WO2000006562A1 - Derives d'acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique optiquement actifs et procede de production - Google Patents

Derives d'acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique optiquement actifs et procede de production Download PDF

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WO2000006562A1
WO2000006562A1 PCT/JP1999/003963 JP9903963W WO0006562A1 WO 2000006562 A1 WO2000006562 A1 WO 2000006562A1 JP 9903963 W JP9903963 W JP 9903963W WO 0006562 A1 WO0006562 A1 WO 0006562A1
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general formula
compound
benzodioxin
phenylethylamino
solvent
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PCT/JP1999/003963
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Kawamura
Masahiro Ueno
Masashi Suzuki
Makoto Yanai
Toshihiro Takahashi
Koichi Itoh
Original Assignee
Nisshin Flour Milling Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 1,4— useful as an intermediate for synthesizing (RRR) -optical isomer of 1,4-benzodioxin-12-carboxylic acid derivative, which is useful as a prophylactic and therapeutic agent for diabetes, obesity and the like.
  • the present invention relates to a benzodioxin 1-2_carboxylic acid derivative and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to an efficient method for producing (RRR) -optical isomer of 1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid derivative using these synthetic intermediates.
  • W096 Z 35685 includes (RRR) -optical isomers of 1,4-benzodioxin-12-carboxeronic acid derivatives represented by the following general formula (7 '), which are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes, obesity, etc. And a method for producing the same.
  • R 3 may be the same or different and each is hydrogen, halogen, (d—C 6 ) alkyl, trifluoro Methyl, (d—C 6 ) alkoxy, aryl, aryloxy or aryl—C e ) alkyloxy, and the above aryl, aryloxy or aryl (Ci—C e ) alkyloxy may be 1 or 2 Or R 2 and R 3 The go-between, such together - representing the 0CH 2 0-).
  • the compound of the above general formula (7 ′) is produced as shown in the following Scheme I. That is, the compound of the general formula (6) is reductively condensed with the compound of the general formula (8) to form a mixture of diastereomers of the general formula (9). _Conversion to a butoxycarbonyl derivative, separation of this derivative into diastereomers of general formulas (11) and (12) by column chromatography, and hydrolysis of the compound of general formula (11) The (R ′)-optical isomer of the 1,4-benzodioxin-12-potency rubonic acid derivative of (7 ′) is prepared.
  • the present inventor has conducted intensive studies on a method for efficiently producing the compound of the general formula (7 ′). As a result, it has been found that the production of unnecessary optical isomers is suppressed and that complicated steps are taken. Thus, the above-mentioned target compound was successfully produced in high yield.
  • the present invention relates to an optically active alcohol represented by the following general formulas (1) and (2) obtained by acylating a racemic compound represented by the following general formula (3) in the presence of a hydrolase and then separating the starting material, And an optically active halide or sulfonylation compound (compound of the following general formula (5)) obtained by halogenation or sulfonylation of these starting materials, with (R) -2-amino-11 Via the intermediate of the following general formula (7) obtained by condensation with a phenylethanol derivative (compound of the following general formula (6)), it is very efficient and more selectively It is based on the finding that (1,7)-(1,4-benzodioxin-2) -one-pot rubonic acid derivative can be produced.
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) -1-phenylethylamino, in the presence of a hydrolase, and the general formula (2)
  • R is as described above, and X is a mixture with the compound of (( ⁇ ⁇ (: 4 ) a), and separation of this mixture yields each compound.
  • X is a mixture with the compound of (( ⁇ ⁇ (: 4 ) a), and separation of this mixture yields each compound.
  • R is as described above and R 2 and R 3 may be the same or different and each is hydrogen, halogen, (d-Ce) alkyl, trifluoromethyl, (d-Ce) alkoxy, aryl, Aryloxy or aryl (d-C 6 ) alkyloxy, wherein said aryl, aryloxy or aryl (d-C 6 ) alkyloxy may optionally be replaced by one or two halogens, or R 2 and R 3 together such connection - can be prepared by 0CH 2 easily and high yield compounds of representing the 0_).
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) fluorethylamino.
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) -1-phenylethylamino.
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) -1-phenylethylamino, in the presence of a hydrolase, And general formula (4)
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) -1-fluoroethylamino, or a compound of the general formula (2)
  • R is (R) -1-phenylethylamino or (S) -1-phenylethylamino, and a step of reacting the compound with a halogenating agent or a sulfonylating agent.
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each is hydrogen. Androgenic, (d-C 6) alkyl, triflates Ruo Russia methyl, (d-c e) alkoxy, Ariru a Ariruokishi or Ariru -c e) Arukiruokishi, the Ariru, Ariruokishi or Ariru (C -! C 6) Arukiruokishi 1 or 2 halogens may be substituted, or and R 3 together such connexion by case - comprises the step of causing 0CH represents 2 0-) compounds condensed with the general formula (7)
  • R, R 2 and R 3 are as described above.
  • the compound of the general formula (1) and the compound of the general formula (2) are extremely useful as starting materials for the compound of the general formula (7 ′) useful as a medicine and the compound of the general formula (7) which is an intermediate thereof. It is.
  • Such a mixture can be separated into each compound by a known separation method based on the difference in physical and chemical properties of each compound.
  • separation methods include fractional crystallization, fractional distillation, chromatography, fractional extraction and the like.
  • X in the general formula (4) represents a ( ⁇ -(: 4 ) acyl group, examples of which include acetyl, propionyl, n-butyryl, and isoptyryl.
  • hydrolase examples include lipase and esterase. Specific examples thereof include Candida cylindrarea (trade name: Ald. Pseudomonas cepacia ⁇ (“Lipase PS” (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.)), Pseudomonas aeruginosa (trade name, “DLIP-300” (Toyobo Co., Ltd.) )), Pseudomonas fluorescens Pseudomonas fluorescence, trade name: Factory Lipase AK (manufactured by Amano Pharmaceuticals)), aspergillus niger (Aspergi 1 lus niger, trade name: Lipase A-6) (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) )), Rhizopus oryzae (trade name "Lipase F-AP-15" (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.)),
  • acylating agent used in the method of the present invention examples include lower fatty acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride, methyl acetate, vinyl acetate, isopropenyl acetate, isopropenyl propionate, and isopropenyl butyrate. Lower carboxylic acid esters are exemplified.
  • lower fatty acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride
  • Lower carboxylic acid esters are exemplified.
  • by-products generated by the elimination of the acyl group do not cause a reversible reaction, but are converted to acetoaldehyde acetone, such as vinyl acetate and isopropyl acetate.
  • they are used as acylating agents.
  • the acylation can be carried out without using a solvent, that is, using the acylating agent itself as a solvent, but it is preferably carried out in the presence of a solvent in consideration of the easiness of the reaction operation.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but hydrocarbons such as pentane, hexane, benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; Ether solvents such as tyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone are used alone or in combination.
  • the reaction time depends on the type of the hydrolase used, the amount used and the reaction temperature, but ranges from 1 hour to 10 days.
  • the reaction temperature ranges from room temperature, at which the hydrolase is not deactivated, to 40 ° C., and the reaction of these enzymes at an optimum temperature is preferred.
  • the separation operation following the above acylation step is performed by chromatography, fractional crystallization, fractional extraction, or a combination thereof.
  • the column carrier used is, for example, silica gel, and the mobile phase used is not particularly limited as long as it does not affect the separation.
  • the mobile phase used is not particularly limited as long as it does not affect the separation.
  • examples include benzene, toluene, xylene, and hexane.
  • hydrocarbons such as heptane; halogenated carbons such as carbon form, methylene chloride and carbon tetrachloride; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • a mixed solvent is used, and preferably a mixed solvent of acetates or ketones and hydrocarbons, particularly a mixed solvent of ethyl acetate and hexane or acetone and toluene.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect recrystallization.
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; Halogenated carbons such as carbon chloride; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; acetates such as ethyl acetate and methyl acetate; acetone and methyl Ketones such as ethyl ketone; or a mixed solvent thereof is used, and preferably, a mixed solvent of a hydrocarbon, a mixed solvent of an acetic ester and a hydrocarbon, or a mixed solvent of an ether and a hydrocarbon is used.
  • the recrystallization temperature varies depending on the conditions of the solvent and the like, but is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the separation.
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane
  • chloroform methylene chloride
  • Halogenated carbons such as carbon tetrachloride
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran
  • Alcohols such as ethanol: acetates such as ethyl acetate and methyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • amides such as dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • a mixed solvent thereof is used, and preferably, a mixed solvent of hydrocarbons, alcohols, and water is used.
  • the compound of the general formula (2) thus obtained is used as a starting material for the compound of the general formula (7), while the other compound of the general formula (4) is obtained by hydrolysis or alcoholysis. It leads to another important starting material, a compound of general formula (1).
  • Examples of the acid used for hydrolyzing the compound of the general formula (4) include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid: organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • Bases used for hydrolysis or alcoholysis include carbonates such as sodium carbonate, lium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lime; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylation lime.
  • Organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and quinoline. It is used in an excess amount from a catalytic amount, and is preferably carried out using 0.1 to 10 equivalents of a carbonate or an alkali metal hydroxide.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a solvent in consideration of the ease of the reaction operation.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; ketones such as acetone and methylethyl ketone; ether solvents such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and water. it can. Alcohol solvents or mixed solvents with water are preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used, preferably from 0 ° C to room temperature. Reaction times range from 1 minute to 72 hours.
  • Examples of Y in the compound of the general formula (5) wherein Y is halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and (( ⁇ to (: 4 ) alkylsulfonyloxy includes methanesulfonyloxy) Ethanesulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy and n-butylsulfonyloxy, and examples of arylsulfonyloxy include benzenesulfonyloxy and p- Toluenesulfonyloxy can be mentioned.
  • the compound of the general formula (1) is converted into a compound of the general formula (5) by a reaction involving steric inversion, and the compound of the general formula (2) is halogenated or sulfonylated while maintaining the stereochemistry. Is done.
  • the halogenating agent used for halogenation involving steric inversion include, for example, acetonitrile and hydrochloric acid (J. Am. Chem. Soc., Vol 77, 2341, 1955), dimethyl bromosulfonium bromide (J. S. Chem.
  • Trifinyl phosphine is used in 1 to 10 equivalents and carbon tetrahalide or bromine or iodine is used in 1 to 10 equivalents.
  • Reaction solvents include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and trichloroethane; ether solvents such as dimethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to room temperature. Reaction times range from 1 minute to 10 hours.
  • the compound of the general formula (2) can be halogenated using a halogenating agent such as thionyl chloride / thionyl bromide while maintaining its steric form, or (d_C 4 ) alkylsulfonyl halide, aryl Such as rusulfonyl halide
  • a halogenating agent such as thionyl chloride / thionyl bromide while maintaining its steric form
  • the compound of the general formula (5) can be obtained by sulfonylation using a sulfonylating agent.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride / thionyl bromide is used in an amount of 1 equivalent to a large excess.
  • the reaction uses no solvent or hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and trichloroethane. It can be performed using a solvent such as hydrogen.
  • reaction temperatures range from 120 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time depends on the reagent and solvent used, but is usually in the range of 1 minute to 10 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but ether solvents such as dimethyl ether, getyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Polar solvents such as dimethylacetamide and dimethylsulfoxide Pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, hydrocarbons such as xylene; salt I spoon methylene, chloride port Holm, carbon tetrachloride, dichloroethane, Torikuroroe Examples thereof include halogen-based hydrocarbons such as tan.
  • ether solvents such as dimethyl ether, getyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Polar solvents such as dimethylacetamide and dimethylsulfoxide Pentan
  • an organic base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, or quinoline may be allowed to coexist.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • a compound of the general formula (1) or the general formula (2) having a different steric structure can be converted to a compound of the same general formula (5) by halogenation or sulfonylation. .
  • both compounds of the general formula (1) and the general formula (2) can be effectively used as a raw material for the production of the general formula (7).
  • the simplification of the production process of the present invention has the advantage that the target compound can be efficiently produced in a high yield.
  • optically active alcohol of the general formula (1) may be stereo-inverted to the optically active alcohol of the general formula (2), or the optically active alcohol of the general formula (2) It can be converted to an active alcohol compound.
  • a method of reacting an optically active alcohol with dimethylformamide as a sulfonic acid ester is performed by converting the optically active alcohol into a sulfonic acid ester and then using 1 equivalent to a large excess of dimethylformamide.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; halogenated carbons such as chloroform, methylene chloride, and carbon tetrachloride.
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran; alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; acetates such as ethyl acetate and methyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; dimethyl sulfokind; Water or a mixed solvent thereof, and dimethylformamide itself can be used.
  • the reaction is carried out from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used.
  • the reaction time depends on the reaction solvent, reaction temperature, etc., but is 3 hours to 6 days.
  • the reaction is carried out using ketones such as methylethyl ketone; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or dimethylformamide itself, at 50 ° C. to reflux temperature for 3 to 72 hours.
  • the compound of the general formula (5) obtained as described above is a compound of the general formula (6) By condensation, the compound is converted into a compound of the general formula (7).
  • Solvents include ether solvents such as dimethyl ether, methyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide.
  • Solvents Hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorocarbon, dichloroethane, and trichloroethane are used.
  • an organic base such as triethylamine, pyridine, or quinoline or a base such as an inorganic salt such as sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, or potassium hydroxide can coexist.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • the compound of the general formula (7) thus obtained can be converted by hydrolysis into a compound of the general formula (7 '), which is a final product useful as a medicament, in which is a hydroxy group. it can.
  • This hydrolysis can be carried out using an inorganic base such as sodium hydroxide, hydroxylated water, sodium carbonate or potassium carbonate, or an inorganic acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.
  • the solvent include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isoprononol, butanol, and t-butyl alcohol; organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid; and mixed solvents of these solvents. Reaction temperatures range from room temperature to the reflux temperature of the solvent used.
  • the reaction time is 10 minutes to 72 hours.
  • the compound of the general formula (7 ′) in which is a hydroxy group is not esterified as a carboxylic acid after the completion of the hydrolysis of the compound of the general formula (7), but is esterified to form a compound of the formula (7 ′) in which ⁇ ⁇ (: 4 ) It may be isolated as an alkoxy compound, ie, after completion of hydrolysis of the compound of the general formula (7), the solvent used is distilled off under reduced pressure, and methanol and ethanol are added to the residue.
  • the ester of the general formula (7 ') can be easily obtained by adding ( ⁇ to ( 4 ) alcohol such as, propanol, etc. and performing esterification under acidic conditions.
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • the reaction temperature is from 0 to the reflux temperature of the alcohol used, and the reaction time is from 1 minute to 10 hours.
  • the compound of the formula (7 ′) in which is a (Ci-C 4 ) alkoxy group is easily converted into a compound of the formula (7 ′) in which is a hydroxy group again by hydrolysis. be able to.
  • Hydrolysis is carried out using an inorganic base such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogen carbonate, or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, using water or methanol,
  • the reaction is performed in a mixture of alcohols such as ethanol, propanol and butanol, solvents such as acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran and dioxane, and water.
  • the reaction is carried out at room temperature to reflux temperature and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • the racemic compound of the general formula (3) used as a raw material in the present invention can be prepared from a compound of the general formula (13) according to the production method described in W096 / 35685, as shown in the following scheme IV. It can be synthesized by reducing the compound of the general formula (8 ') through the compound of the general formula (15) condensed with nitroethane. it can.
  • R represents (R) -1-phenylethylamino or (S) _1-phenylethylamino
  • R represents optical
  • 1,4-benzodioxin-12-carboxylic acid derivatives of general formulas (1) and (2) starting from compounds which are active phenylethylamino groups
  • These 1,4-benzodioxin-12-carboxylic acid derivatives are represented by the general formula (13), starting from the compound disclosed in W096Z35685, which has a length of (( ⁇ to (: 4 ) alkoxy). It has the advantage that it is chemically more stable than the 4-benzodioxin-12-carboxylic acid derivative and hardly causes isomerization in various reactions.
  • the reaction from the compound of general formula (13) to the compound of general formula (14) It is carried out in the presence of a solvent, without solvent or in the presence of a solvent.
  • the reaction is carried out by dehydrating with a Gene Stark or using a dehydrating agent such as anhydrous sodium carbonate, anhydrous carbon dioxide, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and molecular sieves.
  • a dehydrating agent such as anhydrous sodium carbonate, anhydrous carbon dioxide, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and molecular sieves.
  • a dehydrating agent such as anhydrous sodium carbonate, anhydrous carbon dioxide, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, and molecular sieves.
  • a dehydrating agent such as anhydrous sodium carbonate, anhydrous carbon dioxide, anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate,
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but ether solvents such as dimethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, isopropanol, Alcoholic solvents such as butanol and t-butyl alcohol; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ether solvents such as dimethyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • methanol, ethanol, isopropanol Alcoholic solvents such as butanol and t-butyl alcohol
  • Hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane and trichloroethane; and the like can be used.
  • the reaction is carried out from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reagents used and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours.
  • the reaction is preferably carried out using a hydrocarbon as a solvent under reflux for 1 to 5 hours. More preferably, the reaction is carried out in 1 to 3 hours after dehydration in benzene under reflux.
  • the reaction from the compound of the general formula (14) to the compound of the general formula (15) is carried out using an acid without a solvent or in the presence of a solvent.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as acetic acid and propionic acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • the solvent is not limited as long as it does not affect the reaction.
  • Ether solvents such as tyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, and t-butyl alcohol; dimethylformamide, dimethylacetate
  • Non-protonic polar solvents such as amides and dimethyl sulfoxide
  • hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, benzene, toluene and xylene
  • Halogenated hydrocarbons Organic acids such as acetic acid and propionic acid are used alone or as a mixture. The reaction is carried out at a temperature from o ° C to the reflux temperature of the solvent. The reaction time varies depending on the reagents used and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours. The reaction is preferably performed using an organic acid such as acetic acid or propionic acid as a solvent for 1 to 5 hours under reflux.
  • the reaction from the compound of the general formula (15) to the compound of the general formula (8 ′) is carried out in the presence of a reducing agent.
  • Metal powders such as iron powder, zinc powder, and copper powder are used as the reducing agent.
  • the reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not limited as long as it does not affect the reaction.
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, isopropanol, butanol, and t-butyl alcohol
  • Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; organic acids such as acetic acid and propionic acid; and mixed solvents thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reagent used and the reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours.
  • the reaction is carried out in a mixture of water and an alcoholic solvent such as methanol and ethanol and an organic acid such as acetic acid under reflux for 1 to 5 hours. preferable.
  • the reaction from the compound of the general formula (8 ′) to the compound of the general formula (3) is performed using a reducing agent.
  • a reducing agent lithium aluminum high dry de (LiAlH 4), Sojiumuborohai dry de (NaBH 4), lithium polo high Dora I de (LiBH 4), metal hydrides, such as diborane ( ⁇ 2 ⁇ ⁇ ), preferably Sojiu Mbolo hydride or lithium polo hydride is used.
  • Solvents that can be used depend on the reducing agent used, but ether solvents such as getyl ether, THF, and dioxane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. There is.
  • the reaction temperature ranges from 120 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 1 minute to 10 hours, depending on the reducing agent and solvent used.
  • the reaction is preferably carried out in ether-based or alcohol-based solvents using sodium borohydride as a reducing agent at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 3 hours.
  • optically active alcohols of the general formulas (1) and (2) according to the present invention can be used to obtain a 1,4-benzodioxin-12-carboxylic acid derivative of the general formula (7 ') useful as a medicament in a high yield. It is extremely useful as a synthetic intermediate for synthesizing with high optical purity.
  • HPLC-1 high performance liquid chromatography
  • the purity of the optical isomers of the general formulas (1) and (2) is a value measured for the position of the asymmetric carbon in “hydroxypropyl” in the compound.
  • the purity of the optical isomers of the general formula (7) and the general formula (7 ′) is a value measured for the position of the asymmetric carbon in “aminopropyl” in the compound.
  • the compound of the formula (6) had an optical purity of 100%, and the raw material of Reference Example 1 had a diastereomer excess of 97 to 99%.
  • Example 11 6-(2- (R) -hydroxypropyl) 1,2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-1 (N- (1- (S) -phenylethyl)) 1 2- (R) -carboxamide (200 mg) in tetrahydrofuran (6 ml) and acetonitrile (2 ml) was added triflatin phosphine (185 mg), imidazole (48 mg) and iodine (179 mg) at room temperature. Added sequentially. After the mixture was stirred for 5 hours, trifenylphosphine (185 mg), imidazole (48 mg) and iodine (90 mg) were further added.
  • Example 13 6 (2— (S) —iodopropyl) 1,2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (N— (1— (S) —phenylethyl)) 2— (R) —carboxamide ( (R) -2-amino-1- (3-chlorophenyl) -ethanol (686 mg) was added to the mixture (450 mg), the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour, and ethyl acetate was added. Was. The reaction solution was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with saturated saline and washed with sodium sulfate. After drying, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the precipitated crystals are filtered and 6- (2- (R) _ ((2_ (R) _ (chlorophenyl) -12-hydroxitytyl) amino) propyl) -1,2,3-dihydro-1,4- Benzodioxin-1- (R) -carboxylic acid (7.04 g) was obtained.
  • the purity of the optical isomer of the raw material used was 84.3%) by analysis with HPLC-2.
  • Ethyl acetate was added, and the mixture was washed sequentially with water, diluted hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Cesium propionate (0.9 g) was added to a solution of the residue in dimethylformamide (15 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C for 62 hours.
  • Ethyl acetate was added, and the mixture was washed sequentially with water, diluted hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was mixed with chloroform, washed successively with dilute hydrochloric acid, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a solution of triethylamine (8.6ral) in Z formic acid (5.4ral) was added to the residue, and the mixture was stirred at 60 ° C for 28 hours.
  • Ethyl acetate was added, washed with water, diluted hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline solution in that order, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

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Description

明 細 書
光学活性な 1, 4一べンゾジォキシン一 2—カルボン酸誘導体 * およびその製造方法
技術分野
本発明は糖尿病、 肥満症などの予防および治療薬として有用な 1 , 4一べ ンゾジォキシン一 2—カルボン酸誘導体の（RRR )—光学異性体の合成中間 体として有用な光学活性な 1， 4—ベンゾジォキシン一 2 _カルボン酸誘導 体およびその製造方法に関する。 また、 本発明はこれらの合成中間体を用 いる 1， 4一べンゾジォキシン— 2—カルボン酸誘導体の（RRR)—光学異性体 の効率的な製造方法に関する。
背景技術
W096 Z 35685には、 糖尿病、 肥満症などの予防および治療薬として有用 な下記一般式 （7 ' ) で表される 1 , 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸 誘導体の（RRR)—光学異性体およびその製造方法が開示されている。
Figure imgf000003_0001
(式中、 はヒ ドロキンまたは （(^〜(：4) アルコキシであり、 そして お よび R3は同一または異なっていてもよくそれぞれは水素、 ハロゲン、 （d — C6 ) アルキル、 トリフルォロメチル、 （d— C6 ) アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール — Ce )アルキルォキシであり、 上記ァリ ール、 ァリ一ルォキシまたはァリール（Ci— Ce )アルキルォキシは場合によ り 1または 2個のハロゲンで置換されていてもよく、 あるいは R 2および R3 は一緒になつて- 0CH20-を表す） 。
W096/35685に開示された方法によれば、 上記一般式（7' )の化合物は、 下記のスキーム Iに示すようにして製造される。 すなわち、 一般式（6)の 化合物を、 一般式（8)の化合物と還元的に縮合させて一般式（9)のジァス テレオマーの混合物を生成させ、 これを一般式 （10) の N— tert_ブトキ シカルボニル誘導体に変換させ、 この誘導体をカラムク口マトグラフィー によって一般式 （11) および一般式 （12) のジァステレオマ一に分離し、 そして一般式 （11) の化合物を加水分解して一般式 （7' ) の 1, 4—ベンゾ ジォキシン一 2—力ルボン酸誘導体の（RRR)—光学異性体を製造する。
スキーム I
Figure imgf000005_0001
しかしながら、 上記の方法は、 目的化合物 [(式（7')] に対して不要な 一般式 （12) の化合物が生成する結果、 目的化合物の総収率が低下し、 効 率的な製造方法とは云えなかった。 そこで、 糖尿病、 肥満症などの予防および治療薬に有用な一般式 （7') で示される 1,4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸誘導体の（RRR)_光学 異性体を効率的に製造することが望まれている。
発明の開示
上記課題に鑑み、 本発明者は一般式（7' )の化合物を効率的に製造する方 法を鋭意研究した結果、 不要な光学異性体の生成を抑制しながら、 しかも 繁雑な工程を経ることなく上記の目的化合物を高収率で製造することに成 功した。 すなわち、 本発明は下記一般式（3)のラセミ体を加水分解酵素の 存在下にァシル化し次いで分離して得られる下記一般式（1 )および一般式 (2)の光学活性なアルコールが出発物質として有用であること、 またこれ ら出発物質のハロゲン化またはスルホニル化により得られる光学活性なハ ロゲン化物またはスルホニル化物 （下記一般式（5)の化合物） を、 （R)— 2—アミノー 1一フエニルェタノール誘導体 （下記一般式（6)の化合物） と縮合させて得られた下記一般式（7)の中間体を経由して極めて効率的で、 より選択的に目的とする上記一般式 （7') の 1, 4一べンゾジォキシン— 2 一力ルボン酸誘導体を製造できる、 という知見に基づいている。
本発明によれば、 一般式（3)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは、 （R)— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S)— 1—フエ二 ルェチルァミノである） のラセミ体を、 加水分解酵素の存在下ァシル化剤 と反応させて、 一般式（2)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物と、 下記の一般式（4)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rは上述した通りであり、 そして Xは （(^〜(：4) ァシルである） の化合物との混合物が得られ、 そしてこの混合物を分離することによりそ れぞれの化合物が高い光学純度でしかも高収率で得られ、 さらにここで得 られた一般式（4)の化合物は、 加水分解またはアルコール分解により容易 に一般式（1)
Figure imgf000007_0003
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物に変換できる。 さらに、 一般 式（1)または一般式（2)の化合物から、 一般式 （7') の中間体である一般 式（7)
Figure imgf000007_0004
(式中、 Rは上述した通りでありそして R2および R3は同一または異なって いてもよくそれぞれは水素、 ハロゲン、 （d—Ce)アルキル、 トリフルォロ メチル、 （d—Ce)アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール (d— C6)アルキルォキシであり、 上記ァリール、 ァリールォキシまたはァ リール（d— C6)アルキルォキシは場合により 1または 2個のハロゲンで置 換されていてもよく、 あるいは R2および R3は一緒になつて- 0CH20_を表す） の化合物を容易にかつ高収率で製造することができる。
したがって、 本発明は、 一般式（1 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは、 （R )— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S ) フ ルェチルァミノである） の化合物を提供する。
また本発明は、 一般式（2 )
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rは、 （R )— 1—フエニルェチルァミノまたは（S )— 一フエ二 ルェチルァミノである） の化合物を提供する。
さらに、 本発明は、 一般式（3 )
( 3 )
Figure imgf000008_0003
(式中、 Rは、 （R)— 1ーフヱニルェチルァミ ノまたは（S)— 1—フヱニ ルェチルァミノである） のラセミ体を、 加水分解酵素の存在下ァシル化剤 と反応させて一般式（4)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは上述した通りでありそして Xは （(^〜(：4) ァシルである） の 化合物と、 一般式（2)
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物を得次いで分離する工程およ び一般式（4)の化合物をアルコール分解または加水分解に付する工程から なる、 一般式（1)
Figure imgf000009_0003
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物および一般式（2)
Figure imgf000009_0004
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物を製造する方法を提供す る。 さらに、 本発明は、 一般式（1)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rは、 （R)— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S)— 1—フ ルェチルァミノである） の化合物または一般式（2)
Figure imgf000010_0002
(式中、 Rは、 （R)— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S)— 1一フエ二 ルェチルァミノである） の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と 反応させる工程および得られた一般式（5)
Figure imgf000010_0003
(式中、 Rは上述した通りであり、 そして Yはハロゲン、 （ 〜〇4) アル キルスルホニルォキシまたはァリ一ルスルホニルォキシである） の化合物 を一般式（6)
Figure imgf000010_0004
(式中、 R2および R3は同一または異なっていてもよくそれぞれは水素. ロゲン、 （d— C6)アルキル、 トリフルォロメチル、 （d— ce)アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール —ce)アルキルォキシであり、 上記ァリール、 ァリールォキシまたはァリール（C!— C6)アルキルォキシは 場合により 1または 2個のハロゲンで置換されていてもよく、 あるいは および R3は一緒になつて- 0CH20-を表す） の化合物と縮合させる工程から なる、 一般式（7)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R、 R2および R3は上述した通りである） の化合物を製造する方法 を提供する。
一般式（1)の化合物および一般式（2)の化合物は、 医薬として有用な一 般式 （7') の化合物およびその中間体である一般式（7)の化合物の出発物 質としてきわめて有用である。
一般式（1 )および一般式（2)の化合物の具体例としては、
6— ( 2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 4—ベンゾ ジォキシン一 （N—（1—(S)—フヱニルェチル）） 一 2—（R)—カルボキ サミ ド、
6 - (2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2.3—ジヒ ドロ一 1.4—ベンゾ ジォキシン一 （N_(l—（R)—フヱニルェチル）） _2— (R)—カルボキ サミ ド、
6— （ 2— ( S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 4一べンゾ ジォキシン一 （N— (1 _(R)—フヱニルェチル）） ー2—（R)—カルボキ サミ ド、 および
6— ( 2—（ S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾ ジォキシン一 （N— ( 1— ( S )—フヱニルェチル）） 一 2—（R )—カルボキ サミ ド
が挙げられる。
下記のスキーム Πに示すように、 一般式（3 )のラセミ体を加水分解酵素 の存在下ァシル化剤と反応させると、 一般式（ 2 )の化合物および一般式 ( 4 )の化合物は混合物として製造される。
スキーム Π
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rは上述した通りである） このような混合物は、 各化合物の物理的および化学的性質の相違に基づ く公知の分離方法によってそれぞれの化合物に分離することができる。 か かる分離方法には、 分別結晶、 分別蒸留、 クロマトグラフィー、 分別抽出 などが挙げられる。
一般式（4 )における Xは、 （^〜(：4 )ァシル基を表し、 その例としてァ セチル、 プロピオニル、 n—プチリル、 イソプチリルをあげることがで きる。
本発明で用いることのできる加水分解酵素としては、 リパーゼまたはェ ステラーゼを挙げることができ、 その具体例には力ンジダシリ ンドラレ (Candida cylindrarea、 商品名 「Ald. Type III LipaseJ fァノレドリ ツチ 社製)）、 プソィ ドモナスセパシァ (Pseudomonas cepaciaヽ 商品名 ["Lipase PS」 （天野製薬社製）） 、 プソィ ドモナスエルジノーサ ( P s e ud omona s aeruginosa, 商品名 「DLIP- 300」 （東洋紡社製） ）、 プソィ ドモナスフルォ レツセンス Pseudomonas f luorescence、 商品名 厂 Lipase AK」 (天野製 薬社製））、 ァスペルギルスニーガー（ Aspergi 1 lus niger、 商品名 「Lipase A- 6」 （天野製薬社製））、 リゾパスオリツエ一 (Rhizopus oryzae、 商品 名 「L i pase F- AP - 15」 （天野製薬社製）） 、 カンジダシリ ンドラツエ一 (Candida cyl indracea, 商品名 「Lipase AYJ (天野製薬社製））、 カンジ ダルゴサ (Candida rugosa、 商品名 厂 Sigma type VII LipaseJ (シグマ社 製））、 ムコルジャバニクス (Mucor j avanicus, 商品名 「Lipase M」 （天 野製薬社製）） 、 ブタ膝臓リパーゼ （Porcine Pancreas Lipase. 商品名
「S i gm a t ype I I L i paseJ (シグマ社製） ：)、 ブタ肝臓エステラーゼ (Porcine Liver Esterase, シグマ社製） が包含される。 プソィ ドモナス フルォレツセンス CPseudomonas fluorescence. 商品名 rLipase AK」 (天 野製薬社製）） またはプソィ ドモナスセパシァ (Pseudomonas cepacia. 商 品名 「Lipase PS J (天野製薬社製）） が特に好ましい。
本発明の方法において使用されるァシル化剤としては、 無水酢酸、 無水 プロピオン酸などの低級脂肪酸無水物、 酢酸メチル、 酢酸ビニル、 酢酸 イソプロぺニル、 プロピオン酸イソプロぺニル、 酪酸イソプロぺニルなど の低級カルボン酸エステルが挙げられる。 そしてァシル化反応に使用した ときにァシル基が脱離して生成する副生物が可逆的な反応を起こさないも の、 例えば酢酸ビニル、 酢酸イソプロぺニルなどのようにァセトアルデヒ ドゃァセトンなどに変化するものをァシル化剤として使用するのが好まし い。 ァシル化剤は 1 〜50当量、 好ましくは 3〜20当量の割合で用いられ る。
ァシル化は溶剤を用いないですなわちァシル化剤自体を溶媒として行う こともできるが、 反応操作の容易性を考慮して溶剤の存在下に行うことが 好ましい。 使用される溶媒は、 反応に影響を与えない限り特に限定はされ ないが、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化 水素； ジクロロメタン、 クロロホルム、 四塩化炭素などのハロゲン系炭化 水素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t —ブチルメチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶剤； および アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類などが単独でまたはそれら の組み合わせで用いられる。
反応時間は、 使用する加水分解酵素の種類、 使用量および反応温度に依 存するが、 1時間から 10日間の範囲である。 また、 反応温度は、 加水分解 酵素が失活しない温度である室温から 40°Cの範囲であるが、 これらの酵素 の至適温度での反応が好ましい。
上記のァシル化工程に引き続く分離操作はクロマトグラフィ一、 分別結 晶、 分別抽出またはそれらの組み合わせにより行われる。
クロマトグラフィ一を行う場合、 使用されるカラム担体としては例えば シリ力ゲルが挙げられ、 使用される移動相としては分離に影響を与えなけ れば特に限定はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタンの様な炭化水素類； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 四塩化炭素な どのハロゲン化炭素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフランなどのエーテル類 ； メタノール、 エタノール、 イソプロ パノ一ルなどのアルコール類；酢酸ェチル、 酢酸メチルなどの酢酸エステ ル類： アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類； またはこれらの混 合溶剤が用いられ、 好ましくは、 酢酸エステル類またはケトン類と炭化水 素類との混合溶剤、 特に酢酸ェチルとへキサンまたはァセトンと トルエン の混合溶剤が用いられる。
分別結晶を行う場合、 使用される溶剤としては再結晶に影響を与えなけ れば特に限定はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタンなどの炭化水素； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 四塩化炭素など のハロゲン化炭素； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒ ドロフランなどのエーテル類； メタノール、 ェタノール、 ィソプロパノ ールなどのアルコール類； 酢酸ェチル、 酢酸メチルなどの酢酸エステル 類 ； アセ トン、 メチルェチルケトンなどのケトン類 ； またはこれらの混 合溶剤が用いられ、 好ましくは、 炭化水素類、 酢酸エステルと炭化水素 類の混合溶媒、 エーテル類と炭化水素類の混合溶媒が用いられ、 さらに 好ましくはキシレン、 トルエン、 またはジイソプロピルエーテルとキシ レンの混合溶剤 （混合比率： 1 ： 99〜99： 1、 V/V) が用いられる。 再結 晶温度は、 溶剤等の条件により異なるが、 通常 0 °Cから溶剤の還流温度、 好ましくは 0 °Cから室温の範囲である。
分別抽出を行う場合、 使用される溶剤としては分離に影響を与えなけれ ば特に限定はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 へ ブタンの様な炭化水素類； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 四塩化炭素など のハロゲン化炭素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒ ドロフランなどのエーテル類； メタノール、 エタノール、 イソプロノ、。 ノールなどのアルコール類：酢酸ェチル、 酢酸メチルなどの酢酸エステル 類； アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類； ジメチルホルムァミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水、 ま たはこれらの混合溶剤が用いられ、 好ましくは、 炭化水素類とアルコール 類と水の混合溶媒が用いられる。
このようにして得られた一般式（2 )の化合物は、 このまま一般式（7 )の 化合物の出発物質として用いられるが、 もう一方の一般式（4 )の化合物は 加水分解またはアルコール分解によって、 もう一つの重要な出発物質であ る一般式（1 )の化合物へと導かれる。
一般式（4 )の化合物の加水分解に用いられる酸としては、 塩酸、 硫酸な どの無機酸：酢酸、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸などの有機酸 類が挙げられる。 また、 加水分解またはアルコール分解に用いられる塩基 としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素力リゥムなどの炭酸塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどのァ ルカリ金属水酸化物； 卜リメチルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロ ピルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 キノ リンなどの有 機塩基が挙げられる。 触媒量から過剰量用いられ、 好ましくは炭酸塩類ま たはアル力リ金属水酸化物を 0. 1から 10当量用いて行われる。
加水分解は、 反応操作の容易性を考慮して溶剤の存在下に行うことが好 ましい。 溶剤の例としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール などのアルコール系溶剤 ； ァセトン、 メチルェチルケ トンなどのケトン 類； ジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶剤および水を挙げることができる。 アルコ ール系溶剤または水との混合溶剤が好ましい。 反応温度は 0 °Cから使用さ れる溶剤の還流温度、 好ましくは 0 °Cから室温の範囲である。 反応時間は 1分から 72時間の範囲である。
このようにして得られた一般式（1 )および一般式（2 )の化合物は、 スキ ーム IIIに示すように、 ハロゲン化またはスルホニル化により、 それぞれ一 般式（5 )の化合物へ導き、 次ぎに一般式（6 )の化合物と縮合させることに より、 一般式（7 )の化合物に導くことができる。
スキーム ΠΙ
Figure imgf000017_0001
一般式（5 )の化合物における Yがハロゲンの例としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を挙げることができ、 （(^〜(：4 ) アルキルスルホニルォ キシの例としては、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 n一プロピルスルホニルォキシ、 ィソプロピルスルホニルォキシおよび n 一プチルスルホニルォキシを挙げることができ、 そしてァリ一ルスルホニ ルォキンの例としては、 ベンゼンスルホニルォキシおよび p— トルエンス ルホニルォキシを挙げることができる。
一般式（1 )の化合物は立体反転を伴った反応で、 また一般式 （2 ) の化 合物は立体を保持したままハロゲン化またはスルホニル化することにより, 一般式（5 )の化合物に変換される。 立体反転を伴うハロゲン化に用いられるハロゲン化剤としては、 たとえ ば、 ァセトニトリルと塩酸 （J. Am. Chem. Soc. , vol 77, 2341, 1955)、 ジメチルブロモスルホニゥムブロミ ド （J. C S. Chem. Coraraun. , 1973, 212-213)、 テトラメチル αハロェナミ ン （Tetrahedron Lett. , vol 30, 3077-3080, 1989) 、 三臭化リンおよび五塩化リン （Synthesis, 1969， 112) 、 トリフヱニルホスフィ ンと四塩化炭素や四臭化炭素などの四ハロ ゲン化炭素または ト リフェニルホスフィ ンジハライ ド （Tetrahedron Lett. , 2509 (1964)、 Canad. J. Chem., vol 46， 86(1968)) などを挙げ ることができる。
トリフヱニルホスフィ ンと四ハロゲン化炭素あるいはトリフヱニルホス フィ ンと臭素またはヨウ素を用いるハロゲン化が好ましい。 トリフヱニル ホスフィ ンは 1当量から 10当量そして四ハロゲン化炭素あるいは臭素また はヨウ素は 1当量から 10当量用いられる。 反応溶剤としては、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 トリクロロェタンなどのハロゲン系 炭化水素 ； ジメチルエーテル、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテ ル、 t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどの エーテル系溶媒 ； およびペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどの炭化水素などが用いられる。 塩化メチレンなどのハ ロゲン系炭化水素類が好ましい。 反応温度は 0°Cから溶剤の還流温度、 好 ましくは 0°Cから室温の範囲である。 反応時間は 1分から 10時間の範囲で ある。
一方、 一般式（2)の化合物は塩化チォニルゃ臭化チォニルなどのハロゲ ン化剤を用いて立体を保持したままハロゲン化することで、 または （d_ C4) アルキルスルホニルハライ ド、 ァリ一ルスルホニルハライ ドなどのス ルホニル化剤を用いてスルホニル化することにより一般式（5 )の化合物と することができる。
一般式（2 )の化合物をハロゲン化する場合には、 塩化チォニルゃ臭化チ ォニルなどのハロゲン化剤は 1当量から大過剰量で用いられる。 反応は溶 媒を用いないかあるいはペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどの炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェタンなどのハロゲン系炭化水素など の溶剤を用いて行うことができる。 また、 この際、 反応物の立体構造に影 響を与えない限り、 ピリジン、 キノ リン、 トリェチルァミ ンなどの有機塩 基を共存させてもよい。 反応温度は一 20°Cから溶剤の還流温度までの範囲 である。 反応時間は使用する試薬および溶剤などに依存するが、 通常、 1分〜 10時間の範囲である。
また、 一般式（2 )の化合物を、 一般式（5 )において Yが （^〜(：4) アル キルスルホニルォキシまたはァリ一ルスルホニルォキシである化合物へ変 換する場合には、 メタンスルホニルクロライ ド、 エタンスルホニルクロラ ィ ドなどの （d—C アルキルスルホニルハライ ドおよびベンゼンスルホ ニルク口ライ ド、 p— トルエンスルホニルク口ライ ドなどのァリ一ルスル ホニルハライ ドを使用することができる。 使用される溶媒としては、 反応 に影響を与えない限り特に限定されないが、 ジメチルエーテル、 ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t 一ブチルメチルエーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒；ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素；塩 ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 トリクロロェ タンなどのハロゲン系炭化水素などを挙げることができる。 この際、 トリ ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 キノ リ ンなどの有機 塩基を共存させてもよい。 反応は 0 °Cから溶媒の還流温度、 好ましくは 0 °Cから室温の範囲で行うことができる。
上記のように、 立体構造がお互いに異なつた一般式（ 1 )または一般式 ( 2 )の化合物をハロゲン化またはスルホニル化して、 立体構造が同じ一般 式（5 )の化合物に変換することができる。 このように、 一般式（5 )の化 合物に変換することで、 一般式（1 )および一般式（2 )の両化合物は一般式 ( 7 )の製造原料として有効に利用でき、 さらに以降の製造工程が簡単にな ることにより、 目的化合物を高い収率で効率良く製造することができる、 という利点が得られる。
別法として、 一般式（1 )の光学活性アルコールを一般式（2 )の光学活性 アルコールへ立体反転させるか、 あるいは逆に一般式（2 )の光学活性アル コールを一般式（ 1 )の光学活性アルコール化合物へ変換することができ る。
一般的に、 光学活性アルコールの立体を反転する方法としては、 光学 活性アルコールをスルホン酸エステルとしてジメチルホルムア ミ ドと反 応させる方法 （J， Am. Chem. So ， vol 80， 2906, ( 1958) ) 、 光学活性 アルコールをスルホン酸エステルとして酢酸と反応させる方法 （j , Am. Chem. Soc. , vol 87, 3682, (1965), J， Am. Chem. Soc.， vol 87, 3686, ( 1965 ) )、 同様にスルホン酸エステルとしてテトラアルキルアンモニゥム アセテートと反応させる方法 （J. Chem. Soc. (C)， 1969, 1605- 1606) 、 光学活性アルコールをアルコキシベンゾチアゾリ二ゥムへ誘導しトリクロ 口酢酸と反応させる方法 （Chem. Lett. , 1976, 893-896) などがある。 ま た上記の立体反転を伴ったハロゲン化を行った後に酢酸銀 U， Am. Chem. So ， vol 64， 2780, (1942)) を作用させることでも反転した光学活性ァ ルコールを得ることができる。
例えば、 光学活性アルコールをスルホン酸エステルとしてジメチルホル ムアミ ドと反応させる方法としては、 光学活性アルコールをスルホン酸ェ ステルへ変換した後、 1当量から大過剰量のジメチルホルムアミ ドを用い て行われる。 溶剤としては、 反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタンのような炭化 水素類； クロ口ホルム、 塩化メチレン、 四塩化炭素などのハロゲン化炭素 類； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフランな どのエーテル類； メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアル コール類；酢酸ェチル、 酢酸メチルなどの酢酸エステル類； アセトン、 メ チルェチルケトンなどのケトン類； ジメチルスルホキンドなどのスルホキ シド類；水またはこれらの混合溶剤が用いられ、 ジメチルホルムアミ ド自 体を用いることもできる。 反応は 0 °Cから使用される溶剤の還流温度で行 われる。 反応時間は、 反応溶剤、 反応温度などに依存するが、 3時間から 6日間である。 好ましくは、 反応はメチルェチルケトンなどのケトン類； あるいはジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類； あるいはジメチル ホルムアミ ド自体を用いて、 50°Cから還流温度で、 3時間から 72時間で行 われる。
このようにして、 一般式（1 )または一般式（2 )のいずれかの化合物に集 約した後に、 上記のハロゲン化やスルホ二ル化を行って一般式（5 )の化合 物へ誘導することも可能である。
上記のようにして得られた一般式（5 )の化合物は、 一般式（6 )の化合物 と縮合させることにより、 一般式（7 )の化合物に変換される。
この縮合反応は、 一般式（6 )の化合物を 1当量から 20当量の割合で用い て、 無溶剤または溶剤の存在下に行われる。 溶剤としては、 ジメチルエー テル、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 t—ブチルメチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒； ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非 プロ トン性極性溶媒； ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレンなどの炭化水素： および塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェタンなどのハロゲン系炭化水素な どが用いられる。 この際、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 キノ リンなどの 有機塩基または炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩類などの 塩基を共存させることもできる。 反応温度は室温から溶媒の還流温度の範 囲である。 反応時間は 1時間〜 72時間である。
このようにして得られた一般式（7 )の化合物は、 加水分解により、 上述 した医薬として有用な最終生成物である一般式 （7' ) において がヒ ドロ キシ基の化合物へ変換することができる。 この加水分解は、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムなどの無機塩基あ るいは硫酸、 塩酸などの無機酸を用いて行うことができる。 溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロノ ノール、 ブタノール、 tーブチ ルアルコールなどのアルコール系溶媒； および蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸 などの有機酸類； およびこれらの溶剤の混合溶媒を用いることができる。 反応温度は、 室温から使用した溶媒の還流温度までの範囲である。 また、 反応時間は 10分〜 72時間である。 さらに、 がヒ ドロキシ基である一般式 （7' ) の化合物は、 一般式（7 ) の化合物の加水分解終了後にカルボン酸として単離せずに、 エステル化し て一般式 （7' ) において が （^〜(：4 ) アルコキシの化合物として単離し てもよい。 すなわち、 一般式（7 )の化合物の加水分解終了後、 使用した溶 媒を減圧下に留去して、 残留物にメタノール、 エタノール、 プロパノール などの （^〜( 4) アルコールを加え、 酸性条件下でエステル化を行えば、 一般式 （7' ) のエステルを容易に得ることができる。 ここで酸としては、 塩酸、 硫酸などの通常の無機酸が使用できる。 また、 反応温度は 0でから 使用したアルコールの還流温度の範囲である。 反応時間は 1分〜 10時間で ある。
さらに、 一般式 （7' ) において が （Ci ~C4) アルコキシ基である化合 物は、 加水分解することにより、 再び容易に一般式 （7' ) において がヒ ドロキシ基である化合物に変換することができる。
加水分解は、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどの無機塩基また は塩酸、 硫酸などの無機酸を用いて、 水またはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどのアルコール類、 ァセトニトリル、 プロピ ォニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどの溶媒と水の混液中で 行われる。 反応は室温から還流温度までの範囲で行われ、 10分〜 10時間で 終了する。
本発明において原料として使用される一般式（3 )のラセミ体は、 下記ス キーム IVに示すように、 一般式 （13) の化合物から、 W096/35685に記載 されている製造方法に準じて、 ニトロェタンと縮合した一般式 （15 ) の 化合物を経て、 一般式 （8' ) の化合物を還元することより合成することが できる。
スキーム IV
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rは（R)— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S)_ 1— フヱニルェチルァミ ノを示す） 本発明では、 一般式 （13) において Rが光学活性フヱニルェチルァミノ 基である化合物から出発する一般式（ 1)および一般式（2)の 1, 4一べンゾ ジォキシン一 2—カルボン酸誘導体の製造についてのみ言及しているが、 これらの 1, 4—ベンゾジォキシン一 2—力ルボン酸誘導体は一般式 （13) において尺が （(^〜(：4) アルコキシ基である W096Z35685に開示された化 合物から出発する従来の 1, 4一べンゾジォキシン一 2—力ルボン酸誘導体 に比べて化学的に安定であり、 かつ各種の反応で異性化などを起こしにく いという利点を持っている。
—般式 （13) の化合物から一般式 （14) の化合物への反応は、 第 1アミ ンの存在下に、 無溶媒または溶媒の存在下に行われる。 反応はジーンスタ ークで脱水して、 あるいは無水炭酸ナトリウム、 無水炭酸力リゥム、 無水 硫酸ナト リウム、 無水硫酸マグネシウム、 モレキュラーシ一ブスなどの 脱水剤を使用して行われる。 第 1ァミ ンとしては、 シクロへキシルアミ ン、 メチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 n—ブチルァミ ンを用いることがで きる。
溶媒は反応に影響を与えないならば特に限定されないが、 ジメチルエー テル、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t—ブチルメチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒； メタノ ール、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 t 一ブチルアルコー ルなどのアルコール系溶媒； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロ トン性極性溶媒； ペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素；塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェタン などのハロゲン系炭化水素； などが使用できる。 反応は 0 °Cから溶剤の還 流温度で行われる。 反応時間は使用する試薬や反応温度によって変化する が、 通常は 10分〜 10時間で行われる。 反応は、 炭化水素を溶媒として、 そ の還流下に 1〜5時間で行わうのが好ましい。 さらに好ましくは、 ベンゼ ン中で還流下に脱水して、 1〜3時間で行われる。
一般式 （14) の化合物から一般式 （15) の化合物への反応は、 無溶媒ま たは溶媒の存在下に酸を用いて行われる。 酸としては、 塩酸、 硫酸などの 無機酸；酢酸、 プロピオン酸などの有機酸； メタンスルホン酸、 トルエン スルホン酸、 カンファースルホン酸などのスルホン酸が用いられる。 溶媒 は反応に影響を与えない限り限定はされないが、 ジメチルエーテル、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t _ブチルメチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒； メタノール、 エタ ノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 t 一ブチルアルコールなどのァ ルコール系溶媒； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチ ルスルホキシドなどの非プロ トン性極性溶媒； ペンタン、 へキサン、 ヘプ タン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素 ；塩化メチレン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロェタンなどのハロ ゲン化炭化水素：酢酸、 プロピオン酸などの有機酸が単独あるいは混合し て用いられる。 反応は o °cから溶剤の還流温度で行われる。 反応時間は使 用する試薬や反応温度によって変化するが、 通常は 10分〜 10時間で行われ る。 反応は、 酢酸、 プロピオン酸などの有機酸を溶媒として用い、 その還 流下に 1〜5時間で行うのが好ましい。
一般式 （15) の化合物から一般式 （8' ) の化合物への反応は、 還元剤の 存在下に行われる。 還元剤としては、 鉄粉末、 亜鉛粉末、 銅粉末などの金 属粉末が用いられる。 反応は溶剤の存在下に行われ、 反応に影響しない限 り使用する溶媒は限定されないが、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど のエーテル系溶媒； メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ブ夕ノ —ル、 t _ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒； ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロ トン性 極性溶媒 ；酢酸、 プロピオン酸などの有機酸； およびそれらの混合溶媒が 用いられる。 反応は 0 °Cから溶剤の還流温度で行われる。 反応時間は使用 する試薬や反応温度によって変化するが、 通常は 10分〜 10時間で行われる。 反応は、 水およびメタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒および 酢酸などの有機酸の混合溶媒を用いてその還流下に 1〜 5時間で行うのが 好ましい。
一般式 （8' ) の化合物から一般式（3 )の化合物への反応は、 還元剤を使 用して行われる。 還元剤としては、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド (LiAlH4) 、 ソジゥムボロハイ ドライ ド （NaBH4) 、 リチウムポロハイ ドラ ィ ド （LiBH4 )、 ジボラン （Β2Ηβ) などの金属水素化物、 好ましくはソジゥ ムボロハイ ドライ ドまたはリチウムポロハイ ドライ ドが用いられる。 使用 できる溶剤は使用還元剤に依存するが、 ジェチルエーテル、 THF、 ジォキ サンなどのエーテル系溶媒； メタノール、 ェタノ一ル、 プロパノールなど のアルコール系溶媒； またはベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素な どがある。
反応温度は、 一 20°Cから溶媒の還流温度までの範囲であるが、 0 °C〜室 温が好ましい。 反応時間は、 使用する還元剤と溶剤に依存するが、 1分〜 10時間である。 反応は、 エーテル系溶剤またはアルコール系溶剤中で還元 剤としてソジゥムボロハイ ドライ ドを用いて、 0 °C〜室温で 30分〜 3時間 で行うのが好ましい。
本発明による一般式（ 1 )および一般式（ 2 )の光学活性なアルコールは、 医薬として有用な一般式 （7 ' ) の 1 , 4 _ベンゾジォキシン一 2—カルボン 酸誘導体を、 高い収率でかつ高い光学純度で合成するための合成中間体と して極めて有用である。
また、 本発明によれば、 一般式（1 )および一般式（2 )の合成中間体を、 高い光学純度で収率良く得ることが可能である。
以下の実施例および参考例により、 本発明をより詳細に説明する。 実施例中に示した光学純度等を決定するための高速液体クロマトグラフ ィー （HPLC) の分析条件は以下の通りである。 H P L C - 1
カラム ： DEVELOSIL 60—3 4. 6mm x 500mm (野村化学（株））
移動相： へキサン Z酢酸ェチル 酢酸 = 600/400 5
流 速： 1. Oml/min
検 出 ： UV 280nm
H P L C - 2
カラム ： YMC CHIRAL NEA(R) 4. 6mm x 300mm ( (株）ヮイエムシ一） 移動相 ： 0. 5N過塩素酸ナトリゥム—過塩素酸 （pH2. 0) ノアセトニトリ ル = 1ノ 1
流 速 ： 1· Oml/min
検 出 ： UV 280nm
H P L C - 3
カラム ： Nucleosil 50— 5， 4. 6 x 250mm
移動相 ：酢酸ェチル /へキサン = 1 Z 1 (v/v)
流 速： 1 ral/min
検 出 ： UV 280nra
保持時間： アセテート 6. 8min、 Sアルコール 14. 3min、 Rアルコール
14. 8min 一般式（ 1 )および一般式（2 )の光学異性体の純度は、 その化合物中の 「ヒ ドロキシプロピル」 における不斉炭素の位置について測定した値であ る。 また、 一般式（7 )および一般式 （7' ) の光学異性体の純度は、 その化 合物中の 「ァミノプロピル」 における不斉炭素の位置について測定した値 である。 なお、 式（6 )の化合物は光学純度 100 %のものを、 また参考例 1 の原料はジァステレオマ一過剰率 = 97〜99%のものを使用した。 実施例 1
a) 6—(2—(S)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一1, 4—ベン ゾジォキシン一（N—（1—(S)—フヱニルェチル） ） 一 2—（R)—カル ボキサミ ド
Figure imgf000029_0001
6— (2—ヒ ドロキシプロピル） 一 2，3—ジヒ ドロ一 1，4—ベンゾジォキ シン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル） ） 一 2—（R)—カルボキサミ ド （1. lg) の t一ブチルメチルエーテル （200ml) 懸濁液に、 酢酸ビニル (27ml) 、 2, 6—ジー tブチル _ p—クレゾール （6.5mg) およびリパーゼ PS (1.0g、 天野製薬製） を加え、 この混合物を 37°Cで 132時間、 室温で 62 時間攪拌した （反応は HPLC3によって追跡し、 50%のァシル化が進行した 時点で終了した） 。 反応溶液をセライ 卜で濾過した後、 減圧にて溶媒を留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル Zへキサン = 1Z3の画分から無色結晶の 6— （2—（R)—ァセトキシ プロピル） 一2.3—ジヒ ドロー 1,4一べンゾジォキシン一（N—（1一（S)— フエ二ルェチル）） 一 2—（R)—カルボキサミ ド （574mg) を得、 酢酸ェチ ル Zへキサン = 1/1の画分から無色結晶の 6— （2— (S)—ヒ ドロキシ プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾジォキシン _ (N—（ 1一（ S )— フエ二ルェチル）） 一 2—(R)—カルボキサミ ド （510mg、 収率 46.4%) を 得た。 後者は HP L C— 1による分析で光学異性体の純度は 95.1% (Sァ ルコール体 ZRアルコール体 = 95.1/4.9) であった。
6— （2—(R)—ァセトキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾ ジォキシン一 （N—（1—(S)—フヱニルェチル）） 一 2— (R)—カルボキ サミ ド
!H-NMRCCDC ) δ ： 1.20 (d， J=5.9Hz, 3H), 1.55 (d, J=6.8Hz， 3H), 2.00 (s, 3H), 2.65 (dd, J=6.3, 13.7Hz, 1H), 2.82 (dd, J=6.8, 14.2H z, 1H), 4.12 (dd, J=7.3, 11.2Hz, 1H), 4.51 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 2.4, 7.3Hz, 1H), 5.05 (sixt. , J = 6.3Hz, 1H), 5.18 (quint.， J=7.3Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.74 (d, J-2.0 Hz, 1H), 6.78 (brd， J=8.3Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H)
6— ( 2— ( S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4一べンゾ ジォキシン一（N— ( 1— (S)—フエ二ルェチル）） 一 2— (R)—カルボキ サミ ド
•H-NMRCCDC ) δ : 1.22 (d， J=5.9Hz, 3H)， 1.55 (d， J=6.8Hz， 3H), 1.62 (brs, 1H, D20 exchangeable), 2.59 (dd, J = 7.8, 13.7Hz, 1H), 2.69 (dd, J=4.9， 13.7Hz, 1H), 3.96 (sixt. , J=6.3Hz, 1H)， 4.14 (dd, J=7.3, 11.7Hz, 1H), 4.51 (dd, J=2.9, 11.7Hz, 1H), 4.69 (dd, J=2.4, 7.3Hz, 1H), 5.18 (quint. , J=7.3Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.90 (d， J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 5H)
b) 6 - (2— (R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2,3—ジヒ ドロー 1,4一ベン ゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フエニルェチル） ） 一 2—(R)—力 ルポキサミ ド
Figure imgf000030_0001
上記 a)で得られた 6 _ (2—(R)—ァセトキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル）） - 2— (R)—カルボキサミ ド （574mg) のメタノール （5ml) 溶液に、 炭酸 カリウム （6.2mg) を加え、 得られた溶液を室温で 12時間攪拌後、 さらに 炭酸カリウム （14.5mg) を加えそして混合物を 14時間攪拌した。 この混合 物から減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 6 _(2— (R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2,3 —ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一（N— (1 _(S)—フヱ二ルェチル）） — 2 _(R)—カルボキサミ ド （550mg、 収率 50%) を得た。 H P L C— 1 による分析で光学異性体の純度は 83.0% (Sアルコール体 ZRアルコール 体 = 17.0 83.0) であった。
'H-NMRCCDCla) 5 ： 1.22 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.62 (brs, 1H, D20 exchangeable), 2.59 (dd， J=7.8, 13.7Hz, 1H)， 2.69 (dd， J=4.9， 13.7Hz, 1H), 3.96 (sixt.， J=6.3Hz， 1H), 4.14 (dd， J=7.3, 11.7Hz, 1H)， 4.51 (dd, J=2.9， 11.7Hz， 1H), 4.69 (dd, J=2.4, 7.3Hz, 1H)， 5.18 (quint. , J=7.3Hz, 1H), 6.77 (s， 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 5H)
実施例 2
a) 6— ( 2—ヒ ドロキシプロピル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1, 4—ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1 _(S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カルボキ サミ ド （l.Og) のテトラヒ ドロフラン （20ml) 溶液に、 酢酸ビニル（13.5 ml) と 2， 6—ジ tブチル一 p—クレゾール （6.4mg) を加えた。 この溶液を 37°Cの水浴上で撹拌し、 リパーゼ AK (500mg、 天野製薬製） を加え、 37°C の水浴上で 51時間撹拌した。 反応溶液をセライ 卜で濾過後減圧濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し酢酸ェチル Zへキサ ン= 2 3の画分から 6—（2— (R)—ァセトキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1,4—ベンゾジォキシン一（N— （1— (S)—フヱ二ルェチル））一 2 一（R)—カルボキサミ ド （510mg、 収率 46%) を、 酢酸ェチル Zへキサン = 3 2の画分から 6— (2—(S)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ド 口一 1， 4—ベンゾジォキシン一（N— （1— (S)—フヱ二ルェチル））一 2 - (R)—カルボキサミ ド （440mg、 収率 44%) を得た。 HP L C— 1による 分析で光学異性体の純度は 97.9% ( Sアルコール体 ZRアルコール体 = 97.9/2.1) であった。
b) 上記 a)で得られた 6— (2—（尺）一ァセトキシプロピル） —2,3— ジヒ ドロ一 1，4—ベンゾジォキシン一（N— (l— (S)—フヱ二ルェチル）） — 2—(R)—カルボキサミ ド （510mg) のメタノール （15ml) 溶液に炭酸 カリウム （40rag) を加え、 この溶液を室温で 9時間撹拌した。 反応溶液を 減圧濃縮し、 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付し酢酸ェ チルズへキサン = 3Z 2の画分から 6— (2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） —2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フエ二 ルェチル） ) — 2—（R)—カルボキサミ ド （430mg、 収率 43%) を得た。 H P L C - 1による分析で光学異性体の純度は 96.9% (Sアルコール体/ Rアルコール体 =3.1Z96.9) であった。
実施例 3
溶媒として t—プチルメチルエーテルおよびリパーゼとして DLIP— 300 (東洋紡製） を用いる以外は、 実施例 1 a)と同様にして、 6— （2— (R) ーヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1,4—ベンゾジォキシン一 （N - ( 1—(S)—フヱニルェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド 〔収率 21 %、 HP L C— 1による分析で光学異性体の純度は 70.0% (Sアルコール /Rアルコール =30 70) であった〕 が得られた。 また、 実施例 l b)と 同様にして 6— (2— (S) ーヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1, 4—ベンゾジォキシン一（N— ( 1— (S )—フヱ二ルェチル））一 2— (R) 一カルボキサミ ド 〔収率 79%、 HP L C— 1による分析で光学異性体の純 度は 54.2% (Sアルコール体 ZRアルコール体 = 54.2 45.8) 〕 が得られ た。 収率は H P L C— 3によって算出した。
実施例 4
溶媒としてトルエンおよびリパーゼとしてリパーゼ AK (天野製薬製） を 用いる以外は、 実施例 l a)と同様にして、 6— （2— (S)—ヒ ドロキシ プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一（N—（ 1一（ S )— フエニルェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド 〔収率 52%、 HP LC— 1による分析で光学異性体の純度は 96.4% (Sアルコール体 ZRアルコー ル体 = 96.4 3.6)〕 が得られた。 また、 実施例 1 b)と同様にして 6— (2 — (R )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 4一べンゾジォキシン — (N— ( 1 _(S)—フヱニルェチル）） 一 2—（R)—カルボキサミ ド 〔収 率 48%、 H P L C— 1による分析で光学異性体の純度は 91.1% (Sアルコ ール ZRアルコール =8.9 91.1) 〕 が得られた。 収率は HP L C— 3に よって算出した。
実施例 5
溶媒としてメチルェチルケトンおよびリパーゼとしてリパーゼ AK (天野 製薬製） を用いる以外は、 実施例 1 a)と同様にして、 6— ( 2 - ( S ) - ヒ ドロキシプロピル） 一2,3—ジヒ ドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 （N— (1—(S)—フヱニルェチル） ） — 2—（R)—カルボキサミ ド 〔収率 50%、 H P L C - 1による分析で光学異性体の純度は 94. \% (Sアルコール体ノ Rアルコール体 = 94.1Z5.9) 〕 が得られた。 また、 実施例 l b)と同様に して 6— (2— (R)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1,4-ベン ゾジォキシン一（ N—（ 1— ( S )—フヱニルェチル）） 一 2— ( R )—カルボ キサミ ド 〔収率 50%、 HP L C— 1による分析で光学異性体の純度は 97.6 % (Sアルコール体 ZRアルコール体 =2.4/97.6) 〕 が得られた。 収率 は HP L C— 3によって算出した。
実施例 6
溶媒としてァセトニトリルおよびリパーゼとしてリパーゼ AK (天野製薬 製） を用いる以外は、 実施例 1 a)と同様にして、 6 _ (2— (S)—ヒ ド ロキシプロ ピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一 （ N— (1一（S)—フヱニルェチル）） 一 2—(R)—カルボキサミ ド 〔収率 51%、 HP LC- 1による分析で光学異性体の純度は 98.5% (Sアルコール体 Z Rアルコール体 =98.5 1.5) 〕 が得られた。 また、 実施例 l b)と同様に して 6— (2—(R)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一ベン ゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2—（R)—カル ボキサミ ド 〔収率 49%、 HP L C _ 1による分析で光学異性体の純度は 95.0% (Sアルコール体 アルコール体 =5.0 95.0) 〕 が得られた。 収率は H P L C— 3によって算出した。
実施例 7
6—（2—（S)— （p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル） 一 2，3—ジ ヒ ドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル）） ― 2—（R)—カルボキサミ ド
Figure imgf000035_0001
6— ( 2 _ ( S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4_ベンゾ ジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （1.6g) の塩化メチレン （15ml) 溶液に、 4—ジメチルァミ ノ ピリジン （860mg) と p— トルエンスルホニルク口ライ ド （1.34 g) を、 室温下に加えて 24時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 この 溶液を希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルダへキサン = 1 2の画分 から無色油状の 6— （2— (S)_ (p— トルエンスルホニルォキシ） プロ ピル） 一2,3—ジヒ ドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 （N— （1一（S)—フ ェニルェチル） ) 一 2—（R)—カルボキサミ ド （2.18g、 収率 94%) を得 た。
!H- NMR(CDC13) 5 : 1.24 (d, J=6.3Hz, 3H)， 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H)，
I.60 (d, J=11.4Hz, 1H), 2.41 (s， 3H), 2.68 (dd, J-6.8, 13.7Hz, 1H), 2.82 (dd, J=6.3, 14.2Hz, 1H), 4.05-4.15 (m， 1H)， 4.51 (dd, J=2.9,
II.7Hz, 1H)， 4.65-4.72 (m, 1H), 5. 7 (quint. , J=7.8Hz, 1H), 6,40- 6.65 (in, 2H), 6.75-6.85 (m， 2H), 7.15-7.33 (m， 6H)， 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H)
実施例 8
6— (2—（R)— （p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル） 一2,3—ジ ヒ ドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル）） 一 2— (R)—カルボキサミ ド
Figure imgf000036_0001
実施例 7と同じようにして、 6— (2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一1.4一べンゾジォキシン一 （N— (1— (S)—フヱニルェ チル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ドから 6— （2— (R)_ (p—トルェ ンスルホニルォキシ） プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1, 4一べンゾジォキシ ンー （N_ ( 1 _(S)—フヱニルェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド を収率 64%で得た。
!H- NMR(CDC13) 5 ： 1.24 (d， J=6.3Hz, 3H), 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H)，
I.60 (d， J=ll.4Hz， 1H), 2.41 (s， 3H), 2.68 (dd， J=6.8， 13.7Hz, 1H), 2.82 (dd, J=6.3, 14.2Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.51 (dd， J=2.9,
II.7Hz, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.27 (quint. , J=7.8Hz, 1H), 6.40- 6.65 (m, 2H), 6.75-6.85(m, 2H), 7.15-7.33 (m, 6H), 7.68 (d, J=8.3Hz, 2H)
実施例 9
6 - (2 _(R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾ ジォキシン一 （N— （ 1— (S)—フエニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （l. Og) の塩化メチレン （12ml) 溶液に、 トリフヱニルホスフ イ ン （1.15g) と四臭化炭素 （1.46g) を加えた。 この溶液を室温で 3時 間撹拌した後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー に付し、 酢酸ェチル /へキサン = 1 2の画分から 6— （2—（S)—プロ モプロピル） 一2,3—ジヒ ドロー 1,4一べンゾジォキシン _(N— (1 _(S) 一フヱニルェチル）） — 2—(R)—カルボキサミ ド （940mg、 収率 79%) を 得た。
!H-NMR (CDC13) 5 ： 1.55 (d, 3H, J=8.4Hz), 1.67 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.97 (dd， 1H, J = 7.2Hz, 14.4Hz), 3.11 (dd， 1H, J = 7.2Hz, 14.4Hz), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.51 (dd， 1H, J=2.8Hz, 11.6Hz), 4.70 (dd， 1H, J=2.8Hz, 7.6Hz), 5.18 (quint. 1H, 7.2Hz), 6.68-6.80 (m, 3H), 6.85- 6.92 (ra, 1H), 7.15-7.33 (m, 5H)
実施例 10
6— ( 2—（R )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾ ジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ) — 2— (R)—カルボ キサミ ド （l. Og) の四塩化炭素 （15ml) 溶液に、 トリフエニルホスフィ ン （1.23g) を加えた。 この溶液を還流下 6時間撹拌した後、 酢酸ェチル を加え、この混合物をセライ 卜で濾過し次ぎに減圧濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 酢酸ェチルノへキサン = 1Z2の画分から 6 _ ( 2—（ S)—クロ口プロピル） 一2， 3—ジヒ ドロ-- 1, 4—ベンゾジォキシン一 （N_ ( 1—(S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)_カルボキサミ ド （780mg、 収率 74%) を得た。
'H-NMR (CDCI3) (5 ： 1.48 (d， 3H， J=6.8Hz), 1.55 (d, 3H, J=6.8Hz), 2.87 (dd, 1H, J=6.8Hz, 14.4Hz), 2.97 (dd， 1H, J=6.8Hz, 14.4Hz), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H, J=2.4Hz, 11.2Hz), 4.70 (dd, 1H， J=2.4Hz, 7.2Hz), 5.18 (quint, 1H， J=7.2Hz), 6.70-6.82 (m， 3H), 6.85-6.93 (m， 1H), 7.15-7.32 (m, 5H)
実施例 11 6 - (2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1,4—ベンゾ ジォキシン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （200mg) のテ トラヒ ドロフラン （6ml) およびァセ トニ ト リル (2ml)中の溶液に、 ト リフヱニルホスフィ ン（185mg)、 イ ミダゾール（48mg) およびヨウ素 （179mg) を室温にて順次加えた。 この混合物を 5時間攪拌 後、 さらに ト リフヱニルホスフィ ン （185mg)、 イ ミ ダゾール （48mg) およ びヨウ素 （90mg) を加えた。 10分攪拌後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 この溶液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 10%チォ硫酸ナトリゥム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸 ェチルダへキサン = 1 3〜 1 2の画分から 6— （2—（S)—ョ一 ド プロピル）一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一（N— （ 1一（S)— フエ二ルェチル）） — 2—（R)—カルボキサミ ド （230mg、 収率 87%) を 得た。
•H-NMRCCDCls) δ : 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.88 (d， J=6.8Hz, 3H)， 2.96 (dd, J = 7.3, 14.2Hz, 1H), 3.17 (dd, J=7.3, 14.2Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.3, 12.2Hz, 1H), 4.27 (dd, J=7.3, 14.2Hz, 1H)， 4.51 (dd, J = 2.9, 11.2Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 2.9, 7.3Hz, 1H), 5.18 (quint. , J=7.3Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H)， 6.73 (d, J=2.0Hz, 1H)， 6.77 (brd， J=8.0Hz, 1H), 6.89 (d， J=8.3Hz( 1H), 7.15-7.32 (m, 5H) 実施例 12
6— (2 _(R)— （（2—（R)— （3 _クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチル） ァミ ノ） プロピル） 一 2.3—ジヒ ドロ一 1,4一べンゾジォキシン一 (N— （ 1 _(S)—フヱニルェチル）） _ 2 _(R)—カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0001
6— （2—(S)—クロ口プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4_ベンゾジォ キシン一（N—（1 _(S)—フヱニルェチル） ) _ 2—(R)—カルボキサミ ド （360mg) に、 （R)— 2—ァミノ一 1— (3—クロロフヱニル） 一エタ ノール （686mg) を加え、 この混合物を 130°Cで 14時間撹拌した後、 酢酸ェ チルを加えた。 この反応溶液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 メタノールノ酢酸ェチルノアンモニァ水 =10/90 1の画分から 6— (2— (R)— ( (2— (R)— （3—クロ口フ エニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベン ゾジォキシン一 （N— （ 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カル ボキサミ ド （150mg、 収率 30%) を得た。 H P L C— 2による分析で光学 異性体の純度は 91.5% (RZS =91.5ノ8.5、 用いた原料の光学異性体の 純度は 97.5%である） であった。
!H-NMR (CDC13) δ 1.08 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.55 (d， J=7.3Hz, 3H)，
2.50-2.95 (m, 7H， 2H:D20 exchangeable), 4.12 (dd, J=7.3, 11.2Hz, 1H), 4.52 (dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.58 (dd, J=3.4, 8.8Hz, 1H), 4.69 (dd, J=2.4, 7.3Hz, 1H)( 5.18 (quint. , J=7.3Hz, 1H)， 6.68 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=l.5Hz, 1H), 6.79 (brd, J=8.3Hz, 1H)， 6.89 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H)
実施例 13 6— (2—(S)—ョードプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一1, 4—ベンゾジォ キシン一 （N— （ 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボキサ ミ ド （450mg) に、 （R)— 2—ァミ ノ一 1一（3—クロ口フエニル） 一エタ ノール （686mg) を加え、 この混合物を 100°Cで 1時間撹拌した後、 酢酸ェ チルを加えた。 この反応溶液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 メタノール/ /酢酸ェチル Zァンモニァ水 = 10790/ 1の画分から 6— (2—（R)— ((2—（R)— (3—クロ口フ 二ル）一 2 -ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一2， 3-ジヒ ドロー 1, 4一べンゾ ジォキシン一 （N— （ 1— (S)—フエニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （180mg、 収率 36%) を得た。 H P L C— 2による分析での光学 異性体の純度は 73% (R/S = 73/27. 用いた原料の光学異性体の純度は 97.5%) であった。
実施例 14
6— （ 2—(S)—ブロモプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォ キシン一 （N— （ 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボキサ ミ ド （280mg) に、 （R)— 2—アミ ノー 1一 （3—クロロフヱニル） 一ェ タノール （177mg) を加え、 混合物を 100°Cで 1時間撹拌した後、 クロロホ ルムを加えた。 この反応溶液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 メタノール Z酢酸ェチル /アンモニア水 = 10Z90Z 1の画分から 6— (2 -(R)-((2 -(R)- (3—クロ口フエニル） 一 2 —ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一1,4—ベンゾ ジォキシン一 （N_ ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （160mg、 収率 32%) を得た。 HP L C— 2による分析での光学 異性体の純度は 75% (R/S =75/25. 用いた原料の光学異性体の純度は 97.5%) であった。
実施例 15
6— (2— (S)— (p— トルエンスルホニルォキシ） プロピル） 一2,3— ジヒ ドロー 1， 4—ベンゾジォキシン _(N_(1—（S)—フヱ二ルェチル）） — 2—(R)—カルボキサミ ド （48.3 g) に、 （R)— 2—ァ ミ ノ 一 1一 (3—クロロフヱニル） 一エタノール （66.9g) を少量の塩化メチレン に溶解して加えた。 この混合物を減圧濃縮し、 塩化メチレンを除去した 後に 70〜85°Cで 4時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチル （1.0L) を加え て、 飽和炭酸ナトリゥム水溶液で 2回洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 メ タノール Z酢酸ェチル アンモニァ水 =10ノ 90Z 1の画分から 6 - (2 - (R)-( (2— (R)_ (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ノ） プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 （ N _ ( 1一（S)—フヱニルェチル） ） _ 2—（R)—カルボキサミ ド （34.5g、 収率 71%) を得た。 H P L C— 2での分析で光学異性体の純度は 92.2% (R/S =92.2/7.8 用いた原料の光学異性体の純度は 97.5%) であつ た。
実施例 16
6— （ 2— (S)_ョードプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一ベンゾジォ キシン一 （N— ( 1—(S)—フヱニルェチル） ） _ 2—（R)—カルボキサ ミ ド （450mg) の トルエン （6 ml) 溶液に、 （R)— 2—アミ ノー 1一（3— クロロフヱニル） 一エタノール （343mg) と炭酸水素ナ ト リウム （252mg) を加え、 混合物を加熱還流下で 61時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残渣 をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、 メタノ一ル 酢酸ェチル アンモニア水 =10/90 1の画分から 6 _ (2 -(R)- ( (2—（R)— (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 （N— ( 1—（S)—フエニル ェチル）） — 2—(R)—カルボキサミ ド （210mg、 収率 42%) を得た。 HP L C— 2での分析で光学異性体の純度は 67.5% ( R / S = 67.5/32.5 用いた原料の光学異性体の純度は 97.5%) であった。
実施例 17
原料として 6— (2—(S)—ブロモプロピル） 一2,3—ジヒ ドロー 1,4— ベンゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)— カルボキサミ ドを用いそして炭酸力リゥムを塩基として用いる以外には、 実施例 16と同様にして、 収率 34%で 6— (2 -(R)- ( (2—（R)— (3 —クロ口フヱニル）一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） プロピル） 一 2, 3— ジヒ ドロ一 1，4一べンゾジォキシン一（N— (l— (S)—フヱ二ルェチル）） 一 2—（R)—カルボキサミ ドを得た。 HP L C— 2での分析で光学異性体 の純度は 96.5% (R/S =96.5/3.5. 用いた原料の光学異性体の純度は 97.5%) であった。
実施例 18
ェチル 6 _ (2— (R)— ((2— (R)— (3—クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ） プロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4_ベンゾジォ キシン一 2—(R)—カルボキシレー ト
Figure imgf000043_0001
6— (2 -(R)- ( (2 -(R)- (3—クロロフエニル） 一 2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノ） プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシ ン一 （N— ( 1—(S)—フエニルェチル） ） 一 2—（R)—カルボキサミ ド (l.Og) の酢酸 （12ml) および水 （12ml) 中の溶液に、 濃硫酸 （1.5ral) を加え、 混合物を 100°Cで 42時間撹拌した。 減圧濃縮後、 残留物をェ夕ノ —ル （20mU に溶解し再度減圧濃縮した。 この操作を 3回行った後、 酢酸 ェチルー飽和重曹水に分配し、 飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 メタノ一ル Z酢酸ェチル /アンモニア水 = 10Z90 1の画分から、 ェチ ル 6— (2_(R)— ( (2-(R)- (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノ） プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシ ン— 2—(R)—カルボキシレート （690mg、 収率 82%) を得た。 H P L C — 2での分析で光学異性体の純度は 90.5% (RZS =90.5Z9.5、 用いた 原料の光学異性体の純度は 90.5%) であった。
!H-NMRCCDClg) 5 ： 1.06 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.50-2.65 (m, 3H), 2.84-2.91 (m, 2H)， 4.22-4.32 (m， 2H)， 4.37 (d， J = 3.4Hz, 2H), 4.52 (dd， J=3.4, 8.8Hz, 1H), 4.80 (t, J=3.9Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.93 (d， J=8.3Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.35 (s， 1H)
実施例 19 6 - (2— (R)_ ( ( 2— (R)_ (3—クロ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキ シェチル） ァミ ノ） プロピル） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン - 2—（R)—力ルボン酸
Figure imgf000044_0001
ェチル 6— (2— (R)— （（2— (R)— (3—クロ口フエニル） 一 2— ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） —1, 3-ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジ ォキシン一 2—(R)—カルボキシレー ト （650mg) のエタノール （2ml) 溶液に、 水 （20ml) および濃塩酸 （0.32ml) を加えた。 この溶液をジーン スターク （Dean- Stark) 装置を用いてエタノールを除去しながら、 5時間 還流下撹拌した。 減圧濃縮した後、 ァセトニトリル Z水 = 1ノ 1 (11ml) を加え加熱溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 ァ セトニト リル （20ml) を加えて析出した結晶を加熱溶解し、 熱時濾過した のち冷却し析出した結晶を濾取すると 6 _(2—（R)—（（2—（R)_(3— クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一2, 3— ジヒ ドロ _1， 4一べンゾジォキシン _ 2—(R)—力ルボン酸 （412mg) が得 られた。 11 ? じ_ 2ょる分析で光学異性体の純度は96.5% (R/S = 96.5/3.5. 用いた原料の光学異性体の純度は 90.5%) であった。
白色結晶、 m. p. 243~244°C (dec. )
'H-NMRCDMSO-de) 5 ： 0.81 ( d, J=6.3Hz, 3H)， 1.88 (t, J=12. 2Hz, 1H), 2.26 (d, J=ll.7Hz, 1H), 2.80 (dt, J=ll.2Hz, 1H)， 3.00-3.17 (m, 2H), 4.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.52 (brd, J=10.2Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 5.19 (brd, J=8.8Hz, 1H), 6.26 (brd, J=8.3Hz, 1H), 6.39 (brs, 1H)， 6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.47 (brs， 1H)
13C-NMR(DMS0-de) δ ： 13.8, 37.6, 51.5, 55.0, 66.1， 66.8, 72.8, 116.7, 117.4, 121.6, 124.6, 125.7, 127.3, 129.0， 130.2, 133.1, 142.1, 142.9， 144.7， 172.9
実施例 20
6— (2—（R)— ( (2— (R)— （3—クロロフエニル） 一 2—ヒ ドロ キシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一2,3—ジヒ ドロー 1,4一べンゾジォキシ ン一 （N— （ 1—(S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カルボキサミ ド (21g) の酢酸 （100ml) および水 （100ml) 中の溶液に、 濃硫酸 （10ml) を加えた。 この溶液を外温 120°Cで 58時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢 酸ナトリウム水溶液を加え、 pHを約 3として、 クロロホルム抽出し減圧濃 縮した。 残留物にァセトニトリル Z水 = 1 Z 1溶液 （210ral) を加え、 加 熱溶解後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 反応液の約半量を常 圧にて濃縮した。 析出した不溶物にエタノール （300ml) および水（100ml) を加え加熱溶解した後、 氷浴上で冷却した。 析出した結晶を濾過し 6— (2— (R)_ ((2 _(R)_ (クロロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ） プロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一 2—（R) —カルボン酸 （7.04g) を得た。 H P L C— 2による分析で光学異性体 の純度は 97.4% (R/S =97.4/2.6. 用いた原料の光学異性体の純度は 84.3%) であった。
実施例 21
6— （ 2—(R)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジ ォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボキ サミ ド
Figure imgf000046_0001
6— ( 2— ( S )—ヒ ドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 4一べンゾジ ォキシン一 （N_ ( 1 _(S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カルボキ サミ ド （0.5 g) のテトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液に、 氷冷下、 トリェ チルァミ ン （0.31ml) とメタンスルホニルク口ライ ド （0.14ml) を順次加 えた。 この溶液を氷冷下 15分攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 混合物を水、 希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のジメチルホルムアミ ド （15 ml) 溶液にプロピオン酸セシウム （0.9g) を加え、 混合物を 50°Cで 62時 間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 混合物を水、 希塩酸、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶 媒留去した。 残渣のメタノール （lOrol) 溶液に炭酸カリウム （14mg) を加 え、 室温で 46時間攪拌した後減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロ マ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル Zへキサン = 2/ 1の流分から 6― (2— (R)—ヒ ドロキシプロピル）_ 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾジォキシ ンー （N— （ 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド (0.28g, 収率 56%) を得た。 HP L C 1での分析で光学異性体の純度は 95.5% (R/S =95.5/4.5 用いた原料の光学異性体の純度は 96%) で あった o
実施例 22
6—（ 2—（ S )—ヒ ドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジ ォキシン一（N— ( 1— (S)—フヱニルェチル）） 一 2—（R)—カルボキサ ミ ド （0.5 g) の塩化メチレン （8 ml) 溶液に、 4—ジメチルァミノピリ ジン （450mg) と p—トルエンスルホニルクロライ ド （560mg) を室温下に 加え、 混合物を 24時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 希塩 酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣にジメチルホルムアミ ド （13ml) を加え、 75°Cで 24時間攪拌した後減圧下溶媒留去した。 残渣のメタノール (10ml) 溶液に炭酸カリウム （18mg) を加え、 室温で 21時間攪拌した後減 圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルダへキサン = 2/1の流分から 6—(2—（R)—ヒ ドロキシプロピル） —2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキシン一 （N— (1—（3)_フェニル ェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド （0.36g. 収率 72%) を得た。 H P L C 1での分析で光学異性体の純度は 84% (R/S =84Z16、 用いた 原料の光学異性体の純度は 96%) であった。
実施例 23
6— （ 2—（ S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ) 一 2— (R)—カルボキ サミ ド
Figure imgf000047_0001
6 _ ( 2— (R )—ヒ ドロキシプロピル）一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 4一べンゾジ ォキシン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル） ） 一 2—（R)—カルボキ サミ ド （l. Og) の塩化メチレン （16ml) 溶液に、 4—ジメチルアミノビ リ ジン （900mg) と p— トルエンスルホニルクロライ ド （1.12g) を室温下 に加えて 24時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 希塩酸、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に 酢酸ナトリウム （250mg) を加え、 60°Cで 64時間攪拌した。 酢酸ェチルを 加え、 水、 希塩酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のメタノール（20ml) 溶液に炭酸カリウム （42mg) を加え、 室温で 24時間攪拌した後減圧下溶媒 留去し、 6— （2—(S)—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1，4_ ベンゾジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ) — 2—（R)— カルボキサミ ド 〔収率 61%， H P L C 1での分析で光学異性体の純度は 83.5% (S/R=83.5/16.5, 用いた原料の光学異性体の純度は 96%) 〕 が得られた。 収率は H P L C 3によって算出した。
実施例 24
6 - (2— (R)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1,4一べンゾ ジォキシン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カルボ キサミ ド （0.5g) の塩化メチレン （8ml) 溶液に、 4—ジメチルァミノ ピリ ジン （450mg) と p— トルエンスルホニルクロライ ド （560mg) を室温 下に加えて 24時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 希塩酸、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のジメチルスルホキシド （5ml) 溶液 に蟻酸アンモニゥム （280mg) を加え、 50°Cで 24時間攪拌した。 酢酸ェチ ルを加え、 混合物を水、 希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のメ タノ一ル （20ml) 溶液に p— トルエンスルホン酸一水和物 （20rag) を加え、 60°Cで 1時間攪拌した後減圧下溶媒留去した。 酢酸ェチルを加え、 水、 希 塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧下溶媒留去し、 6—（2— (S)—ヒ ドロキシプロピル） — 2,3—ジヒ ドロ一 1,4—ベンゾジォキシン一（N— (l—(S)—フヱニルェ チル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド 〔収率 71%， H P L C 1での分析で 光学異性体の純度は 95% (SZR = 95ノ 5、 用いた原料の光学異性体の純 度は 96%) 〕 が得られた。 収率は H P L C 3によって算出した。
実施例 25
6— ( 2—（R )—ヒ ドロキシプロピル）一 2, 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2—（R)—カルボキ サミ ド （7. Og) のテトラヒ ドロフラン （70ml) 溶液に、 氷冷下、 ト リェ チルァミ ン （4.3ml) とメタンスルホニルクロライ ド （1.9ml) を順次加え た。 この溶液を氷冷下 15分攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 混合物を水、 希 塩酸、 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のジメチルスルホキシド（21ml) 溶液に、 トリェチルァミ ン（8.6ml)Z蟻酸（5.4ml) 溶液を加え、 70°Cで 41 時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のメタノール （50ml) 溶液 に p— トルエンスルホン酸一水和物 （40mg) を加え、 60°Cで 1時間攪拌し た後減圧下溶媒留去した。 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去し、 6 - ( 2 _ ( S )—ヒ ドロキシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1 _(S)—フヱニルェチル））一 2—（R)—カルボキサ ミ ド 〔収率 69%, HP L C 1での分析で光学異性体の純度は 92% (S/R = 92/8. 用いた原料の光学異性体の純度は 96%) 〕 が得られた。 収率は H P L C 3によって算出した。
実施例 26
6— (2— (R)—ヒ ドロキシプロピル）_2， 3—ジヒ ドロー 1， 4_ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1—(S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボキ サミ ド （7.0g) の塩化メチレン （110ml) 溶液に、 4ージメチルアミノビ リジン （6.3g) と p— トルエンスルホニルクロライ ド （7.8g) を室温下 に加えて 16時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 混合物を希 塩酸、 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のジメチルスルホキシド（21ral) 溶液に、 トリェチルァミ ン（8.6ml)Z蟻酸（5.4ml) 溶液を加え、 70°Cで 9 時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のメタノール （50ml) 溶液 に p— トルエンスルホン酸一水和物 （340mg) を加え、 60°Cで 1時間攪拌 した後減圧下溶媒留去した。 酢酸ェチルを加え、 混合物を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 溶媒留去し、 6—（2— (S)—ヒ ドロキシプロピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1， 4—ベンゾジォキシン一（N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R) 一カルボキサミ ド 〔収率 70%, HP L C 1での分析で光学異性体の純度は 95% (S/R=95/5> 用いた原料の光学異性体の純度は 96%) 〕 が得ら れた。 収率は H P L C 3によって算出した。
実施例 27
6— (2_(R)—ヒ ドロキシプロピル）一 2, 3—ジヒ ドロ _1，4_ベンゾジ ォキシン一 （N— ( 1—（S)—フヱニルェチル） ） 一 2 _(R)—カルボキ サミ ド （7. Og) の塩化メチレン （110ml) 溶液に、 4一ジメチルァミ ノ ピ リ ジン （6.3g) と P— トルエンスルホニルクロライ ド （7.8g) を室温下 に加えて 16時間攪拌した。 反応溶液にクロ口ホルムを加えて、 希塩酸、 炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣に トリェチルァミ ン（8.6ral)Z蟻酸 (5.4ral) 溶液を加え、 60°Cで 28時間攪拌した。 酢酸ェチルを加え、 水、 希 塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣のメ タノール （50ml) 溶液に p— トルエンスルホン酸一水和物 （350mg) を加え、 60°Cで 1時間攪拌し た後減圧下溶媒留去した。 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去した。 残渣をキシレン Zへキサンから結晶化して 6— （2—（S)—ヒ ドロキシプ 口ピル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキシン一 （N— ( 1 -(S)- フエ二ルェチル）） _ 2 _(R)—カルボキサミ ド （5.6g, 収率 80%) を得 た。 H P L C 1での分析で光学異性体の純度は 92.5% (S/R=92.5/ 7.5、 用いた原料の光学異性体の純度は 96%) であった。
参考例 1
a) 6—ホルミルー2， 3—ジヒ ドロ一 1， 4—ベンゾジォキシン一（N— ( 1 一（S)—フエニルェチル） ） 一 2—(R)—カルボキサミ ド （208.15 g) と シクロへキシルァミ ン （84ml) のベンゼン懸濁液をジーンスターク（Dean - Stark) 装置を用いて 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 残渣に ニトロェタン （144ml) 、 酢酸 （750ml) を加え 110〜120°Cにて 2時間攪拌 した。 反応液を減圧で留去し、 残留物に酢酸ェチルを加えて 3回水洗した。 飽和炭酸水素ナ ト リウム洗、 飽和食塩水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し セライ ト濾過後、 溶媒を減圧留去し、 黄色固体 310g得た。
1H-NMR(CDC13) 5 ： 1.57 (d, 3H， 8H), 2.54 (s， 3H), 4.19 (dd， 1H, J = 8Hz， 12Hz), 4.57 (dd, 1H, J = 3Hz, 12Hz), 4.77 (dd， 1H， J=3Hz, 8Hz)， 5.19 (quint, 1H， J=7Hz), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.17〜7.32 (m， 5H), 7.99 (s， 1H)
b) 上記 a )で得られた粗生成物 （310g) のエタノール （680ml) 懸濁 液を加熱攪拌した。 溶液となった後、 鉄粉 （186 g) 、 水 （230ml) を加え た。 70°Cに加温し、 酢酸 （855ml) を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後 さらに 1時間加熱攪捽した。 室温まで冷却し、 メタノール （400ml)、 5 % 塩酸水溶液 （375ml)、 セライ ト （18g) を加え、 1時間攪拌した。 セライ ト濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 残査に酢酸ェチルを加えて、 10%塩 酸洗、 水洗、 飽和炭酸水素ナトリウム洗、 飽和食塩水洗後に、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧乾燥した。 残留物をエタノール へキサンか ら結晶化して 6— (2—ォキソプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロ一 1,4—ベンゾ ジォキシン一 （N— ( 1— (S)—フヱニルェチル） ） 一 2— (R)—カルボ キサミ ド （177g、 収率 78%) を得た。
•H-NMRCCDC ) 5 : 1.55 (d， 1H, J = 7Hz), 2.24 (s， 3H)， 3.55 (s， 2H), 4.13 (dd, 1H, J=8Hz, 12Hz), 4.52 (dd, 1H, J=3Hz, 12Hz), 4.69 (dd, 1H, J=3Hz， 8Hz), 5.18 (quint, 1H, J=8Hz), 6.71 (dd, 1H， J=2Hz, 8Hz), 6.75 (d, 1H， J = 2Hz), 6.78 (d， 1H, J = 8Hz), 6.92 (d， 1H, J=8Hz), 7.18〜7.32 (m, 5H)
参考例 2
6 - (2—ォキソプロピル） 一2,3—ジヒ ドロー 1,4—ベンゾジォキシン _(N— （ 1— (S)—フヱニルェチル））— 2 _(R)—カルボキサミ ド （207 g) のメタノール （1, 000ml) 懸濁液に、 氷冷下にてソジゥムボロハイ ド ライ ド （23g) を徐々に加えた。 30分後に室温として 2時間攪拌した後、 アセトンを加え、 反応液を減圧留去した。 残留物にクロ口ホルムを加え、 1 N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 セライ ト濾過し溶媒を減圧留去して淡褐色固体 の 6— ( 2—ヒ ドロキシプロピル） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキ シン一 （N_ ( 1 _(S)—フヱニルェチル） ) — 2—（R)—カルボキサミ ド （207.45 g、 qunat. ) 得た。
!H-NMRCCDCls) δ 1.25 (d, 3H， J=7Hz), 1.57 (d, 1H, J=7Hz)， 2.59 (dd， 1H, J=8Hz， 14Hz), 2.69 (dd, 1H, J=6Hz, 14Hz), 3.95 (sext, 1H, J = 7Hz), 4.14 (dd, 1H, J=8Hz, 12Hz), 4.52 (dd, 1H, J=3Hz, 12Hz), 4.68 (dd, 1H, J=3Hz, 8Hz), 5.17 (quint, 1H, J=7Hz), 6.72 (dd, 1H， J=2Hz, 8Hz), 6.76 (d, 1H, J=2Hz), 6.88 (d, 1H, qqw2J=8Hz), 6.90 (d， 1H, J=8Hz), 7.18〜7.32 (m, 5H)

Claims

の 範 囲
-般式（1)
Figure imgf000054_0001
(式中、 Rは、 （R)— 1—フエニルェチルァミノまたは（S)— 1—フエ 求
ニルェチルァミノである） の化合物。 2. 一般式（2)
Figure imgf000054_0002
(式中、 Rは、 （R)— 1—フエニルェチルァミノまたは（S)— 1—フ ニルェチルァミノである） の化合物。 3. 一般式（3)
Figure imgf000054_0003
(式中、 Rは、 （R)— 1—フエニルェチルァミノまたは（S)— 1 _フエ ニルェチルァミノである） のラセミ体を、 加水分解酵素の存在下ァシル 化剤と反応させて一般式（4)
Figure imgf000054_0004
(式中、 Rは上述した通りでありそして Xは （(^〜(：4) ァシルである） の化合物と、 一般式（2)
Figure imgf000055_0001
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物を得次いで分離する工程 および
一般式（4)の化合物をアルコール分解または加水分解に付する工程か らなる、 一般式（1)
Figure imgf000055_0002
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物および一般式（2)
Figure imgf000055_0003
(式中、 Rは上述した通りである） の化合物を製造する方法。
4. 加水分解酵素がリパーゼまたはエステラーゼである、 請求項 3に記載 の方法。
5.ァシル化剤が低級脂肪酸無水物または低級カルボン酸エステルである、 請求項 3に記載の方法。
6. 一般式（1)
Figure imgf000056_0001
(式中、 Rは、 （R )— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S )— 1—フエ ニルェチルァミノである） の化合物を、 ハロゲン化剤またはスルホニル 化剤と反応させる工程および得られた一般式（ 5 )
Figure imgf000056_0002
(式中、 Rは上述した通りであり、 そして Yはハロゲン、 （(^〜(：4) ァ ルキルスルホニルォキンまたはァリ一ルスルホニルォキシである） の化 合物を一般式（6 )
Figure imgf000056_0003
(式中、 R2および R3は同一または異なっていてもよくそれぞれは水素、 ハロゲン、 （d— C6)アルキル、 トリフルォロメチル、 （d— Ce)アルコキ シ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール（d—Ce)アルキルォキシ であり、 上記ァリール、 ァリールォキシまたはァリール（d—Ce)アルキ ルォキシは場合により 1または 2個のハロゲンで置換されていてもよく - あるいは R 2および R 3は一緒になつて- 0CH 20-を表す） の化合物と縮合さ せる工程からなる、 一般式（7 )
Figure imgf000057_0001
(式中、 R、 R2および R3は上述した通りである） の化合物を製造する方 法
7. 一般式（2)
Figure imgf000057_0002
(式中、 Rは、 （R)— 1—フヱニルェチルァミノまたは（S)— 1—フヱ ニルェチルァミノである） の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化 剤と反応させる工程および得られた一般式（5)
Figure imgf000057_0003
(式中、 Rは上述した通りであり、 そして Yはハロゲン、 （(^〜(4) ァ ルキルスルホニルォキシまたはァリ一ルスルホニルォキシである） の化 合物を一般式（6)
Figure imgf000057_0004
(式中、 R2および R3は同一または異なっていてもよくそれぞれは水素、 ハロゲン、 （d— C6)アルキル、 トリフルォロメチル、 （d— Ce)アルコキ シ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール（d—Ce)アルキルォキシ であり、 上記ァリール、 ァリールォキシまたはァリール（ —Ce)アルキ ルォキシは場合により 1または 2個のハロゲンで置換されていてもよく - あるいは および R3は一緒になつて- 0CH20-を表す） の化合物と縮合さ せる工程からなる、 一般式（7)
Figure imgf000058_0001
(式中、 R、 R2および R3は上述した通りである） の化合物を製造する方 法。
8. ハロゲン化剤がトリフヱニルホスフィ ンと四ハロゲン化炭化水素ある いはトリフヱニルホスフィ ンとヨウ素または臭素である、 請求項 6に記 載の方法。
9. スルホニル化剤が （d—C アルキルスルホニルハライ ドまたはァリ 一ルスルホニルハライ ドである、 請求項 7に記載の方法。
10. 一般式（7)
Figure imgf000058_0002
(式中、 Rは、 （R) フヱニルェチルァミノまたは（S)_ 1—フ ニルェチルァミノであり、 そして R2および R3は同一または異なっていて もよくそれぞれは水素、 ハロゲン、 （d— C6)アルキル、 トリフルォロメ チル、 （d— Ce)アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシまたはァリール (d— Ce)アルキルォキシであり、 上記ァリール、 ァリールォキシまたは ァリール（d— Ce)アルキルォキシは場合により 1または 2個のハロゲン で置換されていてもよく、 あるいは R2および R3は一緒になつて- 0CH20- を表す） の化合物を加水分解しそして場合によりエステル化することか らなる、 一般式 （7')
Figure imgf000059_0001
(式中、 R2および R3は上述した通りであり、 そして はヒ ドロキシまた は（d—C4)アルコキシである） の化合物を製造する方法。
11. 一般式（1 )の化合物を一般式（2 )の化合物へ変換する方法。
12. —般式（2)の化合物を一般式（1 )の化合物へ変換する方法。
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