KR100523713B1 - 광학활성 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체 및 그의제조방법 - Google Patents

광학활성 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만증 등의 예방 및 치료약으로서 유용한 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체의 합성중간체로서 유용한 하기 화학식 1 및 2의 광학활성 알코올을 제공한다. 또, 본 발명은 상기 광학 활성 알코올로 출발하여 하기 화학식 5 및 7의 화합물을 거쳐 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체를 고수율로 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 5]
[화학식 7]
상기 식 중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고; Y 는 할로겐, (C1∼C4) 알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고; R2 및 R3 는 각각 수소, 또는 알킬과 같은 치환기를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다.

Description

광학활성 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조방법{OPTICALLY ACTIVE 1,4-BENZODIOXINE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 당뇨병, 비만증 등의 예방 및 치료약으로서 유용한 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체의 합성중간체로서 유용한 광학활성 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 이들 합성 중간체를 사용하는 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
WO96/35685 에는, 당뇨병, 비만증 등의 예방 및 치료약으로서 유용한 하기 화학식 7' 로 표시되는 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체 및 그의 제조방법이 개시되어 있다.
(식중, R1 은 히드록시 또는 (C1∼C4) 알콕시이고, R2 및 R 3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴 (C1∼C6) 알킬옥시이고, 상기 아릴, 아릴옥시 또는 아릴 (C1∼C6) 알킬옥시는 경우에 따라서 1 또는 2 개의 할로겐으로 치환될 수 있거나, 또는 R2 및 R3 은 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다).
WO96/35685 에 개시된 방법에 의하면, 상기 화학식 7' 의 화합물은, 하기의 반응식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이 제조된다. 즉, 화학식 6 의 화합물을, 화학식 8 의 화합물과 환원적으로 축합시켜 화학식 9 의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이것을 화학식 10 의 N-tert-부톡시카르보닐 유도체로 변환시켜, 이 유도체를 칼럼 크로마토그래피로 화학식 11 및 화학식 12 의 디아스테레오머로 분리하며, 이어서 화학식 11 의 화합물을 가수분해하여 화학식 7' 의 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체를 제조한다.
그러나, 상기의 방법은, 목적화합물 [(화학식 7')] 의 제조에 불필요한 화학식 12 의 화합물이 생성되므로, 목적화합물의 총수율이 저하되어, 효율적인 제조방법이라고 말할수 없었다.
그리하여, 당뇨병, 비만증 등의 예방 및 치료약으로 유용한 화학식 7' 으로 표시되는 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 (RRR)-광학 이성체를 효율적으로 제조하는 것이 요망되고 있다.
발명의 개시
상기 과제를 고려하여, 본 발명자들은 화학식 7' 의 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 예의 연구한 결과, 불필요한 광학이성체의 생성을 억제하면서, 또한 번잡한 공정을 거치지 않고 상기 목적화합물을 고수율로 제조하는 것에 성공하였다. 즉 본 발명은 하기 화학식 3 의 라세미체를 가수분해효소의 존재하에 아실화하고 이어서 분리하여 얻어지는 하기 화학식 1 및 화학식 2 의 광학활성 알코올이 출발물질로서 유용한 점, 또 이들 출발물질의 할로겐화 또는 술포닐화에 의하여 얻어지는 광학활성 할로겐화물 또는 술포닐화물 (하기 화학식 5 의 화합물) 을, (R)-2-아미노-1-페닐에탄올 유도체 (하기 화학식 6 의 화합물) 와 축합시켜 얻어진 하기 화학식 7 의 중간체를 경유하여 매우 효율적이고, 더욱 선택적으로 목적하는 상기 화학식 7' 의 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체를 제조할 수 있다는 견지에 의거하고 있다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 3:
(식중, R 은, (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 라세미체를, 가수분해효소의 존재하에 아실화제와 반응시켜, 하기 화학식 2:
(식중, R 은 상술한 바와 같다) 의 화합물과, 하기 화학식 4:
(식중, R 은 상술한 바와 같고, X 는 (C1∼C4) 아실이다) 의 화합물과의 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물을 분리함으로써 각각의 화합물이 높은 광학순도로, 그리고 고수율로 얻어지고, 나아가서는 여기서 얻어진 화학식 4 의 화합물은, 가수분해 또는 알코올 분해에 의하여 용이하게 하기 화학식 1:
(식중, R 은 상술한 바와 같다) 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 나아가서는, 화학식 1 또는 화학식 2 의 화합물로부터, 화학식 7' 의 중간체인 하기 화학식 7:
(식중, R 은 상술한 바와 같고, R2 및 R3 은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴(C1∼C6) 알킬옥시이고, 상기 아릴, 아릴옥시 또는 아릴(C1∼C 6) 알킬옥시는 경우에 따라서 1 또는 2 개의 할로겐으로 치환될수 있거나, 또는 R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물을 용이하면서 또 고수율로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1:
[화학식 1]
(식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물을 제공한다.
또 본 발명은 하기 화학식 2:
[화학식 2]
(식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3:
[화학식 3]
(식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 라세미체를, 가수분해효소의 존재하에 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 4:
[화학식 4]
(식중, R 은 상술한 바와 같고, X 는 (C1∼C4) 아실이다) 의 화합물과, 하기 화학식 2:
[화학식 2]
(식중, R 은 상술한 바와 같다) 의 화합물을 얻고 이어서 분리하는 공정; 및 화학식 4 의 화합물을 알코올 분해 또는 가수분해 처리하는 공정을 포함하는, 하기 화학식 1:
[화학식 1]
(식중, R 은 상술한 바와 같다) 의 화합물, 및 하기 화학식 2:
[화학식 2]
(식중, R 은 상술한 바와 같다) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1:
[화학식 1]
(식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물, 또는 하기 화학식 2:
[화학식 2]
(식중, R 은, (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응시키는 공정; 및 얻어진 하기 화학식 5:
(식중, R 은 상술한 바와 같고, Y 는 할로겐, (C1∼C4)알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이다) 의 화합물을 하기 화학식 6:
(식중, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴 (C1∼C6) 알킬옥시이고, 상기 아릴, 아릴옥시 또는 아릴 (C1∼C6) 알킬옥시는 경우에 따라서 1 또는 2 개의 할로겐으로 치환될 수 있거나, 또는 R2 및 R3 가 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물과 축합시키는 공정을 포함하는, 하기 화학식 7:
[화학식 7]
(식중, R, R2 및 R3 는 상술한 바와 같다) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 1 의 화합물 및 화학식 2 의 화합물은, 의약으로서 유용한 화학식 7' 의 화합물 및 그 중간체인 화학식 7 의 화합물의 출발물질로서 매우 유용하다.
화학식 1 및 화학식 2 의 화합물의 구체예로서는,
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드,
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(R)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드,
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(R)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드, 및
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드를 들 수 있다.
하기의 반응식 Ⅱ 에 나타낸 바와 같이, 화학식 3 의 라세미체를 가수분해효소의 존재하에 아실화제와 반응시키면, 화학식 2 의 화합물 및 화학식 4 의 화합물은 혼합물로서 제조된다.
(식중, R 은 상술한 바와 같다)
이와같은 혼합물은, 각 화합물의 물리적 및 화학적 성질의 상이에 의거한 공지된 분리방법에 의하여 각각의 화합물로 분리할 수 있다. 이러한 분리방법에는, 분별결정, 분별증류, 크로마토그래피, 분별추출 등을 들 수 있다.
화학식 4 에서의 X 는, (C1∼C4) 아실기를 나타내고, 그 예로서 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴을 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 가수분해효소로서는, 리파아제 또는 에스테라아제를 들 수 있고, 그 구체예로는 칸디다 실린드라레 (Candida cylindrarea, 상품명 「Ald.Type Ⅲ Lipase」(알드리치사 제조)), 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia, 상품명 「Lipase PS」(아마노세이야꾸사 제조)), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa, 상품명 「DLIP-300」(토요보사 제조)), 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescence, 상품명「Lipase AK」(아마노세이야꾸사 제조)), 아스페르길루스 니거 (Aspergillus niger, 상품명「Lipase A-6」(아마노세이야꾸사 제조)), 리조푸스 오리제 (Rhizopus oryzae, 상품명「Lipase F-AP-15」(아마노세이야꾸사 제조)), 칸디다 실린드라체 (Candida cylindracea, 상품명 「Lipase AY」(아마노세이야꾸사 제조)), 칸디다 루고사 (Candida rugosa, 상품명「Sigma type Ⅶ Lipase」(시그마사 제조)), 무코르 자바니쿠스 (Mucor javanicus, 상품명「Lipase M」(아마노세이야꾸사 제조)), 돼지 췌장 리파아제 (Porcine Pancreas Lipase, 상품명「Sigma type Ⅱ Lipase」(시그마사 제조)), 돼지 간 에스테라아제 (Porcine Liver Esterase, 시그마사 제조) 를 들 수 있다. 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescence, 상품명「Lipase AK」(아마노세이야꾸사 제조)) 또는 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia, 상품명 「Lipase PS」(아마노세이야꾸사 제조)) 가 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용되는 아실화제로서는, 아세틱 안하이드라이드, 프로피오닉 안하이드라이드 등의 저급지방산 무수물, 아세트산메틸, 아세트산비닐, 아세트산이소프로페닐, 프로피온산이소프로페닐, 부틸산이소프로페닐 등의 저급카르복실산 에스테르 등을 들 수 있다. 그리고, 아실화반응에 사용했을 때에 아실기가 탈리하여 생성되는 부생물이 가역적인 반응을 일으키지 않으나, 예컨대 아세트산비닐, 아세트산이소프로페닐 등과 같이 아세트알데히드 및 아세톤 등으로 변화하는 것을 아실화제로서 사용하는 것이 바람직하다. 아실화제는 1 ∼ 50 당량, 바람직하게는 3 ∼ 20 당량의 비율로 사용된다.
아실화는 용제를 사용하지 않고, 즉 아실화제 자체를 용매로서 사용하여 실시할 수도 있으나, 반응조작의 용이성을 고려하여 용제의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는한 특별히 한정되지 않으나, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용제; 및 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류 등이 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.
반응시간은, 사용되는 가수분해효소의 종류, 사용량 및 반응온도에 의존하는데, 1 시간에서 10 일간의 범위이다. 또, 반응온도는, 가수분해효소가 실활하지 않는 범위인 실온 내지 40 ℃ 의 범위이지만, 사용되는 가수분해 효소의 최적온도에서의 반응이 바람직하다.
상기 아실화 공정에 이어지는 분리조작은 크로마토그래피, 분별결정, 분별추출 또는 그들의 조합에 의하여 이루어진다.
크로마토그래피를 행할 경우, 사용되는 칼럼 담체로서는 예컨대 실리카겔을 들 수 있고, 사용되는 이동상으로서는 분리에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 아세트산에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 또는 이들의 혼합용제가 사용되고, 바람직하게는, 아세트산에스테르류 또는 케톤류와 탄화수소류와의 혼합용제, 특히 아세트산에틸과 헥산 또는 아세톤과 톨루엔의 혼합용제가 사용된다.
분별결정을 행할 경우, 사용되는 용제로서는 재결정에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 아세트산에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 또는 이들의 혼합용제가 사용되고, 바람직하게는 탄화수소류, 아세트산에스테르와 탄화수소류의 혼합용매, 에테르류와 탄화수소류의 혼합용매가 사용되고, 더욱 바람직하게는 크실렌, 톨루엔, 또는 디이소프로필에테르와 크실렌의 혼합용제 (혼합비율:1:99 ∼ 99:1, V/V) 가 사용된다. 재결정 온도는, 용제등의 조건에 따라서 상이하지만, 통상 0 ℃ 내지 용제의 환류온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다.
분별추출을 행하는 경우, 사용되는 용제로서는 분리에 영향을 주지 않으면 특별히 한정이 없고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 아세트산에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디메틸포름아미드 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 물 또는 이들의 혼합용제가 사용되고, 바람직하게는, 탄화수소류와 알코올류와 물의 혼합용매가 사용된다.
이와같이 하여 얻어진 화학식 2 의 화합물은, 그대로 화학식 7 의 화합물의 출발물질로서 사용되는 반면, 화학식 4 의 화합물은 가수분해 또는 알코올 분해에 의하여, 또 하나의 중요한 출발물질인 화학식 1 의 화합물로 전환된다.
화학식 4 의 화합물의 가수분해에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산 등의 무기산; 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산류를 들 수 있다. 또, 가수분해 또는 알코올분해에 사용되는 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린 등의 유기염기를 들 수 있다. 산 또는 염기는 촉매량 내지 과잉량 범위의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 탄산염류 또는 알칼리금속수산화물을 0.1 내지 10 당량 사용할 수 있다.
가수분해는, 반응조작의 용이성을 고려하여 용제의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 용제의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용제; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용제 및 물을 들 수 있다. 알코올계 용제 및 물과의 혼합용제가 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ 내지 사용되는 용제의 환류온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다. 반응시간은 1 분 내지 72 시간의 범위이다.
이와같이 하여 얻어진 화학식 1 및 화학식 2 의 화합물은, 반응식 Ⅲ 에 나타낸 바와 같이, 할로겐화 또는 술포닐화에 의하여, 각각 화학식 5 의 화합물로 유도하고, 다음은 화학식 6 의 화합물과 축합시킴으로써, 화학식 7 의 화합물로 유도할 수 있다.
화학식 5 의 화합물에서의 Y 에 의해 나타내어지는 할로겐의 예로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, (C1∼C4) 알킬술포닐옥시의 예로서는, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 및 n-부틸술포닐옥시를 들 수 있고, 아릴술포닐옥시의 예로서는, 벤젠술포닐옥시 및 p-톨루엔술포닐옥시를 들 수 있다.
화학식 1 의 화합물은 입체반전을 수반한 반응으로, 또 화학식 2 의 화합물은 입체를 유지한 상태에서 할로겐화 또는 술포닐화함으로써, 화학식 5 의 화합물로 변환시킨다.
입체 반전을 수반하는 할로겐화에 사용되는 할로겐화제로서는, 예컨대, 아세토니트릴과 염산 (J. Am. Chem. Soc., vol 77, 2341, 1955), 디메틸브로모술포늄브로마이드 (J.C.S. Chem. Commun., 1973, 212-213), 테트라메틸 α-할로에나민 (Tetrahedron Lett., vol 30, 3077-3080, 1989), 삼브롬화인 및 오염화인 (Synthesis, 1969, 112), 트리페닐포스핀과 사염화탄소 및 사브롬화탄소 등의 사할로겐화 탄소 또는 트리페닐포스핀 디할라이드 (Tetrahedron Lett., 2509 (1964), Canad. J. Chem., Vol 46, 86 (1968)) 등을 들 수 있다.
트리페닐포스핀과 사할로겐화 탄화수소 혹은 트리페닐포스핀과 브롬 또는 요오드를 사용하는 할로겐화가 바람직하다. 트리페닐포스핀은 1 당량 내지 10 당량, 그리고 사할로겐화 탄화수소 혹은 브롬 또는 요오드는 1 당량 내지 10 당량 사용된다. 반응용제로서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소류; 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 및 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소 등이 사용된다. 염화메틸렌 등의 할로겐계 탄화수소류가 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ 내지 용제의 환류온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위이다. 반응시간은 1 분 내지 10 시간의 범위이다.
한편, 화학식 2 의 화합물은 염화티오닐 및 브롬화티오닐 등의 할로겐화제를 사용하여 입체를 유지한 상태에서 할로겐화하는 것으로, 또는 (C1∼C4) 알킬술포닐할라이드, 아릴술포닐할라이드 등의 술포닐화제를 사용하여 술포닐화함으로써 화학식 5 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 2 의 화합물을 할로겐화할 경우에는, 염화티오닐 및 브롬화티오닐 등의 할로겐화제는 1 당량 내지 대과잉량 범위의 양으로 사용된다. 반응은 용매를 사용하지 않거나 혹은 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 등의 용제를 사용하여 행할 수 있다. 또, 이때, 반응물의 입체구조에 영향을 미치지 않는한, 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민 등의 유기염기를 공존시킬 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 사용되는 용제의 환류온도 범위이다. 반응시간은 사용하는 시약 및 용제 등에 의존적이지만, 통상, 1 분 ∼ 10 시간의 범위이다.
또, 화학식 2 의 화합물을, 화학식 5 에 있어서 Y 가 (C1∼C4) 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시인 화합물로 변환하는 경우에는, 메탄술포닐클로라이드, 에탄술포닐클로라이드 등의 (C1∼C4) 알킬술포닐할라이드, 및 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 아릴술포닐할라이드를 사용할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지않는 한 특별히 한정되지 않으나, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매; 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 등을 들 수 있다. 이때, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 퀴놀린 등의 유기염기를 공존시킬 수도 있다. 반응은 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 환류온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 범위에서 행할 수 있다.
상기와 같이, 입체구조가 서로 상이한 화학식 1 또는 화학식 2 의 화합물을 할로겐화 또는 술포닐화하여, 입체구조가 같은 화학식 5 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 이와같이, 화학식 5 의 화합물로 변환하는 것에서, 화학식 1 및 화학식 2 의 양 화합물은 화학식 7 의 제조원료로서 유효하게 이용할 수 있고, 나아가서는 이후의 제조공정을 간단하게 함으로써, 목적화합물을 높은 수율로 효율적으로 제조할 수 있다는 이점을 얻을 수 있다.
별법으로서, 화학식 1 의 광학활성 알코올을 화학식 2 의 광학활성 알코올로 입체반전시키거나, 혹은 반대로 화학식 2 의 광학활성 알코올을 화학식 1 의 광학활성 알코올 화합물로 변환시킬 수 있다.
일반적으로, 광학활성 알코올의 입체를 반전하는 방법으로는, 광학활성알코올을 술폰산 에스테르로서 디메틸포름아미드와 반응시키는 방법 (J.Am.Chem.Soc.,Vol 80, 2906, (1958)), 광학활성알코올을 술폰산에스테르로서 아세트산과 반응시키는 방법 (J.Am.Chem.Soc.,vol 87, 3682, (1965),J.Am.Chem.Soc.,vol 87, 3686,(1965)), 마찬가지로 술폰산에스테르로서 테트라알킬암모늄 아세테이트와 반응시키는 방법 (J.Chem.Soc.(C),1969,1605-1606), 광학활성 알코올을 알콕시벤조티아졸리늄으로 유도하고 트리클로로아세트산과 반응시키는 방법 (Chem. Lett., 1976, 893-896) 등이 있다. 또 상기 입체반전을 수반한 할로겐화를 행한후에 아세트산은 (J.Am.Chem.Soc.,Vol 64, 2780,(1942)) 을 작용시키는 것으로도 반전한 광학활성알코올을 얻을 수 있다.
예컨대, 광학활성알코올을 술폰산에스테르로서 디메틸포름아미드와 반응시키는 방법으로는, 광학활성알코올을 술폰산에스테르로 변환시킨 후, 1 당량 내지 대과잉량의 디메틸포름아미드를 사용하여 실시된다. 용제로서는 반응에 영향을 미치지 않으면 특별히 한정이 없고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 아세트산에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 물 또는 이들의 혼합용제가 사용되고, 디메틸포름아미드 자체를 사용할 수도 있다. 반응은 0 ℃ 내지 사용되는 용제의 환류온도에서 실시된다. 반응시간은, 반응용제, 반응온도 등에 의존하는데, 3 시간 내지 6 일간이다. 바람직하게는 반응은 메틸에틸케톤 등의 케톤류; 혹은 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 혹은 디메틸포름아미드 자체를 사용하여, 50 ℃ 내지 용제의 환류온도에서, 3 시간 내지 72 시간으로 실시된다.
이와같이 하여, 화학식 1 또는 화학식 2 중 어느 한 화합물로 집약한후, 상기 할로겐화 및 술포닐화를 행하여 화학식 5 의 화합물로 유도할 수도 있다.
상기와 같이 하여 얻어진 화학식 5 의 화합물은, 화학식 6 의 화합물과 축합시킴으로써, 화학식 7 의 화합물로 변환된다.
이 축합반응은, 화학식 6 의 화합물을 1 당량 내지 20 당량으로 사용하여, 무용제 또는 용제의 존재하에 실시된다. 용제로서는, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성용매; 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 및 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 등이 사용된다. 이때, 트리에틸아민, 피리딘, 퀴놀린 등의 유기염기 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기 등의 염기를 공존시킬 수도 있다. 반응온도는 실온 내지 사용되는 용매의 환류온도의 범위이다. 반응시간은 1 시간 ∼ 72 시간이다.
이와같이 하여 얻어진 화학식 7 의 화합물은, 가수분해에 의하여, 상술한 의약으로서 유용한 최종생성물인 화학식 7' 에 있어서 R1 이 히드록시기인 화합물로 변환시킬 수 있다. 이 가수분해는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 혹은 황산, 염산 등의 무기산을 사용하여 행할 수 있다. 용매로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매; 및 포름산, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산류; 및 이들 용제의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도는, 실온 내지 사용한 용매의 환류온도의 범위이다. 또, 반응시간은 10 분 ∼ 72 시간이다.
또한, R1 이 히드록시기인 화학식 7' 의 화합물은, 화학식 7 의 화합물의 가수분해종료후에 카르복실산으로서 단리하지 않고, 에스테르화하여 화학식 7' 에 있어서 R1 이 (C1∼C4) 알콕시인 화합물로서 단리할 수도 있다. 즉, 화학식 7 의 화합물의 가수분해종료후, 사용한 용매를 감압하에 증류제거하여, 잔류물에 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 (C1-C4) 알코올을 첨가하고, 산성조건하에서 에스테르화를 행하면, 화학식 7' 의 에스테르 화합물을 용이하게 얻을 수 있다. 여기서 산으로서는, 염산, 황산 등의 통상의 무기산을 사용할 수 있다. 또, 반응온도는 0 ℃ 내지 사용한 알코올의 환류온도의 범위이다. 반응시간은 1 분 ∼ 10 시간이다.
또한, 화학식 7' 에 있어서 R1 이 (C1-C4) 알콕시기인 화합물은, 가수분해함으로써, 재차 용이하게 화학식 7' 에 있어서 R1 이 히드록시기인 화합물로 변환시킬 수 있다.
가수분해는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기 또는 염산, 황산 등의 무기산을 사용하여, 물, 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 용매와 물의 혼합액 중에서 실시된다. 반응은 실온 내지 환류온도 범위에서 실시되고, 10 분 ∼ 10 시간으로 종료한다.
본 발명에 있어서 원료로서 사용되는 화학식 3 의 라세미체는, 하기 반응식 Ⅳ 에 나타낸 바와 같이, 화학식 13 의 화합물로부터, WO96/35685 에 기재되어 있는 제조방법에 준하여, 니트로에탄과 축합되는 화학식 15 의 화합물을 거쳐, 화학식 8' 의 화합물을 환원함으로써 합성할 수 있다.
(식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노를 나타낸다)
본 발명에서는 화학식 13에 있어서 R 이 광학활성 페닐에틸아미노기인 화합물에서 출발하는 화학식 1 및 화학식 2 의 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체의 제조에 대해서만 언급하고 있으나, 이들 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체는 화학식 13 에 있어서 R 이 (C1-C4) 알콕시기인 WO96/35685 에 개시된 화합물에서 출발하는 종래의 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체에 비하여 화학적으로 안정적이고, 또 각종 반응에서 이성화 등을 일으키기 어렵다는 이점을 갖고 있다.
화학식 13 의 화합물에서 화학식 14 의 화합물로의 반응은, 1차 아민의 존재하에, 무용매 또는 용매의 존재하에 실시된다. 반응은 딘스타크 (Dean-Stark) 로 탈수하여, 혹은 무수탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘, 분자체 등의 탈수제를 사용하여 실시된다. 1차 아민으로서는, 시클로헥실아민, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민을 사용할 수 있다.
용매는 반응에 영향을 주지 않는다면 특별히 한정되지 않으나, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성용매; 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐계 탄화수소 등이 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 사용된 용제의 환류온도 범위의 온도에서 실시된다. 반응시간은 사용하는 시약 및 반응온도에 의하여 변화되는데, 통상은 10 분 ∼ 10 시간으로 실시된다. 반응은, 탄화수소를 용매로하여, 그 환류하에 1 ∼ 5 시간으로 행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 벤젠중에서 환류하에 탈수하여, 1 ∼ 3 시간으로 실시된다.
화학식 14 의 화합물에서 화학식 15 의 화합물로의 반응은, 무용매 또는 용매의 존재하에 산을 사용하여 실시된다. 산으로서는, 염산, 황산 등의 무기산; 아세트산, 프로피온산 등의 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등의 술폰산이 사용된다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는한 한정되지 않으나, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성용매; 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 아세트산, 프로피온산 등의 유기산이 단독 혹은 혼합하여 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 사용되는 용제의 환류온도에서 실시된다. 반응시간은 사용하는 시약 및 반응온도에 따라서 변화하지만, 통상 10 분 ∼ 10 시간으로 실시된다. 반응은, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산을 용매로서 사용하여, 환류하에 1 ∼ 5 시간으로 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 15 의 화합물에서 화학식 8' 의 화합물로의 반응은, 환원제의 존재하에 실시된다. 환원제로서는, 철분말, 아연분말, 구리분말 등의 금속분말이 사용된다. 반응은 용제의 존재하에 실시되고, 반응에 영향을 주지 않는한 사용되는 용매는 한정되지 않으나, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성용매; 아세트산, 프로피온산 등의 유기산; 및 이들의 혼합용매가 사용된다. 반응은 0 ℃ 내지 용제의 환류온도에서 실시된다. 반응시간은 사용하는 시약 및 반응온도에 따라서 변화하지만, 통상은 10 분 ∼ 10 시간으로 실시된다. 반응은, 물 및 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 및 아세트산 등의 유기산의 혼합용매를 사용하여 환류하에 1 ∼ 5 시간으로 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 8' 의 화합물에서 화학식 3 의 화합물로의 반응은, 환원제를 사용하여 실시된다. 환원제로서는, 수소화알루미늄리튬 (LiA1H4), 수소화붕소나트륨 (NaBH4), 수소화붕소리튬 (LiBH4), 디볼란 (B2H6) 등의 금속수소화물, 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬이 사용된다. 사용할 수 있는 용제는 사용되는 환원제에 따라 달라지며, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올계 용매; 또는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 등이 있다.
반응온도는, -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이지만, 0℃ ∼ 실온이 바람직하다. 반응시간은, 사용하는 환원제와 용제에 따라 달라지며, 1 분 ∼ 10 시간 범위이다. 반응은, 에테르계 용제 또는 알코올계 용제중에서 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여, 0 ℃ ∼ 실온에서 30 분 ∼ 3 시간으로 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2 의 광학활성 알코올은, 의약으로서 유용한 화학식 7' 의 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체를, 높은 수율로, 그리고 높은 광학순도로 합성하기 위한 합성중간체로서 매우 유용하다.
또, 본 발명에 의하면, 화학식 1 및 화학식 2 의 합성중간체를, 높은 광학순도로, 그리고 높은 수율로 얻을 수 있다.
이하의 실시예 및 참고예에 의하여, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예에 나타낸 광학순도 등을 결정하기 위한 고속액체 크로마토그래피 (HPLC) 의 분석조건은 이하와 같다:
HPLC-1
칼럼: DEVELOSIL 60-3, 4.6 ㎜ ×500 ㎜ (노무라가가꾸(주))
이동상: 헥산/아세트산에틸/아세트산 = 600/400/5
유속: 1.0 ㎖/min
검출: UV 280 nm
HPLC-2
칼럼: YMC CHIRAL NEA(R), 4.6 ㎜ ×300 ㎜ ((주)와이엠시)
이동상: 0.5 N 과염소산나트륨-과염소산 (pH 2.0)/아세토니트릴 = 1/1
유속: 1.0 ㎖/min
검출: UV 280 nm
HPLC-3
칼럼: Nucleosil 50-5, 4.6 ㎜ ×250 ㎜
이동상: 아세트산에틸/헥산 = 1/1 (v/v)
유속: 1 ㎖/min
검출: UV 280 nm
체류시간: 아세테이트 6.8 min, S 알코올 14.3 min, R 알코올 14.8 min
화학식 1 및 화학식 2 의 광학이성체의 순도는, 그 화합물중의 「히드록시프로필」에서의 비대칭탄소의 위치에 대하여 측정한 값이다. 또, 화학식 7 및 화학식 7' 의 광학이성체의 순도는, 그 화합물중의 「아미노프로필」에서의 비대칭탄소의 위치에 대하여 측정한 값이다. 그리고 화학식 6 의 화합물은 광학순도 100 % 인 것을, 또 참고예 1 의 원료는 디아스테레오머 과잉률 = 97 ∼ 99 % 인 것을 사용한다.
실시예 1
a) 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.1g) 의 t-부틸메틸에테르 (200 ㎖) 현탁액에, 아세트산비닐 (27 ㎖), 2,6-디-t-부틸-p-크레졸 (6.5 ㎎) 및 리파아제 PS (1.0 g, 아마노세이야꾸사 제조) 를 첨가하고, 이 혼합물을 37 ℃ 에서 132 시간, 실온에서 62 시간 교반한다 (반응은 HPLC 3 에 의하여 추적하고, 50 % 의 아실화가 진행된 시점에서 종료한다). 반응용액을 셀라이트로 여과한후, 감압으로 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 아세트산에틸/헥산=1/3 의 분획에서 무색결정의 6-(2-(R)-아세톡시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (574 ㎎) 를 얻고, 아세트산에틸/헥산=1/1 의 분획에서 무색결정의 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (510 ㎎, 수율 46.4 %) 를 얻었다. 후자는 HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도가 95.1 % (S 알코올체/R 알코올체 = 95.1/4.9) 였다.
6-(2-(R)-아세톡시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
b) 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
상기 a) 에서 얻어진 6-(2-(R)-아세톡시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (574 ㎎) 의 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (6.2 ㎎) 을 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 12 시간 교반후, 다시 탄산칼륨 (14.5 ㎎) 을 첨가하여 혼합물을 14 시간 교반한다. 이 혼합물에서 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세정한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (550 ㎎, 수율 50 %) 를 얻는다. HPLC-1 에 의한 분석에서 광학이성체의 순도는 83.0 % (S 알코올체/R 알코올체 = 17.0/83.0) 이었다.
실시예 2
a)6-(2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))- 2-(R)-카르복스아미드 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 용액에, 아세트산비닐 (13.5 ㎖) 과 2,6-디-t-부틸-p-크레졸 (6.4 ㎎) 을 첨가한다. 이 용액을 37 ℃ 의 수조 상에서 교반하고, 리파아제 AK (500 ㎎, 아마노세이야꾸 제조) 를 첨가하여, 37 ℃ 의 수조 상에서 51 시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트로 여과후 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 아세트산에틸/헥산 = 2/3 의 분획에서 6-(2-(R)-아세톡시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (510 ㎎, 수율 46 %) 를, 아세트산에틸/헥산 = 3/2 의 분획에서 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (440 ㎎, 수율 44 %) 를 얻는다. HLPC-1 에 의한 분석에서 광학이성체의 순도는 97.9 % (S 알코올체/R 알코올체 = 97.9/2.1) 였다.
b) 상기 a) 에서 얻어진 6-(2-(R)-아세톡시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (510 ㎎) 의 메탄올 (15 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (40 ㎎) 을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 9 시간 교반한다. 반응용액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여 아세트산에틸/헥산 = 3/2 의 분획에서 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (430 ㎎, 수율 43 %) 를 얻는다. HPLC-1 에 의한 분석에서 광학이성체의 순도는 96.9 % (S 알코올체/R 알코올체 = 3.1/96.9) 였다.
실시예 3
용매로서 t-부틸메틸에테르, 그리고 리파아제로서 DLIP-300 (토요보사 제조) 을 사용하는 것 외에는, 실시예 1 a) 와 동일하게 하여, 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 21 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 70.0 % (S 알코올체/R 알코올체 = 30/70) 였다] 가 얻어졌다. 또 실시예 1 b) 와 동일하게 하여 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 79 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 54.2 %임 (S 알코올체/R 알코올체 = 54.2/45.8)] 가 얻어졌다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 4
용매로서 톨루엔, 그리고 리파아제로서 리파아제 AK (아마노세이야꾸사 제조) 를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 a) 와 동일하게 하여 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 52 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 96.4 %임 (S 알코올체/R 알코올체 = 96.4/3.6)] 이 얻어졌다. 또, 실시예 1 b) 와 동일하게 하여 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 48 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 91.1 %임 (S 알코올체/R 알코올체 = 8.9/91.1)] 가 얻어졌다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 5
용매로서 메틸에틸케톤, 그리고 리파아제로서 리파아제 AK (아마노세이야꾸 제조) 를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 a) 와 동일하게 하여 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 50 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 94.1 % 임(S 알코올체/R 알코올체 = 94.1/5.9)] 이 얻어졌다. 또, 실시예 1 b) 와 동일하게 하여 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 50 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 97.6 %임 (S 알코올체/R 알코올체 = 2.4/97.6)] 이 얻어졌다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 6
용매로서 아세토니트릴, 그리고 리파아제로서 리파아제 AK (아마노세이야꾸사 제조) 를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 a) 와 동일하게 하여 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 51 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 98.5 %임 (S 알코올체/R 알코올체 = 98.5/1.5)] 가 얻어졌다. 또, 실시예 1 b) 와 동일하게 하여 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 49 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 95.0 % 임 (S 알코올체/R 알코올체 = 5.0/95.0)] 이 얻어졌다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 7
6-(2-(S)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.6 g) 의 염화메틸렌 (15 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (860 ㎎) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (1.34 g) 를, 실온하에 첨가하고 24 시간 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하고, 이 용액을 묽은 염산, 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하여, 아세트산에틸/헥산 = 1/2 의 분획에서 무색 오일상의 6-(2-(S)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (2.18 g, 수율 94 %) 를 얻는다.
실시예 8
6-(2-(R)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
실시예 7 과 동일하게 하여, 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드에서 6-(2-(R)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드를 수율 64 % 로 얻었다.
실시예 9
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.0 g) 의 염화메틸렌 (12 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (1.15 g) 과 사브롬화탄소 (1.46 g) 를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 3 시간 교반한후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조후, 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 아세트산에틸/헥산 = 1/2 의 분획에서 6-(2-(S)-브로모프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (940 ㎎, 수율 79 %) 를 얻는다.
실시예 10
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.0 g) 의 사염화탄소 (15 ㎖) 용액에, 트리페닐포스핀 (1.23 g) 을 첨가한다. 이 용액을 환류하 6 시간 교반한후, 아세트산에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이어서 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 아세트산에틸/헥산 = 1/2 의 분획에서 6-(2-(S)-클로로프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (780 ㎎, 수율 74 %) 를 얻는다.
실시예 11
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (200 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 및 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 용액에, 트리페닐포스핀 (185 ㎎), 이미다졸 (48 ㎎) 및 요오드 (179 ㎎) 를 실온에서 순차 첨가한다. 이 혼합물을 5 시간 교반후, 다시 트리페닐포스핀 (185 ㎎), 이미다졸 (48 ㎎) 및 요오드 (90 ㎎) 을 첨가한다. 10 분 교반후, 반응용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 이 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액, 10 % 티오황산나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 아세트산에틸/헥산 = 1/3 ∼ 1/2 의 분획에서 6-(2-(S)-요오도프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (230 ㎎, 수율 87 %) 를 얻는다.
실시예 12
6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-(S)-클로로프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (360 ㎎) 에, (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올 (686 ㎎) 을 첨가하고, 이 혼합물을 130℃ 에서 14 시간 교반한후, 아세트산에틸을 첨가한다. 이 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (150 ㎎, 수율 30 %) 를 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 91.5 % (R/S = 91.5/8.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 % 이다) 였다.
실시예 13
6-(2-(S)-요오도프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (450 ㎎) 에, (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올 (686 ㎎) 을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 교반한후, 아세트산에틸을 첨가한다. 이 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (180 ㎎, 수율 36 %) 를 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 73 % (R/S = 73/27, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 %) 였다.
실시예 14
6-(2-(S)-브로모프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (280 ㎎) 에, (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올 (177 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 교반한후, 클로로포름을 첨가한다. 이 반응용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (160 ㎎, 수율 32 %) 를 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 75 % (R/S = 75/25, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 %) 였다.
실시예 15
6-(2-(S)-(p-톨루엔술포닐옥시)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (48.3 g) 에, (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올 (66.9 g) 을 소량의 염화메틸렌에 용해시켜 첨가한다. 이 혼합물을 감압농축시키고, 염화메틸렌을 제거한후 70 ∼ 85 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응용액에 아세트산에틸 (1.0 L) 을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (34.5 g, 수율 71 %) 를 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 92.2 % (R/S = 92.2/7.8, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 % 이다) 였다.
실시예 16
6-(2-(S)-요오도프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (450 ㎎) 의 톨루엔 (6 ㎖) 용액에, (R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)-에탄올 (343 ㎎) 과 탄산수소나트륨 (252 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 가열환류하에서 61 시간 교반한다. 반응용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시킨 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (210 ㎎, 수율 42 %) 를 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 67.5 % (R/S = 67.5/32.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 %) 였다.
실시예 17
원료로서 6-(2-(S)-브로모프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드를 사용하고 탄산칼륨을 염기로서 사용하는 것 외에는, 실시예 16 과 동일하게 하여, 수율 34 % 로 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐 )-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드를 얻는다. HPLC-2 의 분석에서 광학이성체의 순도는 96.5 % (R/S = 96.5/3.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 97.5 % 이다) 였다.
실시예 18
에틸 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실레이트
6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.0 g) 의 아세트산 (12 ㎖) 및 물 (12 ㎖) 중의 용액에, 진한황산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 42 시간 교반한다. 감압농축후, 잔류물을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해하고 재차 감압농축시킨다. 이 조작을 3 회 행한후, 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하고, 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조후, 감압농축시켜 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 = 10/90/1 의 분획에서, 에틸 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실레이트 (690 ㎎, 수율 82 %) 를 얻는다. HPLC-2 의 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 90.5 % (R/S = 90.5/9.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 90.5 %) 였다.
실시예 19
6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실산
에틸 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실레이트 (650 ㎎) 의 에탄올 (2 ㎖) 용액에, 물 (20 ㎖) 및 진한염산 (0.32 ㎖) 을 첨가한다. 이 용액을 딘스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용하여 에탄올을 제거하면서, 5 시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 감압농축시킨후, 아세토니트릴/물 = 1/1 (11 ㎖) 을 잔류물에 첨가하여 이것을 가열용해시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 중화시킨다. 아세토니트릴 (20 ㎖) 을 첨가하여 석출한 결정을 가열용해하고, 가열 여과한후 냉각시켜 석출한 결정을 여과하여 취하면 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실산 (412 ㎎) 이 얻어진다. HPLC-2 의 분석에서 광학이성체의 순도는 96.5 % (R/S = 96.5/3.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 90.5 %) 였다.
백색결정, 융점 243 ∼ 244 ℃ (분해)
실시예 20
6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (21 g) 의 아세트산 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 중의 용액에, 진한황산 (10 ㎖) 를 첨가한다. 이 용액을 외부 온도 120 ℃ 에서 58 시간 교반한다. 실온까지 냉각후, 아세트산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 약 3 으로 하고, 용액을 클로로포름으로 추출하고 감압농축시킨다. 잔류물에 아세토니트릴/물 = 1/1 용액 (210 ㎖) 을 첨가하고, 가열용해시킨 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 반응액의 약 절반을 상압 하에 농축시킨다. 석출된 불용물에 에탄올 (300 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 을 첨가하여 가열용해한후, 빙조 상에서 냉각시킨다. 석출된 결정을 여과하여 6-(2-(R)-((2-(R)-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복실산 (7.04 g) 을 얻는다. HPLC-2 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 97.4 % (R/S = 97.4/2.6, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 84.3 %) 였다.
실시예 21
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (0.5 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민 (0.31 ㎖) 과 메탄술포닐클로라이드 (0.14 ㎖) 를 순차 첨가한다. 이 용액을 빙냉하 15 분 교반한다. 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 용액에 프로피온산세슘 (0.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 62 시간 교반한다. 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (14 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 46 시간 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피처리하고, 아세트산에틸/헥산 = 2/1 의 분획에서 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (0.28 g, 수율 56 %) 를 얻는다. HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 95.5 % (R/S = 95.5/4.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 % 이다) 였다.
실시예 22
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (0.5 g) 의 염화메틸렌 (8 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (450 ㎎) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (560 ㎎) 를 실온하에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하여, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물에 디메틸포름아미드 (13 ㎖) 를 첨가하고, 75 ℃ 에서 24 시간 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (18 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 21 시간 교반한후 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 아세트산에틸/헥산 = 2/1 의 분획으로부터 6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (0.36 g, 수율 72 %) 를 얻는다. HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 84 % (R/S = 84/16, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 % 이다) 였다.
실시예 23
6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (1.0 g) 의 염화메틸렌 (16 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (900 ㎎) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (1.12 g) 를 실온하에 첨가하여 24 시간 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하여, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에 아세트산나트륨 (250 ㎎) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 64 시간 교반한다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (20 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (42 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반한후 감압하에 용매를 증류제거하여, 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 61 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 83.5 % (S/R = 83.5/16.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 %)] 를 얻는다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 24
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (0.5 g) 의 염화메틸렌 (8 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (450 ㎎) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (560 ㎎) 를 실온하에 첨가하여 24 시간 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하고, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 디메틸술폭시드 (5 ㎖) 용액에 포름산암모늄 (280 ㎎) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 24 시간 교반한다. 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (20 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (20 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한후 감압하에 용매를 증류제거한다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하여, 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 71 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 95 % (S/R = 95/5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 %)] 를 얻는다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 25
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (7.0 g) 의 테트라히드로푸란 (70 ㎖) 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민 (4.3 ㎖) 과 메탄술포닐클로라이드 (1.9 ㎖) 를 순차 첨가한다. 이 용액을 빙냉하에 15 분 교반한다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 혼합물을 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 디메틸술폭시드 (21 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (8.6 ㎖)/포름산 (5.4 ㎖) 용액을 첨가하고, 70 ℃ 에서 41 시간 교반한다. 아세트산에틸을 첨가한 후, 물, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (50 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (40 ㎎) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거한다. 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하여, 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 69 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 92 % (S/R = 92/8, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 %)] 를 얻는다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 26
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (7.0 g) 의 염화메틸렌 (110 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (6.3 g) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (7.8 g) 를 실온하에 첨가하여 16 시간 동안 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하여, 혼합물을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 디메틸술폭시드 (21 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (8.6 ㎖)/포름산 (5.4 ㎖) 용액을 첨가하고, 70 ℃ 에서 9 시간 교반한다. 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (50 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (340 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한후 감압하에 용매를 증류제거한다. 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 [수율 70 %, HPLC-1 분석에 의하면 광학이성체의 순도는 95 % (S/R = 95/5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 %)] 를 얻는다. 수율은 HPLC-3 에 의하여 산출한다.
실시예 27
6-(2-(R)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (7.0 g) 의 염화메틸렌 (110 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (6.3 g) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (7.8 g) 를 실온하에 첨가하여 16 시간 교반한다. 반응용액에 클로로포름을 첨가하고, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물에 트리에틸아민 (8.6 ㎖)/포름산 (5.4 ㎖) 용액을 첨가하고, 60 ℃ 에서 28 시간 교반한다. 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물의 메탄올 (50 ㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (350 ㎎) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반한후 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여, 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 크실렌/헥산에서 결정화하여 6-(2-(S)-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (5.6 g, 수율 80 %) 를 얻는다. HPLC-1 의 분석에서 광학이성체의 순도는 92.5 % (S/R = 92.5/7.5, 사용한 원료의 광학이성체의 순도는 96 %) 였다.
참고예 1
a) 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (208.15 g) 와 시클로헥실아민 (84 ㎖) 의 벤젠 현탁액을 딘스타크 장치를 이용하여 1.5 시간 가열 환류한다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 니트로에탄 (144 ㎖), 아세트산 (750 ㎖) 을 첨가하여 110 ∼ 120 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압에서 증류제거하여, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 물로 3 회 세정한다. 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액 세정, 포화식염수 세정후, 황산마그네슘으로 건조시켜 셀라이트 여과후, 용매를 감압 하에 증류제거하여, 황색고체 310 g 을 얻는다.
b) 상기 a) 에서 얻어진 조생성물 (310 g) 의 에탄올 (680 ㎖) 현탁액을 가열 교반한다. 용액이 된 후, 철분말 (186 g), 물 (230 ㎖) 을 첨가한다. 용액을 70 ℃ 로 가온하고, 아세트산 (855 ㎖) 을 1 시간에 걸쳐서 적가한다. 적가 종료후 용액을 다시 1 시간 동안 가열교반한다. 용액을 실온까지 냉각하여, 메탄올 (400 ㎖), 5 % 염산수용액 (375 ㎖), 셀라이트 (18 g) 를 첨가하고, 1 시간 교반한다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 10 % 염산세정, 수세정, 포화탄산수소나트륨 세정, 포화식염수 세정후에, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 에탄올/헥산에서 결정화하여 6-(2-옥소프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (177 g, 수율 78 %) 를 얻는다.
참고예 2
6-(2-옥소프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (207 g) 의 메탄올 (1,000 ㎖) 현탁액에, 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 (23g) 을 서서히 첨가한다. 30 분후에 실온에서 2 시간 교반한후, 아세톤을 첨가하고, 반응액을 감압 하에 증류제거한다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하여, 1 N 염산수용액, 포화탄산수소나트륨 용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 하에 증류제거하여 담갈색 고체 6-(2-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-(N-(1-(S)-페닐에틸))-2-(R)-카르복스아미드 (207.45 g, 정량적) 를 얻는다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    [식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다].
  2. 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    [식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다].
  3. 하기 화학식 3:
    [화학식 3]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 라세미체를, 리파아제 또는 에스테라아제인 가수분해효소의 존재하에, 아세틱 안하이드라이드, 프로피오닉 안하이드라이드, 아세트산메틸, 아세트산비닐, 아세트산이소프로페닐, 프로피온산이소프로페닐, 및 부틸산이소프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실화제와 반응시켜 하기 화학식 4:
    [화학식 4]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, X 는 (C1∼C4) 아실이다) 의 화합물과, 하기 화학식 2:
    [화학식 2]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노임) 의 화합물을 얻고, 이어서 분리하는 공정; 및
    화학식 4 의 화합물을 산 또는 염기의 존재 하에서 알코올 분해 또는 가수분해 처리하는 공정
    을 포함하는, 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노임) 의 화합물, 및 하기 화학식 2:
    [화학식 2]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노임) 의 화합물의 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물을, 트리페닐포스핀과 사할로겐화 탄화수소의 조합, 또는 트리페닐포스핀과 요오드 또는 브롬의 조합인 할로겐화제와 반응시키는 공정; 및
    얻어진 하기 화학식 5:
    [화학식 5]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, Y 는 할로겐이다) 의 화합물을 하기 화학식 6:
    [화학식 6]
    (식중, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물과 축합시키는 공정
    을 포함하는, 하기 화학식 7:
    [화학식 7]
    (식중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸 또는 (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물의 제조 방법.
  7. 하기 화학식 2:
    [화학식 2]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이다) 의 화합물을, 염화티오닐 또는 브롬화티오닐인 할로겐화제, 또는 (C1∼C4) 알킬술포닐할라이드 또는 아릴술포닐할라이드인 술포닐화제와 반응시키는 공정; 및
    얻어진 하기 화학식 5:
    [화학식 5]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, Y 는 할로겐, (C1∼C4) 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이다) 의 화합물을 하기 화학식 6:
    [화학식 6]
    (식중, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물과 축합시키는 공정
    을 포함하는, 하기 화학식 7:
    [화학식 7]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 하기 화학식 7:
    [화학식 7]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물을 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 7':
    [화학식 7']
    (식중, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있고, R1 은 히드록시이다) 의 화합물의 제조 방법.
  11. 하기 화학식 7:
    [화학식 7]
    (식중, R 은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노이고, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있다) 의 화합물을 가수분해하고, 가수분해물을 산성조건하에서 (C1∼C4) 알코올을 이용하여 에스테르화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7':
    [화학식 7']
    (식중, R2 및 R3 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소, 할로겐, (C1∼C6) 알킬, 트리플루오로메틸, (C1∼C6) 알콕시이거나, R2 및 R3 는 함께 -OCH2O- 를 형성할 수 있고, R1 은 (C1∼C4) 알콕시이다) 의 화합물의 제조 방법.
  12. 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    (식중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노 임)의 화합물을 술폰닐화하여, 화학식 1의 화합물의 술폰산에스테르로 하고, 이 술폰산에스테르를 디메틸포름아미드, 포름산암모늄, 포름산과 트리에틸아민, 아세트산나트륨, 또는 프로피온산세슘과 반응시키고, 이어서 가수분해 또는 알콜분해하여, 하기 화학식 2:
    [화학식 2]
    (식중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노 임)의 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 광학활성 알콜을 화학식 2의 광학활성 알콜로 변환시키는 방법.
  13. 하기 화학식 2:
    [화학식 2]
    (식중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노 임)의 화합물을 술폰닐화하여, 화학식 2의 화합물의 술폰산에스테르로 하고, 이 술폰산에스테르를 디메틸포름아미드, 포름산암모늄, 포름산과 트리에틸아민, 아세트산나트륨, 또는 프로피온산세슘과 반응시키고, 이어서 가수분해 또는 알콜분해하여, 하기 화학식 1:
    [화학식 1]
    (식중, R은 (R)-1-페닐에틸아미노 또는 (S)-1-페닐에틸아미노 임)의 화합물로 하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 광학활성 알콜을 화학식 1의 광학활성 알콜로 변환시키는 방법.
KR10-2000-7003479A 1998-07-31 1999-07-23 광학활성 1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 유도체 및 그의제조방법 KR100523713B1 (ko)

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JP98-217829 1998-07-31
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2303195C (en) * 1998-07-31 2008-01-15 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Optically active 1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same
US7241272B2 (en) 2001-11-13 2007-07-10 Baxter International Inc. Method and composition for removing uremic toxins in dialysis processes
WO2004070045A1 (ja) * 2003-02-10 2004-08-19 Nisshin Pharma Inc. 光学活性な６－ホルミル－１,４－ベンゾジオキシン－２－カルボン酸誘導体の製造方法
US8029454B2 (en) * 2003-11-05 2011-10-04 Baxter International Inc. High convection home hemodialysis/hemofiltration and sorbent system
WO2005083102A1 (ja) * 2004-03-01 2005-09-09 Mercian Corporation 光学活性1,4-ベンゾジオキシン-2-カルボン酸誘導体の製造方法
US8057423B2 (en) * 2007-07-05 2011-11-15 Baxter International Inc. Dialysis system having disposable cassette
US8114276B2 (en) * 2007-10-24 2012-02-14 Baxter International Inc. Personal hemodialysis system
US9415150B2 (en) * 2007-11-09 2016-08-16 Baxter Healthcare S.A. Balanced flow dialysis machine
CN105541537B (zh) * 2016-03-28 2018-01-23 山东成泰化工有限公司 一种调整碳四烯烃异构反应选择性的调节剂及方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4118507A (en) * 1977-03-17 1978-10-03 Shell Oil Company Benzodioxincarboxamide lipogenesis inhibitors
US4208424A (en) 1979-04-26 1980-06-17 Shell Oil Company Lipogenesis inhibition by certain esters of substituted benzodioxincarboxylic acids
FR2704857B1 (fr) 1993-05-07 1995-06-23 Adir Nouvelles benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
CA2220759C (en) 1995-05-12 2009-01-20 Nisshin Flour Milling Co. Ltd. 1,4-benzodioxin derivatives
KR20000062404A (ko) 1996-12-30 2000-10-25 이곤 이 버그 항비만제로서의 치환된 벤조[1,4]디옥산
JP4233135B2 (ja) 1997-11-11 2009-03-04 日清ファルマ株式会社 ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法
CA2303195C (en) * 1998-07-31 2008-01-15 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Optically active 1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same

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