TW531536B

TW531536B - Optically active 1,4-benzodioxin-2-carboxylic acid derivatives and process for producing the same

Info

Publication number: TW531536B
Application number: TW088113034A
Authority: TW
Inventors: Koji Kawamura; Masahiro Ueno; Masashi Suzuki; Makoto Yanai; Toshihiro Takahashi
Original assignee: Nisshin Flour Milling Co
Priority date: 1998-07-31
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2003-05-11
Also published as: WO2000006562A1; ATE394390T1; DE69938645D1; US6222050B1; US20020028957A1; EP1020458B1; KR20010024367A; US6509482B2; CA2303195A1; US20010018529A1; CA2303195C; KR100523713B1; US6329533B2; EP1020458A4; EP1020458A1

Description

531536 A7 ___B7___五、發明說明（1 ) 技術領域本發明爲關於作爲糖尿病，肥胖症等之預防及治療藥之有用的1 ，4 一苯并二噁二烯一 2 -羧酸衍生物之（R ，R，R ) —光學異構物之合成中間產物之有用的光學活性1，4 一苯并二噁二烯一 2 -羧酸衍生物及其製造方法。又，本發明爲關於使用此些合成中間產物之1，4 -苯并二噁二烯—2 -羧酸衍生物之（R，R，R )—光學異構物之有效率的製造方法。背景技術於W〇 9 6/35685中，揭示作爲糖尿病，月巴胖症等之預防及治療藥之有用的下述一般式（7 >)所$ 之1，4 一苯并二噁二烯一 2 -羧酸衍生物之（r，R， R ) -光學異構物及其製造方法。

R1 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C素一鹵氫爲別分且異R相，或中同式相 C 爲 C Γν 或基羥爲

R

C

基 C 芳C 或基基芳氧或芳基，氧基芳芳， ’ 基基芳氧之烷述 }上 6 ， C基一氧 1烷 \)y 6 ，C 基一甲 1 氟 C

C 可三 3 y R 基及烷

C R及 R 或代取所素鹵個 2 或 1—I 經可亦 Η 況 C 情 ο 視 I 爲示基表氧同烷共〇釐公 97 2 X 10 2 /V 格規 Α4 S) Ν (C 準標家國國中用適度張紙本

531536 A7 ______B7_ _ 五、發明說明（2) 若根據W〇 9 6 / 3 5 6 8 5中所揭示之方法，則上述一般式（7 /)之化合物可如下述流程〗所示進行製造。即，令一般式（6 )之化合物與一般式（8 )之化合物還原地縮合，生成一般式（9 )之非對映體混合物，並令其變換成一般式（10)之N-第三丁氧羰基衍生物，將此衍生物以柱層析分離成一般式（1 1 )及一般式（ 1 2 )之非對映體，其後將一般式（1 1 )之化合物水解，製造一般式（7 >)之1，4 一苯并二噁二烯一 2 -殘酸衍生物的（R，R，R ) -光學異構物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 531536 A7 B7 五、發明說明（3 流程

R1 -------------^裝 (請先閱讀背1之注意^項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J1

ο 訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 531536 A7 B7 五、發明說明（4) 但是，上述之方法生成目的化合物〔式（7 /)〕所不需要的一般式（1 2 )之化合物，其結果令目的化合物之總產率降低，故不能稱爲有效率的製造方法。於是，期望有效率地製造可用於糖尿病，肥胖症等之預防及治療藥之一般式（7 /)所示之1，4 一苯并二噁二烯一 2 —羧酸衍生物的（R R R )光學異構物。請先閱讀背面之注經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明之揭示鑑於上一般式（7 光學異構物造上述之目式（3 )之次分離所取活性醇可用或磺醯化所式（5 )之述課題， > )化合的生成，的化合物消旋體，得之下述於作爲起得之光學者等人致力硏究有效率地製造法，結果成功地抑制不需要之經過繁雜的工程，以高產率製本發明物之方並且不即，本發明爲基於發現將下述一般於水解酶之存在下予以醯基化，且其般式（1)及一般式（2)之光學又經由此些起始物質之鹵化始物質活性的鹵化物或磺醯化物（下述一般化合物），與（R) - 2 -胺基一 1 一苯基乙醇衍生物（下述一般式（6 一般式（7 )之中間性地製造目的之上述二烯一 2 -羧酸衍生若依據本發明，產物 )之化合物）縮合所得之下述則可極有效率地，且更爲選擇般式 7 之 4 噁物。則可將一般式之消旋體項填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 531536 A7 B7 五、發明說明（5

R (3) (式中，R爲（R) —1—苯基乙胺基或（S) — 1 一苯基乙胺基）於水解酶存在下，與醯化劑反應取得一般式（ 2 )之化合物

R (2) (式中，R爲如上述）及下述一般式（4 )之化合物的混合物

R (4) 請先閱讀背面之注項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其後將此混合物分離則可以高光學純度且高產率取得各化合物，再者，此處所得之一般式（4 )之化合物可經由水解或醇解，而輕易地變換成一般式（1 )之化合物

R (1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 -

R 0 (7) R 2及R 3可爲相同或相異且分別爲 531536

五、發明說明（6 ) (式中，R爲如上述）。更且，由一般式（1)或一般式 (2 )之化合物，則可輕易且高效率製造一般式（7 > ) 之中間產物之一般式（7 )化合物

0H R3 (式中，R爲如上述氫，鹵素，（C! — c6)烷基，三氟甲基，（Cl — C6) 火元氧基’方基’方氧基或方基（Cl 一 C6)院氧基，上述之芳基，方氧基或芳基（c i 一 C： 6 )烷氧基爲視情況亦可經1或2個鹵素所取代，或r 2及R 3共同表示一〇 C Η 2 0 —)。因此，本發明爲提供一般式（1 )之化合物。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 9 - 531536 A7 B7 五、發明說明（7 )

R (2) (式中，R爲（R) — 1 —苯基乙胺基或（S) — 1 一苯基乙胺基）。更且’本發明爲提供一般式（3 )之消旋體

0 (3) (式中，R爲（R) — 1—苯基乙胺基或（S) — 1—苯基乙胺基）於水解酶存在下，與醯化劑反應取得一般式（ 4 )之化合物

R (4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-裝-------—訂--------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R爲如上述，而X爲（Ci — Ca)醯基）及一般式（2 )之化合物

R 〇 ⑵ ▲ ▲ s 一 Μ > \ Γ } ί Jπ 531536 A7 ____ B7____五、發明說明（8 ) (式中，R爲如上述）且其次進行分離工程及令一般式 4 )之化合物進行醇解或水解之工程，製造一般式（1 之化合物

R 〇 ⑴ (式中，R爲如上述）及一般式（2)之化合物之方法

R (2) (式中，R爲如上述）。更且，本發明爲提供令一般式（之化合物

R (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R爲（R) — 1 一苯基乙胺基或基乙胺基）或一般式（2 )之化合物

R (2) 苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

531536 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) (式中，R爲（R) — 1 一苯基乙胺基或（S) — 1 一苯基乙胺基）與鹵化劑或磺醯化劑反應之工程及令所得之一般式（5 )之化合物

R (5) (式中，R爲如上述，Y爲鹵素，（Ci—C4 基或芳磺醯氧基）與一般式（6 )之化合物

NH, (6) 烷磺醯氧 (式中，R2及R3可爲相同或相異且分別爲氫，鹵素，（ Ci— C6)烷基，三氟甲基，（Ci— C6)烷氧基，芳基，芳氧基或芳基（Cl — C6)院氧基，上述之芳基，芳氧基或芳基（c i 一 C 6 )烷氧基爲視情況亦可經1或2個鹵素所取代’或R2及R3爲共同表不—〇CH2〇一）斜目合之工程所構成之製造一般式（7 )之化合物之方法。

0H

(7)

線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-12- 531536 A7

五、發明說明（10) (式中，尺，1^2及1^3爲如上述） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般式（1 )之化合物及一般式（2 )之化合物極有用於作爲可用於作爲醫藥之一般式（7 /)化合物及其中間產物之一般式（7 )化合物的起始物質。一般式（1 )及一般式（2 )之化合物的具體例可列舉 6— (2— (R)—經丙基）—2，3 —二氫一1 ’ 4 一苯并二卩惡二烯—（N — (1 —（s) —苯基乙基））一2-（R)-羧醯胺， 6 — (2 — (R)—經丙基）—2，3 —二氫—1 ’ 4 一苯并二噁二烯一（N -（1— (R) —苯基乙基）） —2 -（R) -羧醯胺， 6— (2— (S)—經丙基）—2，3 —二氫—1 ’ 4 一苯并二噁二烯—（N -（1 一（R) -苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺，及 6 — (2 -（S)—羥丙基）—2，3 —二氫—1， 4 一苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) —苯基乙基））一 2 -（ R ) -羧醯胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製若如下述之流程Π所示，令一般式（3 )之消旋體於水解酶之存在下，與醯化劑反應，則可將一般式（2 )之化合物及一般式（4 )之化合物以混合物型式製造。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 531536 A7 B7 五、發明說明（11 ) 流程Π

(式中，R爲如上述）此類化合物可根據各化合物之物理及化學性質之不同，而經由公知之分離方法分離成各個化合物。於此類之分離方法上，可列舉分級結晶，分級蒸餾，層析，分級萃取等。於一般式（4)中，X爲表示（Ci— C 4)醯基，且其例可列舉乙醯基，丙醯基，正- 丁醯基，異丁醯基。本發明可使用之水解酶可列舉脂酶或酯酶，其具體例包含圓柱念珠菌（Candida cylmdrarea，商品名「Aid. Type ΙΠ Lipase」（Aldnch公司製）），洋葱假單胞菌（ Pseudomonas cepacia，商品名「Lipase PS」（天野製藥公司製）），銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，商品名「DL IP - 300」（東洋紡公司製）），螢光假單胞菌（Pseudomonas fluorescence，商品名「Lipase AK」（天野製藥公司製）），黑曲霉（Aspergillus niger，商品名「Lipase A-6」（天野製藥公司製）），米根霉菌（ Rhizopus oryzae，商品名「Lipase F-AP-15」（天野製藥公司製）），圓柱念珠菌（Candida cvlindracea，商品名「本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 531536 A7 B7 五、發明說明（12 )

Upase AY」（天野製藥公司製）），皺摺念珠菌（請先閱讀背面之注寒, 項再填寫 ▲ 頁

Candida rugosa ，商品名「Sigma type W Lipase」（Sigma 公司製）），Mucor j a v a n i c u s，商品名厂 Lipase M」（天野製藥公司製）），豬胰臟脂酶（Porcine Pancreas Lipase ，商品名「Sigma type Π Lipase」（Sigma 公司製）），豬肝臟酯酶（Porcine Liver Esterase，Sigma公司製）。以螢光假單胞菌 (Pseudomonas fluorescence，商品名「

Upase AK」（天野製藥公司製））或洋葱假單胞菌（ Pseudomonas cepacia，商品名厂 Lipase PS」（天野製藥公司製））爲特佳。於本發明方法所使用之醯化劑可列舉醋酸酐，丙酸酐等之低級脂肪酸酐，醋酸甲酯，醋酸乙烯酯，醋酸異丙烯酯，丙酸異丙烯酯，丁酸異丙烯酯等之低級羧酸酯。以使用於醯化反應時脫離醯基生成之副產物爲不引起可逆反應者，例如變化成醋酸乙烯酯，醋酸異丙烯酯等之乙醛和丙酮等之物質使用作爲醯化劑爲佳。醯化劑爲使用1〜5〇當量，較佳爲以3〜2 0當量之比例。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯化亦可不使用溶劑，即亦可以醯化劑本身作爲溶劑進行，但考慮反應操作之容易性，則以在溶劑存在下進行爲佳。所使用之溶劑只要對反應無影響者則無特別限定，且可單獨或組合使用戊烷，己烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等之鹵素系烴類；二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；及丙酮，甲基乙基酮等之酮類等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 531536 A7 ____ B7 五、發明說明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應時間雖依據所使用之水解酶種類，使用量及反應溫度’但可在1小時至1 〇日之範圍。又，反應溫度爲在不令水解酶失活溫度之室溫至4 0 °C之範圍，但以在此些酵素之最適溫度下反應爲佳。上述之醯化工程後續之分離操作可以層析，分級結晶，分級萃取或其組合進行。進行層析時，所使用之柱載體可列舉例如矽膠，所使用之移動相若爲對分離不造成影響者則無特別限定，且例如使用苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷般之烴類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等之鹵化烴類；二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃等之醚類；甲醇，乙醇，異丙醇等之醇類；醋酸乙酯，醋酸甲酯等之醋酸酯類；丙酮，甲基乙基酮等之酮類；或其混合溶劑，且較佳可使用醋酸酯類或酮類與烴類之混合溶劑，特別爲使用醋酸乙酯與己烷或丙酮與甲苯之混合溶劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製進行分級結晶之情況，所使用之溶劑若爲對再結晶無影響者則無特別限定，且例如使用苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷般之烴類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等之鹵化烴類；二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃等之醚類；甲醇，乙醇，異丙醇等之醇類；醋酸乙酯，醋酸曱酯等之醋酸酯類 ;丙酮，甲基乙基酮等之酮類；或其混合溶劑，較佳爲使用烴類，醋酸酯與烴類之混合溶劑，酯類與烴類之混合溶劑，且再佳爲使用二甲苯，甲苯，或異丙醚與二甲苯之混合溶劑（混合比率：1 : 9 9〜9 9 ·· 1，V / V )。再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 531536 A7 B7 五、發明說明（14) 結晶溫度雖根據溶劑等之條件而異，但通常爲0 °c至溶劑之迴流溫度，較佳爲0 °c至室溫之範圍。 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行分級萃取之情況，所使用之溶劑若爲對分離無影響者則無特別限定，且例如使用苯，甲苯，二甲苯’己烷，庚烷般之烴類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等之鹵化烴類；二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃等之醚類；甲醇，乙醇，異丙醇等之醇類；醋酸乙酯，醋酸甲酯等之醋酸酯類；丙酮，甲基乙基酮等之酮類；二甲基甲醯胺等之醯胺類；二甲基亞砸等之亞硕類；水，或其混合溶劑，且較佳爲使用烴類和醇和水之混合溶劑。如此處理所得之一般式（2 )之化合物爲就其原樣使用作爲一般式（7 )之化合物的起始物質，而另一者之一般式（4 )之化合物爲經由水解或醇解，而導出另一個重要的起始原料之一般式（1 )之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般式（4 )化合物之水解中所用的酸可列舉鹽酸，硫酸等之無機酸；醋酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸等之有機酸類。又，水解或醇解所使用之鹼可列舉碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等之碳酸鹽類；氫氧化鈉，氫氧化鉀等之鹼金屬氫氧化物；三甲胺，三乙胺，二異丙胺，二異丙基乙胺，吡啶，喹啉等之有機鹼◦使用觸媒量至過剩量，較佳爲使用0·1至10當量之碳酸鹽類或鹼金屬氫氧化物。水解較佳爲考慮反應操作之容易性，於溶劑存在下進行。溶劑之例可列舉甲醇，乙醇，異丙醇等之醇系溶劑；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17- 531536 Α7 Β7 五、發明說明（15) 丙酮，甲基乙基酮等之酮類；二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑及水。以醇系溶劑或與水之混合溶劑爲佳。反應溫度爲0 °c至所使用之溶劑的迴流溫度，較佳爲0 °C至室溫之範圍。反應時間爲1分鐘至7 2小時之範圍。如此處理所得之一般式（1 )及一般式（2 )之化合物爲如流程HI所示般，經由鹵化或磺醯化，分別導出一般式（5 )之化合物，且其次與一般式（6 )之化合物縮合，則可導出一般式（7 )之化合物。流程m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1 • mlm MMe mmme ϋ mmmmm 一：OJI ϋ ϋ 1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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R Ο 一般式（5 )之化合物中Υ爲鹵素之例可列舉氟，氯，漠及碘且（C 1 一 C 6 )院基礦酸氧基之例可列舉甲院磺醯氧基，乙烷磺醯氧基，正丙基磺醯氧基，異丙基磺醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 531536 A7 B7 五、發明說明（16) 氧基及正丁基磺醯氧基，而芳磺醯氧基之例可列舉苯磺醯氧基及對-甲苯磺醯氧基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般式（1 )之化合物爲以伴隨立體反轉之反應下，或經由一般式（2 )之化合物爲保持立體並且鹵化或磺醯化，而轉變成一般式（5 )之化合物。伴隨立體反轉之鹵化中所用之鹵化劑可列舉例如乙腈與鹽酸（J. Am. Chem. S〇c., vol 77, 234 1，1 95 5 )，溴化二甲基溴基銃（J. C. S. Chem. Commun.，1973，212-213 )，四甲基 α 鹵烯胺（Tetrahedron Lett·，vol 30，3077-3080, 1989 )，三溴化磷及五氯化磷（Synthesis，1 969, 1 1 2 )，三苯膦與四氯化碳和四溴化碳等之四鹵化碳或三苯膦二鹵化物 (Tetrahedron Lett., 2509 ( 1 964), Canad. J. Chem., J. Chem., vol 46，86 ( 1 968))等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳使用三苯膦與四鹵化碳或三苯膦與溴或碘予以鹵化。三苯膦爲使用1當量至1 0當量，且四鹵化碳或溴或碘爲使用1當量至1 0當量。反應溶劑可使用二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類；二甲醚，二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二鳄烷等之醚系溶劑；及戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類等。較佳爲二氯甲烷等之鹵系烴類。反應溫度爲〇 °c至溶劑之迴流溫度，較佳爲0 °c至室溫之範圍。反應時間爲 1分鐘至1 0小時之範圍。另一方面，一般式（2 )之化合物使用亞硫醯氯和亞硫醯溴等之鹵化劑保持立體予以鹵化，或使用（C i 一 C 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17 ) )烷基磺醯鹵，芳基磺醯鹵等之磺醯化劑予以磺醯化，則可作成一般式（5 )之化合物。令一般式（2 )之化合物鹵化之情形中，亞硫醯氯和亞硫醯溴等鹵化劑爲使用1當量至大爲過剩量。反應爲不使用溶劑或使用戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類等之溶劑進行。又，此時，只要不影響反應物之立體構造，則亦可令吡啶，二甲苯，三乙胺等之有機鹼共存。反應溫度爲- 2 0 °C至溶劑迴流溫度爲止之範圍。反應時間雖根據所使用之試藥及溶劑等而定，但通常爲1分鐘〜1 0小時之範圍。又，令一般式（2 )之化合物，變換成一般式（5 ) 中Y爲（Ci-Ca)烷基磺醯氧基或芳磺醯氧基之化合物時，可使用甲烷磺醯氯，乙烷磺醯氯等之（C i 一 C 4 )院磺醯鹵及苯磺醯氯，對-甲苯磺醯氯等之芳磺醯鹵。所使用之溶劑只要對反應不造成影響則無特別限定，且可列舉二甲醚，二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞硕等之極性溶劑；戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類等。此時，亦可令三乙胺，吡啶，二甲胺基吡啶，喹啉等之有機鹼共存。反應爲在0 °c至溶劑之迴流溫度，較佳爲0 °c至室溫之範圍下進行。如上述，將立體構造彼此相異之一^般式（1 )或一*般本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-裝--------訂---------線I 531536 A7 _ B7 五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（2 )之化合物予以鹵化或磺醯化，則可變換成立體構造相同之一般式（5 )之化合物。如此，在變換成一般式 (5)之化合物下，一般式（1 )及一般式（5)之兩化合物可有效利用作爲一般式（7 )之製造原料，更且經由令以後之製造工程變得簡單，故可達到以高產率且良好效率製造目的化合物之優點。另外之方法爲將一般式（1 )之光學活性醇，立體反轉成一般式（2 )之光學活性醇，或者相反地，可令一般式（2 )之光學活性醇變換成一般式（1 )之光學活性醇化合物。一般而言，令光學活性醇之立體反轉之方法爲令光學活性醇，與磺酸酯型式之二甲基甲醯胺反應之方法（J，

Am. Chem. Soc.，vol 80, 2906，（ 1 95 8))，令光學活性醇與擴酸酯型式之醋酸反應之方法（J，Am. Chem. Soc., vol 87， 3682, ( 1 965), J, Am. Chem. Soc.? vol 87, 3686, ( 1 965)) ’ 同經濟部智慧財產局員工消費合作社印製樣地令與磺酸酯型式之四烷基銨醋酸酯反應之方法（J. Chem· Soc· (C)，1 969，1 605- 1 606 )，令光學活性醇衍生成烷氧基苯并噻唑鑰且與三氯醋酸反應之方法（Chem. Lett.， 1 976, 893-896 )等。又，隨著上述之立體反轉進行鹵化後，對醋酸銀（J，Am. Chem. Soc.，vol 64，2780, ( 1 942))作用亦可取得反轉之光學活性醇。例如，令光學活性醇與磺酸酯型式之二甲基甲醯胺反應之方法爲將光學活性醇變換成磺酸酯後，使用1當量至大爲過剩量之二甲基甲醯胺進行。溶劑若爲對反應不造成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 531536 A7 B7 五、發明說明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 影響者則無特別限定，例如使用苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷般之烴類；氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等之鹵化烴類；二乙醚’二異丙醚，四氫呋喃等之醚類；甲醇，乙醇，異丙醇等之醇類；醋酸乙酯，醋酸甲酯等之醋酸酯類；丙酮，甲基乙基酮等之酮類；二甲基亞硕等之亞硕類；水 ’或其混合溶劑，且二甲基甲醯胺本身亦可使用。反應爲在0 °C至所使用溶劑之迴流溫度下進行。反應時間爲根據反應溶劑，反應溫度等，且可爲3小時至6日。反應較佳爲使用甲基乙基酮等之酮類；或二甲基亞碾等之亞硕類；或二甲基甲醯胺本身，於5 0 °C至迴流溫度下，進行3小時至7 2小時。將如此處理所得之一^般式（1 )或一*般式（2 )任一* 種化合物收集後，進行上述之鹵化和磺醯化劑亦可衍生成一般式（5 )之化合物。如此處理所得之一般式（5 )之化合物爲經由與一般式（6 )之化合物縮合，則可變換成一般式（7 )之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此縮合反應爲使用1當量至2 0當量比例之一般式（ 6 )之化合物，且在無溶劑或溶劑存在下進行。溶劑爲二甲醚，二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞砸等之非質子性極性溶劑；戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類；及二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類等。此時，亦可令三乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 一 B7 五、發明說明（20) 胺，吡啶，喹啉等之有機鹼或碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等之無機鹽類等之鹼共存◦反應溫度爲室溫至溶劑之迴流溫度之範圍。反應時間爲1小時〜7 2小時。如此處理所得之一般式（7 )之化合物爲經由水解，則可變換成上述作爲醫藥之有用最終產物之一般式（7 / )中之R 1爲羥基之化合物。此水解可使用氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等之無機鹼或硫酸，鹽酸等之無機酸進行。溶劑可使用水，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，第三丁醇等之醇系溶劑；及甲酸，醋酸，丙酸等之有機酸類 ;及此些溶劑之混合溶劑。反應溫度爲室溫至所使用溶劑之迴流溫度爲止之範圍。又，反應時間爲1 0分鐘〜7 2 小時。再者，1^爲羥基之一般式（7 >)之化合物爲在一般式（7 )化合物之水解後，不被單離成羧酸地予以酯化，並以一般式（7 / )中1^爲（Ci—Ca)烷氧基之化合物型式單離亦可。即，於一般式（7 )之化合物之水解終了後，於減壓下將使用之溶劑蒸除，並於殘留物中加入甲醇，乙醇，丙醇等之（C i 一 C 4 )醇，且於酸性條件下進行酯化，則可輕易地取得一般式（7 /)之酯。此處之酸可使用鹽酸，硫酸等之通常的無機酸。又，反應溫度爲由〇°C至所使用之醇之迴流溫度之範圍。反應時間爲1分鐘〜1〇小時。再者，一般式（7 / )中1^爲（Ci—Ca)烷氧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- ----------! 裝-----丨_丨訂----I----線· (請先閱讀背νέ之注意t項再填寫本頁) 531536 A7 B7 五、發明說明（21 ) 之化合物可經由水解，而再度輕易地變換成一般式（7 ’ )中R :爲羥基之化合物。水解爲使用氫氧化鈉，氫氧化鉀’碳酸鈉’碳酸鉀’ 碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等之無機鹼或鹽酸’硫酸等之無機酸，並於水或甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等之醇類，乙腈，丙劑，四氫呋喃，二噁烷等之溶劑與水之混合液中進行。反應爲在室溫至迴流溫度爲止之範圍中進行’且以1 〇分鐘〜1 0小時完成。於本發明中使用作爲原料之一般式（3 )之消旋體爲如下述流程IV所示般，由一般式（1 3 )之化合物開始，依據W 0 9 6 / 3 5 6 8 5中記載之製造方法，並經過與硝基乙烷縮合之一般式（1 5 )之化合物，並且將一般式（8 /)之化合物還原則可合成。 (請先閱讀背®.之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -24- 531536 A7 B7 五、發明說明（22 )

流程IV

R2N^|PY〇、 °ir ο

R

R Ο ,(14)

R

.R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R爲表示（R) — 1—苯基乙胺基或（S) 一 i -苯基乙胺基）於本發明中，雖僅言及由一般式（1 3 )中R爲光學活性苯基乙胺基之化合物開始，製造一般式（1 )及一般式（2)之1 ’ 4 —本并一·卩惡—^燒—2 —竣酸衍生物，但此些1 ，4 一苯并二噁二烯一 2 —羧酸衍生物爲比W〇 9 6/35685中揭示之一般式（1 3)中R爲（Ci-C 4 )烷氧基之化合物開始所製造之先前的1，4 一苯并二噁二烯- 2 -羧酸衍生物，具有化學上較安定，且於各種反應中難引起異構化之優點。由一般式（1 3 )之化合物至一般式（1 4 )之化合 -裝— I I I 訂·！· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25- 531536 A7 B7 五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物之反應可在一級胺之存在下，於無溶劑或溶劑存在下進行。反應爲以迪安—斯達克裝置（Dean and Stark apparatus )進行脫水，或使用無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水碳酸鈉，無水碳酸鎂，分子篩等之脫水劑進行。一級胺可使用環己胺，甲胺，乙胺，正丁胺。溶劑若爲對反應不造成影響者則無特別限定，且可使用二甲醚，二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，第三丁醇等之醇系溶劑；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞砸等之非質子性極性溶劑；戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類等。反應爲由0°C至溶劑之迴流溫度進行。反應時間雖根據所使用之試藥和反應溫度而變化，但通常爲以1 〇分鐘〜1 0小時進行。反應爲以烴類作爲溶劑，並於其迴流下進行1〜5小時爲佳。更佳爲於苯中，迴流下脫水並且進行1〜3小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由一般式（1 4 )之化合物至一般式（1 5 )之化合物之反應爲在無溶劑或溶劑存在下使用酸進行。酸可使用鹽酸’硫酸等之無機酸；醋酸，丙酸等之有機酸；甲烷磺酸’甲苯磺酸，樟腦磺酸等之磺酸。溶劑若爲對反應不造成影響者則無限定，且可單獨或混合使用二甲醚，二乙醚，二異丙醚，第三丁基甲醚，四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，第三丁醇等之醇系溶劑；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二甲基亞砸等之非質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-26 - 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24 ) 子性極性溶劑；戊烷，己烷，庚烷，苯，甲苯，二甲苯等之烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等之鹵系烴類；醋酸，丙酸等之有機酸。反應爲由〇 t 至溶劑之迴流溫度進行。反應時間雖根據所使用之試藥和反應溫度而變化，但通常爲以1 〇分鐘〜1 〇小時進行。反應爲以醋酸，丙酸等之有機酸作爲溶劑，並於其迴流下進行1〜5小時爲佳。一般式（1 5 )之化合物至一般式（8 /)之化合物之反應爲在還原劑存在下進行。還原劑爲使用鐵粉末，鋅粉末’銅粉末等之金屬粉末。反應爲在溶劑存在下進行，且只要對反應無影響則所使用之溶劑並無限定，且可使用四氫呋喃，二噁烷等之醚系溶劑；甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇’第三丁醇等之醇系溶劑；二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺’二曱基亞硕等之非質子性極性溶劑；醋酸，丙酸等之有機酸；及其混合溶劑。反應爲由〇 °C至溶劑之迴流溫度進行。反應時間雖根據所使用之試藥和反應溫度而變化 ’但通常爲進行1 〇分鐘〜1 〇小時。反應爲使用水及甲醇’乙醇等之醇系溶劑及醋酸等之有機酸之混合溶劑並於其迴流下，進行1〜5小時爲佳。一般式（8 /)之化合物至一般式（3 )之化合物之反應爲使用還原劑進行。還原劑爲使用鹵化鋰鋁（ L i A 1 Η 4 )，硼氫化鈉（N a Β Η 4 )，硼氫化鋰（ L 1 Β Η 4 )，二硼烷（Β 2 Η 6 )等之金屬氫化物，較佳爲使用硼氫化鈉或硼氫化鋰。可使用之溶劑雖依據所使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線1 531536 A7 B7 五、發明說明（25) 之還原劑而定’但可爲二乙醚，丁 H F，二噁烷等之醚系溶劑；甲醇’乙醇’丙醇等之醇系溶劑；或苯，甲苯等之芳香族烴類等。反應溫度爲- 2 0 °C至溶劑迴流溫度爲止之範圍，且以0 °C〜室溫爲佳。反應時間雖依據所使用之還原劑和溶劑而定，但可爲1分鐘〜1 0小時。反應爲於醚系溶劑或醇系溶劑中，使用硼氫化鈉作爲還原劑，並於〇 t：〜室溫下進行3 0分鐘〜3小時爲佳。依據本發明之一般式（1 )及一般式（2 )之光學活性醇，爲極有用於高產率且高光學純度合成可用於作爲醫藥之一般式（7 )之1，4 一苯并二B惡二燏一 2 -羧酸衍生物的合成中間產物。又，若根據本發明，則可以高光學純度且產率良好地取得一般式（1 )及一般式（2 )之合成中間產物。根據以下之實施例及參考例，更詳細說明本發明。用以決定實施例中所示之光學純度等之高速液體層析 (Η P L C )的分析條件爲如下。 Η P L C — 1 圓柱：DEVELOSIL 6 0 — 3 4 · 6 m m x 5 0 0 m m (野村化學（株））移動相：己烷/醋酸乙酯/醋酸=6 0 0 / 4 0 0 / 5 流速：1 . 0毫升/分鐘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線ml" · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 531536 A7 -- B7 五、發明說明（26 ) 檢測：U V 2 8 0 n m Η P L C - 2 圓柱：YMC CHIRAL NEA(R) 4 · 6 m m X 3 0 0 m m ( γ M C股份有限公司）流動相：Ο . 5 N過氯酸鈉一過氯酸（P Η 2 · Ο ) /乙腈=1 / 1 流速：1毫升/分鐘檢測：U V 2 8〇n m Η P L C - 3 圓柱：Nucleosil 5〇一5， 4.6x25 〇 mm 流動相：醋酸乙酯/己烷=1 / 1 ( v / v ) 流速：1笔升/分鐘檢測：U V 2 8 0 n m 保持時間：醋酸酯 6 · 8分鐘，S醇 1 4 · 3分鐘，R醇 1 4 · 8分鐘一般式（1 )及一般式（2 )之光學異構物的純度爲其化合物中之「羥丙基」之不對稱碳位置的測定値。又，一般式（7 )及一般式（7 /)之光學異構物的純度爲其化合物中之「胺丙基」之不對稱碳位置的測定値。尙，式 (6 )之化合物爲使用光學純度1 〇〇 %者，而參考例1 之原料爲使用非對映體過剩率二9 7〜9 9 %者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 531536 A7 B7 五、發明說明（27 ) 實施例1 a) 6 — (2 — (S)—羥丙基）—2，3 —二氫一1 ， 4 —苯并—^卩惡__^布—（N -（1— (S)—苯基乙基））一 2 -（ R ) -羧醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於6 — (2 —羥丙基）一 2，3 -二氫一 1，4 一苯并二噁二烯—（N — (1— (s) -苯基乙基））一2 — (R) —羧醯胺（1 · 1克）之第三丁基甲醚（200毫升）懸浮液中，加入醋酸乙烯酯（2 7毫升），2，6 — 二一第三丁基一對一甲酚（6·5毫克）及脂酶PS ( 1 · 0克，天野製藥製），並將此混合物於3 7 °C下攪拌 1 3 2小時，且於室溫下攪拌6 2小時（反應爲以 Η P L C 3追踪，且於進行5 0 %之醯化時終了）。將反應溶液以寅式鹽過濾後，以減壓蒸除溶劑。殘留物令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/己烷二1 / 3之部分中取得無色結晶之6 —（2 —（R) —乙醯氧丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯—（Ν — (1—（S) -苯基乙基））一 2— (R)—羧醯胺（574毫克），並由醋酸乙酯/己烷=1 / 1之部分中取得無色結晶之6 -（ 2 —(S) -羥丙基）—2，3 —二氫—1，4 —苯并二螺二嫌—(Ν 一（1 — ( S ) 一本基乙基））—2— (R) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 _B7_ 五、發明說明（28 ) 一羧醯胺（510毫克，產率46.4%)。後者以 Η P L C - 1分析之光學異構物純度爲9 5 . 1 % ( S醇體/R醇體=95.1/4.9)。 6—（2 — (R)—乙醯氧丙基）—2，3 —二氫一 1 ’ 4 一苯并一^卩惡一嫌—（Ν -（1一（S) —苯基乙基 ))一 2 -（ R ) -羧醯胺 'H-NMRCCDCls)^ 1.2〇（d，J = 5.9Hz，3H)， 1.55(d，J = 6.8Hz，3H)， 2 · 0 〇（s，3 Η )， 2.65(dd，J = 6.3，13.7Hz，lH)， 2.82(dd，J = 6.8，14·2Ηζ，1H)， 4.12(dd，J=7.3，11.2Hz，1H)， 4.51(dd，J = 2.4，11.2Hz，lH)， 4.69(dd，J = 2.4，7.3Hz，1H)， 5·〇5(六峰，J=6·3Hz，lH)， 5.18(五峰，J=7.3Hz，lH)， 6.71(dd，J=2.〇，8.3Hz，lH)， 6.74(d，J = 2.〇Hz，lH)， 6.78(brd，J=8.3Hz，lH)， 6.87(d，J = 8.3Hz，lH)， 7.15 — 7.35(m，5H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - (請先閱讀背νέ之注意W項再填寫本頁)

531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（29 ) 6 — (2 — (S)—羥丙基）—2，3 —二氫—1， 4 一苯并—*卩惡—^儲一（N -（1 一（S) -苯基乙基））一 2 -（ R ) -羧醯胺 'H-NMRCCDCls)^ 1.22(d，J = 5.9Hz，3H)， 1.55(d，J = 6.8Hz，3H)， 1 . 62 (br s ，1H，D2〇可變換的）， 2.59(dd，J=7.8，13·7Ηζ，1H)， 2.69(dd，J=4.9，13.7Hz，lH)， 3.96(六峰，J = 6.3Hz，lH)， 4.14(dd，J = 7.3，11.7Hz，1H)， 4.51(dd，J = 2.9，11.7Hz，lH)， 4.69(dd，J = 2.4，7.3Hz，lH)， 5.18(五峰，J=7.3Hz，lH)， 6.77(s，lH) ，6.79(brs，lH)， 6.9〇（d，J=8.3Hz，lH)， 7.15- 7.27( m，5H) b) 6 — (2 — (R)—羥丙基）—2，3 —二氫—1， 4 一苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) —苯基乙基））一 2 -（ R ) -羧醯胺 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背36.之注意項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32 - 531536 A7 B7

五、發明說明（30)

於上述（a )所得之6 -（2 -（R) —乙醯氧丙基 )一2，3 —二氫一 1，4一苯并二螺二烯—（N— (1 —(S) -苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（574 毫克）之甲醇（5毫升）溶液中，加入碳酸鉀（6 · 2毫升），並將所得之溶液於室溫下攪拌1 2小時後’再加入碳酸鉀（1 4 · 5毫克）並且攪拌1 4小時。將此混合物於減壓下蒸除溶劑。將殘留物溶解於醋酸乙酯中’並水洗。以硫酸鎂乾燥’取得6 -（ 2 — ( R ) -經丙基）一 2

，3 —二氫一1 ，4 一苯并二噁二烯一（N— (1— (S )—苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（5 50毫克，產率50%)。以HPLC-1分析之光學異構物純度爲 83 ·〇％(S 醇體/R 醇體=17 · 0/83 · 0)。 1 — NMR (CDCl3) 5 1.2 2(d，J = 5.9Hz，3H)， 1.55(d，J = 6.8Hz，3H)， 1 . 6 2 ( b r s ，1 Η，D 2 〇可變換的）， 2.59(dd，J=7.8，13.7Hz，lH)， 2.69(dd，J=4.9，13.7Hz，lH)， 3.96(六峰，J"=6.3Hz，1H)， 4.14(dd，J=7.3，11.7Hz’lH) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） · 33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 B7 五、發明說明（31 ) 4 · 5 1 ( d d，； r = 2 . .9 ，，1 1 • 7 H z ，1 H ) 4 . 6 9 ( d d ，: r = 2 . .4 ，，7 ·: 3 H z ， 1 H )， 5.18(五峰，】=.3112，11^)， 6.77(s，lH) ，6.79(brs，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.9〇（d，J=8.3Hz，lH)， 7·15 — 7.27(m，5H) 實施例2 a)於 6 -（2 —羥丙基）—2，3 -二氫—1，4 —苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) —苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（1 · 0克）之四氫呋喃（20毫升 )溶液中，加入醋酸乙烯酯（1 3 · 5毫升）及2 ’ 6 — 二一第三丁基一對—甲酚（6 · 4毫克）。將此溶液於 3 7 °C冰浴上攪拌，並加入脂酶A K ( 5 0 0毫克，天野製藥製），且於3 7 °C之水浴上攪拌5 1小時。反應溶液以寅式鹽過濾後減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析’並由醋酸乙酯/己烷=2/3之部分中取得6 —（2 —（R) 一乙醯氧丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —(N — ( 1-（S)—苯基乙基））一2 —（R)—羧醯胺（510毫克，產率46%)，由醋酸乙酯/己烷= 3/2之部分中取得6— (2 -（S) -羥丙基）一 2， 3 —二氫一 1，4 —苯并二噁二烯—（N —（1— (S) 一苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（440毫克，產率44%)。以HPLC-1分析之光學異構物純度爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 34 - 531536 A7 B7 五、發明說明（32 ) 97 · 9% (S 醇體/R 醇體=97 · 9/2 · 1) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b)於上述a)所得之6 -（2 —（R) —乙醯氧丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯一（N—( 1 一（S) -苯基乙基））一 2 -（R)—竣酸胺（ 5 1 0毫克）之甲醇（1 5毫升）溶液中’加入碳酸鉀（ 4 0毫克），並將此溶液於室溫下攪拌9小時。將反應溶液減壓濃縮，並令殘留物進行矽膠層析，由醋酸乙酯/己烷二3/2之部分中取得6 — (2 -（R)—羥丙基）一 2，3 —二氫一 1 ，4 —苯并二螺二儲—（N -（1—( S)—苯基乙基））一 2 -（R)—羧醯胺（430毫克，產率43%)。以HPLC-1分析之光學異構物純度爲96·9%(S醇體/R醇體=3·1/96·9)。實施例3 除了使用第三丁基甲醚作爲溶劑及D L I P — 3 0 0 (東洋紡製）作爲脂酶以外，同實施例1 a )處理，取得經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 — (2 — (R)—羥丙基）—2，3 —二氫一 1，4 — 苯并二卩惡二嫌一（N— (1 -（S) -苯基乙基））一 2 一（R) -羧醯胺〔產率2 1%，以HPLC分析之光學異構物純度爲70%(S醇體/R醇體=30/70)〕。又，同實施例1 b )處理，取得6 —（ 2 —（ S ) -經丙基）—2，3 -二氫一1，4 —苯并二噁二烯—（N — (1— (S)—苯基乙基））—2— (R) —羧醯胺〔產本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 35 - 531536 A7 B7 五、發明說明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 率7 9%，以HP L C — 1分析之光學異構物純度爲 54 · 2% (S 醇體/R 醇體=54 · 2/45 · 8)〕。產率爲以HPLC—3算出。實施例4 除了使用甲苯作爲溶劑及Upase AK (天野製藥製）作爲脂酶以外，同實施例1 a )處理，取得6 -（ 2 —（ S )一經丙基）一 2 ’ 3 - —^氯一 1，4 一苯并一^卩惡一布一 (N— (1 —（S) —苯基乙基））一 2 —（R) —竣釀胺〔產率5 2%，以HP L C - 1分析之光學異構物純度爲96·4%(S醇體/R醇體=96·4/3·6)〕。又，同實施例1 b )處理，取得6 -（ 2 -（ R ) -經丙基）一 2，3 -二氫—1，4 —苯并二噁二烯一（N — (1 一（S) -苯基乙基））一 2 -（R)—羧醯胺〔產率4 8%，以HP L C— 1分析之光學異構物純度爲 91.1%(S醇/R醇=8·9/91·1)〕。產率爲以HPLC — 3算出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例5 除了使用甲基乙基酮作爲溶劑及LlPase AK (天野製藥製）作爲脂酶以外，同實施例1 a )處理’取得6 -（ 2 一（S) -羥丙基）一2，3 —二氫—1 ’ 4 一苯并一口惡二烯一（N — (1 -（S) -苯基乙基））一 2— (R) 一羧醯胺〔產率5 0%，以HP L C - 1分析之光學異構本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 36 - 531536 A7 B7 五、發明說明（34 ) ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物純度爲94 · 1% (S醇體/R醇體=94 · 1/ 5.9)]。又，同實施例1 b )處理，取得6 —（ 2〜 (R) -羥丙基）—2，3 —二氫—1，4 —苯并二噁二烯—（N — ( 1 —（S) —苯基乙基））一2 —（R)〜羧醯胺〔產率5 0%，以HP L C - 1分析之光學異構物純度爲97 · 6% (S醇體/R醇體=2 · 4/97 · 6 )〕。產率爲以HPLC—3算出。實施例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除了使用乙腈作爲溶劑及Upase AK (天野製藥製）作爲脂酶以外，同實施例1 a )處理，取得6 -（ 2 —（ s )—羥丙基）一 2，3 —二氫一 1，4 —苯并二噁二烯〜 (N —（1— (S)—苯基乙基））一2 —（R)—竣醯胺〔產率5 1 %，以Η P L C - 1分析之光學異構物純度爲 98 · 5%(S 醇體/R 醇體=98 · 5/1 · 5)〕。又，同實施例1 b )處理，取得6 -（ 2 -（ R ) -經丙基）—2，3 -二氫一 1，4 —苯并二噁二烯—（N -(1— (S) -苯基乙基））—2 -（R) —羧醯胺〔產率4 9%，以HP L C - 1分析之光學異構物純度爲 95 · 0%(S 醇體/R 醇體=5 . 0/95 · 〇)〕。產率爲以HPLC—3算出。實施例7 6 一（2 —（S) —（對一甲苯磺醯氧基）丙基）一2，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 「37 - 531536 A7 _B7_五、發明說明（35 ) 3 - 二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯—（N —（1 一（S) 一苯基乙基））一 2 —（R) —羧釀胺

於 6-（2— (S)—羥丙基）一2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N —（1 一（S) —苯基乙基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )一 2 -（R) -羧醯胺（1 . 6克）二氯甲烷（15毫升）溶液中，將4 一二甲胺基吡啶（8 6 0毫克）及對一甲苯磺醯氯（1 · 3 4克）於室溫下加入且攪拌2 4小時。於反應溶液中加入氯仿，將此溶液以稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。殘留物令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/ 己烷二1/2之部分中取得無色油狀之6 —（2 —（S) 一（對一甲苯磺醯氧基）丙基）一 2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N-（1一（S)—苯基乙基））一 2-（R)-羧醯胺（2·18克，產率94%)。 'H-NMR (CDC la) 5 1.24(d，J = 6.3Hz，3H)， 1.55(d，J = 6.8Hz，3H)， 1.6〇（d，J = 11.4Hz，lH)， 2 · 4 1 ( s，3 H )， 2.68(dd，J = 6.8，13.7Hz，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線φ-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38 - 531536 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36) 2. 82(dd，J = 6.3，14·2Ηζ，1H)， 4.05 — 4.15(m，lH)， 4.51 (dd，J = 2.9，11·7Ηζ，1H)， 4.65 — 4.72 (m，lH)， 5.27(五峰，J = 7.8Hz，lH)， 6.40 — 6.65 (m，2H)， 6.75 — 6.85(m，2H)， 7.15 — 7.33(m，6H)， 7.68(d，J=8.3Hz，2H) 實施例8 6 —（2 —（R) —（對一甲苯磺醯氧基）丙基）一 2， 3 -二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N -（1— (S) 一苯基乙基））一 2 -（R) —羧醯胺

同實施例7處理，由6 -（ 2 —（ R ) —羥丙基）一 2，3 -二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N— (1—( S) -苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺，以產率64 %取得6 -（2 -（R) -（對一甲苯磺醯氧基）丙基）一 2，3 -二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯—（N— (1 — (S)-苯基乙基））一2-（R)-羧醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 531536 A7 B7__ 五、發明說明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMRCCDCla)^ l-24(d，J=6.3Hz，3H)， 1.55(d，J=6.8Hz，3H)， l-6〇（d，J = 11.4Hz，lH)， 2 · 4 1 ( s，3 Η )， 2.68(dd，J=6.8，13.7Hz，lH)， 2.82(dd，J = 6.3，14.2Hz，1H)， 4.05 — 4.15(，1H)， 4.51(dd，J = 2.9，ll.7Hz，1H)， 4.65 — 4.72 (m，lH)， 5.27 (五峰，J=7.8Hz ，1H)， 6.4 0 — 6.65 (m，2H)， 6·75 — 6.85 (m，2H)， 7.15 — 7·33(πί，6η)， 7.68(d，J=8.3Hz，2H)。實施例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於 6 -（2 -（R)—羥丙基）一 2，3 - 二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N〜（1一（s) 一苯基乙基） )一 2 —（R) —羧醯胺（1 · 〇克）之二氯甲烷（12 毫升）溶液中，加入三苯膦（1 · 1 5克）及四溴化碳（ 1 · 4 6克）。將此溶液於室溫下攪拌3小時後，以飽和重碳酸氫鈉水，飽和食鹽水依序洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/己本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 40 - 531536 A7 B7 五、發明說明（38 ) 院二1 / 2之部分中取得6 -（ 2 -（ S ) 一溴丙基）一 2，3 —二氫一1 ，4 一苯并二噁二烯一（N— (1—( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S) -苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（94〇毫克 ’產率7 9 % )。 'H-NMRCCDCls)^ 1.55(d’3H，J = 8.4Hz)， l，67(d’3H，J = 6.8Hz)， 2.97(dd，lH，J = 7.2Hz，l4.4Hz )，3.11(dd，lH，J = 7.2Hz， 14 . 4 H z ) ’4·〇9- 4.28(rn，2H)， 4.51 (dd，lH，J = 2.8Hz，ii 6Hz )，4.70(dd，lH，J = 2.8Hz， 7.6Hz) ，5·18(五峰，1Η，7·2Ηζ)， 6·68 — 6.8〇（m，3H)， 6·85 — 6.92 (m，lH)， 7·15 — 7.33(m，5H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1〇於 6 — (2 -（R)—羥丙基）—2，3 —二氣—1 ，4 一苯并二螺二烯一（N -（1 一（S) 一苯基乙基） )—2 — (R)—羧醯胺（1 · 〇克）之四氯化碳（15 毫升）溶液中，加入三苯膦（1 · 2 3克）。將此溶液於迴流下攪拌6小時後，加入醋酸乙酯，並將此混合物以寅本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 41 - 531536 A7 B7 五、發明說明（39) 式鹽過濾且其次減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/己烷=1 / 2之部分中取得6 —（ 2 —（ S ) 一氯丙基）一 2，3 —二氫一 1，4 一苯并二噁二烯一（ N -（1— (S) —苯基乙基））一 2 -（R) -竣醯胺 (78〇毫克，產率74%)。 'H-NMRCCDCla)^ 1.48(d，3H，J = 6.8Hz)， 1.55(d，3H，J = 6.8Hz)， 2.87 (dd，1H，J = 6 . 8 H z，1 4 . 4 H z )，2.97 (dd，lH，J=6.8Hz， 14.4Hz) ，4·〇8 — 4.21(m，2H)， 4.51 (dd，lH，J = 2.4Hz，11.2Hz )，4.70(dd，lH，J=2.4Hz， 7.2Hz)， 5.18(五峰，lH，J=7.2Hz)， 6.7 0 — 6.82( m，3H)， 6.85 — 6.93 (ni’lH) ’ 7.15 — 7.32( m，5H) 實施例1 1 於 6-（2— (R)—羥丙基）—2，3 - 二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N— (1— (S) —苯基乙基） )一 2 -（R) -羧醯胺（200毫克）之四氫呋喃（6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !丨訂—------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（40) 毫升）及乙腈（2毫升）之溶液中，將三苯膦（1 8 5毫克），咪d坐（48毫克）及碘（179毫克）於室溫下依序加入。將此混合物攪拌5小時後，再加入三苯膦（ 185毫克），咪唑（48毫克）及碘（90毫克）° 1 0分鐘攪拌後，於反應溶液中加入醋酸乙酯’並將此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液，1 〇 %硫代硫酸鈉水溶液’飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。殘留物令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/己烷=1 / 3〜1/2之部分中取得6 -（2 -（S) -碘丙基）一 2，3 - 二氫一 1，4 —苯并二噁二烯—（N— (1—( S) -苯基乙基））一 2 — (R) -羧醯胺（230毫克，產率8 7 % )。 'H-NMR (CDC la) 5 1.55(d，J = 6.8Hz，3H)， 1.88(d，J = 6.8Hz，3H)， 2.96(dd，J=7.3，14.2Hz，lH)， 3.17(dd，J=7.3，14.2Hz，lH)， 4.15(dd，J=7.3，12.2Hz，1H)， 4.27(dd，J=7.3，14·2Ηζ，1H)， 4.51(dd，J=2.9，11.2Hz，1H)， 4.70(dd，J = 2.9，7.3Hz，lH)， 5.18(五峰，J=7.3Hz，1H)， 6.7〇（dd，J=2.0，8.3Hz，lH) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -43 - -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意♦事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 B7____ 五、發明說明（41 ) 6.73(d，J==2.〇Hz，lH)， 6.77(brd，J = 8.0Hz，lH)， 6.89(d，J=8.3Hz，lH)， 7.15 — 7.32(m，5H) 實施例1 2 6— (2— (R) — ( (2— (R) — 3 (氯苯基）—2 —羥乙基）胺基）丙基）—2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N — (1— (S) - 苯基乙基））一 .2 —( R ) -羧醯胺

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Ο 於 6— (2— (S)—氯丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N —（1 一（S) —苯基乙基） )一 2— (R) —羧醯胺（360毫克）中，加入（R) 一 2 -胺基—1 一（ 3 -氯苯基）乙醇（6 8 6毫克），並將此混合物於1 3 0 °C下攪拌1 4小時後，加入醋酸乙酯。將此反應溶液以飽和重碳酸氫鈉水，飽和食鹽水依序淸洗，並以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水=1 0/9 0/1之部分中取得 6— (2 — (R) — ( (2 — (R) — (3 —氯苯基）一 2 -羥乙基）胺基）丙基）一 2，3 —二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯一（N -（1— (S)—苯基乙基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 44 - -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意♦事項再填寫本頁) 531536 A7 B7 五、發明說明（42 ) )一 2 — (R) -羧醯胺（150毫克，產率30%) ◦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以Η P L C — 2分析之光學異構物純度爲9 1 · 5 % ( R /S = 9 1 · 5/8 . 5，所用原料之光學異構物純度爲 9 7.5%)。 'H-NMR (CDC la) 5 l.〇8(D，J = 6.3Hz，3H)， 1.55(d，J=7.3Hz，3H)， 2 · 5〇一2 · 95 (m，7H，2H: D2〇可變換的），4.12(dd，J=7.3，11·2Ηζ，1H) ，4.52( dd，J = 2.4，11.2Hz，1H) ，4.58(dd，J = 3.4，8,8Hz，lH)， 4.69(dd，J = 2，4，7.3Hz，lH)， 5.18(五峰，J = 7.3Hz，lH)， 6.68(dd，J = 2.〇，8.3Hz，lH)， 6.72(d，J = 1.5Hz，lH)， 6.79(brd^J=8.3Hz^lH)， 6.89(d，J = 8.3Hz，lH)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.15 — 7.35(m，9H) 實施例1 3 於 6 — (2 — (S)—碘丙基）—2，3 — — 氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N— (1 —（S) —苯基乙基） )一 2 -（R) —羧醯胺（450毫克）中，加入（R) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 B7 五、發明說明（43) —2 —胺基一 1 一（3 -氯苯基）一乙醇（686毫克），並將此混合物於1 0 0 °C下攪拌1小時後，加入醋酸乙酯。將此反應溶液以飽和重碳酸氫鈉水，飽和食鹽水依序洗淨，並以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水=1 0/9 0/1之部分中取得 6 — (2 — (R) — ( (2 —（R) — (3 —氯苯基）一 2 —羥乙基）胺基）丙基）—2，3 -二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) —苯基乙基） )一 2 — (R) -羧醯胺（180毫克，產率36%)。以HPLC - 2分析之光學異構物純度爲7 3% (R/S =7 3 / 2 7，所用原料之光學異構物純度爲9 7 . 5 % )° 實施例1 4 於 6 — (2 — (S)—漠丙基）一2 ’ 3 — ~*氯—1 ，4 —苯并二卩惡一燒一（N — (1 -（S) —苯基乙基） )一 2 —（R) -羧醯胺（280毫克）中，加入（R) —2 —胺基一 1 一（3 -氯苯基）—乙醇（177毫克），並將此混合物於1 0 0 °C下攪拌1小時後，加入氯仿。將此反應溶液以飽和重碳酸氫鈉水，飽和食鹽水依序洗淨，並以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水=1 0/9 0/1之部分中取得 6 — (2 — (R) — ( (2 — (R) — (3 —氯苯基 )—2 —羥乙基）胺基）丙基）—2，3 —二氫一 1 ，4 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 531536 A7 __ B7 五、發明說明（44) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一苯幷二噁二烯一（N — (1— (S)—苯基乙基））一 2 —CR) -羧醯胺（160毫克，產率32%)。以 HPLC-2分析之光學異構物純度爲75%(R/S= 7 5/ 2 5，所用原料之光學異構物純度爲97 · 5%) 0 實施例1 5 於6 —（2 —（S) —（對一甲苯磺醯氧基）丙基）一2 ’ 3 — 一氨一 1，4 一苯并二螺一^傭一（N— (1 — (S)—苯基乙基））一 2 — (R) -羧醯胺（48 · 3 克）中，加入（R) - 2 -胺基一 1一（3 —氯苯基）一乙醇（6 6 · 9克）溶解於少量之二氯甲烷中並且加入。將此混合物減壓濃縮，除去二氯甲烷後，於7 0〜8 5 t 下攪拌4小時。於反應溶液中加入醋酸乙酯（1 . 0公升 )，並以飽和碳酸氫鈉水溶液淸洗2回，且以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘留物令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水=10/90/1之部分中取得6 —（2—( R) （2 —（R) —（3 — 氯苯基）—2 —羥乙基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺基）丙基）—2，3 -二氫一 1，4一苯并二π惡二嫌一 (N — (1—（S). —苯基乙基））.一 2 — (R)—竣醯胺（34· 5毫克，產率71%) ◦以HPLC — 2分析之光學異構物純度爲9 2 · 2% (R/S = 9 2 · 2/ 7 · 8，所用原料之光學異構物純度爲9 7 · 5 % )。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 531536 A7 B7 五、發明說明（45) 實施例1 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於 6— (2— (S)—碘丙基）—2，3 —二氫—1 ’ 4 —苯并一嚼二嫌一（N — (1 —（S) —苯基乙基） )一 2 -（R) —羧醯胺（450毫克）之甲苯（6毫升 )溶液中，加入（R) — 2 -胺基—1 一（3 —氯苯基）一乙醇（3 4 3毫克）和碳酸氫鈉（2 5 2毫克），並令混合物於加熱迴流下攬拌6 1小時。於反應溶液中加水，且以醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮並將殘渣令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水= 10/90/1 之部分中取得 6 -（2— (R) —（（2 一（R) -（3 -氯苯基）一 2 —羥乙基）胺基）丙基） —2，3 — 一·氯—1 ，4 —苯并—* 嚼—嫌—（N — (1 — (S) —苯基乙基））一2 —（R)—羧醯胺（210毫克，產率42%)。以HPLC-2分析之光學異構物純度爲 67 · 5%(R/S = 67 · 5/32 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 7 · 5 % )。實施例1 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除了使用6 — (2 — (S) —溴丙基）一 2，3 -二氫—1，4 一苯并二卩惡二烯—（N —（1 一（S) —苯基乙基））一 2 -（ R ) -羧醯胺作爲原料，且使用碳酸鉀作爲鹼以外，同實施例1 6處理，並以產率3 4 %取得6 —(2 — (R) — ( (2 — (R) — (3- 氯苯基）一 2 一羥丙基）胺基）丙基）—2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48 - 531536 A7 B7 五、發明說明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 11惡一儲—（N —（1— (S)—苯基乙基））一 2 —（ R ) -羧醯胺。以Η P L C - 2分析之光學異構物純度爲 96 · 5%(R/S = 96 · 5/3 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 7 · 5 % )。實施例1 8 6— (2— (R) — ( (2— (R) — (3 —氯苯基）— 2 —羥乙基）胺基）丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一 2 —（ R ) —羧酸乙酯

0H

基）一 2 -羥乙基）胺基）丙基）一 2，3 —二氫一 1， 4 一本并—*卩惡一*細—(N — (1 一 ( S ) 一苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（1 · 0克）之醋酸（12毫升）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及水（1 2毫升）溶液中，加入濃硫酸（1 · 5毫升），並將混合物於1 0 0 °C下攪拌4 2小時。減壓濃縮後，將殘留物溶解於乙醇（2 0毫升）並且再度減壓濃縮。此操作進行3回後，令其分布於醋酸乙酯飽和重碳酸氫鈉水中，且以飽和食鹽水洗淨並以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮並將殘留物令以矽膠柱層析，並由甲醇/醋酸乙酯/氨水= 10/90/1 之部分中取得 6 — (2 — (R) —（（2 一（R) — (3 -氯苯基）一 2 —羥乙基）胺基）丙基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 B7 五、發明說明（47) 一 2，3 — 一氫一 1 ，4 —苯并二螺二嫌—2 — (R) -羧酸乙酯（690毫克，產率82%)。以HPLC — 2 分析之光學異構物純度爲9 0 . 5% (R/S二90 . 5 / 9 . 5，所用原料之光學異構物純度爲9 0 · 5 % )。 'H-NMR (CDC Is) (5 l.〇6(d，J = 6.3Hz，3H)， 1.29(t，J = 7.3Hz，3H)， 2·5〇 — 2.65(m，3H)， 2.84- 2.91 (m，2H)， 4.22 — 4.32 (m，2H)， 4.37(d，J = 3.4Hz，2H)， 4.52(dd，J = 3.4，8.8Hz，lH)， 4.8〇（t，J = 3.9Hz，lH)， 6.64 — 6.73 (m，2H)， 6.93(d，J = 8.3Hz，lH)， 7.19 — 7.3 0 (m，3H)， 7 · 3 5 ( s，1 H )。實施例1 9 6 — (2— (R) — ( (2 — (R) — (3 —氯苯基）— 2 —羥乙基）胺基）丙基）一 2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并二噁二烯一 2 -（ R ) -羧酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 531536 A7 B7 五、發明說明（48)

CI OHΌ^α:

噁二烯於 6— (2— (R) — ( (2— (R) -（3 —氯苯基）一 2 —羥乙基）胺基）丙基）—2，3 -二氫一 1 ， 4 一苯并二噁二烯一 2— (R) -羧酸乙酯（6 5 0毫克 )之乙醇（2毫升）溶液中，加入水（2 0毫升）及濃鹽酸（0 · 3 2毫升）。將此溶液使用迪安一斯達克裝置（ Dean and Stark apparatus ) —邊除去乙醇，一邊於迴流下攪拌5小時。減壓濃縮後，加入乙腈/水=1 / 1 ( 1 1毫升）並且加熱溶解，加入5 %碳酸氫鈉水溶液予以中和。加入乙腈（2 0毫升）並且令析出之結晶加熱溶解，且於熱時過濾後冷卻，並濾取析出之結晶則取得6 -（ 2 -（ R) — ( (2 — (R) — (3 —氯苯基）—2 —羥乙基）胺基）丙基）一 2，3 -二氫—1，4一 2 —(R) —羧酸（412毫克）。以HPLC — 2分析之光學異構物純度爲9 6 · 5% (R/S二9 6 · 5/ 3 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 0 · 5 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製白色結晶，m · p · 2 4 3〜2 4 4 °C (分解） H-NMR (DMSO-de) 5 0 . 8 d 2 . 2 6 ( d， 2 . 8 0 ( d t

6 · 3 H z，3 H )， 1 2 · 2 H z，1 H ) 1 1 . 7 H z，1 H ) =1 1 . 2 H z ， 1 H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 _B7 五、發明說明（49 ) 3.00 — 3.17( m，2H)， 4 · 10 ( d ， J 二8丨 .8 Hz ，1 Η )， 4 · 5 2 ( b r d ，J 二二 1 〇. 2 Η ζ，1 Η ) 4 · 6 7 ( s ， 1 Η ) ， 5.19(brd，J=8.8Hz，lH)， 6.26(brd，J = 8.3Hz，lH)， 6.39(brs，lH)， 6.74(d，J = 8.3Hz，lH)， 7.3 〇—7.42 (m，3H)， 7.47(brs，lH) 13C-NMR (DMSO-de) ά ： 13.8， 37.6，51.5，55.0，66.1，66.8, 72.8，116.7，117.4，121.6， 124.6，125.7，127.3，129.0， 130.2，133.1，142.1，142.9， 14 4.7^172.9 實施例2〇於 6— (2— (R) — ( (2— (R) — (3 —氯苯基）一 2 -羥乙基）胺基）丙基）一 2，3 —二氫一 1， 4 一苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) —苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（21克）之醋酸（100毫升）及水（1 0 0毫升）溶液中，加入濃硫酸（1 0毫升）。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 531536 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5〇 ) 將此溶液於外溫1 2 0 °C下攪拌5 8小時。冷卻至室溫後，加入醋酸鈉水溶液，令p Η呈約3，且以氯仿萃取並且減壓濃縮。於殘留物中加入乙腈/水=1 / 1溶液（ 2 1 0毫升），加熱溶解後，以飽和碳酸氫鈉水溶液予以中和，並以常壓濃縮至反應液之約半量。於析出之不溶物中加入乙醇（3 0 〇毫升）及水（1 〇〇毫升）並且加熱溶解後，於冰浴上冷卻。將析出之結晶過濾，取得6 -（ 2 -（R) -（氯苯基）一 2 -經乙基）胺基）丙基）〜 2，3 —二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯—2— (R) — 羧酸（7 · 0 4克）。以Η P L C - 2分析之光學異構物純度爲 97 · 4%(R/S = 97 · 4/2 · 6，所用原料之光學異構物純度爲8 4 . 3 % )。實施例2 1 6— (2— (R)—羥丙基）—2，3 —二氫—1，4、苯并二噁二烯一（N — (1 -（S) —苯基乙基））一 2 一（R ) -羧醯胺

於 6 — (2 — (S)—經丙基）一2 ’ 3 — — 氣—1 ，4 一苯并二卩惡一^燒—（N —（1 一（S)—本基乙基） )—2 -（R) -羧醯胺（〇 · 5克）之四氫呋喃（5_ 升）溶液中，冰冷下，依序加入三乙胺（〇 · 3 1毫升） I-----------^^敦---111--訂--------- (請先閱讀背面之注意項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 531536 A7 B7 五、發明說明（51) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及甲烷磺醯氯（0 · 1 4毫升）。將此溶液於冰冷下攪拌 1 5分鐘。加入醋酸乙酯，並將混合物以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之二甲基甲醯胺（1 5毫升）溶液中加入丙酸鉋（0 · 9克），並將混合物於5 0 °C攪拌6 2小時。加入醋酸乙酯，並將混合物以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（1 0毫升）溶液中加入碳酸鉀（1 4毫克），且於室溫下攪拌4 6小時後，減壓下蒸除溶劑。殘渣令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/ 己烷=2/1之部分中取得6— (2 —（R) —羥丙基） —2 ’ 3 -一氫—1，4 —苯并一嚼 _^希—（N — (1 — (S) -苯基乙基））—2 — (R) —竣釀胺（0 · 28 克，產率56%)。以HPLC-1分析之光學異構物純度爲 95 · 5%(R/S = 95 · 5/4 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % )。實施例2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於 6 — (2 — (S)—羥丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N -（1 一（S) -苯基乙基） )一 2 -（R) -羧醯胺（0 · 5克）之二氯甲烷（8毫升）溶液中，將4 一二甲胺基吡啶（4 5 0毫克）及對― 甲苯磺醯氯（5 6 0毫克）於室溫下加入，並將混合物攪拌2 4小時。於反應溶液中加入氯仿，且以稀鹽酸，碳酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 A7 B7 五、發明說明（52) 氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣中加入二甲基甲醯胺（1 3毫升 )，並於7 5 °C攪拌2 4小時後，於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（1 0毫升）溶液中加入碳酸鉀（1 8毫克），並於室溫下攪拌2 1小時後，於減壓下蒸除溶劑。殘渣令以矽膠柱層析，並由醋酸乙酯/己烷=2 / 1之部分中取得 6 — (2 -（R) - 羥丙基）—2，3 —二氫—1， 4 一苯并—*嚼—*讎一（N —（1 一（S)—本基乙基）） —2 -（R) -羧醯胺（0 · 36克，產率72%)。以 HPLC - 1分析之光學異構物純度爲84% (R/S = 8 4 / 1 6，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % )。實施例2 3 6— (2-（S)—羥丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 — 苯并二噁二烯一（N —（1 一（S) —苯基乙基））一 2 一（R ) -羧醯胺

於 6 — (2 — (R)—羥丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 一苯并二噁二烯一（N —（1 一（S) —苯基乙基） )一 2 —（R) —羧醯胺（1 · 0克）之二氯甲烷（16 毫升）溶液中，將4 一二甲胺基吡啶（9 0 0毫克）及對一甲苯磺醯氯（1 · 1 2克）於室溫下加入並攪拌2 4小本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53) 時。於反應溶液中加入氯仿’且以稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後’以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶液。於殘渣之二甲基甲醯胺（1 0毫升）溶液中加入醋酸鈉（2 5 0毫克），並於6 0 °C攪拌6 4小時。加入醋酸乙酯並以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（2 0毫升）溶液中加入碳酸鉀（4 2毫克），並於室溫攪拌2 4小時後，於減壓下蒸除溶劑，取得6 -（ 2 — (S)—羥丙基）—2，3 - 二氫一 1，4 —苯并二口惡二烯—（N— (1 -（S)—苯基乙基））—2 —（R )一羧醯胺（產率6 1%，以HPLC - 1分析之光學異構物純度爲 83 · 5% (S/R=83 · 5/16 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % ))。產率爲以 HPLC—3算出。實施例2 4 於 6 — (2 — (R)—經丙基）一 2，3 —二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯一（N— (1 —（S) -苯基乙基） )一 2 —（R) -羧醯胺（0 · 5克）之二氯甲烷（8毫升）溶液中，將4 一二甲胺基吡啶（4 5 0毫克）及對一甲苯磺醯氯（5 6 0毫克）於室溫下加入並攪拌2 4小時。於反應溶液中加入氯仿，且以稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶液。於殘渣之二甲基亞砸（5毫升）溶液中加入甲酸銳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------· 531536 A7 B7 五、發明說明（54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 8 0毫克），並於5 0 t：下攪拌2 4小時。加入醋酸乙酯，並將混合物以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（2 0毫升）溶液中加入對-甲苯磺酸一水合物（2 0毫克），並於6 0 °C攪拌1小時後，於減壓下蒸除溶劑。加入醋酸乙酯，並以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑，取得6 -（ 2 -（ S )—羥丙基）—2，3 -一氨一 1，4 —苯并—J惡—^嫌一（N — (1 -（S) - 苯基乙基））一 2 -（R) -羧醯胺（產率71%，以 HPLC - 1分析之光學異構物純度爲95% (S/R = 9 5/ 5，所用原料之光學異構物純度爲9 6%))。產率爲以HPLC—3算出。實施例2 5 於 6 — (2 — (R)—羥丙基）一 2，3 —二氫—1 ，4 —苯并—*卩惡一^儲一（N -（1 一（S) —苯基乙基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—2 — (R) —羧醯胺（7 · 0克）之四氫呋喃（70 毫升）溶液中，冰冷下，依序加入三乙胺（4 . 3毫升）及甲烷磺醯氯（1 · 9毫升）。將此溶液於冰冷下攪拌 1 5分鐘。加入醋酸乙酯，並將混合物以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之二甲基亞砸（2 1毫升）溶液中，加入三乙胺（8 · 6毫升）/甲酸（5 · 4毫升）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -57 - 531536 A7 -__ B7 五、發明說明（55) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液，並於7 0 °C下攪拌4 1小時。加入醋酸乙酯，並以水’飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（5 0毫升）溶液中加入對一甲苯磺酸一水合物（4 0毫克），並於6 0 °C攪拌1小時後，於減壓下蒸除溶劑。加入醋酸乙酯，並以碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑，取得6 — (2 -（S)—羥丙基）一 2，3 —二氫一 1 ，4 —苯并二噁二烯—（N— (1— (S) —苯基乙基））—2 — (R) -殘醯胺〔產率6 9%，以HPLC —1分析之光學異構物純度爲9 2% ( S/R=9 2/8 ，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % ))。產率爲以 HPLC—3算出。實施例2 6 於 6 — (2-（R)—羥丙基）—2，3 —二氫—1 ，4 —苯并二噁二烯一（N -（1— (S) -苯基乙基） )一2 -（R) —羧醯胺（7 · 0克）之二氯甲烷（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 0毫升）溶液中，將4 一二甲胺基吡啶（6 · 3克）及對一甲苯磺醯氯（7 · 8克）於室溫下加入並攪拌1 6 小時。於反應溶液中加入氯仿，且以稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑◦於殘渣之二甲基亞硕（2 1毫升）溶液中加入三乙胺（8 · 6毫升）/甲酸（5 · 4毫升）溶液，並於 7 0 °C下攪拌9小時。加入醋酸乙酯，並將混合物以水， -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 531536 A7 B7 五、發明說明（56) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。於殘渣之甲醇（5 0毫升）溶液中加入對一甲苯磺酸一水合物（3 4 0毫克），並於6 0 °C攪拌1小時後，於減壓下蒸除溶劑。加入醋酸乙酯，並以碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑，取得6 — (2 — (S)—羥丙基）一 2，3 -二氫一 1，4 一苯并二噁二烯—（N —（1 一（S) —苯基乙基 ))一 2 — (R)—羧醯胺（產率 70%，以 HPLC — 1分析之光學異構物純度爲9 5% ( S/R=9 5/5，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % ))。產率爲以 HPLC — 3 算出。實施例2 7 於 6 — (2 — (R)—羥丙基）—2，3 —二氫—1 ’ 4 —本并—惡—^稀一（N — (1 —（S) —苯基乙基） )一 2 —（R) -羧醯胺（7 · 0克）之二氯甲烷（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 0毫升）溶液中，將4 —二甲胺基吡啶（6 · 3克）及對-甲苯磺醯氯（7 . 8毫克）於室溫下加入並攪拌 1 6小時。於反應溶液中加入氯仿，且以稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液’飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶液。於殘渣中加入三乙胺（8 · 6毫升）/甲酸（5 · 4毫升）溶液，並於6 0 °C下攪拌2 8小時。加入醋酸乙酯’並將混合物以水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液 ’飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-59 - 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___Β7__ 五、發明說明（57 ) 溶劑。於殘渣之甲醇（5 0毫升）溶液中加入對一甲苯磺酸一水合物（3 5 0毫克），並於6 0 t：攪拌1小時後’ 於減壓下蒸除溶劑。加入醋酸乙酯，並以碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水依序洗淨後，以硫酸鎂乾燥並於減壓下蒸除溶劑。將殘渣由二甲苯/己烷中結晶化，取得6 —（ 2 — (S)—羥丙基）—2，3 -二氫一 1，4 一苯并二噁二嫌—（N— (1 —（S) —苯基乙基））—2 — (R)— 羧醯胺（5· 6克，產率80%)，以HPLC - 1分析之光學異構物純度爲92.5%(S/R=92·5/ 7 · 5，所用原料之光學異構物純度爲9 6 % )〕。參考例1 a)將6 —甲醯基一2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并二口惡一矯—（N — (1— (S) - 苯基乙基））一 2 —（R )一羧醯胺（208. 15克）與環乙胺（84毫升）之苯懸浮液，使用迪安-斯達克（Dean-Stark )裝置加熱迴流1 . 5小時。將反應液減壓蒸除，並於殘渣中加入硝基乙烷（144毫升），醋酸（750毫升）且於110〜 1 2 0 °C中攪拌2小時。將反應液於減壓下蒸除，並於殘留物中加入醋酸乙酯且水洗3回。以飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水淸洗後，以硫酸鎂乾燥並以寅式鹽過濾後，減壓下蒸除溶劑，取得黃色固體3 1 0克。 'H-NMR (CDC Is) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 531536 五、發明說明（58 ) 1.57(d，3H，8H)， 2 · 5 4 ( s，3 Η )， 4· 19 (dd，1Η，J=8Hz，12Hz) 4· 57 (dd，1H’ J = 3Hz， 4·77 (dd，1H，J = 3Hz，8Hz) 5·19 (五峰，1H， J=7Hz)， 6.75(d，lH，J = 8Hz)， 7·〇〇〜7.05(m，3H)， 7.17 〜7.32(m，5H)， 7 · 9 9 ( s，1 H ) b )將上述a )所得之粗產物（3 1 〇+ ^ 6 8 0毫升）懸浮液加熱攪拌。變成溶液後，加人( 1 8 6克）’水（2 3 0毫升）。於7 〇 i加溫，且歷丄小時將醋酸（8 5 5毫升）滴入。滴入終了後，再加熱擾拌1小時。冷卻至室溫，並加入甲醇（4 〇〇毫升），5 %鹽酸水溶液（375毫升），寅式鹽（18克），且攪拌1小時。將寅式鹽過濾後，減壓下蒸除溶劑。於殘渣中加入醋酸乙酯，並以1 〇 %鹽酸’水’飽和碳酸氫鈉’飽和食鹽水淸洗後，以硫酸鎂乾燥，並減壓乾燥溶劑。將殘留物由乙醇/己烷中結晶化，取得6 —（ 2 —氧丙基）一 2，3 -二氫—1，4 一苯并二噁二烯一（N— (1—( S)—苯基乙基））—2 -（R) -羧醯胺（I77克’ 產率7 8 % )。 i紙張尺度適用> _家標準（cns)a4規格⑽χ 297公β~ -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 531536 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 'H-NMRCCDCla)^ 1.55(d，lH，J=7Hz)， 2.24(s，3H)，3.55(s，2H)， 4.13(dd，lH，J = 8Hz，12Hz)， 4.52(dd，lH，J = 3Hz，12Hz)， 4.69(dd，lH，J = 3Hz，8Hz)， 5.18(五峰，1H，J = 8Hz)， 6.71(dd，lH，J = 2Hz，8Hz)， 6.75(d，lH，J = 2Hz)， 6.78(d，lH，J = 8Hz)， 6.92(d，lH，J=8Hz)， 7.18 〜7·32(πί，5η) 參考例2 於6 -（2 —氧丙基）—2，3 -二氫一 1，4 一苯并一惡—細—（Ν — (1 —（s) —苯基乙基））一2 — (R) —羧醯胺（2〇7克）之甲醇（1 ，〇〇〇毫升）懸浮液中，冰冷下慢慢加入硼氫化鈉（2 3克）。於3〇分鐘後使呈室溫，並攪拌2小時後，加入丙酮，且減壓蒸除反應液。於殘留物中加入氯仿，並以1 Ν鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鎂乾燥後，寅式鹽過濾並且減壓蒸除溶劑，取得淡褐色固體之6 -（ 2 —經丙基）—2，3 —二氫一 1 ，4 一苯并二螺二烯一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 531536 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) (N— (1 —（S)—苯基乙基））一2 -（R) —羧醯胺（2 0 7.45克，定量）。 CD C /IVR ΜΝ IΗ Η 3 d /(ν 5 2 ζΗ 7 223444566667 d ( ( 9 5 5 9 6 5 9

4 r-H 2 5 8 6

7 r—H 2 6 7 7 8 8 o 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 r—l VI _~~^ _—a _—ι _—5 _—5 _—- J _—^ -I Q II ，II ，，，，，，， «/ I 】 (」_ TJ ^—1JHHHHHHHH ，，c ， IX lx HI I Ti IX oo t—Idd 峰 ddd 峰 d，，， · ， dd 六 ddd 五 dddd7 ζΗ ζΗ 8 ΖΗ 4

ζΗ 6II ζΗ 7 I 一 ζΗ 8-

ζΗ 3II

ζΗ 3II ζΗ 7-

ζΗ 2II ζΗ 2

*~> 2 W W ζ \)yΗ Η 8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ζΗ 4 ζΗ 2 r-Η ζΗ 2 ζΗ 8 ζΗ 8 ζΗ 8 -63- -----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------

Claims

531536

申請專利範圍附件la

第881 1 3034號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國9 1年8月23日修正種如一般式（1 )之化合物

R (1) (式中，R爲（s) — 1 一苯基乙胺基） 2 . —種如一般式（2)之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R ⑵ (式中，R爲（S) - 1 一苯基乙胺基）。 3 . —種一般式（1)之化合物及一般式（2)之化合物之製造方法，其係具下述步驟：於水解酶存在下’令一般式（3)之消旋體 (3) (式中’ R爲（S ) - 1 一苯基乙胺基）與釀化劑反應以製得一般式（4 )之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 531536 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

R (4) (式中，R爲如上述，而X爲（Ci — Cd醯基）及一般式（2 )之化合物

R (2) (式中，R爲如上述）且其次進行分離步驟，以及令一般式（4 )之化合物進行醇解或水解之步驟，以製造一般式 (1 )之化合物

R (1) „--^-------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R爲如上述）。 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中水解酶爲脂酶或酯酶。 5 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中醯化劑爲低級脂肪酸酐或低羧酸酯。 6 · —種一般式（7 )之化合物之製造方法·，其係具下述步驟··令一般式（1 )之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531536 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

,R (1) (式中，R爲（S) - 1 一苯基乙胺基）與鹵化劑或磺醯化劑反應之步驟，及令所得之一般式（5 )之化合物

• R 〇 (5) (式中，R爲如上述，Y爲鹵素、（Ci-C*)烷磺醯氧基或芳磺醯氧基）與一般式（6)之化合物

NH 2 (6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’ R2&R3可相同或相異且分別爲氫、鹵素、（ Ci—Ce)烷基、三氟甲基、（Ci—Ce)烷氧基、芳基、芳氧基或芳基（C i - C6)烷氧基3上述之.芳基、芳氧基或芳基（C i 一 C 6 )烷氧基視情況亦可經1或2個鹵素所取代，或R2及R3共同表示—〇CH2〇 — )縮合之步驟’以製造一*般式（7 )之化合物。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3- 531536 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OH

Ο R3 R ⑺ (式中，尺、尺2及113爲如上述）。 7 . 一種一般式（7)之化合物之製造方法，其係具下述步驟：令一般式（2 )之化合物

• R 〇 (2) (式中，R爲（S) - 1 一苯基乙胺基）與鹵化劑或磺醯化劑反應之步驟4及令所得之一般式（5 )之化合物

R (5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R爲如上述，Y爲鹵素、（Ci — C4)烷磺醯氧基或芳磺醯氧基）與一般式（6 )之化合物

NH 2 (6) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 4 - 531536 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (式中’R2及R3可相同或相異且分別爲氫、鹵素、（ Ci — C6)烷基、H.氟甲基、（Cl — C6)烷氧基、芳基、芳氧基或芳基（C i — c6)烷氧基，上述之芳基、芳氧基或芳基（C : 一 C 6 )烷氧基視情況亦可經1或2個鹵素所取代，或R2及R3共同表示一〇ch2〇 —）縮合之步驟，以製造一般式（7 )之化合物。 0H

(7) (式中，R、R2及R3爲如上述）。 8 ·如申請專利範圍第6項之方法，其中鹵化劑爲三苯膦與四鹵化烴或三苯膦與碘或溴。 9 .如申請專利範圍第7項之方法，其中磺醯化劑爲 (Ci-C4)烷基磺醯鹵化物或芳基磺醯鹵化物。 1 〇 . —種一般式（7 /)之化合物之製造方法，其係具下述步驟：令一般式（7 )之化合物水解 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0H

(7) 而R 2及R 3可相同或相異且分別爲氫、鹵素、（Ci—C6)烷基·、三氟甲基、（Cl— C6)烷氧基、芳基、芳氧基或芳基（Cl 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（公釐） -5 - 531536 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C6)烷氧基，上述之芳基、芳氧基或芳基（Cl- c6) 焼氧基視情況亦可經1或2個鹵素所取代，或r 2及R 3共同表示一〇C Η 2 0 —），且視情況經酯化，以製造一般式 (7〆）之化合物

C 4 般式（般式（二甲基得一般經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )烷氧基）。 11 · 一種令一般式（1)之化合物變換爲一 2 )之化合物之方法，其特徵爲具下述步驟：將一 1 )之化合物磺醯化而得其磺酸酯，令該磺酸酯與甲醯胺或低羧酸鹽反應，其次使其水解或醇解，而式（2 )之化合物。 1 2 . —種令一般式（2)之化合物變換爲一般式（ 1 )之化合物之方法，其特徵爲具下述步驟：将一般式（ 2 )之化合物磺醯化而得其磺酸酯，令該磺酸_旨與二甲基甲酸胺或低竣酸鹽反應，其次使其水解或醇解，而得一般式（1 )之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6