の際に、 粒子間の凝集も少なく、 例えば、 被覆率が 40重量％となるように被覆した粒子 において、 得られた徐放性粒子の平均粒子径が 1 16 m、 80メッシュ以上の 粒子の分布もわずか 8. 3%にすぎなかった。
実施例 2
( 1 ) 徐放性粒子の調製
ェチルセルロース （グレード： # 10、 ダウ 'ケミカル社製） 80 g及びステ アリン酸 20 gをエタノール 2000 gに溶解した溶液を用いる以外は、 実施例 1 (1) 及び （2) と同様に処理して、 芯粒子に対する被覆率が 30重量％、 6 0重量0 /0又は 80重量0 /0となるように被覆することにより、 ェチルセルロースと ステアリン酸で被覆された被覆率の異なる 3種類の粒子を得た。 平均粒子径はい ずれも 300 μπι以下であった。
(2) 溶出試験の結果及び考察
実施例 1 (3) と同様の溶出試験を行った結果は図 2に示す通りである。 、 例 えば芯粒子に対する被覆率が 80重量％となるように被覆した粒子において 5 0%溶出時間は、 9. 5時間であり、 溶出速度は十分に制御されており、 さらに 24時間後の溶出量は 92 %であり、 溶出の頭打ち現象もほとんど認められなか つた。 また被覆層を被覆する際に、 静電気はほとんど発生せず、 粒子の装置機壁 への付着もほとんど認められなかつた。
実施例 3 (徐放性粒子含有錠の調製）
品川式混合機 （品川工業所社製） を用いて、 マンニトール 300 gとポリビニ ルピロリドン （ダレ一ド： #30、 B AS F社製） 18 gを練合造粒した。 得ら れた造粒物を 1 2メッシュ及び 24メッシュの篩で整粒した後、 乾燥し、 圧縮成 型用顆粒 30 gを得た。
実施例 1で得た粒子 1 50 gと圧縮成型用顆粒 225 gを混合し、 ロータリー 式打錠機 （F— 9型、 菊水製作所社製） を用いて、 打錠速度 25 r pm、 打錠圧
400 k gZ杵で圧縮成型した結果、 スティッキングは発生することなく、 直径 16 mm、 1錠当り重量 375 m gの徐放性粒子含有錠を得た。
比較例 1
(1) 粒子の調製
ワースタ一式流動層造粒コーティング装置 （G 1 a t t社製、 GPCG-1) を用いて、 実施例 1 (1) で得た芯粒子 100 gに対して、 ェチルセルロース
(グレ一ド： # 10、 ダウ ·ケミカル社製） 200 gをェタノール 4000 gに 溶解した溶液で、 芯粒子に対する被覆率が 30重量。 /0、 100重量％又は 160 重量0 /0となるように被覆することにより、 ェチルセルロースで被覆された被覆率 の異なる 3種類の粒子を得た。
(2) 溶出試験の結果及び考察
実施例 1 (3) と同様の溶出試験を行った結果は図 3に示す通りである。 例え ば芯粒子に対する被覆率が 160重量％となるように被覆した粒子にぉ 、てさえ、
50%溶出時間は、 2. 3時間であり、 溶出速度は十分に制御できなかった。 ま た被覆層を被覆する際に、 著しく強い静電気が発生し、 粒子の装置機壁への付着 が認められた。
さらに被覆の際に、 粒子間の著しい凝集が認められ、 例えば、 被覆率が 30重 量％となるように被覆した粒子において、 得られた徐放性粒子の平均粒子径が 1 37 μ m、 80メッシュ以上の粒子の分布も 21. 7%であった。 産業上の利用の可能性
本発明の徐放性粒子は、 薬物の溶出を極めて効率的に制御することができる。 また本発明の徐放性粒子を製造する際に静電気は発生しないため、 粒子の製造機 壁への付着及び粒子間の凝集が防止できる。 さらに、 本発明の徐放性粒子を打錠 して錠剤を製造する際にスティッキングは発生しないため、 滑沢剤の添加が不要 であるという特徴も有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 薬物含有芯物質が、 疎水性有機化合物一水不溶性高分子混合皮膜で被覆さ れてなる平均粒子径が 3 0 0 μ m以下の徐放性粒子。
2 . 疎水性有機化合物が、 炭素数 6〜2 2の不飽和結合を有していてもよい高 級脂肪酸、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級アルコール及び 炭素数 6〜2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸のグリセリンエステ ルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上であり、 水不溶性高分子が、 水不溶 性セルロース誘導体、 水不溶性ビニル誘導体及び水不溶性ァクリル酸系ポリマ一 からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1記載の徐放性粒子。
3 . 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸が、 ステアリ ン酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ゥンデカン酸、 カプロン酸、 力プリル酸、 ァラキジン酸、 ベヘン酸、 ォレイン酸、 リノール酸又 はリノレン酸であり、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級アル コールが、 ラウリルアルコール、 ミリスチルアルコール、 セチルアルコール、 ス テアリルアルコール又はゥンデカノールであり、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を 有していてもよい高級脂肪酸のグリセリンエステルが、 ステアリン、 ミリスチン、 パルミチン又はラゥリンであり、 水不溶性セルロース誘導体が、 ェチルセルロー ス又は酢酸セルロースであり、 水不溶性ビニル誘導体が、 ポリ酢酸ビニル又はポ リ塩化ビエルであり、 水不溶性アクリル酸系ポリマーが、 ァクリル酸ェチル ·メ タァクリル酸メチル 'メタアタリル酸塩化トリメチルァンモニゥムェチル共重合 体又はメタァクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体である請求項 2記載の 徐放性粒子。
4 . 疎水性有機化合物がステアリン酸であり、 水不溶性高分子がヱチルセル口 —スである請求項 1記載の徐放性粒子。
5 . 疎水性有機化合物一水不溶性高分子の混合皮膜の疎水性有機化合物と水不 溶性高分子の混合比率が、 5 ： 9 5〜9 5 ： 5の範囲である請求項 1〜4のいず れか 1項記載の徐放性粒子。
6 . 疎水性有機化合物一水不溶性高分子混合皮膜の被覆率が 2 0〜 2 0 0重 量％の範囲である請求項 1 ~ 5のいずれか 1項記載の徐放性粒子。
7. 錠剤用の原料粒子である請求項 1〜 6の V、ずれか 1項記載の徐放性粒子。
8 . 薬物含有芯物質に、 疎水性有機化合物—水不溶性高分子混合物を含む溶液を 噴霧コーティングすることを特徴とする 3 0 0 μ m以下の平均粒子径を有する徐 放性粒子の製法。
9 . 疎水性有機化合物が、 炭素数 6〜2 2の不飽和結合を有していてもよい高 級脂肪酸、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級アルコール及び 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよレ、高級脂肪酸のグリセリンエステ ルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上であり、 水不溶性高分子が、 水不溶 性セル口一ス誘導体、 水不溶性ビニル誘導体及ぴ水不溶性ァクリル酸系ポリマー からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 8記載の徐放性粒子の製 法。
1 0 . 薬物含有芯物質に、 疎水性有機化合物一水不溶性高分子混合物を含む溶 液を噴霧コーティングし、 得られた 3 0 0 μ m以下の平均粒子径を有する徐放性 粒子を用いて圧縮成型することを特徴とする錠剤の製法。
1 1 . 疎水性有機化合物が、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい 高級脂肪酸、 炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよい高級アルコール及 び炭素数 6〜 2 2の不飽和結合を有していてもよレ、高級脂肪酸のグリセリンエス テルからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上であり、 水不溶性高分子が、 水不 溶性セル口一ス誘導体、 水不溶性ビュル誘導体及び水不溶性ァクリル酸系ポリマ 一からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1 0記載の錠剤の製法。
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