WO1999050245A1 - Derives d'indole exerçant une activite antivirale - Google Patents

Derives d'indole exerçant une activite antivirale Download PDF

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WO1999050245A1
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Toshio Fujishita
Tomokazu Yoshinaga
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antiviral effect, and more particularly, to an indole derivative having a virus integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-HIV drug.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • integrase inhibitors include, for example, peptide derivatives described in US Pat. Nos. 5,578,573, tetrahydronaphthyl derivatives described in GB 2306476A, and WO97 No. 389,999, and the like.
  • certain indole derivatives are described, but their medicinal properties are not described at all. ⁇ See also USP 5,475,109.
  • a non-condensed heterocyclic compound substituted with dioxobutanoic acid is useful as an anti-influenza virus drug, Its mechanism of action is cap-dependent inhibition of cap-dependent endonuclease. Disclosure of the invention
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl, lower alkylsulfonyl, lower alkyl carbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, substituted Arylsulfonyl which may be substituted, arylcarbonyl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, heteroaralkyl which may be substituted, substituent A heteroarylsulfonyl which may have a lower alkoxycarbonyl, a sulfamoyl which may have a substituent, or a rubamoyl which may have a substituent;
  • R 2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl propyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylcarbonyl, substituted Heteroaryl optionally having a group, heteroaralkyl optionally having a substituent, arylthio having an substituent, arylsulfinyl optionally having a substituent, substitution Ary which may have a group Monosulfonyl, optionally substituted heterocyclyl-lower alkyl or optionally substituted heterocyclylsulfonyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently have hydrogen, halogen, lower alkyl trihalide, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino, carboxyl which may be esterified, and a substituent.
  • X is hydroxy or optionally substituted amino
  • Y is COOR (R is hydrogen or an ester residue), aryl which may have a substituent, or heteroaryl which may have a substituent.
  • R 5 and R 6 are hydrogen; unless and Y is C ⁇ OC 2 H 5; R 4 is hydrogen, main butoxy or chlorine; X is hydroxy.
  • compound (I) (Hereinafter referred to as compound (I)) or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the heteroaryl has at least one N atom in the ring, 5 or 6
  • R 1 is hydrogen or arylsulfonyl which may have a substituent
  • R 2 may be hydrogen, aryl which may have a substituent, or a substituent
  • R ⁇ 3 >, R ⁇ 4 >, R ⁇ 5 > and R ⁇ 6 > are each independently hydrogen or halogen
  • X is hydroxy, the compound according to any one of the above (1) to (3).
  • R 1 is hydrogen or an arylsulfonyl optionally having a substituent
  • R 2 is hydrogen, an aryl or an optionally substituted aryl or a substituent
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or halogen
  • X is hydroxy
  • Y is heteroaryl which may have a substituent.
  • R 1 is phenylsulfonyl optionally substituted by hydrogen or halogen
  • R 2 is phenyl optionally substituted by hydrogen or halogen or phenylmethyl optionally substituted by halogen
  • R 3 , R 5 and R 6 are all hydrogen
  • X is hydroxy
  • Y is tetrazolyl.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (14) as an active ingredient.
  • An anti-HIV drug comprising the compound according to any one of the above (1) to (14).
  • “Lower alkyl” is, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, t-butyl. , N-pentyl, isopentyl, neopentyl, t_pentyl, n-hexyl, isohexyl and the like.
  • it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl and t-butyl.
  • “Lower alkoxy” is, for example, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t Monobutoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • it is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like.
  • Cycloalkyl lower alkyl is, for example, the above-mentioned lower alkyls substituted by a cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 4-cyclopropylbutyl, cyclopentylmethyl, 3-cyclopentyl Propyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl and the like.
  • cyclopropyl is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by cyclopropyl, and is cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 4-cyclopropylbutyl.
  • “Lower alkylsulfonyl” is, for example, a sulfonyl group to which the above lower alkyl is bonded. Sulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentyl Sulfonyl, neopentylsulfonyl, t-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl and the like are included.
  • it is a sulfonyl group having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, t One butylsulfonyl.
  • “Lower alkylcarbonyl” is, for example, a carbonyl group to which the above lower alkyl is bonded, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylpropyl, n_butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl. Tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, ⁇ -pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl and the like.
  • it is a carbonyl group to which an alkyl having 1 to 4 carbon atoms is bonded, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, t It is monobutylcarbonate.
  • “Lower alkoxycarbonyl” is, for example, a carbonyl group to which the above-mentioned lower alkoxy is bonded, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t Monobutoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl and the like.
  • it is a carbonyl group to which an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is bonded, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and s-butoxycarbonyl.
  • Aryl is, for example, phenyl, naphthyl or a polycyclic aromatic hydrocarbon group (such as phenanthryl). Preferably, they are phenyl and naphthyl.
  • Aralkyl is, for example, the lower alkyl group substituted by the above aryl, and includes benzyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl and the like. Preferably, it is benzyl.
  • Alkyloxy is, for example, an oxy group to which the above-mentioned aralkyl is bonded, and includes benzyloxy, 2-phenethyloxy, 1-naphthylmethyloxy, 2- (2-naphthyl) ethyloxy and the like.
  • Arylcarbonyl is, for example, a carbonyl group to which the above-mentioned aryl is bonded, and includes benzoyl, naphthylcarbonyl and the like.
  • Arylthio is, for example, a thio group to which the above-mentioned aryl is bonded, and includes phenylthio, naphthylthio and the like.
  • Arylsulfinyl is, for example, a sulfinyl group to which the above-mentioned aryl is bonded, and includes phenylsulfinyl, naphthylsulfiel and the like.
  • Arylsulfonyl is, for example, a sulfonyl group to which the above aryl is bonded, and includes phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like.
  • Arylsulfonyloxy is, for example, a sulfonyloxy group to which the above aryl is bonded, and includes phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
  • Heteroaryl is a 5- to 6-membered aromatic ring group containing 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl Thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl and the like.
  • Heteroarylsulfonyl is, for example, a sulfonyl group to which the above-mentioned heteroaryl is bonded, such as furylsulfonyl, phenylsulfonyl, pyrrolylsulfonyl, oxazolylsulfonyl, thiazolylsulfonyl, imidazolylsulfonyl, pyrazolylsulfonyl , Triazolylsulfonyl, pyridylsulfonyl, pyridazinylsulfonyl, pyrimidinylsulfonyl, pyrazinylsulfonyl, triazylsulfonyl, tetrazolylsulfonyl and the like.
  • Heteroaralkyl is, for example, the above lower alkyl group substituted by the above heteroaryl, and is a group consisting of furylmethyl, phenylmethyl, 2-phenylyl, pyrrolylmethyl, 2-pyrrolethyl, oxazolylmethyl, 3-thiazolylpropyl, —Imidazolylbutyl, birazolylmethyl, 2—triazolylethyl, pyridylmethyl, 2—pyridinylethyl, 3—pyridazinylpropyl, pyrimidinylmethyl, 2_pyrazinylethyl, 3—triazinylpropyl, 4-tetrazolylbutyl, etc. .
  • Heterocyclyl means a 5-7 membered non-aromatic ring group containing 1-3 identical or different heteroatoms (N, 0, S), such as morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, Dioxanyl, piberidinyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, oxazolinyl, imidazolinyl and the like.
  • Heterocyclyl lower alkyl means the above lower alkyl substituted by the above “heterocyclyl”, preferably morpholinomethyl and the like.
  • Aryl "Arylcarbonyl”, “Arylsulfonel”, “Arylsulfonyloxy”, “Aralkyl”, “Aralkyloxy”, “Heteroaryl”, “Heteroarylsulfonyl”, “Heteroaralkyl” , ⁇ Arylarylthio '', ⁇ arylsulfinyl '', ⁇ arylsulfonyl '', ⁇ heterocyclyl lower alkyl '' and ⁇ heterocyclylsulfonyl '' each have 1 to 4 identical or different Any position (ortho, meta and / or para) may be substituted with a substituent.
  • substituents examples include hydroxy, carboxy, and halogen (eg, F, Cl, Br, etc.). ), tri-halogenated lower alk kill (eg: CF 3, CH 2 CF 3, etc.), lower alkyl (e.g.
  • halogen examples include F, Cl, Br and I.
  • trihalogenated lower alkyl examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, tripromethyl, trifluoroethyl and the like.
  • substituents of “sulfamoyl optionally having substituent (s)” and “lumbamoyl optionally having substituent (s)” in the definition of R 1 may be phenyl or lower alkyl (optionally substituted). Methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, etc.).
  • substituent of "optionally substituted amino" in X examples include lower alkyl (methyl, ethyl, etc.), lower alkoxyalkyl (ethoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), aralkyl (benzyl, etc.) and the like. Is done.
  • ester residue represented by R in Y or the ester residue of “optionally esterified carboxyl” in R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 include lower alkyl (methyl, ethyl, t And aralkyl (benzyl, diphenylmethyl, etc.). Preferred examples of each group of the compound (I) are shown below.
  • R 1 is preferably hydrogen, methyl, n-butyl, cyclopropylmethyl, dimethylsulfamoyl, dimethylcarbamoyl, isopropylsulfonyl, morpholinosulfonyl, t-butoxycarbonyl, or a phenyl which may have a substituent.
  • Rucarbamoyl (substituent: halogen, etc.), phenylsulfonyl which may have a substituent (substituent: trifluoromethyl, methyl, isopropyl, benzyl, halogen, methoxy, carbonyl, methoxycarbonyl, etc.), Optionally substituted benzyl (substituents: azide, halogen, phenyl, carboxy, methoxycarbonyl, nitro, amino, etc.), 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, pyridylmethyl, having a substituent Optionally phenyl (substituent: carbo) Shi, main butoxycarbonyl etc.) and the like.
  • R 2 is preferably hydrogen, n-butyl, phenyl which may have a substituent (substituent: halogen, methoxy, dimethylamino, etc.), benzyl or phenyl which may have a substituent.
  • Enylpropyl (substituent: halogen, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, phenylthio which may have a substituent (substituent: halogen, methoxy, etc.), having a substituent Phenylsulfinyl (substituent: halogen, etc.) which may be substituted; phenylsulfonyl (substituent: halogen, methoxy, etc.) optionally having substituent (s); morpholinomethyl; Is hydrogen, phenyl which may have a substituent, and benzyl which may have a substituent.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are all hydrogen or R 4 is halogen (especially chlorine) and all others are hydrogen.
  • X is preferably hydroxy.
  • Y is preferably C ⁇ R (R is hydrogen or an ester residue) or a heteroaryl which may have a substituent.
  • R is preferably hydrogen from the viewpoint of antiviral activity.
  • Compounds in which R is an ester residue are also useful as synthetic intermediates.
  • the heteroaryl of Y is preferably a 5- or 6-membered ring having at least one N atom in the ring, more preferably tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, and thiazolyl, and particularly preferably tetrazolyl.
  • the compound (I) can usually take the following chemical equilibrium in a solution or the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, as basic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethyl Aliphatic amines such as amine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salts Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine, quinoline, quinoline and isoquinoline; tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, benzyltriethylammonium , Benzyltriptylammonium salt, methyltrio Ji Ruanmoniumu salts, quaternary Anmoniumu salts such as
  • the acid salt examples include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, fumarate, and the like.
  • Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, lingate salts, citrate salts, and ascorbate salts; sulfonic acid salts such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • Compound (I) is a novel indole derivative, but a number of known compounds having indole as a basic skeleton have already been reported (Hetrocyclic Compounds, Indoles Part 1-3, (Wiley Interscience), The chemistry of Indoles (Academic Press), etc.). Therefore, those skilled in the art can easily synthesize the compound (I) by applying a known chemical reaction using, for example, these known compounds as raw materials. A typical general production method of compound (I) is shown below.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (THF), dioxane and the like.
  • base examples include sodium ethoxide, potassium tributoxide, lithium bistrimethylsilylamide (LHMDS) and the like.
  • the reaction temperature is about —100 to 100 ° C., preferably ⁇ 70 to 60 ° C.
  • Examples of the compound (III) include dimethyl oxalate (getyl), methyl (ethyl) oxalyl chloride, 2-trityl-2H-tetrazole-5-carboxylic acid ethyl ester, and tritrityl-1H-1,2,4- Triazole-3-carboxylic acid ethyl ester, Examples include ethyltritriimidazole-2-carboxylate, phthalic anhydride, and orthomethoxybenzoyl chloride.
  • the compound (Ia) is reacted with the compound (IV) (R 7 is hydrogen or a substituent on an amino group) or an acid addition salt thereof to obtain a compound (lb).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is about 110 to 100 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • compound (VI) (wherein L is a leaving group) or isocyanate which can be introduced as R 1 to compound (V) obtained by the method (1) or the like in the presence of a base, if desired. Is reacted to obtain a compound (I).
  • Examples of the base include NaH, K 2 CO 3 and the like.
  • Examples of the solvent include THF, dioxane and the like.
  • Examples of the compound (VI) include various sulfonyl chlorides (eg, (substituted) benzenesulfonyl chloride, 2-thiophenesulfonyl chloride, (substituted) aminosulfonyl chloride, alkylsulfonyl chloride, etc.), alkyl halides (eg, Demethyl, butyl bromide, cyclopropyl bromide, etc.), aralkyl halides (eg, (substituted) benzyl, picolyl, naphthyl, biphenylmethyl, etc.), rubamoyl chloride (eg, dimethylcarbamoyl chloride, etc.), and halogenated acyl ( Example: Parafluo benzoyl chloride).
  • alkyl halides eg, Demethyl, butyl bromide, cyclopropyl bromide, etc.
  • isocyanates include (substituted) aryl isocyanates (eg, phenyl) Isocyanate, etc.).
  • Compound (I) is useful as a drug such as an antiviral drug.
  • Compound (I) has a significant inhibitory effect on viral integrase. Therefore, compound (I) can be expected to have a prophylactic or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that produce and proliferate at least integrase during infection in animal cells. For example, retroviruses (eg, 111) -1 etc.) and useful as anti-HIV drugs.
  • Compound (I) can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and Z or protease inhibitors.
  • Compound (I) can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention can be prepared in any of the usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules; liquid preparations; oily suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as such a dosage form.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily injection suspension and nasal drops.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be optionally used.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the method of administration, the age, body weight, condition, and type of disease of the patient ⁇ Normally, in the case of oral administration, about 0.05 mg to 300 mg per adult per day Preferably, about 0.1 mg to 100 mg may be administered in divided doses, if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1 mg per adult per day 0000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered.
  • various substituents can be selected in a wide range as long as the desired pharmacological activity is not adversely affected.
  • the method for synthesizing the compound may be in accordance with the method for synthesizing the compound (I).
  • Compound (I) is also useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, a raw material for synthesis, and the like.
  • a compound in which R in the definition of Y is an ester residue and the like can be easily deprotected to a compound in which R is hydrogen.
  • reaction was usually performed in a nitrogen stream, and the reaction solvent used was dried with molecular sieves or the like.
  • the extract was dried with sodium sulfate or magnesium sulfate.
  • Ph (2,5-C1) represents a phenyl group in which C1 is substituted at the 2- and 5-positions.
  • Tribenzensulfonyl-5-chloro-2-methylindole obtained according to the method described in Reference U. Org. Chem., 47, 757 (1982)) is the same as Reference Example 2 (3). To give 3-acetyl-tribenzenesulfonyl-5-chloro-2-methylindole. Yield: 86%.
  • the ester (0.8 g, 1.97 ol) obtained in the above (1) was suspended in dioxane (40 ml), 1N hydrochloric acid (8 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, washed with saturated saline, and dried.
  • the ethyl acetate was distilled off, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 0.6 g (yield: 80%) of the title compound.
  • methylamine acetate (0.55 g, 6.0 mmol)
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. Obtained after evaporation of the solvent The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 67 Sodium hydride (0.19 g, 4.8 mmol, 60% mineral oil) was suspended in THF (16 ml), and 1- (5-chloroindole-3-yl) -3-hydroxy obtained in Example 67 was obtained. -3- (2- Lityl-2H-tetrazol-5-yl) -probenone (0.85 g, 1.6 inmol) was added. Next, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and benzenesulfonyl chloride (0.62 g, 3.5 mmol) was added under ice-cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, it was poured into an excess of an aqueous saturated ammonium chloride solution.
  • Example 2 4- (5-Chloroindole-3-yl) -2-hydroxy-4-oxo-2-butenoic acid (0.69 g, 2.6 mmol) of Example 1 was dissolved in THF (14 ml). Then, diphenyldiazomethane (0.76 g, 3.9 ⁇ 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Further, diphenyldiazomethane (0.25 g, 1.3 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux at room temperature for 1 hour and then for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound 0.93 g (yield: 8) was obtained.
  • Example 9 88 mg (2.2 mmol) of sodium hydride (60%, mineral oil) was added to a solution of diphenylmethyl ester of 1 (0.432 g, 1 ol) in THF (5 ml) under ice-cooling. Stirred at warm for 30 minutes. Next, dimethylcarbamoyl chloride (110 u, 1.2 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added to an aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with saturated saline, and dried. The solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from ether, filtered and washed with ether to give 0.39 g (yield: 77% of the title compound).
  • Trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added to a dichloromethane (3.6 ml) solution of the ester (356 mg, 0.7 mmol) of the above (1) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, washed with saturated saline and dried. The solvent was distilled off, and the obtained residue was crystallized from ether. Further recrystallization from 95% ethanol gave 0.16 g (yield: 67% of the title compound.
  • the title compound was obtained from the ester compound of the above (1) by a method similar to that in Example 23. Melting point: 224-228 ° C (decomposition).
  • Example 96 tri (1-benzenesulfonyl-5-chloroindole-3-yl) -3- (1-carboxyphenyl) -3-hydroxy-propene-toluone was prepared. Obtained.
  • Example 9 The title compound was obtained by hydrolyzing the 1- (1-butoxycarbonylindole-3-yl) -3- (3-carboxyphenyl) -3-hydroxy-propene-toluone of hydrochloric acid with hydrochloric acid. I got
  • 3-Acetyl-tribenzenesulfonyl-5-chloroindole 500 mg, 1.5 mmol was dissolved in THF (5 ml) and cooled to -78. Then a LHMDS-THF solution (1.8 ml, 1.8 mmol) was added. The temperature was gradually raised to 0, cooled again to -78, and 2-methoxybenzoyl chloride (310 ing, 1.8 mmol) was added. The reaction solution was returned to room temperature, and after 30 minutes, ice water was added, and the mixture was acidified with 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried.
  • Example 1 1- ⁇ -benzenesulfonyl-5-chloroindole-3-yl) obtained by esterifying the carboxylic acid of 100) -3- (3-methoxycarbonylphenyl) -3-h Hydroxy-propen-1-one was hydrolyzed with lithium hydroxide in methanol to give the title compound.
  • Tri (5-chloroindole-3-yl) -3-hydroxy-2- (3,5-dichlorophenylthio) -3- (2H-tetrazol-5-yl) -probe A solution of ozone (0.068 g) in water (0.2 ml) was added dropwise to a solution of nonone (0.03 g, 0.064 mmol) in methanol (6 ml). After stirring at room temperature for 18 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from ether, and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound.
  • Example 67 1- (5-chloroindole-3-yl) -3-hydroxy-2- (2H-tetrazol-5-yl) -probenone obtained in Example 67 (2) was added in an amount of 1 equivalent. Treatment with 1N-sodium hydroxide gives an aqueous solution. An excess aqueous magnesium chloride solution was added thereto, and the obtained precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to give the title compound. Elemental analysis: as C 12 H 6 ClMgN 5 0 2 2H, 0

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Description

明細書
抗ウィルス作用を有するインドール誘導体 技術分野
本発明は、 抗ウィルス作用を有する新規化合物、 更に詳しくは、 ウィルスのィ ンテグラーゼ阻害作用を有するィンドール誘導体及びそれを含有する医薬、 特に 抗 H I V薬に関する。 背景技術
ウィルスのなかでも、 レトロウイルスの一種であるヒ ト免疫不全ウィルス （H I V) は、 後天性免疫不全症候群 （エイズ） の原因となることが知られている。 そのエイズの治療薬としては、 これまでのところ逆転写酵素阻害剤 （AZ T、 3 T C等） とプロテアーゼ阻害剤 （インディナビル等） が主流であるが、 腎臓障害 等の副作用や耐性ウィルスの出現等の問題が判明しており、 それらとは異なる作 用メカニズムを有する抗 H I V薬の開発が期待されている。
このような状況下、 最近、 ウィルス DN Aの動物細胞染色体への部位特異的組 換え反応に関与する酵素であるィンテグラーゼが注目されており、 該酵素阻害作 用に基づく抗 H I V薬の研究も行われている [(1) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61 (3), 1013-1020 (1968), KOURILSKY P et al. ； (2) J. VIROL. METHODS (NETHERLANDS). 17/1-2 (55-61) (1987), F Barin et al. ； (3) Proc. Nat 1. Acad. Sci. USA 90: 2399 (1993), Fesen. MR (1993)； (4) CDC AIDS Weekly Pagi na t i on :P2 (1990), DeNoon, DJ] 。 また最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、 例えば、 U S P 5, 5 7 8 , 5 7 3に記載のぺプチド誘導体、 GB 2 3 0 6 4 7 6 Aに記載のテトラヒ ドロナフチル誘導体、 WO 9 7ノ 3 8 9 9 9に記載のァクリ ドン誘導体等がある。 なお、 文献 （Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, (11), 1519) には、 ある種の ィンドール誘導体が記載されているがその薬効については何ら記載されていない < また USP 5, 475, 109には、 ジォキソブタン酸が置換した非縮合タイプのヘテロ環 式化合物が抗ィンフルェンザウィルス薬として有用である旨記載されているが、 その作用メカニズムはキヤ ップ依存性ェン ドヌ ク レア一ゼ （c ap-dependen t endonuc l eas e) 阻害である。 発明の開示
上記の状況下、 新規なインテグラ一ゼ阻害剤の開発が要望されていた。 本発明 者らは鋭意検討した結果、 新規ィンドール誘導体がィンテグラーゼの阻害作用を 有し、 抗ウィルス薬、 特に抗 H I V薬として有用であることを見出し、 以下に示 す本発明を完成した。
( 1 ) 式 ：
Figure imgf000004_0001
(式中、
R 1は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルカルボニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基 を有していてもよいァラルキル、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよいァリールカルボニル、 置換基を有していてもよいへテ ロアリール、 置換基を有していてもよいへテロアラルキル、 置換基を有していて もよいへテロァリ一ルスルホニル、 低級アルコキシカルボニル、 置換基を有して いてもよいスルファモイル、 又は置換基を有していてもよい力ルバモイル ；
R 2は水素、 低級アルキル、 低級アルキル力ルポニル、 置換基を有していても よいァリール、 置換基を有していてもよいァラルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールカルボニル、 置換基を有していてもよいへテロアリール、 置換基を有 していてもよいへテロアラルキル、 置換基を有していてもよいァリールチオ、 置 換基を有していてもよいァリールスルフィニル、 置換基を有していてもよいァリ 一ルスルホニル、 置換基を有していてもよいへテロサイクリル低級アルキルまた は置換基を有してもよいへテロサイクリルスルホニル ；
R 3、 R4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 トリハロゲン 化低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 エステル化さ れていてもよいカルボキシル、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ、 又 は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ ；
Xはヒ ドロキシ又は置換基を有していてもよいアミノ ；
Yは C OOR (Rは水素またはエステル残基） 、 置換基を有していてもよいァ リール、 又は置換基を有していてもよいへテロアリールである。
但し、 ！^ 1、 ！^ 2、 ！^ 3、 R 5及び R 6が水素； R 4が水素、 メ トキシ又はクロル ； Xがヒドロキシ ； かつ Yが C◦ O C 2 H 5である場合を除く。 ）
で示される化合物 （以下、 化合物 （ I ) という） もしくはその互変異性体、 又は それらの製薬的に許容される塩もしくは水和物。
( 2 ) Yが C OOR (式中、 Rは前記と同意義である） の場合、 R 1及び R 2が同 時に水素ではない、 上記 （ 1 ) 記載の化合物。
( 3 ) Xがヒドロキシかつ Yが C〇0 R (式中、 Rは前記と同意義である） の場 合、 R 1及び R 2が同時に水素ではない、 上記 （ 1 ) 記載の化合物。
(4 ) R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリールスルホニルである、 上 記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかに記載の化合物。
( 5 ) R 2が水素、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有してい てもよぃァラルキルである、 上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかに記載の化合物。
( 6 ) R 3、 R4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲンである、 上 記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかに記載の化合物。
( 7 ) R 3、 R 5及び R 6がすべて水素である、 上記 （ 6 ) 記載の化合物。
( 8 ) Xがヒドロキシである、 上記 （ 1 ) 〜 ( 3 ) のいずれかに記載の化合物。
( 9 ) Yが置換基を有していてもよいへテロアリールである、 上記 （ 1 ) 記載の 化合物。
( 1 0 ) 該ヘテロァリールが、 環内に少なく とも 1個の N原子を有する 5又は 6 員環である、 上記 （9) 記載の化合物。
( 1 1 ) 該ヘテロァリールが、 テトラゾリル、 卜リアゾリル又はイミダゾリルで ある、 上記 （ 1 0) 記載の化合物。
( 1 2 ) R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル； R 2が水 素、 置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいァラルキ ル ； R3、 R4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン ； Xがヒ ドロ キシである、 上記 （ 1 ) 〜 （ 3) のいずれかに記載の化合物。
( 1 3) R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル； R2が水 素、 置換基を有していてもよいァリ一ル又は置換基を有していてもよいァラルキ ル ； R3、 R4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン ； Xがヒ ドロ キシ ； Yが置換基を有していてもよいへテロアリールである、 上記 （ 1 ) 記載の 化合物。
( 1 4) R 1が水素又はハロゲンにより置換されていてもよいフエニルスルホニ ル ； R 2が水素、 ハロゲンにより置換されていてもよいフエニル又はハロゲンに より置換されていてもよいフエニルメチルである ； R 4がハロゲン ； R3、 R5及 び R 6が共に水素 ； Xがヒ ドロキシ ； Yがテトラゾリルである、 上記 （ 1 3) 記 載の化合物。
( 1 5) — C (〇） C H= C (X) Y (式中、 X及び Yは前記と同意義である。 ） で 示される基をその 3位に有することを特徴とするィンドール誘導体を、 有効成分 として含有する医薬組成物。
( 1 6) 上記 （ 1 ) 〜 （ 1 4) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する医薬組成物。
( 1 7) 上記 （ 1 ) ( 1 4) のいずれかに記載の化合物を含有するィ
ーゼ阻害剤。
( 1 8) 上記 （ 1 ) ( 1 4) のいずれかに記載の化合物を含有する抗ウィルス
( 1 9) 上記 （ 1 ) 〜 （ 1 4) のいずれかに記載の化合物を含有する抗 H I V薬。
(20) 上記 （ 1 7 ) 記載のインテグラーゼ阻害剤に、 逆転写酵素阻害剤及び/ 又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる、 抗 H I V用合剤。 本発明化合物（ I ) の構造上の特徴の一つは、 インドール環の 3位に "— C ( O ) C H = C X Y " で示される基を有する点である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単 独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有する。
「低級アルキル」は、例えば炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で あり、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n —ブチル、 イソプチル、 s ec—ブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t _ペン チル、 n—へキシル、 イソへキシル等を包含する。 好ましくは、 炭素数 1 〜 4個 のアルキル基であり、 メチル、 ェチル、 n _プロピル、 イソプロピル、 n—プチ ル、 イソプチル、 t—ブチル等である。
「低級アルコキシ」 は、 例えば炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分岐状のアルコキ シ基であり、 メ トキシ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 イソプロボキシ、 n —ブト キシ、 イソブトキシ、 s —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、 イソ ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ等を包含する。 好ま しくは、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ基であり、 メ トキシ、 エトキシ、 n —プロ ポキシ、 イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 イソブトキシ、 t —ブトキシ等である。
「シクロアルキル低級アルキル」 は、 例えば炭素数 3〜 6の環状アルキルが置 換した上記低級アルキルであり、 シクロプロピルメチル、 2—シクロプロピルェ チル、 4ーシクロプロピルブチル、 シクロペンチルメチル、 3—シクロペンチル プロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル等を包含する。 好 ましくは、 シクロプロピルが置換した炭素数 1〜 4個のアルキルであり、 シクロ プロピルメチル、 2 —シクロプロピルェチル、 4ーシクロプロピルブチルである。
「低級アルキルスルホニル」は、例えば上記低級アルキルが結合したスルホニル 基であり、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n —プロピルスルホニル、 ィ ソプロピルスルホニル、 n —プチルスルホニル、 イソプチルスルホニル、 s ec—ブ チルスルホニル、 t—プチルスルホニル、 n—ペンチルスルホニル、 イソペンチル スルホニル、 ネオペンチルスルホニル、 t一ペンチルスルホニル、 n _へキシルス ルホニル、 イソへキシルスルホニル等を包含する。 好ましくは、 炭素数 1 〜 4個 のアルキルが結合したスルホニル基であり、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル、 n —プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 n—プチルス ルホニル、 イソブチルスルホニル、 s ec—プチルスルホニル、 t一プチルスルホニ ルである。
「低級アルキルカルボニル」は、例えば上記低級アルキルが結合したカルボニル 基であり、 メチルカルボニル、 ェチルカルボニル、 n —プロピルカルボニル、 ィ ソプロピルカルボニル、 n _ブチルカルボニル、 イソブチルカルボニル、 s ec—ブ チルカルボニル、 t一ブチルカルボニル、 n _ペンチルカルボニル、 イソペンチル カルボニル、 ネオペンチルカルボニル、 〖—ペンチルカルボニル、 n —へキシルカ ルポニル、 イソへキシルカルボ二ル等を包含する。 好ましくは、 炭素数 1 〜 4個 のアルキルが結合したカルボニル基であり、 例えば、 メチルカルボニル、 ェチル カルボニル、 n —プロピルカルボニル、 イソプロピルカルボニル、 n—プチルカ ルポニル、 イソブチルカルボニル、 s ec—ブチルカルボニル、 t一ブチルカルボ二 ルである。
「低級アルコキシカルボニル」 は、 例えば上記低級アルコキシが結合したカル ボニル基であり、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n—プロボキシカ ルポニル、 イソプロポキシカルボニル、 n —ブトキシカルボニル、 イソブトキシ カルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 n _ペンチル ォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボニル、 n—へキシルォキシカルボ ニル、 イソへキシルォキシカルボ二ル等を包含する。 好ましくは、 炭素数 1 〜 4 個のアルコキシが結合したカルボニル基であり、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 n —プロボキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 n —ブト キシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 s —ブ卜キシカルボニル、 t 一ブト キシカルボニルである。
「ァリール」 は、 例えばフエニル、 ナフチル又は多環芳香族炭化水素基 （フエ ナンスリル等） 等である。 好ましくは、 フエニル、 ナフチルである。 「ァラルキル」 は、 例えば上記ァリールが置換した上記低級アルキル基であり、 ベンジル、 2 _フエネチル、 1 一ナフチルメチル、 2— （ 2—ナフチル） ェチル 等を包含する。 好ましくは、 ベンジルである。
「ァラルキルォキシ」 は、 例えば上記ァラルキルが結合したォキシ基であり、 ベンジルォキシ、 2—フエネチルォキシ、 1 一ナフチルメチルォキシ、 2— ( 2 一ナフチル） ェチルォキシ等を包含する。
「ァリールカルボニル」 は、 例えば上記ァリールが結合したカルボニル基であ り、 ベンゾィル、 ナフチルカルボ二ル等を包含する。
「ァリールチオ」 は、 例えば上記ァリールが結合したチォ基であり、 フエニル チォ、 ナフチルチオ等を包含する。
「ァリールスルフィニル」 は、 例えば上記ァリールが結合したスルフィニル基 であり、 フエニルスルフィニル、 ナフチルスルフィエル等を包含する。
「ァリールスルホニル」 は、 例えば上記ァリールが結合したスルホニル基であ り、 フエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等を包含する。
「ァリールスルホニルォキシ」 は、 例えば上記ァリールが結合したスルホニル ォキシ基であり、 フエニルスルホニルォキシ、 ナフチルスルホニルォキシ等を包 含する。
「ヘテロァリール」 は、 例えば N、 O及び Sからなる群から選択される同一又 は異なるヘテロ原子を 1 〜 4個含む 5 〜 6員の芳香環基であり、 フリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァ ゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 テトラゾリル、 チアゾリル等を包含する。
「ヘテロァリ一ルスルホニル」 は、 例えば上記へテロアリールが結合したスル ホニル基であり、 フリルスルホニル、 チェニルスルホニル、 ピロリルスルホニル、 ォキサゾリルスルホニル、 チアゾリルスルホニル、 イミダゾリルスルホニル、 ピ ラゾリルスルホニル、 トリアゾリルスルホニル、 ピリジルスルホニル、 ピリダジ ニルスルホニル、 ピリミジニルスルホニル、 ピラジニルスルホニル、 トリアジ二 ルスルホニル、 テトラゾリルスルホニル等を包含する。 「ヘテロァラルキル」 は、 例えば上記へテロアリールが置換した上記低級アル キル基であり、 フリルメチル、 チェニルメチル、 2—チェニルェチル、 ピロリル メチル、 2 _ピロリルェチル、 ォキサゾリルメチル、 3—チアゾリルプロピル、 4—イミダゾリルプチル、 ビラゾリルメチル、 2 — トリアゾリルェチル、 ピリジ ルメチル、 2 —ピリジニルェチル、 3 —ピリダジニルプロピル、 ピリ ミジニルメ チル、 2 _ピラジニルェチル、 3 — トリアジニルプロピル、 4ーテトラゾリルブ チル等を包含する。
「ヘテロサイクリル」 とは、 同一又は異なる 1 〜 3個のへテロ原子 （N、 0、 S ) を含む 5 〜 7員の非芳香族環基を意味し、 例えばモルホリニル、 チオモルホ リニル、 ピペラジニル、 ジォキサニル、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 チアゾリ ジニル、 ォキサゾリジニル、 イミダゾリジニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリニル、 ィミダゾリ二ル等を包含する。
「ヘテロサイクリル低級アルキル」 は、 上記 「ヘテロサイクリル」 が置換した 上記低級アルキルを意味し、 好ましくはモルホリノメチル等である。
上記の 「ァリール」 、 「ァリールカルボ二ル」 、 「ァリールスルホエル」 、 「ァ リールスルホニルォキシ」 、 「ァラルキル」 、 「ァラルキルォキシ」 、 「ヘテロ ァリール」 、 「ヘテロァリールスルホニル」 、 「ヘテロァラルキル」 、 「ァリー ルチオ」 、 「ァリ一ルスルフィニル」 、 「ァリールスルホニル」 、 「ヘテロサイ クリル低級アルキル」 、 及び 「ヘテロサイクリルスルホニル」 が置換基を有する 場合、 それぞれ同一又は異なる 1 〜 4個の置換基で任意の位置 （オルト、 メタ及 び/又はパラ） が置換されていてもよく、 該置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキ シ、 カルボキシ、 ハロゲン （例 ： F、 C l 、 B r等） 、 トリハロゲン化低級アル キル （例 ： C F 3、 C H 2 C F 3等） 、 低級アルキル （例 ： メチル、 ェチル、 ィソ プロピル、 t —ブチル等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 ブトキシ等） 、 低級アルコキシカルボニル （例 ： トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t —ブトキシカルボニル等） 、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキ ル置換アミノ （例 ： メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 アジド、 ァリール （例： フエニル等） 、 ァラルキル （例：ベンジル等） 、 アミノ保護基 （例 ： トリチル等） 等が例示される。
「ハロゲン」 としては、 F 、 C l 、 B r 、 I が例示される。
「トリハロゲン化低級アルキル」 としては、 トリフルォロメチル、 トリクロ口 メチル、 トリプロモメチル、 トリフルォロェチル等が例示される。
R 1の定義における 「置換基を有していてもよいスルファモイル」 及び 「置換 基を有していてもよい力ルバモイル」 の置換基しては、 置換されていてもよいフ ェニル、 低級アルキル （メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t —ブチル等） が例示 される。
Xにおける 「置換基を有していてもよいァミノ」 の置換基としては、 低級アル キル （メチル、 ェチル等） 、 低級アルコキシアルキル （エトキシメチル、 ェトキ シェチル等） 、 ァラルキル （ベンジル等） 等が例示される。
Yにおける Rで示されるエステル残基、 又は R 3、 R 4、 R 5、 R 6における 「ェ ステル化されていてもよいカルボキシル」 のエステル残基としては、 低級アルキ ル （メチル、 ェチル、 t 一ブチル等） 、 ァラルキル （ベンジル、 ジフエ二ルメチ ル等） 等が例示される。 化合物 （ I ) の各基の好ましい例を以下に示す。
R 1として好ましくは、 水素、 メチル、 n —プチル、 シクロプロピルメチル、 ジメチルスルファモイル、 ジメチルカルバモイル、 イソプロピルスルホニル、 モ ルホリ ノスルホニル、 t -ブトキシカルボニル、 置換基を有していてもよいフエ二 ルカルバモイル （置換基 ： ハロゲン等） 、 置換基を有していてもよいフエニルス ルホニル （置換基 ： トリフルォロメチル、 メチル、 イソプロピル、 ベンジル、 ハ ロゲン、 メ トキシ、 力ルポキシ、 メ トキシカルボニル等） 、 置換基を有していて もよいべンジル （置換基 ： アジド、 ハロゲン、 フエニル、 カルボキシ、 メ トキシ カルボニル、 ニトロ、 アミノ等） 、 2—フエネチル、 1 —ナフチルメチル、 ピリ ジルメチル、 置換基を有していてもよいチェニル （置換基 ： カルボキシ、 メ トキ シカルボニル等） 等が例示される。 より好ましくは、 水素又は置換基を有してい てもよいフエニルスルホニルである。 R 2として好ましくは、 水素、 n —プチル、 置換基を有していてもよいフエ二 ル （置換基 ： ハロゲン、 メ トキシ、 ジメチルァミノ等） 、 置換基を有していても よいべンジル又はフエニルプロピル （置換基 ： ハロゲン、 メ トキシ、 カルボキシ、 メ トキシカルボニル等） 、 フエニルカルボニル、 置換基を有していてもよいフエ 二ルチオ （置換基 ： ハロゲン、 メ トキシ等） 、 置換基を有していてもよいフエ二 ルスルフィニル （置換基 ： ハロゲン等） 、 置換基を有していてもよいフエニルス ルホニル （置換基 ： ハロゲン、 メ トキシ等） 、 モルホリノメチル等が例示される が、 より好ましくは、 水素、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有し ていてもよいべンジルである。
R 3、 R 4、 R 5、 R 6の好ましい例としては、 すべてが水素であるか又は R 4が ハロゲン （特に塩素） でその他すべてが水素の場合である。
Xとして好ましくは、 ヒドロキシである。
Yとして好ましくは、 C〇〇R ( Rは水素又はエステル残基） 又は置換基を有 していてもよいへテロアリールである。 Rは、 抗ウィルス活性の面からは水素が 好ましい。 又 Rがエステル残基である化合物は合成中間体としても有用である。 Yのへテロァリールとして好ましくは、 その環内に少なく とも 1個の N原子を有 する 5又は 6員環であり、 より好ましくは、 テトラゾリル、 トリァゾリル、 イミ ダゾリル、 チアゾリルであり、 特にテトラゾリルが好ましい。
化合物 （ I ) は、 通常、 溶液中等で以下に示す化学平衡を取り得る。
Figure imgf000012_0001
(I) (Γ) (Z=0, NR7) (Γ)
(式中、 R 7は水素又はイミノ基上の置換基を示す。 ） 上記の化学平衡において、 化合物 （ I '， 但し、 z = o ) は化合物 （ 1 ， 但し X =〇H) のジケトン体であり、 また化合物 （ I ") と化合物 （ I ) は、 3位側鎖 ォレフィ ン部分において互いに、 シス ' トランスの関係にある。 これらの化合物 を含めて化合物 （ I ) の理論上可能なすべての互変異性体は、 本発明の範囲内で ある。 以下、 本明細書においては、 化合物 （ I ) およびそのすベての互変異性体 を総称して、 単に化合物 （ I ) ということもある。 なお、 後述の実施例における NMRデータの大部分は、 測定条件に依存して上記 （ I ) 型に対応する。
化合物 （ I ) の製薬的に許容される塩としては、 塩基性塩として例えば、 ナト リウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩等の アルカリ土類金属塩 ； アンモニゥム塩 ； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン 塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ブロカイン塩等の脂肪族ァミン塩 ； N， N—ジベンジ ルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩 ； ピリジン塩、 ピコリ ン塩、 キノリ ン塩、 イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩； テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラェチルァモニゥム塩、 ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリ ェチルアンモニゥム塩、 ベンジルトリプチルアンモニゥム塩、 メチルトリオクチ ルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩 ； ァ ルギニン塩、 リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。 酸性塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等 の無機酸塩 ； 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩 ； メタンス ルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸 塩等のスルホン酸塩 ； ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が 挙げられる。
また化合物 （ I ) の水和物、 各種溶媒和物も本発明の範囲内である。 化合物 （ I ) の製造法を以下に説明する。
化合物 （ I ) は新規インドール誘導体であるが、 インドールを基本骨格とする 公知化合物は既に多数報告されている（Hetrocyclic Compounds, Indoles Part 1-3, (Wiley Intersc ience) , The chemistry of Indoles (Academic Press)等) 。 よつ て当業者であれば、 例えばそれら公知化合物を原料にして周知の化学反応を適用 することにより、 化合物 （ I ) を容易に合成し得る。 化合物 （ I ) の代表的な一 般的製法を以下に示す。
( 1 ) 3位側鎖部分の形成 （基本合成ルート）
Figure imgf000014_0001
( A) X = OHの場合
例えば、 文献 （Tetrahedron ， 10645 (1992)) 等に記載の方法で得られる種々 の 3-ァセチルイ ン ドール誘導体（II)に、 上記化合物（III) (式中、 Lは脱離基を 示し、 例えば、 ハロゲンまたは OR 8 (R 8は低級アルキル等） 等である） を、 好 ましくは塩基存在下で反応させることにより、 化合物 （ l a ) を得る。
反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン等が例示され る。 塩基としては、 ナトリウムエトキシド、 カリウム 卜ブトキシド、 リチウムビ ス トリメチルシリルアミ ド （LHMDS) 等が例示される。 反応温度は、 約 _ 1 0 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは- 70〜60°Cである。
化合物 （III) としては、 例えば、 シユウ酸ジメチル （ジェチル） 、 メチル （ェ チル） ォキザリルクロリ ド、 2-トリチル- 2H-テトラゾール -5-カルボン酸 ェチル エステル、 卜トリチル- 1H-1, 2, 4 -トリアゾール -3-カルボン酸 ェチルエステル、 卜トリチルイミダゾール -2-カルボン酸 ェチルエステル、 無水フタル酸、 オルト メ トキシベンゾイルク口リ ド等が例示される。
(B) X = NHR 7の場合
上記化合物（I a)に、 上記化合物 （IV) (R 7は水素又はアミノ基上の置換基） またはその酸付加塩を反応させることにより、 化合物 （ l b) を得る。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等が例示される。 反応温度は約一 1 0〜 1 0 0°C、 好ましくは室温〜 1 0 0°Cである。
( 2 ) 1位置換基 （Rつ の導入
Figure imgf000015_0001
(V)
(I)
例えば上記 （ 1 ) の方法等によって得られる上記化合物（V)に、 所望により塩 基存在下、 化合物 （V I ) (式中、 Lは脱離基） 又は、 R 1として導入され得る イソシァネート類等を反応させて化合物 （ I ) を得る。
塩基としては、 N aH、 K 2 C O 3等が例示される。 溶媒としては、 THF、 ジ ォキサン等が例示される。
化合物 （V I ) としては、 各種スルホニルクロリ ド （例 ： （置換） ベンゼンス ルホニルクロリ ド、 2-チオフェンスルホニルクロリ ド、 （置換） アミノスルホニ ルクロリ ド、 アルキルスルホニルクロリ ド等） 、 ハロゲン化アルキル （例 ： ョ一 ドメチル、 臭化プチル、 臭化シクロプロピル等） 、 ハロゲン化ァラルキル （例 ： (置換） ベンジル、 ピコリル、 ナフチル、 ビフエニルメチル等） 、 力ルバモイル クロリ ド （例 ： ジメチルカルバモイルクロリ ド等） 、 ハロゲン化ァシル （例 ： パ ラフルォ口べンゾイルクロリ ド等） などが例示される。
イソシァネート類としては、 （置換） ァリールイソシァネート （例 ： フエニル イソシァネート等） 等が例示される。
反応温度は、 約一 1 0 0〜 1 0 0° (：、 好ましくは— 2 0 ° (：〜 6 0 °Cである。 な お本反応は、 X = OHの場合に好適である。
上記 （ 1 ) 又は （ 2 ) のいずれかの反応前には、 所望により当業者に周知の方 法に従い官能基に対して保護反応を行い、 また反応後、 所望により、 エステルの 加水分解や脱保護等の反応を行えばよい。 次に本発明化合物の使用方法について説明する。
化合物 （ I ) は、 例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。 化合物 （ I ) は、 ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。 よって化合物 ( I ) は、 動物細胞内で感染時に少なくともインテグラ一ゼを産出して増殖する ウィルスに起因する各種疾患に対して、 予防または治療効果が期待でき、 例えば、 レトロウイルス （例、 11 1 ー 1等） に対するインテグラーゼ阻害剤として有用 であり、 抗 H I V薬等として有用である。
また、 化合物 （ I ) は、 逆転写酵素阻害剤及び Z又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 H I V薬と組み合わせて併用療法に用いること もできる。
化合物 （ I ) は、 経口的又は非経口的に投与することができる。 経口投与によ る場合、 本発明化合物は通常の製剤、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 等の固形剤 ； 水剤 ； 油性懸濁剤 ； 又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤 のいずれかの剤形としても用いることができる。 非経口投与による場合、 本発明 化合物は、 水性又は油性懸濁注射剤、 点鼻液として用いることができる。 その調 製に際しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。
本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重、 状態及び疾患の種類 によっても異なる力^ 通常、 経口投与の場合、 成人 1 日あたり約 0. 0 5 mg〜 3 0 0 0 m g、 好ましくは、 約 0. l mg〜 1 0 0 0 mgを、 要すれば分割して 投与すればよい。 また、 非経口投与の場合、 成人 1 日あたり約 0. 0 1 mg〜 1 0 0 0 m g、 好ましくは、 約 0. 0 5 mg〜 5 0 0 mgを投与する。
さらに、 — C (〇） C H = C (X) Y (式中、 X及び Yは前記と同意義である。 ） で示される基をその 3位に有することを特徴とする各種のインドール誘導体は、 化合物 （ I ) と同様に抗ウィルス薬等の医薬としての利用が期待される。 該イン ドール誘導体においては、 3位以外の部分構造としては、 所望の薬理活性に悪影 響を及ぼさない限りにおいて、 種々の置換基が広範囲に選択され得る。 またその 合成法は、 上記化合物 （ I ) の合成法に準じればよい。
化合物 （ I ) は、 また医薬の合成中間体、 合成原料等としても有用である。 例 えば、 化合物 （ I ) において、 Yの定義における Rがエステル残基である化合物 等は、 脱保護することにより容易に、 Rが水素である化合物に誘導することが可 能である。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の実施例を示す。 反応は通常、 窒素気流中で行ない、 また反応溶 媒には、 モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。 抽出液の乾燥は、 硫 酸ナトリゥム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
(略号）
M e =メチル ； E t =ェチル ； i P r =イソプロピル ； P h =フエニル ； B n = ベンジル； A c =ァセチル； Boc= t -ブトキシカルボニル； MeOH=メタノール； EtOH =エタノール； MEK=メチルェチルケトン ； EtOAc =酢酸ェチル； CHC13=クロロホ ルム ； MeCN=ァセトニトリル ； DMF = N, N -ジメチルホルムァミ ド ； DMA=N, N-ジメ チルァセトアミ ド； Et20=ェチルェ一テル； i-Pr20=ィソプロピルエーテル； LHMDS =リチウムビス トリ メチルシリルアミ ド ； Hex= n—へキサン ； THF テトラヒ ド 口フラン ； DMS0=ジメチルスルホキシド ； aq. d i oxane =ジォキサン水溶液 ； Tet = 2 H—テトラゾール— 5—ィル； Tr i = 1 H— [ 1 , 2 , 4 ]— トリァゾ一ルー 3 —ィル ； Imi = 2—イミダゾリル。 また置換基の表示例として例えば Ph(2, 5-C1) は、 2および 5位に C1が置換したフエ二ル基を示す。 参考例 1
3-ァセチル- 2-ベンジルインドール
Figure imgf000018_0001
ジメチルァセトアミ ド （29.5 g, 39 mmol) に氷冷下、 ォキシ塩化リ ン（7.00 g, 76.9 mmol) を 滴 下 し 、 室 温 で 30 分 間 撹 拌 し た 。 次 い で 文 献 (Khim. Geterotsikl. Soedin.1994, pi 33) に従い得られた 2-ベンジルイ ンド一ル (8.00 g, 38.6 mmol)を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。反応液を氷水に加え、 2N NaOH で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶 を n-へキサンで洗浄することにより 5.1 g (収率： 52 の標題化合物を得た。
NMR(CDC13) δ :2.72 (3Η, s), 4.60 (2H, s), 7.10-7.48(8H, m), 7.94-8.20 (1H, m), 8.20(1H, brs). 参考例 2
3-ァセチル-卜ベンゼンスルホ二ルインドール- 5-カルボン酸 ジフエ二ルメチ ルエステル
Figure imgf000019_0001
( 1 ) インドール- 5-カルボン酸（4.8 g, 29.8 mmol)のエーテル（200 ml)溶液に ジァゾメタンのエーテル溶液をジァゾメタンの黄色が消失しなくなるまで、 徐々 に滴下した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出する画分を濃縮し、 4, 5g (収率： 86%)のインドール -5 -力ルボン酸 メチルエステルを得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.93 (3Η, s). 6.65(1H, πι), 7.27(1H, m) , 7.40(1H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4Hz, 1.2Hz), 8.40(1H, brm), 8.42 (1H, m).
( 2 ) 上記化合物（5.3g, 30 mmol)を THF(150 ml)に溶解し、 粉末 NaOH (6.05 g, 150 ramol)とテトラ n-プチルアンモニゥムブロミ ド（0.51 g)を加えた。 この懸濁液に 氷冷下、 ベンゼンスルホニルクロリ ド（6.41 g, 36 mmol)の THF(10 ml)溶液を滴 下した。 同温度で 30分間撹拌後、 無機物を濾別し、 THFを減圧下に留去した。 得 られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 7.24 gの 卜ベンゼンスルホ二ルインドール- 5 -力ルボン酸 メチルエステルを得た。 さらに洗浄した酢酸ェチル溶液をアンモ ニァ水で洗浄し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をエーテルで結晶化し、 エーテル洗浄により、 2.0 gの上記化合物を得た。 合計収率： 97%。
NMR(CDC13) (5 ： 3.92 (3H, s), 6.73(1H, d, J = 3.8Hz), 7.45-8.03 (8H, m) , 8.26(1H, m). ( 3 ) 塩化アルミニゥム （10.7 g, 80 mmol)のジクロ口ェ夕ン（80 ml)懸濁液に無 水酢酸（4.83 g, 40 nnnol)を滴下し、 室温下、 15分間撹拌した。 上記の 卜べンゼ ンスルホニルインドール- 5-カルボン酸 メチルエステル（6.31 g， 20 nimol)のジ クロロェタン（60 ml)溶液を滴下した。 反応液を室温下、 2時間撹拌した。 さらに 塩化アルミニウム（5.33 g, 40 mmol)と無水酢酸（2.04 g, 20 mmol)を加えた。 30 分間撹拌後、 氷水に注入した。 酢酸ェチルで抽出し、 2 回水洗し、 さらに重曹水 で洗浄乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し て、 6.82 g (収率：96%)の 3 -ァセチル- 1-ベンゼンスルホ二ルインドール- 5-カルボ ン酸 メチルエステルを得た。
NMR(CDC13) <5 ： 2.60 (3H, s), 3.93(3H, s), 7.48-7.68 (3H, m) , 7.94-8.00 (2H, m) , 8.09(1H, dd, J = 8.8Hz, 1.6Hz), 8.26(1H, s), 9.00(1H, d. J = 1.6Hz).
(4)上記化合物（0.18 g, 0.5 mmol)をジクロロメタン（2 ml)に溶解し、- 35 - -40で に冷却し， 次いで 1 モル濃度のポロントリブロミ ド-ジクロロメ夕ン溶液（1.5ffll) を滴下した。 次いで反応液を室温に戻し、 さらに 15分間還流した。 反応液に氷水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶を エーテルで洗浄すると 0.1 g (収率：60%)の 3-ァセチル -1-ベンゼンスルホ二ルイン ドール- 5-カルボン酸を得た。
NMR(d6-DMS0) δ ： 2.62 (3Η, s), 7.62-8.23 (7H, m) , 8.81 (1Η, m) , 8.93(1H, s).
( 5 ) 上記化合物（750 mg, 2.2 mmol)を THF (25 ml)に溶解し、 ジフエニルジァゾ メタン（510 mg, 2.64 mmol)を加え 60°Cで 16時間加熱した。 反応液を減圧下に濃 縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル-トルエン（1 :4 v/v)で溶出する画分を濃縮し 530 mg (収率： 48%)の標題化合物を 油状物として得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.60(3H, s), 7.14- 7.66 (14H, m) , 7.93-8.01 (3H, m) , 8.16(1H, dd, J = 8.0, 1.4Hz), 8.26 (1H, s), 9.13(1H, d, J = l.4 Hz). 参考例 3
3 -ァセチル -5-クロロ一 1-フエネチルインドール
Figure imgf000021_0001
( 1 ) 3-ァセチル- 5-クロ口インドール （0.58 g, 3 mmol) , トリフエニルホスフ イ ン（1.42 g, 5.4mmol)、 フエネチルアルコール（0.66 g, 5.4 mmo 1)からなる THF(12 ml)溶液に、 氷冷下、 ジイソプロピルァゾジカルボキシレート（1.09 g, 5.4 mmol)を加え、 室温下、 3時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 精製した。 酢酸ェチル -トルェ ン（1:1 v/v)で溶出する画分から 0.58 g (収率： 65Wの標題化合物を油状物として 得た。
NMR(CDC13) δ :2.38(1H, s), 3.12(2H, t, J = 7.2Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.97-7.01 (2H, m) , 7.20-7.30 (5H, m) , 7.38(1H, s), 8.38(1H, d, J = l.8Hz).
参考例 4
ドール
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
( 1 ) 塩化アルミニウム（9· 5 g, 72 mmol)のジクロ口ェ夕ン（47.5 ml)懸濁液に無 水酢酸（3.64 g, 36關 ol)を滴下し、室温下、 15分間撹拌した。次に文献（SYNTHESIS, P1018, 1994)に従い得られる 6-クロロアセトキシ -1 -ビバロイルインドール （3.3 g, 11 mmol)のジクロロェタン（33 ml)溶液を滴下した。 反応液を室温下、 1 時間 撹拌後、 氷水に注入した。 酢酸ェチルで抽出し、 2 回水洗し、 さらに重曹水で洗 浄乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出する画分から 1.23 g (収率： 36%)の 3-ァセチル -6- クロロアセトキシ-卜ビバロイルインドールを油状物として得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.56(9H, s), 2.59 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.17(1H, dd, J = 8.8Hz, 2.1Hz), 8.28(1H, d, J = 2.1Hz), 8.34(1H, s), 8.35(1H, d, J = 8.8Hz).
( 2 )上記化合物（0.278 g, 1 mmol)の THF(5 ml)溶液に IN 水酸化リチウム（2.5 ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液へ 1N 塩酸（2.6 ml)を加え、 減圧下に濃 縮した。 得られた結晶を酢酸ェチルに溶解し、 重曹水で洗浄、 次いで飽和食塩水 で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去すると 0.145 g (収率： 83¾!)の 3-ァセチル- 6-ヒドロ キシインドールを結晶として得た。 融点： 135-140°C
NMR(d6-薦0) δ ： 2.39 (3Η, s), 6.66(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.2Hz), 6.79(1H, d, 2.2Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.08(1H, d, J = 2.4Hz), 11.6(1H, s).
( 3 ) 上記化合物に、 ベンゼンスルホニルクロリ ドを参考例 2 に準じて反応させ ることにより 3-ァセチル -6-ベンゼンスルホニルォキシィンドールを得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.52 (3Η, s), 6.67(1H, dd, 】 = 8.6Hz, 1.8Hz), 7.30(1H, d, ] = 1.8Hz), 7.47-7.83 (5H, m) , 7.87(1H, d, J = 3.0Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.0(1H, brm).
( 4 ) 上記化合物（0.63 g, 2 mm0l)のァセトニトリル（8 ml)溶液にベンジルブ口 ミ ド（0.41 g, 2.4 mmol)と炭酸カリウム（0.55 g, 4 mmol)を加え、 30分間還流下 に加熱撹拌した。 反応液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 溶 媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸 ェチル -トルエン（1:2 v/v)で溶出する画分から 0.72 g (収率：89%)の標題化合物を 油状物として得た。
NMR(CDC13) (5 ： 2.48 (3H, s), δ.27(2H, s), 6.73(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.0Hz), 7.08-7.78 (12H, m) , 8.23(1H, d, J = 8.6Hz). 参考例 5
3 -ァセチル -1-t-ブトキシカルボニル- 5-メ トキシメチルォキシインドール
Figure imgf000023_0001
( 1 )
Figure imgf000023_0002
ンドールから参考例 1 に準じて 3-ァセチル -5-ベンジ ルォキシィンドールを得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.53 (3H, s), 5.14(2H, s), 7.01 (1H, dd， J = 8.8Hz, 2.4Hz), 7.26-7.52 (6H, m) , 7.80(1H, d, J = 3.2Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.65(1H, brm).
( 2 ) 上記化合物（2.0 g, 7.54 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol)の THF(20 ml)溶液に、 室温下、 ジ- 1 -プチルジーカーボネート（1.97 g, 9.05 mmol)の THF(5nil)溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得 られた結晶をイソプロピルェ一テルで洗浄すると 2.58 g (収率：94%)の 3-ァセチ ル- 5-ベンジルォキシ -1-t -ブトキシカルボ二ルイ ン ドールを得た。 融点： 114 - 116で。
NMR(CDC13) δ： 1.70(9H, s), 2.55 (3H, s), 5.15(2H, s), 7.06(1H, dd, J = 9.2Hz, 2.6Hz), 7.30-7.51 (5H, m) , 7.98(1H, d, J = 9.2Hz), 7.99(1H, d, J = 2.6Hz), 8.19(1H, s).
( 3 ) 上記化合物（2.58 g, 7.06 mmol)を酢酸ェチル（51 ml)に溶解し、 酸化パラ ジゥム（0.13 g)を加え、 常圧室温下、 水素添加した。 20分間で 196 ml の水素が 吸収された。 触媒を瀘別し、 酢酸ェチルを留去した。 得られた結晶をイソプロピ ルエーテルで洗浄すると 1.7 g (収率： 88¾)の 3-ァセチル -1-卜ブトキシカルボニル -5-ヒドロキシィンドールを得た
(4 ) 上記化合物（1.8 g, 6.54 隨 ol)のジクロロメタン（18 ml)溶液に 50 aOH 水溶液（2 ml)とテトラ n-へキシルアンモニゥムブロミ ド（0.28 g, 10%モル）を加 え、 さらに室温下、 1モル濃度のメ トキシメチルクロリ ド-ジクロロメタン溶液（8 ml)を滴下し、 撹拌した。 原料消失を確認後、 反応液に氷水を加え、 ジクロロメタ ン層を水洗、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶を冷却 した n-へキサンで洗浄することにより、 1.98 g (収率： 95 の標題化合物を得た。 参考例 6
3 -ァセチル- 5-クロロ- 2- (4-フルオロフエネチル） -インドール
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(1) 文献 U. Org. Chem. , 47, 757 (1982)) 記載の方法に準じて得られる 卜べンゼ ンスルホニル -5-クロ口- 2-メチルインドールを参考例 2(3)と同様の反応に処し、 3 -ァセチル-卜ベンゼンスルホニル -5-クロ口- 2-メチルイ ン ドールを得た。 収 率： 86%。
NMR(CDC13) δ ： 2.61 (3Η, s), 2.89 (3H, s), 7.32(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.1Hz), 7.46-7.65 (3H, m) , 7.79-7.83 (2H, m) , 7.91 (1H, d, 1 = 2.1Hz), 8.23(1H, d, J = 9.0Hz).
(2) 上記化合物（1.40 g, 4 mmol)を四塩化炭素（50 ml)に溶解し、 N -プロモスクシ ンイミ ド（0.71 g)、 過酸化ベンゾィル（10 mg)を加え、 還流下、 3.5時間撹拌した。 反応液を冷却後、 析出結晶を濾別し、 濾液を濃縮、 放置する。 得られた結晶を少 量の酢酸ェチルで洗浄すると 1.51 g (収率： 88%)の 3-ァセチル-卜ベンゼンスルホ ニル -2-ブロモメチル -5-クロロインドールを得た。 融点： 155° (：。
NMR(CDC13) δ ： 2.73 (3H, s), 5.40 (2H, s), 7.37(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.1Hz), 7.47-7.66 (3H, m) , 7.93(1H, d, J = 2.1Hz), 7.95-7.99 (2H, m) , 8.11 (1H, d, J = 9.0Hz).
(3) 上記化合物（1.42 g, 3.35 mmol)のベンゼン（50 ml)に溶解し、 エチレングリ コール（1.04 g)、 ピリジニゥムパラ トルエンスルホナ一ト（0.06 g)を加え、 18時 間、 共沸脱水した。 反応液を冷却後、 重曹水に注入した。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄すると 1.45g (収率： 92%) の 卜ベンゼンスルホニル- 2-ブロモメチル -5-クロ口- 3- (2-メチル -[1, 3]ジォキ ソラン- 2-ィル） -ィンドールを得た。 融点： 145-146°C。
NMR(CDC13) δ ： 1.73(3H, s), 3.78 (2H, brs), 4.06 (2H, brs), 5.35 (2H, brs), 7.27-7.60 (4H, m) , 7.85-7.89 (2H, m) , 7.94(1H, d, J = 2.1Hz), 8.02 (1H, d, 1 = 9.0Hz).
(4) 上記化合物（0.85 g, 1.8 mmol)と トリェチルホスファイ ト（0.36 g, 2.2 mmol) の混合物を 145-150 で 1.5時間、 加熱撹拌した。 冷却後、 反応液にエーテル- n - へキサン（1:1, v/v)を加え、 析出する結晶（0.91 g, 収率： 96%)として [1-ベンゼン スルホニル -5-クロロ- 3- (2-メチル -[1, 3]ジォキソラン- 2-ィル） -インドール- 2 - ィルメチル] -ホスホン酸 ジェチルエステルを得た。 融点： 126- 127 。
NMR(CDC13) δ ： 1.31 (6Η, t, J = 7.2Hz), 1.79 (3H, s), 3.93-4.25 (10H, m) , 7.20-7.58 (6H, m) , 7.76(1H, d, 2.1Hz), 7.98(1H, d, J = 9.0Hz).
(5) 上記化合物（1.43 g, 2.71 mmol)と 4-フルォロベンズアルデヒ ド（0.40 g, 3.25 mmol)を THF(27 ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム（60%, ミネラルオイル） を 0.22 g(5.5 mmol)を加えた。 室温下 18時間撹拌後、 DMF (2 ml)と 4-フルォ口べ ンズアルデヒ ド（0.11 g)を加え、 3 時間撹拌した。 反応液へ塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を 留去し、 残留物を酢酸ェチル -n-へキサン（1:4, v/v)で結晶化させると、 1.02g (収 率：76%)の 卜ベンゼンスルホニル- 5-クロ口- 2- [2- (4-フルオロフェニル）-ビニ ル]- 3-(2-メチル -[1, 3]ジォキソラン- 2-ィル） -イ ン ド一ルを得た。 融点： 149 - 15ド (：。
NMR(CDC13) δ ： 1.63(3H, s), 3.45-3.50 (2H, m) , 3.91-3.96(2H, m) , 6.87(1H, d, 16.5Hz), 7.10(2H, t, J = 9.0Hz), 7.26-7.36 (4H, m) , 7.46— 7.55 (5H, m) , 7.82 (1H, d, J = 2.4Hz), 8. 18(1H, d, J=9.0Hz).
(6) 上記化合物（0.82 g, 1.64 mmol)を酢酸ェチル（10 ml)とエタノール（20 ml) に溶解し、 10% Pd-C(82 mg)を加え、 常圧室温下、 18 時間水素添加した。 溶媒を 濾別、 濃縮し、 エタノールから結晶化すると 0.41 g (収率： 5 ）の 1-ベンゼンスル ホニル -5-クロロ- 2- [2- (4-フルオロフエネチルニル）] -3- (2-メチル- [1, 3]ジォキ ソラン- 2-ィル） -ィンドールを得た。融点： 175- 177°C。次いでこの化合物（0.244 g) をジォキサン（6 ml)に溶解し、 1N 塩酸（2 ml)を加え、 80-85°Cで、 30分間加熱し た。 減圧化に溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルで抽出、 乾燥すると 3-ァセチル -卜ベンゼンスルホニル- 5-クロロ- 2- [2- (4-フルオロフエネチルニル）] -ィンド一 ルを定量的に得た。
(7) 上記化合物（0.24 g)のジォキサン（5 ml)溶液に 1N 水酸化リチウム（1.2 ml) を加え、 1 時間加熱、 還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をエーテルで洗浄すると、 0. 135 g (収率：88%)の標題化合物を 得た。 融点：170- 172 。
NMR(CDC13) δ ： 2.68 (3H, s), 3.02(2H, t, J = 7.8Hz), 3.39 (2H, t, 1 = 1.8Hz), 6.95 (2H, 1, J = 8.4Hz), 7.09-7.22 (4H, m) , 7.93(1H, d, J = l.8Hz), 8.25(1H, brs). 参考例
3 -ァセチル -5-ク口口- 2- (モルホリ ン- 4 -ィル）メチル-ィンドール
Figure imgf000027_0001
(1) 参考例 6(3)で得られた 1-ベンゼンスルホニル- 2-ブロモメチル -5-クロロ- 3-(2-メチル -[1, 3]ジォキソラン -2-ィル） -イ ン ドール（0.236 g, 0.5 mmol)を THF(4 ml)に溶解し、 モルホリン（0. 11 g, 1.25 mmol)を加え、 室温下、 2 時間撹 拌した。 溶媒を留去し、 残渣をエーテルに溶解し、 水洗、 乾燥した。 エーテルを 留去し得られる結晶を濾取、 少量のエーテルで洗浄すると 0.214 g (収率： 90%)の 卜ベンゼンスルホニル- 5-クロ口- 3-(2-メチル -[1, 3]ジォキソラン- 2-ィル） - 2- (モルホリ ン- 4-ィル）メチル -ィンドールを得た。 融点：195_198 ：。
NMR(CDC13) δ ： 1.74 (3Η, s), 2.35-2.40 (4H, m), 3.17-3.25 (4H, m) , 3.70-3.78 (2H, m), 4.01-4.07(2H, m) , 4.11 (2H, s), 7.24-7.60 (4H, m) , 7.85-7.90 (2H, m) , 7.96(1H, d, J = 2.1Hz), 8.06(1H, d, J = 9.0Hz).
(2) エタンチオール（0.186 g, 3 mmol)の DMF(2 ml)溶液に水素化ナトリウム（0.12 g, 3 fflmol, 60¾, ミネラルオイル）を加えた。 この溶液に上記化合物（0.475 g, 1 ππποΐ)を加え、 80でで 30分間加熱した。 減圧下に DMFを留去し、 残留物を酢酸ェ チルに溶解し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 ジイソプロピルエーテル処理す ると 0.296 gの結晶を得た。本化合物をジォキサン（8ml)に溶解し、 1N 塩酸（3ml) を加え、 室温で 30分間撹拌することにより標題化合物として 0.23 g (収率： 8 ） を得た。 融点： 120- 121 。
NMR(CDC13) δ ： 2.60-2.64 (4Η, m) , 2.65 (3H, s), 3.77-3.82 (4H, m) , 4.12 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.34(1H, d, J = 8.7Hz), 7.93(1H, d, J = 2.1Hz), 9.50(1H, brs). 参考例 8
3 -ァセチル- 5-クロ口- 2- (3, 5-ジクロロフエ二ルチオ）-インドール
Figure imgf000028_0001
(1) 参考例 6(1)に記した文献に準じ、 卜ベンゼンスルホニル- 5-クロ口インド一 ルに 3, 5-ジクロロフェニルジスルフィ ドを反応させることにより、 卜ベンゼンス ルホニル -5-ク口ロ- 2 -（3, 5-ジクロロフエ二ルチオ） -インドールを得た。収率： 71 融点： 121- 122で。
NMR(CDC13) δ ： 6.68(1H, s), 6.97(2H, d, J = 1.2Hz), 7.19(1H, t, J = l.2Hz), 7.35-7.57 (4H, m) , 7.85-7.88 (2H, m) , 8.26 (2H, d, J = 9.0Hz). (2) 上記化合物を参考例 2(3)と同様の反応に処し、次いで水酸化リチウムで脱保 護することにより標題化合物を得た。 収率： 27%。 融点： 180- 185 :。
NMR(CDC13) δ ： 2.69 (3Η, s), 7.20-7.22 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J = l.8Hz), 7.45(1H, t, J = l.8Hz), 8.01 (1H, brs), 8.10(1H， brs).
参考例 9
3-ァセチル- 5-ク口口 -2-ベンゼンスルホ二ル-ィンドール
Figure imgf000029_0001
(1) 参考例 8(1)に記した方法に準じて、 1-ベンゼンスルホニル- 5-クロ口- 2-フエ 二ルチオ-インド一ルを得た。 収率： 92%。
NMR(CDC13) (5 ： 6.14(1H, s), 7.22— 7.60 (1 OH, m) , 7.93-7.98 (2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.8Hz).
(2) 上記化合物（3.65 g, 9. 12 mmol)をジクロロメタン（50 ml)に溶解し、 メ夕ク ロロ過安息香酸（5.19 g, 27.4 mmol)を氷冷下、 加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 重曹水で洗浄、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られる結晶をジィソプロピルエーテルで洗浄すると 卜ベンゼンスルホニル -5-ク ロロ- 2-フエニルスルホニル-ィンドールを得た。 次いで水酸化リチウムで脱保護 することにより 5-クロロ- 2-フエニルスルホニル-ィンドールを得た。 収率：86¾。 融点：137-138° (：。
NMR(CDC13) δ ： 7.12(1H, d. J = 3.3Hz), 7.26-7.6δ(6Η, m) , 7.98-8.03 (2H, m) , 9.23(1H, brs).
(3) 上記化合物（0.87 g, 3 mmol)のジクロロメタン（7 ml)溶液を塩化アルミニゥ ム（2.0 g, 15 mmol)とァセチルクロリ ド（1.18 g, 15 龍 ol)の二硫化炭素（21 ml) の懸濁液に室温下に滴下、 1.5時間撹拌した。 参考例 2(3)と同様の後処理をして 標題化合物を得た。 収率： 85%。 NMR(CDC13) (5： 2.64 (3H, s), 7.40(1H, dd, J = 8.7Hz. 1.8Hz), 7.48-7.67 (4H, m) , 7.99(1H, d, 1.8Hz), 8.06-8.10(2H, m) , 10.1 (1H, brs). 実施例 1〜 2 2の化合物は、 以下の反応ルートにより合成した。
Figure imgf000030_0001
実施例 1
Figure imgf000030_0002
( 1 ) 4- (5-クロ口インド一ル- 3-ィル） -2-ヒドロキシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 ェ チルエステル
ナトリウム（2.99 g, 126 mmol)を EtOH(100 ml)に加え、 加熱溶解した。 減圧下 に EtOHを留去し、 残渣に THF(200 ml)を加え、 再度留去した。 次に THF(124 ml)、 シユウ酸ジェチル（18.1 g, Π4 mmol)を加え懸濁液とした。 この懸濁液に室温下、 3 -ァセチル- 5-クロ口イン ドール（12 g, 62 mmol)を加え、 3 時間撹拌した。 さら に 50でで 16時間、 加熱撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をエーテ ルで洗浄し、 IN 塩酸（120 ml)に加えた。 析出結晶を瀘取し、 水洗、 酢酸ェチルで 洗浄した。 次にジォキサンから再結晶し、 80°Cで減圧下乾燥して、 14.7 g (収 率： 81 «の標題化合物を得た。
融点： 219- 5°C (分解） 。
NMR(d6-DMS0) δ ： 1.32 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.03(1H, s), 7.30(1H, dd, J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21 (1H, d, 2.1Hz), 8.83(1H, s), 12.6(1H, s).
元素分析： CI4HI2C1N04として
計算値（％) :C, 57.25; H, 4.12; N, 4.77; CI, 12.07.
実測値（％) :C, 57.14; H, 4.20; , 4.97; CI, 12.01.
( 2 ) 4- (5-クロ口インドール- 3-ィル）- 2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 上記 （ 1 ) で得たエステル（300 mg, 1.02 随 ol)をジォキサン（30 ml)に懸濁し、 1N 塩酸（3 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に水を 加え析出結晶を瀘取後、水、 ジォキサンで洗浄し、乾燥することにより、 230 mg (収 率：80 «の標題化合物を黄色結晶として得た。
融点： 220- 225で （分解） 。
NMR(d6-DMS0) δ ： 7.00(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.4Hz), 7.53(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21 (1H, d, 1 = 2.4Hz), 8.77(1H, d, J = 3.6Hz), 12.5 (1H, brm), 13.6(1H, brs) .
元素分析： CI4H12C1N04として
計算値 «) :C, 57.25; H, 4.12; N, 4.77; CI, 12.07.
実測値 «) :C, 57.14; H, 4.20; N, 4.97; CI, 12.01. 実施例 2〜 2 2
実施例 1の （ 1 ) と同様にして、 その他のエステル体 （ I c ) を合成した。 さ らにそれらの対応カルボン酸 （ I d) を、 上記 （ 2 ) と同様にして合成した。 各 化合物の構造および物性を表 1 に示す。 実施例 2 3 ~ 5 9の化合物は、 以下の反応ルートにより合成した,
Figure imgf000032_0001
実施例 2 3
Figure imgf000032_0002
( 1 ) 4- U-ベンゼンスルホニル- 5-クロロインドール- 3-ィル）- 2-ヒ ド口キシ- 4- ォキソ -2-ブテン酸 ェチルエステル
水素化ナトリウム（0.88 g, 22 mmol, 60 %ミネラルオイル）を THF (50 ml)に懸 濁し、 氷冷下、 実施例 1 ( 1 ) で得た 4- (5-クロ口インドール -3-ィル） -2-ヒ ド 口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 ェチルエステル（2.94 g, 10 mmol)を加えた。 次い で室温で 15分間撹拌後、 ベンゼンスルホエルク口リ ド、1.12 g, 12ππηο1)の THF(20 ml)溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 DMF(8ffll)を加え、 さらに 30分間撹拌 した。 次に反応液を 1N 塩酸を含む氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 酢酸ェチルを留去し、 得られた残 留物をェ一テルから結晶化させて粗結晶を得た。 それをさらにエーテルで洗浄し て、 3.75 g (収率： 87 «の標題化合物を得た。 本品を酢酸ェチルから再結晶し、 融 点 156- 157°Cの結晶を得た。
NMR(d6- DMS0) δ ： 1.45 (3Η, t, 1 = 7.4Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.4Hz), 6.89(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 9. OHz, 2.4Hz), 7.50-7.70 (3H, m) , 7.88-7.99 (3H, m) , 8.35(1H, s), 8.36(1H, d, J = 2.4Hz), 14.7(1H, brs).
元素分析： C2。H16C1N06S 0.2H20として
計算値 «) :C, 54.91 ; H, 3.78; N, 3.20; CI, 8.10, S, 7.33.
実測値（％) :C, 54· 83; H, 3.78; N, 3.16; CI, 8.13. S, 7.42.
( 2 ) 4- (卜ベンゼンスルホニル -5_クロ口インドール- 3-ィル）- 2-ヒ ドロキシ -4- ォキソ -2 -ブテン酸
上記 （ 1 ) で得たエステル（0.8 g, 1.97 匪 ol)をジォキサン（40 ml)に懸濁し、 1N 塩酸（8 ml)を加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 酢酸ェチルを留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルから再結晶して、 0.6 g (収 率： 80 ¾)の標題化合物を得た。
融点： 210- 218°C (分解） 。
腿（d6 - DMS0) δ :7.29(1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.7Hz, 2.4Hz), 7.65-7.82 (3H, m) , 8.03(1H, d, J = 8.7Hz), 8, 20— 8.25 (3H, m) , 9.33(1H, s), 12.0-14.0(1H, brs). 元素分析： C1SHI2C1N06Sとして
計算値 ）： C, 53.28; H, 2.98; N, 3.45; CI, 8.74, S, 7.90.
実測値 «) :C， 53.33; H, 3.06; N, 3.40; CI, 8.56. S, 7.85. 実施例 24〜 59
実施例 2 3の （ 1 ) と同様にして、 その他のエステル体 （ I c ) を合成した。 さらにそれらの対応カルボン酸 （ I d) を、 上記 （2) と同様にして合成した。 各化合物の置換基および物性を表 2〜 3に示す。 また前記化合物の N MR値を表 4に、 元素分析結果を表 5に示す。
(表 1)
Figure imgf000035_0001
¾»J Rl R2 R4 Rfi R 再結晶^/ m (°o
w ( I c ) ( I H )
H H H H H H Ft ouu 202-209 0 Q H H n H H H Me 木 iuaし 185-187 · H H H F H H M 1，e 配 IV 9Π9-9ΠΑ P tflAr Π2-2Π4 0 r H H H Rr 11 Ft OQQ
E lUn U i UAallC
0 H H H n 1 M， OU 配 UP I IfV
7 H H u n U n n n 1 EtOAc 190-191 1MρΓΝ 1，
8 H H H OMe H H Me EtOAc 202-206 EtOAc ?09-211
9 H H H OBn H H Et 粉末 EtOAc 211-212
10 - (CH2)2Ph H H CI H H Me EtOAc 214-217 EIOH 95-100
11 -Ph (4-F) H H H H H Me EtOAc 204-206 EtOAc 194-195
12 4 -ピコリル H H CI H H Me EtOAc 208-215 E訓- H20 230-232
13 Bn H H N02 H H Me EK 210-211 EtOAc 201-210
14 Bn H H H -0(CH2) 2Ph H Me E10Ac-Et20 125-128 EtOAc 193-196
15 Bn H H H -0S02Ph H Me EtOAc 186-187 EtOAc 201-203
16 H Ph (2-Cl) H H H H Me EtOAc - Hex 198-202 EtOAc- Hex 180-182
17 H Ph (3-Cl) H H H H Me EtOAc - Hex 202-204 EtOAc-Hex 109-110
18 11 Ph (4-F) H H H II Me EtOAc-Hex 202-204 EtOAc Hex 195-197
19 H P (4- CI) H H H H Me EtOAc- Hex 220-222 EtOAc-Hex 187-190
20 H Ph (4-0Me) H H H H Me EtOAc- Hex 203-205 EtOAc-Hex 172-174
21 H Ph (3-NMe2) H H H H Me EtOAc- Hex 162-165 EtOAc-Hex 150-155
22 Me Ph (3-Cl) H H H H Me EtOAc - to 151-152 EtOAc-Hex 167-168
( 2 )
Figure imgf000036_0001
錢例 Rl R2 R3 R4 R5 R6 R 再結晶藝 / ' ΓΟ
番号 (Ic) (Id)
24 -S02Ph H H F H H Me 粉末 EtOAc 186-196
25 -S02Ph H H Br H H Me EtOAc 212-213 EtOAc 212-217
26 -S02Ph H H H I H Me Et20 176-178 EtOAc m-m
27 -S02Ph H H OBn H H Et 油状物 EtOAc 210-214
28 - S()2Ph (4- F) H H CI H H E( EtOAc 169-170 EtOH - EtOAc 229-230
29 -S()2Ph (2-F) H H CI H H Et EtOAc- Et20 134-135 EtOAc 231-232
30 -S02Ph (2, 4-F) H H CI H H Et ElOAc-Et20 179-181 EtOH-EtOAc 228-229
31 -S02Ph (4-Cl) H H CI H H Et EtOAc 169-170 EtOH-EiOAc 214
32 -S02Ph (2, 5-CI) H H CI H H Et EtOAc- Et20 179-180 EtOH 243-244
33 -S02Ph (2-Br) H H CI H H Et 粉末 EtOH - EtOAc 222-223
34 -S02Ph (3-N02) H H CI H H Et EtOAc 185-186 EtOH-EtOAc 257-258
35 (Ic) - S02Ph (4 -腿 c) H H CI H H Et EtOH 125-126
(Id) -S02Ph (4-NH2) H H CI H H EtOH-EtOAc >300
36 - S02Ph (4- Bn) H H CI H H El ElOH-EtOAc 120-121 EtOH-EtOAc 169-170
37 -S02Ph (4-OMe) H H CI H H Et Et20 157-158 EtOAc-Et20 194-195
38 -S02Ph (2-C02Me) H H CI H H Et EtOAc-Et20 167-168 Et20 184-185
39 -S02Ph (2, 4, fi- Me) H H CI H H Et E10Ac-Et20 105-106 Et20 264-267
(表 3)
Figure imgf000037_0001
Ti
Ή:
∞ε.
( Ή【 - z9r
Ο Ή60一. 0srH9 .
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g 一
/66sdfos/6 s6 o
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¾4― 3
( OC (5:3.97 (3U s), 6.90 (1R s), 7.36(111 dd. J =8.7Hz, 1.8Hz), (dfi-■) δ :7.29 (Hi s), 7.49 (IH, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.66-7.72 (4H
26 7.53-7.70(311 m), 7.96-8.00 (3H m), 8.25(111 (1. J =8. IHz), 8.31(1H, m), 8.01 (lit d, J=2.1Hz), 8.26 (2R d, J=8.7Hz), 9.31 (IH s), 14.0(IU s), 14.7(1R rs).
(dr DMSO) :1.35C5IL t, J =7.4Hz), 4.35(211. ]=7.4Hz), 5.レ 1(2 ((Ifi— DMSO) δ :5. I CH s), 7.15(1IL dd, J=9. OHz. 2.4Hz), 7.27 (IH, s),
27 s), 7.13-8.20(11U m), 9.23 (!H s). 7.30-7.80 (8H m). 7.85 (IH d, J=2. ^!Hz), 7.91(111 d. J=9. OHz), 8. Ifi - o. LiUti, W, 9. ZUUli, S入 は oUii, Drs
(d6— DMSO) δ :1.34(3H, 1, J=9. OHz), 4.36 (2H q, J =9. OHz), 7.30 (IE (d6-DMS0) δ :7.27 OH s), 7.52 (2R d, J=8.7Hz), 7.55 (IH, cl, J=8.7Hz),
28 s), 7.45-7.60(311 m), 8.04(1H d, J =9. OHz), 8.25 (1¾ (1, J=3.0Hz), 8.05 (IE d, J=9.0Hz), 8.25 (HI d, J=2. IHz), 8.33 (2¾ q, J=4.5Hz), 8.32 (2E dd. J-1Z. OHz, 7.2Hz), 9.34 (IH, s). 9.31 (IH, s), 14.0(1 brs).
(d6-DMSO) (5 :1.34(3 t, J=6.9Hz), 4.34 (2H, q, J =6.9Hz), 7.3o(lE (d6-HS0) (3 :7.32 (IH, s), 7.44-/.60 (3H, m), 7.80- i.95 (IE m), 7.8 1H,
29 s), 7.40-7.60 (3E ni), 7.80-7.95 (2R m), 8.28.35 (2 ni), 8.26 (2H, J=9.3IIz), 9.3 (IR d, J=l. SHz).
d, J=l. SHz), 9.36 (IH s).
(d6— DMSO) (3 :1.34 (3R t, J =6.9Hz), 4.34 (2H, q, J =6.9Hz), 7.34 (IH, (d6-DMS0) (5 :7.30 (IH, s), ί.45(IH, d, J=9. OHz), 7.51 (IH, dd, J=9. OHz. s), 7.72(111 dd, J =9.0Hz, 2.4Hz). 7.51 (111 dd, J =8.7Hz, 2.1Hz), 2.4Hz), 7.64 (!H m), 7.89(111 d, J=9. OHz), 8.29(111 (1. J =2. life),
30
7.64 (IH, dt, J =9. OHz, 2.4Hz), 7.88 (IE d, J =8.4Hz), 8.29 (IH d, 8.40 (IR m), 9.3K1R s), 13.6(m brs)
J=2. IHz), 8.40 (Hi m), 9.34 (IE s).
(afi-DMS0) (5 ： 1.3 (3H I, J=6.9Hz), 4.36 Km, q, J =6.9Hz), 7.30 (IH, (dj-DMSO) ό ： i.1ί{\\{ s), 1.1)2(111 dd, J=9.0, I. IHz), . i6(2H, cl,
31 s), 7.52 (1 dd, J =9.0, 2.4Hz). 7.76 (2E d, J =9.0Hz). 8.03(1R d. .1=9.0Hz), 8.03(111 d, 1=9.0Hz), 8.24 (2¾ d, J=9. OHz). 8.25 (IH, d, J =9. OHz), 8.23(211 d, J=9. OHz), 8.25 (Hi d, J=2.1Hz), 9.34 (111 s). J=2. IHz), 9.31 (Hi s), 1.0(1H s).
(dG-D S0) δ :1.33 (3H t, J=6.9Hz). 4.34 (2H q, ]=6.9Hz), 7.35 (IE (d DMS0) (5 :7.30 (IH d, J=10 Hz), 7.49(111 dd, J=9. OHz, 1. fiHz), s), 7.49 (IH, dd, J =8.7Hz, え 4Hz), i5(lH, d, J =8.7Hz), /.85 (IE a, 7.75 (IR d, J=8.4Hz), 7.85 (IH, d, J=9. OHz), i.9 (IH, dd, J=8.4Hz,
32
J =8.7Hz), 7.92 (IH dd, J=8.7Hz, 2.7IIz), 8.30 (IR d, I =2.4Hz), 2.7Hz), 8.30 (IH d, J=2.1Hz), 8.52 (IH d, J=2.7Hz), 9.36 (IE d, 1=1 OHz), 8.52 (IH, d, J=2.7Hz), 9.40 (IE s) 14.0OH, brs).
(d6-DMS0) (5 :l.33 (3K t, J =6.9Hz), 4.34(2K q, J=6.9Hz), 7.35 (IE (d6-DMS0) δ :7.3K1H s), 7.44(1 H, dd, J =9. Olfe, 2.1Hz), 7.65 (IR d, s), (.45 (Hi dd, J=9.0Hz, 2. life), /.66(111 d, J=9. OHz), /.74 (211 J=9.0Hz), 7.73( FL td, J=8.7Hz, 2. life), 7.90(11.1 dd, J=7.8Hz, 1. SHz),
33
brt. ]=8.7Hz), 7.91 (III dd, J=7. SHz, 1.8Hz), 8.31 (IR d, J=l.8Hz), 8.31(111 d, J=2. IHz), 8.42(111, del, J-7.8Hz, t 1Hz), 9.33 (IH s), 8.41 (Hi dd, J=7.8Hz, 1.8Hz), 9.38(111 s). 14.0(1 brs).
(dfi- ffi!SO) (5 :1.3 (3E t, J=7.2Hz), 4.36 (2IL (l. J=7.2Hz), 7.30 (!H, (df,-I¾IS0) δ :7.28 (IH s), 7.54 (ill dd, J=9.0, 2. IHz), 7.96(111, 1, s), 7.54(1H dd, J=9.0. 2.1Hz). 7.97 OR t, J=8.4Hz). 8.10 (IE d, J=7.8Hz), 8.1K1H d, J=9. OHz), 8.25 (]H, d. J=2.1Hz), 8.57(111, dd,
34
J=8. -IHz), 8.25 (IE d, J=2.1Hz), 8.57 (Hi dd, J=8. Hz, 2.1Hz), ]=l 8Hz, 2.1Hz), 8.66(1IL dd, J=7.8IIz, 2. \\k), 8.91 (IH d, J=2. IHz), 8.66 (IE d, J=8.4Hz), 8.89 (IH, d, ]=2.1Hz). 9.45 OR s). 9.42 OR s), 13.8(ia brs).
卜/66M,s/66 O *sAV,
•(s Ή0 8 'i
'(s 11018 Ί '(出 Hi:)SC 'i '(s 111) 10 Ί '(s IK) 88 T-Q (i ) '0" ¾C)SS Ί '(s HDZ6 '9 HC)C6 -K HC)i81'：? (Ε 0.))
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'(ZHl 111)92 ¾ '(ZHi "8=f 'P ΉΙ)96 Ί '(¾! 7, '8=1 'PP ' '6=f 'PP ΉΙ)6£ -i '(s 111)98 "9 '{ΆΜ =ί '9=ί
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Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
(表 5— 1)
実施例 エステル体 （ I c) カルボン酸 （ I d)
C12H9N04として
2 計算 )： C, 62.34; H, 3.92： N.6.06.
実測 )： C, 62.02; H, 4.13； N.5.73.
C12¾C1N04 · 0.2H20として 計算（ ： C, 53.53; H, 3.14; N, 5.20;
3 C1, 13.17.
実測 «) :C, 53.42; H, 3.27; .N, 5.43; C1, 13.10.
C13H1QFN04として Cl2¾FN04として
計算（¾)： C, 59.32; H, 3.89; 計算 «)： C, 57.84; H, 3.24; , 5.62;
4 N, 5.32; F, 7.22. F, 7.62.
実測 ）： C, 59.13; H, 3.99; 実測 ）： C, 57.94; H, 3.37; N, 5.76;
N, 5.34; F, 6.94. F, 7.63.
C14Hl2BrN04として Cl2¾BrN04として
計算（¾)： C, 49.72; H, 3.58; 計算（¾)： C, 46.48; H, 2.60; .\, 4.52;
5 N, 4.14; Br, 23.63. Br, 25.77.
実測（W： C, 49.79; H, 3.50; 実測（％)： C, 46.33; H, 2.68; .4.62;
N, 4.11； Br, 23.55. Br, 25.46.
CuHwClNC^として C,2¾C1N04として
計算 ）： C, 55.83; H, 3.60; 計算 tt)： C， 54.26: H, 3, 04; ', 5.29;
6 N, 5, 01; C1, 12.68. CI, 13.35.
実測 ）： C, 55.65; H, 3.73; 実測（％)： C, 54.13; H, 3.17; , 5.55;
N, 5.02; C1, 12.39. CI, 13.49.
C13H1()C1N04として CI2¾C1N04として
計算（％)： C, 55.83; H, 3.60; 計算（tt： C, 54.26; H, 3.04; , o.29;
7 N, 5.01; C1, 12.68. CI, 13.35.
実測 ）： C, 55.54; H, 3.75; 実測（ ： C, 54.01; H, 3.23; , 5.51;
N, 5.00; C1, 12.55. CI, 13.20.
C,4H13N05 · 0.1H20として Cl3H„N05として
8 計算 ）： C, 60.69; H, 4.80; 計算（ ： C, 59.77; H, 4.24: , 5.36.
N, δ.09.
実測（ ： C, 60.64; Η, 4.88; 実測（ ： C, 59.97; H, 4.42; , 5.34. Ν, 5.22.
Cl9H15N05として
9 計算 ）： C, 67.65; H, 4.48; N, 4.15.
実測（¾)： C, 67.44; H, 4.57; N, 4.10.
C2IH18C1N04として C20H,6C1N04 · C2H5OHとして 計算 )： C, 65.71; H, 4.73; 計算（¾)： C, 63.54; H, 5.33; N, 3.37;
1 0 , 3.65; C1, 9.24. CI, 8.53.
実測（ ： C, 65.83; H.4.73; 実測（ ： C， 63.70; H, 5.46; , 3.61; , 3.88; C1.9.11. CI, 8.50.
C19H14FN04として C,8H12FN04として
1 1 計算 ）： C, 67.25; H, 4.16; 計算（ ： C, 66.46; H, 3.72; N, 4.31;
, 4.13; F, 5.60. F, 5.84.
実測 ）： C, 67.28; H, 4.21; 実測（ ： C, 66.43; H, 3.79; N, 4.32;
N, 4.13; F, 5.59. F, 5.79. (表 5— 2 )
実施例 エステル体 （ I c ) カルボン酸 （ I d)
C19HISC1N204 · 0.6H20として CI8H13C1N204 · 0.2H20として 計算（¾)： C, 59.80; H, 4.28; 計算 tt) C, 59.99; H, 3.75; N, 7.77;
1 2 N, 7.34; C1, 9.29. CI, 9.84.
(W) -r , 70· H Q4- (%) - r R^i · H 4 O · , N ii , 7 78 · ,
Ν, 7.70; CI.9.19. CI, 9.71.
C20H16N206 · 0.1H20として C19H,4N206として
1 3 計算（％)： C, 62.86; H, 4.27; 計算 tt) C, 62.30; H, 3.85; N, 7.65.
N, 7.33.
Figure imgf000045_0001
0 - ί 0 , Π, , tH'J Of.) - C fi u9· f u)9 - H n, A. f ul o , , 7 i . fi u i 1.
Ν, 7.48.
C28H25N05 · 0.5Η20として C27H23N05として
14 計算 ）： C, 72.40; H, 5.64; 計算（ ：C 72.57; H, 5.32; N, 3.13.
N, 3.05.
^ίΗϋ ί * ώ ί Π, 0. 1 L , ¾{KU ¾ i ώ. OU Π, 0. ί , π, o. θ.
Ν, 3.39.
C26H2lN07Sとして C25H19N07Sとして
1 5 計算（%)： C, 63.53; H, 4.31; 計算 )： C, 62.89; H, 4.01； , 2.93;
N, 2.85; S, 6.52. S, 6.72.
^iR'J Km , 0<3· Οδ , 11, 1Δ , iHU ¾ 0 ώ. δθ η, υϋ , IN, L. y ι ,
Ν, 3.03; S, 6.56. S, 6.43.
C19HHC1N04として C,8H,2C1N04 0.1Η20として
1 6 計算（ ： C, 64.14; H, 3.97; 計算 0 C, 62.93; H, 3.58; N, 4.08;
N, 3.94; CI, 9.96. CI, 10.32.
iRU 04. U<3 n, 4. U J Οώ. oo , Π, ο. 0¾ , Uo , , 3.93; CI, 9.76. C1, 10.18.
C19H14C1N04として C,8H,2C1N04 · 0.4C4H802として 計算 ）： C, 64.14; H, 3.97; 計算 ）： C, 62.44; H, 4.06; N, 3.72;
1 7 N, 3.94. C1, 9.40.
^{K . · U υο ^iWii υ d ί , η, ο. υ ο ,
Ν, 3.97. C1, 9.26.
C19H14FN04として C,8Hl2FN04 · 0.1C4¾0Zとして 計算（W C 67.25; H, 4.16; 計算 0 C, 66.15; H, 3.86; N, 4.19;
18 N, 4.13; F, 5.60. F, 5.69.
^iy-ii (1) - C fi u7 ί · 9R o · , n, A 3 oo5 ·, ί ϋ , υ . n, uu , n, oo ,
N, 4.22; F, 5.55. F, 5.73.
C,9H14C1N04として C18HI2C1N04 · C4¾02として
計算（¾)： C, 64.14; H, 3.97; 計算（ C, 61.47; H, 4.69; N, 3.26;
1 9 N, 3.94; CI, 9.96. CI, 8.25.
実測 (%) -C 64 10· H 15· 実測 ） 'C 61 52' H 4 69· N 3 37·
N, 3.94; CI, 9.63. CI, 8.18.
C2OHl7N05として CI9HISN05として
20 計算 )： C, 68.37; H, 4.88; 計算（ C, 67.65; H, 4.48; N, 4.15.
N, 3.99.
実測（»： 68.13; H, 4.97; 実測（ C, 67.49; H, 4.61; N, 4.10. N, 3.91. (表 5— 3)
実施例 エステル体 （ I c ) カルボン酸 （ I d)
C21H20N204 · 0.2H20として C20H18N204 HC1 として
2 1 計算 ）： C, 68.54; H, 5.59; 計算 ）： C, 62.10; H, 4.95; N, 7.24.
N, 7.61.
実測は）： C, 68.47; H, 5.38; 実測 ）： C.62.02; H, 4.68; N, 7.26. N, 7.54.
C20H16C1N04 · 0.1C4¾02として C19H C1N04として
計算 ）： C, 64.72; H, 4.47; 計算 ）： C, 64.14; H, 3.97; N, 3.94;
2 2 N, 3.70; C1, 9.36. C1, 9.40.
実測 ）： C, 64.68; H, 4.63; 実測 ）： C, 62.57; H, 4.13; N, 3.91; N, 3.70; C1, 9.19. C1, 9.70.
C18H】具 Sとして
計算 ）： C, 55.53; H, 3.11; N, 3.60;
24 F, 4.88; S, 8.24.
実測（％)： C, 55.35; H, 3.21; N, 3.69; F, 4.86; S, 8.26.
C19H14BrN06Sとして C18H12BrN06Sとして
計算 «)： C, 49.15; H, 3.04; 計算（ ： C, 48.02; H, 2.69; N, 3.11;
2 5 N, 3.02; Br, 17.21; S, 6.91. Br, 17.75; S, 7.12.
実測 ）： C, 49.07; H, 3.05; 実測 ）： C, 48.06; H, 2.82; N, 3.23; N, 2.94; Br, 17.06; S.6.91. Br, 17.62; S, 7.12.
C,9H14C1N06Sとして C18H12C1N06Sとして
計算 ）： C, 54.36; H, 3.36; 計算（¾；)： C, 53.28; Η, 2.98; Ν, 3.45;
2 6 N, 3.34; C1, 8.44; S, 7.64. C1, 8.74; S, 7.90.
実測 )： C, 54.28; H, 3.48; 実測 ）： C, 53.34; Η, 3.08; Ν, 3.88; N, 3.39; C1, 8.33; S, 7.52. C1, 8.48; S, 7.80.
C25H19N07Sとして
計算（％)： C, 62.89; H, 4.01; N, 1.93;
2 7 S, 6.72.
実測 tt)： C.62.72; H, 4.09; N, 3.01； S, 6.66.
C20H,5C1FN06S · 0.25H,0として C,8H,,C1FN06Sとして
計算 «) :C, 52.64; H, 3.42; 計算（» :C, 51.01; H, 2.62; N, 3.30;
2 8 N, 3.07; C1, 7.77; F, 4.16; C1, 8.37; F, 4.48; S, 6.72.
S, 7.03.
実測 ）： C, 52.59; H, 2.33; 実測 ）： C, 51.21; H, 2.73; N, 3.30; N, 3.12; C1, 7.80; F, 4.00, C1, 8.21; F, 4.51, S, 7.59.
S, 7.11.
C20HI5C1FN06S · 0.25H20として CI8H,,C1FN06S · 0.25H20として 計算 ）： C, 52.64; H, 3.42; 計算 «)： C, 50.48; H, 2.71; N, 3.27;
2 9 N, 3.07; C1, 7.77; F, 4.16; C1, 8.28; F, 4.44; S, 7.49.
S, 7.03.
実測 «)： C, 52.55; H, 3.50; 実測（ )： C, 50.29; H, 3.06; N, 3.11； N, 3.09; C1, 7.80; F, 4.31, C1, 8.08; F, 4.85, S, 7.62.
S, 7.23. (表 5— 3')
実施例 エステル体 （ I c) カルボン酸 （ I d)
C20H14C1F2N06S · 0.25H20として C18H10C1F2N06S · 0.1C4H,00として 計算（ ： C, 50.64; H, 3.08; 計算（¾)C, 49.20; H, 2.47; N, 3.12;
30 N, 2.95; CI, 7.47; F, 8.01; CI, 7.89; F, 8.46; S, 7.14.
S, 6.76.
実測（ ： C, 50.59; H, 3.20; 実測 ）： C, 48.94; H, 2.69; N, 3.03; N, 3.00; CI, 7.47; F, 8.11, CI, 7.67; F, 8.07, S.6.98.
S, 6.82.
C20H15C12N06S · 0.25H20として C,8H,,C12N06S · 0.5H,0として 計算（ ： C, 50.81； H, 3.30; 計算 ）： C, 48.12; H, 2.69; N, 3.12;
3 1 N, 2.96; CI, 15.00; S， 6.78. CI, 15.78; S, 7.14.
実測 (¾)： C, 50.73; H, 3.41； 実測 ）： C, 48.28: H, 2.81； N, 2.98; N, 3.03; CI, 15.15; S, 6.89. CI, 15.31; S, 7.10.
C20H14C13N06S · 0.5H,0として C,8H,0C13N06S · C2H5OHとして 計算（％)： C, 46.93; H, 2.95; 計算 0 ： C, 46.13; H, 3.10; N, 2.69;
32 N, 2.72; CI, 20.78; S, 6.27. CI, 20.42; S, 6.16.
実測 ： C, 46.50; H, 2.86; 実測（ ： C, 46.30; H, 2.91; N, 2.63; N, 2.72; CI, 21.52; S, 6.57. CI, 20.26; S, 6.02.
(表 5— 4)
実施例 エステル体 （ I c ) カルボン酸 （ I d)
C18H,,BrClN06S · 0.2C4H100として 計算 CO： C, 45.20; H, 2.62; N, 2.80;
3 3 Br, 16.10; CI, 7.10; S, 6.42.
実測 ）： C, 45.08; H, 2.85; N, 2.69; Br, 16.12; CI, 7.02; S, 6.46.
C20H15C1N208S-0.5¾0として CI8H„C1N 208Sとして
計算（¾)： C, 49.24; H, 3.31; 計算 (¾) C, 47.96; H, 2.46; N, 6.21;
34 N, 5.74; C1, 7.27; S, 6.57. CI, 7.86 S, 7.11.
実測 (%)： C, 49.04;し j H, 1.23; 実測 (¾) C, 48.21； H, 1.64; , 6.14; N, 5.82; CI, 7.52; S, 7.31. CI, 7.89 S, 7.23.
C22H19C1N207S-0.5H20として C CIN 206S · H20として 計算 ）： C, 52.85; H, 4, 03; 計算 (¾) C, 50.18; H, 3.51; N, 6, 50;
3 5 N, 5.60. CI, 8.23 S, 7.44.
実測（¾)： C， 52.69; H, 3.93; 実測 (¾) C， 49.92; H, 3.43; , 6.47; N, 5.61. CI, 8.58 S, 7.58.
C27H,2C1N06Sとし一 C25H18C1N06S · 0.25H20として 計 ： C， 61.89 H, 4.23; 計算 «C, 60.00; H, 3.73; , 2.80;
3 6 N, 2.67; CI, 6.77 S, 6.12. CI, 7.08; S, 6.41.
実測 ）： C, 61.78 H, 4.40; 実測 ） C, 60.13; H, 4.25; N, 2.70; , 2.65; CI, 6.61 S, 6.29. CI, 6.48; S, 6.09.
C2,H,8C1N07S · 0.5H20として C19H,4C1N07S · 0.5H20として 計算 ）： C, 53.34; H, 4.05; 計算（％)C, 51.30; H, 3.40; N, 3.15;
3 7 N, 2.96; CI, 7.50; S, 6.78. CI, 7.97; S, 7.21.
実測 ）： C, 53.51; H, 4.03; 実測（ C, 51.46; H, 3.59; N, 2.98; N, 2.82; CI, 7.82; S, 7.28. CI, 7.68; S, 7.48.
C22H,8C1N08S · 0.5(4H,00として C20H,4C1N0SS 0.5C4H,00として 計算（％)： C, 53.72 H, 3.69; 計算 ） C, 52.75; H, 3.82; N, 2.80;
3 8 N, 2.85; CI, 7.21 S, 6.52. CI, 7.08; S, 6.40.
実測 ）： C, 53.56 H, 3.91； 実測（ C， 52.30; H, 4.31; , 2.76; N, 3.01; CI, 7.53 S, 6.15. CI, 6.85; S, 6.15.
C23H22C1N06Sとし- C21H,8C1N 06S · 0.25H20として 計算 ）： C, 58.04 計算 (¾) C, 55.75; H, 4.12; , 3.10;
3 9 , 2.94; CI, 7.45 CI, 7.84 S, 7.09.
実測（¾!)： C, 57.76 実測 (¾) C, 55.86; H, 4.14; , 2.94; N, 2.84; CI, 7.62 CI, 7.71 S， 6.69.
40 (Mass: m/z=372 (M÷))
C,6H,7C1N206S ' 0. £ H20として C14H13C1N206Sとして
計算（¾)： C, 46.89 H, 4.43; 計算 ）： C, 45.11; H, 3.51; , 7.51；
4 1 N, 6.84; CI, 8.65 S, 7.82. CI, 9.51； S, 8.60.
実測（ ： C, 47.02 H, 4.32; 実測（W： C, 45.53; H, 3.71; N.6.99; N, 6.74; CI, 8.55 S, 7.85. CI, 9.21； S, 8.69.
C,8H19C1N207Sとして C16H,5C1N207S · 0.4H20として 計算 tt)： C, 48.82 H, 4.32; 計算（幻： C, 45.54; H, 3.77; , 6.64;
42 N, 6.33; CI, 8.00 • S, 7.24. CI, 8.40; S, 7.60.
実測 ）： C, 48.76； H, 4.40； 実測（％)： C, 45.57; H, 3.94; , 6.67; N, 6.60; CI, 8.01 • S, 7.19. CI.8.22; S, 8.04. (表 5— 5 )
実施例 エステル体 （ I c ) カルボン酸 （ I d)
C,3HuN04として
43 at算 ）：し， 63.67; H, 4.52； N, 5.71.
実測 ）： C, 63.54; H, 4.52; N, 5.77.
C,3Hi。ClN04として
計算 )： C, 55.83; H, 3.60; N, 5.00;
44 C1, 12.68.
実測 r
Figure imgf000049_0001
, 5.22； CI, 12.40.
C13H,0C1N04 · 0.2C2H5OH 0.1H20として 計算 )： C, 55.37; H, 3.95; N, 4.82;
4 5 CI, 12.20.
M (¾)： C, 55.61 ; H, 4.00； N, 5.00; CI, 11.86.
C17H18BrN04として C,6H16BrN04として
計算 «)： C, 53.70; H, 4.77; 計算 ： C, 52.48; H, 4.40; N, 3.83;
46 N, 3.68; Br.21.01. Br, 21.82.
実測（¾)： C, 53.71; H, 4.81; 実測 ）： C, 52.43; H, 4.33; N, 3.84;
N, 3.72; C1, 20.98. CI.21.86.
C2,H18C1N04 · 0.1H20として C,9HHC1N04 - 0.1H20として 計算（tt： C, 65.71; H, 4.73; 計算 )： C, 63.82; H, 4.00; N， 3.92;
47 N, 3.65; C1, 9.24. CI, 9.91.
実測 tt)： C, 65.73; H, 4.83; 実測（¾ ： C, 63.68; H, 4.08; N, 4.03; N, 3.70; C1, 9.17. CI, 9.88.
C,9H,3BrN404
計算 ）： C, 51.71; H, 2.90; N, 12.70;
48 Br, 18.11.
実測 ）： C, 51.46; H, 2.96; N, 12.74; Br, 18.22.
C25H2OC1N04として C23H16C1N04として
計算（ ： C, 69.21; H, 4.65; 計算（ ： C, 68.07; H, 3.97; N, 3.45;
49 N, 3.23; C1, 8.17. CI, 8.74.
実測 (%)： C, 69.31； Η, 4.77; 実測 )： C, 68.44; H, 3.99； N, 3.51;
Ν, 3.11 ; C1, 8.01. CI, 8.22.
C27H22C1N04- 0.7Η20として C25HI8C1N04として
計算（ ： C, 68.63; H, 4.99; 計算（％)： C, 69.53; H, 4.20; N, 3, 24;
5 0 N, 2.96; CI, 7.50. CI, 8.21.
¾ipJl ； U .し， b 8. / / , n, o. J o , ^{R'J \ ) .し，り y. ϊ)4， η, 4. lo , i, ο.4ΰ t N, 3.13; CI, 6.92. C1, 8.12.
C26H2OC1N04として C25H,8C1N04として
計算（tt： C, 70.04; H, 4.52; 計算（％)： C, 69.53; H, 4.20; N, 3.24; δ 1 N, 3.14; CI, 7.95. CI, 8.21.
実測（ ： C, 69.93; H, 4.65; 実測（ ： C, 69.51; H, 4.32; N, 3.54;
N, 3.32; CI, 7.66. CI, 8.03. (表 5— 6 )
実施例 エステル体 （ I c ) カルボン酸 （I d)
C,8HI8C1N04- 0.5¾0として C,6H14C1N04として
計算 ）： C, 61.36; H, 5.29; 計算（tt： C, 60.10; H, 4.41; N, 4.38;
52 N, 3.98; C1, 10.06. C1, 11.29.
実測（％)： C, 61. 1; H, 5.30; 実測 (¾)： C.59.95; H, 4.57; N, 4.35; N, 4.09; C1, 9.89. C1, 10.90.
C23H20C1N06- 0.25H20とし C21H,6C1N06- 0.5¾0として 計算（tt： C, 61.88; H, 4.63; 計算（«： C, 59.15; H, 4.05; N, 3.31;
53 N, 3.14; C1, 7.94. C1, 8.38.
実測 ）： C, 61.70; H, 4.69; 実測 (¾)： C.59.42; H, 4.09; N, 3.54; N, 3.26; C1, 7.67. C1, 8.71.
C21HI6C1N06 · H20として
計算（％)： C, 58.41; H, 4.20; N, 3.24;
54 C1, 8.21.
実測（％)： C, 58.75; H, 4.09; N, 3.30; C1, 8.31.
C2,H,8C1N06S- 0.2. 5H20とし C,9H14C1N 06S · 0.5H20として 計算（¾)： C, 55.75 H, 4.12； 計算 (¾) C, 53.21; H, 3.53; N, 3.29;
55 N, 3.10; C1, 7.84 S, 7.09. C1, 8.27 S, 7.48.
実測 ）： C, 55.79 H, 4.18; 実測 (¾) C, 53.59; H, 3.70; N, 3.19; N, 3.12； C1, 7.64 S, 7.12. C1, 8.05 S, 7.42.
C2,HI7C1N205として C19H13C1N205- 0.5C4H802として 計算 ）： C, 61.10; H, 4.15; 計算 OK)： C, 58.82; H, 4.00; N, 6.53;
56 N, 6.79; C1, 8.59. C1, 8.27.
実測 ）： C, 60.97; H, 4.31; 実測 ）： C, 58.78; H, 4.10; N, 6.70;
N, 6.64; C1, 8.38. C1, 8.11.
C26¾OC1N04として C25HI8C1N04- 0.3H20として 計算 ）： C, 70.03; H, 4.52; 計算（¾0 :C, 68.67; H, 4.29; N, 3.20;
57 N, 3.14; C1, 7.95. Cl， 8.11.
実測（ ： C, 69.82; H, 4, 65; 実測 )： C, 68.90; H, 4.37; N, 3.28;
N, 3.10; C1, 8.20. C1, 8.31.
C24Hl6FN06Sとして
計算（¾；)： C, 61.93; Η, 3.46; Ν, 3.01;
58 F, 4.08; S, 6.89.
実測 ）： C, 62.00; Η, 3.66; Ν, 3.26; F, 3.98, S, 6.61.
C27H23N04として C26H2lN04として
59 計算（ ： C, 76.22; H, 5.45; 計算 ）： C, 75.90; H, 5.14; N, 3.44.
N, 3.29.
実測 )： C, 76.1δ; H, 5.52; 実測（tt： C, 75.85; Η, 5.30; Ν, 3.32. N, 3.32. 実施例 6 0
4- [1- (4-カルボキシベンジル) -5-クロロインドール- 3-ィル]- 2-ヒ ド口キシ- 4- ォキソ -2-ブテン酸
Figure imgf000051_0001
実施例 2 3 と同様の方法 によって得られた 4_[5-クロロ- 1-(4-メ トキシカル ボニルベンジル）インドール- 3-ィル] -2-ヒ ドロキシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸（82 mg, 0.2 謹 ol)の 75% Me0H(3 ml)溶液に、 Li0H(42 mg， 1.0 mmol)を加え、 5時間室温 で撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に IN 塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水洗し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 酢酸ェチルを 留去し、 得られた結晶を酢酸ェチル -エーテルから再結晶して、 63 mg (収率：7950 の標題化合物を得た。
融点： 245T: (分解） 。
NMR(d6-DMS0) δ :5.63(2H, s), 7, 00(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz),
7.42 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.63(1H, d, ] = 8.7Hz), 7.91 (2H, d, ] = 8. IHz), 8.23(1H, d, J = 2.1Hz), 9.07(1H, s).
元素分析： C2QHUC1N06 0.25C4H802として
計算値（％) :C, 59.80; H, 3.82; N, 3.32; CI, 8.40.
実測値 ）： C, 59.85; H, 4.10; N, 3.30; CI, 8.16. 実施例 6 0と同様にして、 実施例 6 1 ~ 6 2の化合物を合成した。
実施例 6 1
4 - [卜（3-カルボキシベンジル） -5-クロロインドール- 3-ィル] -2-ヒ ド口キシ- 4- ォキソ -2-ブテン酸 NMR(d6-DMS0) δ :5.62(2H, s), 7.00(1H, s), 7.33(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz),
7.48(1H, t, 8.1Hz), 7.59(1H, d, J = 7.5Hz), 7.67(1H, d, J = 8.7Hz), 7.87-
8.20(2H, m), 8.23(1H, d, J = 2.1Hz), 9.10(1H, s), 13.0(2H, brs).
元素分析： C2。HHC1N06として
計算値（％) :C, 60.09: H, 3.53; N, 3.50; CI, 8.87.
実測値（¾) :C, 60.16; H, 3.94; N, 3.49; CI, 8.66.
実施例 6 2
4 - [l-(5_カルボキシチォフエン- 2-ィルメチル） -5-クロ口インドール- 3-ィル] - 2 -ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸
NMR(d6-DMS0) δ :5.78(2H, s), 6.97(1H, s), 7.25(1H, d, J = 3.9Hz), 7.38(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.59(1H, d, J = 3.9Hz), 7.79(1H, d, J = 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2.1Hz), 9.04(1H, s), 13.0(1H, brs).
元素分析： C18H12C1N06S 0.25C4H802 0.5H20として
計算値（¾) :C, 52.24; H, 3.46; N, 3.21 ; CI, 8.11: S, 7.34.
実測値 ）： C, 52.56 ; H, 3.46; N, 3.34; CI, 8.09; S, 7.47. 実施例 6 3〜 6 6の化合物は、 以下の反応ルートにより合成した。
Figure imgf000053_0001
実施例 6 3
Figure imgf000053_0002
( 1 ) 4- (5-クロ口イン ドール- 3-ィル） -2-メチルァミノ -4-ォキソ -2-ブテン酸 ェチルエステル
実施例 1 ( 1 )で得た 4- (5-クロ口インドール- 3-ィル） -2-ヒ ドロキシ- 4-ォキ ソ- 2-ブテン酸 ェチルエステル（0.59 g, 2. O mmol)の 95%EtOH(10 ml) 溶液にメ チルァミン酢酸塩（0.55 g, 6.0 mmol)を加え、 2.5 時間加熱還流した。 反応液を 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去後、 得られる 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一に付して精製した。 酢酸ェチルで 溶出する画分を濃縮し、 油状物として標題化合物 0.23 g (収率： 38«を得た。 NMR(d6-DMS0) δ 1.33(3H, t, 7.0Hz), 2.96 (3H, d, J-5.4Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.99(1H, s), 7.19(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.0Hz), 7.45(1H, d, 8.6Hz), 8.27(1H, d, J = 2.0Hz), 8.28(1H, s), 9.96(1H, brm), 11.9(1H. brs).
( 2 ) 4- (5-クロ口インドール- 3-ィル） -2-メチルアミノ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 上記（ 1 )で得られたエステル 0.22 g のジォキサン（2.2ml)溶液に lNNaOH(0.9 ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 次に 1N 塩酸（0.9 ml) を加え、 減圧下に溶 媒を留去した。 残渣に水を加え、 得られた結晶を瀘取後、 水洗、 95¾EtOH で洗浄 して、 0.15 g (収率：80%)の標題化合物を得た。 融点： 228-229で （分解）
NMR(d6-DMS0) δ :3.00 (3Η, d, J = 5.6Hz), 6.04(1H, s), 7.22(1H, dd, J = 8.8Hz, 2.0Hz), 7.53(1H, d， J = 8.8Hz), 8.17(1H, d, J = 2.0Hz), 8.66(1H, brm), 8.75(1H, d, J = 3.0Hz), 12.5 (1H, brs).
元素分析： C,3HnClN203として
計算値 ）： C, 56.04: H, 3.98; N, 10.05; CI, 12.72.
実測値 ）： C, 56.06; H, 4.05; N, 10.32; CI, 12.62.
実施例 64〜 6 6においては、 実施例 6 3と同様にして、 その他のエステル体 ( I e ) および対応カルボン酸 （ I f ) を合成した。
実施例 64
( 1 )4 -（卜ベンジル- 5 -クロロインドール- 3 -ィル）- 2 -メチルアミノ- 4 -ォキソ -2- ブテン酸 ェチルエステル
融点： 13ト 132で (95¾EtOHから再結晶）
NMR(CDC13) δ ： 1.40(3H, t, J = 7. OHz), 3.10 (3H, d, J = 5.2Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.32 (2H, s), 5.99(1H, s), 7.08-7.35 (7H, m) , 7.71 (1H, s), 8.44(1H, t, J = l.2Hz).
元素分析： C22H2IC1N203として
計算値 ）：C, 66.58: H, 5.33; N, 7.06; CI, 8.93.
実測値^) : 66, 53; H, 5.39; N, 8.77; CI, 7.11. ( 2 )4 - U -ベンジル- 5-クロロインドール- 3-ィル） - 2 -メチルアミノ -4 -ォキソ - 2- ブテン酸
融点： 205 - 210。C (分解) (95¾EtOHから再結晶）
NMR(d6-DMS0) δ :3.02(3H, d, 1 = 5.4Hz), 5.56 (2H, s), 6.03(1H, s), 7.25-
7.38(6H, m), 7.62(1H, d, 9.0Hz). 8.20(1H, d. J = 2.1Hz), 8.72(1H, brq,
J = 5.4Hz), 8.90(1H, s).
元素分析： C20H17C1N203として
計算値（％) :C, 65.13; H, 4.65; N, 7.60; CI, 9.61.
実測値（¾) :C, 65.04: H, 4.60; N, 7.77; CI, 9.36.
実施例 6 5
( 1 ) 4- (卜ベンジル- 5-クロ口イ ン ドール- 3-ィル）- 2- (2-ェトキシェチルアミ ノ） -4-ォキソ -2-ブテン酸 ェチルエステル
融点： 73- 74X: (i - Pr20から再結晶）
NMR(CDC13) (5 ： 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.37(3H, t, J = 7.2Hz), 3.46-3.67 (6H, m) ,
4.34 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.32 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.08-7.36 (7H, DI), 7.72(1H, s). 8.44(1H, t, J = l.2Hz).
元素分析： C25H27C1N204として
計算値（« :C, 66.00; H, 5.98; N, 6.16; CI, 7.79.
実測値（％) :C, 66.10: H, 6.26; N, 6.18; CI, 7.66.
( 2 ) 4- (卜ベンジル- 5-クロロイン ドール- 3-ィル）- 2- (2-ェトキシェチルアミ ノ） - 4 -ォキソ -2-ブテン酸
融点： 184 - 186で (分解) (95¾EtOHから再結晶）
NMR(d6-DMS0) δ :1.10 and 1.15(3H, t, J = 7.0Hz), 3.40-3.70 (6H, m) , 5.47 and
5.56 (2H, s), 6.01 and6.03(1H, s), 7.18-7.64(7H, m) , 8.20 and 8.29(1H, d, J = 2.1Hz), 8.54 and 8.96(1H, s), 8.26 and 10.2(1H, brs).
元素分析：C23H23C1N204 0.2H20として
計算値 :C, 64. 17: H, 5.48; N, 6.51 ; CI, 8.24.
実測値（％) :C, 64.27: H, 5.71： N, 6.71 ; CI, 8.13. 実施例 6 6
( 1 ) 2-ァミノ- 4- (インドール- 3-ィル） -4-ォキソ _2-ブテン酸 ェチルエステル 融点： 200 - 205°C (酢酸ェチルから再結晶）
NMR(CDC13) δ 1.41 (3Η, t, 1 = 7. OHz), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.51 (1H, s),
7.25-7.45 (4H, m) , 7.89(1H, d, J = 3. OHz), 8.42-8.60 (2H, brm).
元素分析： CHHl4N203として
計算値 (¾)： C, 65.11； H, 5.46; N, 10.85.
実測値 «) :C, 65.08; H, 5.54; N, 10.66.
( 2 ) 上記ェチルエステルのジォキサン溶液を、 当量の INNaOHを用い室温下、 3 時間処理し、 減圧乾固することにより 2-ァミノ- 4- (インド一ル- 3-ィル） -4-ォキ ソ- 2-ブテン酸 ナトリウム塩を得た。
NMR(d6-DMS0) δ :6.29(1H, s), 6.73(1H, d, 1 = 7.8Hz), 7.01-7.20(2H, m) , 7.36-7.48 (1H, m) , 7.95(1H, s), 8.22-8.35 (1H, m) , 9.22(1H, d, J = 7.8Hz), 11.6(1H, brs).
元素分析： Cl2HgN203Na 0.6H20として
計算値 (¾)： C, 54.80; H, 3.91； N, 10.65.
実測値 (¾)： C, 54.71； H, 3.92; N, 10.62. 実施例 6 7〜 7 1の化合物は、 以下の反応ル一トにより合成した,
Figure imgf000057_0001
実施例 6 7
Figure imgf000057_0002
( 1 ) 卜（5-クロロインドール- 3-ィル） -3-ヒ ド口キシ- 3_(2-トリチル -2Η-テトラ ゾール- 5-ィル） -プロぺノン
3 -ァセチル- 5-クロ口インド一ル（0.58 g, 3.0 mmol)の THF(9 ml)溶液に、 -65で 下、 LHMDS- THF溶液（9 ml, 9關 o 1)を徐々に滴下した。 次に混合液を- 20°Cに加温 し、 同温度で 1 時間撹拌した。 再度、 混合液を- 65°Cに冷却し、 2_トリチル -2H- テトラゾール- 5_カルボン酸 ェチルエステル（1.73 g, 4.5 mmol)の THF(3 ml)溶 液を徐々に加えた。 反応液を徐々に室温に戻し、 更に 2時間撹拌した。 反応液を 過剰の飽和塩化アンモニゥム水溶液に注入した。 生じる析出物を瀘取し、 THFU00 ml)に溶解し、 乾燥した。 更に水層を酢酸ェチル（50 ml)で 2回抽出し、 水洗、 乾 燥した。 両者を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、 黄色 の粉末として標題化合物 1.40 g (収率： 885 を得た。
NMR(d6-DMS0) <5 :6.66(1H, s), 7.05-7.08 (5H, m) , 7.14(1H, dd， J = 8.4Hz, 2.1Hz), 7.39-7.44 (11H, m) , 8.01 (1H, s), 8.29(1H, d, J = 2.1Hz), 11.7(1H, brs).
( 2 ) 卜（5-クロロインドール- 3-ィル）- 3-ヒ ド口キシ- 3- (2H-テトラゾ一ル -5-ィ ル） -プロぺノン
上記 （ 1 ) で得られた化合物（0.64 g, 1.2 mmol)をジォキサン（9 ml)に懸濁し、 1N 塩酸（7 ml)を加え、 1時間還流した。 冷却後、 析出した結晶を瀘取し、 酢酸ェ チルで洗浄、水洗、乾燥することにより、黄色結晶の標題化合物 0.26 g (収率：75« を得た。
融点： 250 （分解）
NMR(d6-DMS0) δ :7.26(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.56(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.84(1H, d, J = 3.3Hz), 12.6(1H, brs).
元素分析： C12H8C1N502として
計算値（¾) :C, 49.76; H, 2.78; N, 24.18; CI, 12.24.
実測値 ）： C, 49.43; H, 3.08; N, 23.83: CI, 11.93. 実施例 6 8 ~ 7 1
実施例 6 7 と同様にして、 Yがへテロァリールである化合物 （ I h ) を合成し た。 各化合物の構造と物性を以下に示す。
(表 6
Figure imgf000059_0001
実施例 Het Rl R2 R3 R4 R5 R6 再結晶溶媒 融点
(°C)
6 8 Tet H P (2- -CI) H H H H i-Pr20 209-210
6 9 Tet H Bn(4- -F) H CI H H Et20 138
7 0 Tet H Bn(4- -CI) H CI H H Et20 200
7 1 Tri H H H CI H H EtOAc
(注） 実施例 70化合物 ： l/2Et20含有
Tet ： 2H -テトラソ'—ル- 5 -ィル； Tri ： 1H— [1, 2, 4]-トリア、,—ル— 3 -ィル (表 6— 2 )
Figure imgf000059_0002
(表 6 - 3 )
実施例 元素分析
C,8HI2C1N502 0.075CHC13として
6 8 計算（％)： 57.93; H, 3.25; N, 18.69; CI, 11.59.
実測（¾!) :C, 57.90: H, 3.46; N, 18.42; CI, 11.47.
C,9H13C1FN502 0.4C4HI()0として
6 9 計算 «) : 57.88; H, 4.01; N, 16.35; CI, 8.29; F, 4.44.
実測 ）： C, 57.50: H, 4.12； N, 16.21: CI, 8.01: F, 4.33.
CI9H,3C12N502 0.5C4H1()0として
7 0 計算（« :C, 55.89: H, 4.02; N, 15.52; CI, 15.71.
実測 «) :C, 55.75; H, 4.07; N, 15.62; CI, 15.50.
C,3H9C1N402 0.2H20 0.1 C4H802として
7 1 計算（¾) :C, 53.45: H, 3.41； N, 18.61; CI, 11.77.
実測（¾) :C, 53.64; H, 3.42; N, 18.52; CI, 11.74. 実施例 7 5〜84の化合物は、 以下の反応ルートにより合成した,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
( 1 ) 1- (卜ベンゼンスルホニル- 5-クロロインド一ル- 3-ィル）- 3 -ヒ ド口キシ- 3 - (2-卜リチル -2H-テトラゾール -5 -ィル） -プロぺノン
水素化ナトリウム（0.19 g, 4.8 mmol, 60 ¾ミネラルオイル）を THF (16 ml)に懸 濁し、 実施例 6 7で得た 1- (5-クロロインドール- 3-ィル） -3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -ト リチル -2H -テトラゾール -5-ィル） -プロべノン（0.85 g, 1.6 inmol)を加えた。 次ぎ に混合液を室温で 15分撹拌後、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリ ド（0.62 g, 3.5 mmol)を加えた。 反応液を室温で 1時間撹拌後、 過剰の飽和塩化アンモニゥム水溶 液に注入した。 酢酸ェチル（50ml)で抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残 渣を n-へキサンで洗浄、 エーテルで結晶化すると、 白色粉末として標題化合物 0.73 g (収率：68%)を得た。
NMR(d6-DMS0) δ :7.09-7.12(5H, m) , 7, 42- 7.46 (1 OH, m) , 7.53(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.4Hz), 7.55(1H, s), 7.67 (2H, m) , 7.79(1H, m) , 8.05(1H, d, J = 9.0Hz), 8.26(1H, d, J = 2.4Hz), 9.38(1H, s).
( 2 ) 1- (卜ベンゼンスルホニル- 5-クロロインドール- 3-ィル）- 3-ヒドロキシ- 3- (2H -テトラゾール- 5-ィル） -プロぺノン
上記 （ 1 ) で得られた化合物 （0.67 g, 1.0 mmol) のジォキサン（5 ml)溶液に 1N 塩酸（5 ml)を加え、 1時間還流した。 冷却後、 析出した結晶を瀘取し、 酢酸ェ チルで洗浄、 水洗、 乾燥することにより標題化合物 0.32 g (収率：7«)を得た。 融点： 240で （分解）
NMR(d6- DMS0) δ :7.52 (1Η, dd, J = 9.0Hz, 2.1Hz), 7.58(1H, s), 7.66-7.71 (2H, ni) ,
7.77-7.82 (1H, m) , 8.06(1H, d, 9.0Hz), 8.22-8.25 (3H, m) , 9.39(1H, s). 元素分析： CI8H12C1N504S 0.4H20として
計算値 :C, 49.47; H, 2.95; N, 16.02; CI, 8.11, S, 7.34.
実測値 ）： C, 49.56: H, 3.14; N, 15.97; CI, 7.96. S, 7.46. 実施例 7 6〜 84
実施例 7 5と同様にして、 Yがへテロァリールである化合物 （ I h) を合成し た。 各化合物の構造と物性を以下に示す。 09
Figure imgf000062_0002
一 拏） Γι ^ — S : imi F阜^ 13H6 ·ο ： ( ^- > ^ 8 m^ (¾)
H H 13 H H \m\ 8 8Z-Z8Z aiiBxo!p -be H H 13 H H I ε 8
012く 3iiBX0{p 'bB H H ID H H (sN- )qdzHD- I Z 8
0 2く 3UBX0 I p .t)E H H 13 H H 131 I 8 0Z -！ - 3V013 H H ID H H 1に Ii- z- zos- 131 0 8
\U X3H-0 3 H H ID H H (JJ!-9 l ' q zos - 丄 6 L
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OV01H H H 13 H H (Eil3-C)i](Iz0S- 丄 L L
09 0 H-3V01H H H H H qdzos - 131 9 L
(a) mm
n 5E n Z¾ 13H
Figure imgf000062_0001
u— 拏）
L SW66dT/13d SWOS/66 O (表 7 — 3 )
実施
化 A k物/m T nヽ
例
C19H,2F3N504S 0· 2Η2Οとして
7 6 計算（％) :C, 48.87; H, 2.68; , 15.00; F, 12.20; S, 6.87.
実測 C :C, 48.78; H, 2.87; N, 15.00; F, 11.83; S, 6.82.
C,9H,,C1F3N504Sとして
7 7 計算«) : 45.84； H, 2.23; N. 1 .07; CI, 7.12; F, 11.45; S, 6.44. 実測（¾) :C, 45.76: H, 2.51； , 14.02; CI, 7.29: F, 11.45; S.6.46.
C20H,。C1F6N504Sとして
7 8 計算（％) :C, 42.45: H, 1.78; , 12.38; CI, 6.27; F, 20.15; S, δ.67. 実測 ）： C, 44.40; H.1.88; N, 12.26; CI, 6.27; F, 20.37; S, 5.71.
C27H3OC1N504Sとして
7 9 計算 «) :C, 58.32; H, 5.44; N, 12.59; CI, 6.38; S, 5.77.
実測 ）： C, 58.37; H, 5.45; N, 12.30; CI, 6.43; S, 5.66.
C16H,0C1N504S2 0.25C4H802として
8 0 計算 «) :C, 44.59; H, 2.64; N, 15.29; CI, 7.74; S, 14.01.
実測（SO :C, 44.55: H, 2.85; N, 15.04; CI, 7.98; S, 14.06.
C,9H,4C1N502として
8 1 計算（％) :C, 60.09; H, 3.72; N, 18.44; CI, 9.33.
実測 «) :C, 60.06: H, 3.89; N, 18.42; CI, 9.13.
C,9H,3C1N802として
8 2 計算（ ) :C, 54.23; H, 3.11 ; N, 26.63; CI, 8.42.
実測 «) : 54.56； H, 3.37; N, 26.59; CI, 7.94.
C,9H13C1N404Sとして
8 3 計算 ）： C, 53.21 : H, 3.06; N, 13.06; CI, 8.27; S, 7.48.
実測 :C, 53.43: H, 3.36; N, 12.85; CI, 8.17; S, 7.40.
C20HMC1N304S 0.9HC1 として
8 4 計算 «) :C, 52.15: H, 3.26; N, 9.12; CI, 14.62; S, 6.96.
実測（％) :C, 51.99: H, 3.49; N, 9.08; CI, 14.34; S, 7.19.
実施例 8 5
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
( 1 ) 4- (2-ベンジルイ ン ドール- 3-ィル）- 2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 メチルエステル
( a)参考例 1 の 3-ァセチル 2 -べンジルインドール（2.70 g, 10.8mmol)の THF(20 ml)溶液に氷冷下、 4-ジメチルァミノピリジン（122 mg, 1 mmol)を加え、 次にジ- t -プチルジカーボネート（2.8 g, 13 mmo)の THF(5 ml)溶液を滴下した。 室温で 1 時間撹拌後、 反応液を氷水へ加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥 後、 濃縮することにより 3-ァセチル -1-卜ブトキシカルボニル- 2-ベンジルインド ール（1.8 g, 収率： 48«を結晶として得た。
NMR(d6-DMS0) δ ： 1.40(9H, s), 2.63(3H, s), 4.81 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.10-7.46(5H, m) , 7.98-8.10(2H, m) .
( b ) 上記 （a) で得られた化合物（1.75 g, 5. Ommol)の THF(50ml)溶液に、 - 70X: 下、 LHMDS-THF溶液（6 ml, 6 ramo 1 )を徐々に滴下した。 次ぎに混合液を 0°Cに加温 し、 同温度で 1時間撹拌した。 再度、 混合液を- 70°Cに冷却し、 シユウ酸ジメチル (709 mg, 6.0 mmol)の THF(6 ml)溶液を徐々に加えた。 反応液を徐々に加温し、 -30でで 1時間撹拌した。反応液を過剰の飽和塩化アンモニゥム水溶液に注入した。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去すると、 4-(2-ベンジル -1-t- ブトキシカルボ二ル-ィン ドール- 3-ィル）- 2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 メチルエステルを油状物として得た。 。
NMR(CDC13) δ :1.45 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.85(1H, s), 7.00- 7.10 (2H, m), 7.15-7.32 (3H, m) , 7.34-7.46 (2H, m) , 7.90-8.02 (1H, m).
( c ) 上記 （b) で得られた化合物（2.1 g, 4.8 mmol)にトリフルォロ酢酸（2 ml) を加え、 室温下、 2 時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 氷水に加え酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を重曹で洗浄、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し得られた 黄色粉末を酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶することにより、 標題化合物 0.96 g (収率： 60¾)を得た。 融点： 197- 199°C (分解） .
NMR(d6-DMS0) δ :3.83(3H, s), 4.51 (2H, s), 6.86(1H, s), 7.05-7.40 (7H, m) , 7.44-7.56 (1H, m) , 7.90-8.04 (1H, m) , 12.5(1H, brs).
元素分析： C2。H17N04として
計算値 (¾)： C, 71.63; H, 5.11； N, 4.18.
実測値 (¾)： C, 71.62; H, 5.23; N, 4.22.
( 2 ) 4- (2-ベンジルインドール- 3-ィル）- 2 -ヒドロキシ -4-ォキソ -2-ブテン酸 上記 （ 1 ) のメチルエステル（0.51 g, 1.5 mmol)のジォキサン（20 ml)溶液に 1N 塩酸（15 ml)を加え、 1 時間加熱還流し、 冷却後生じた結晶を瀘取し、 水洗し た。 次に飽和重曹水に溶解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を 1N 塩酸で pH=4に 調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 濃縮することにより黄 色粉末を得た。これを酢酸ェチル -n-へキサンから再結晶すると 0.31 g (収率：6«) の標題化合物を得た。 融点： 165- 167で
NMR(d6-DMS0) δ ： 4.52 (2Η, s), 6.90(1H, s), 7.18-7.38(7H, m) , 7.44-7.52 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m) , 12.4(1H, brs), 13.8(1H, brs).
元素分析： C19H15N04として
計算値 (%)： C.71.02; H, 4.70; N, 4.36.
実測値 (¾)： C, 70.97; H, 4.72; N, 4.43. 実施例 8 6〜 9 0
実施例 8 5 と同様にして、 その他のエステル体 （ I c， R = M e ) および対応 カルボン酸 （R = H) を合成した。 各化合物の構造と物性を以下に示す
(表 8— 1 )
Figure imgf000066_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 再結晶溶媒 1 融点 （°c) エステル体 カルボン酸
(Ic, R=Me) (Id)
8 6 H -CH2Ph(4-F) H H H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex
187-190 168-170
8 7 H Ph(2-Cl) H CI H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex
224-226 230-235
8 8 H Ph(2-F) H CI H H EtOAc-Hex EtOAc-Hex
225-227 203-208
8 9 H -COPh H CI H H EtOAc-Hex
207-210
9 0 H Bu H H H H 油状物 トルエン
172-173 罕
99
Figure imgf000067_0001
Z.frSlO/66df/13d St^OS/66 OW (表 8— 3 )
Figure imgf000068_0002
実施例 9 1
4- (5-クロ口インドール- 3-ィル）- 2 -ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 ジフエ ニルメチルエステル
Figure imgf000068_0001
実施例 1 の 4- (5-クロロイ ンドール- 3 -ィル） -2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテ ン酸（0.69 g, 2.6 mmol)を THF(14ml)に溶解し、 ジフエ二ルジァゾメタン（0.76 g, 3.9ππηο1)を加え、室温下、 30分間撹拌した。 さらにジフエニルジァゾメタン（0.25 g, 1.3 mmol)を追加し、 室温で 1時間、 次いで 30分間加熱還流した。 溶媒を留去 し、 得られた結晶をジイソプロプロピルエーテルで洗浄すると 標題化合物 0.93 g (収率： 8 )を得た。
融点： 165- 168°C (分解）。
NMR(d6-DMS0) δ ： 7.02(1H, s), 7.12(1H, s), 7.28-7.59 (12H, m) , 8.21 (1H, d,
J = l.8Hz), 8.87(1H, s), 12.8(1H, brm).
元素分析： C25H18C1N20,として
計算値は）： C.69.53; H, 4.20; , 3.24; CI, 8.21.
実測値 «) :C, 69.60; H, 4.18; N, 3.28; CI, 8.17.
実施例 9 2
Figure imgf000069_0001
( 1 )4-[l-(N, N-ジメチルカルバモイル） -5-クロロインドール- 3 -ィル] - 2-ヒ ド口 キシ -4-ォキソ -2-ブテン酸 ジフエニルメチルエステル
実施例 9 1のジフエニルメチルエステル（0.432 g, 1 随 ol)の THF(5 ml)溶液に 氷冷下、 水素化ナトリウム（60%, ミネラルオイル）を 88 mg(2.2 mmol)を加え、 室 温で 30分間撹拌した。 次にジメチルカルバモイルクロリ ド（110 u 1, 1.2 mmol) を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られ た残留物をエーテルで結晶化し、 瀘取、 エーテルで洗浄すると 0.39 g (収率： 77« の標題化合物を得た。
融点： 178-183 (分解） 。 NMR(d6-DMS0) <5 ： 3.11 (6H, s), 6.88(1H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.52 (12H, m) ,
8.05(1H, s), 8.39(1H, d, 1 = 1.8Hz).
元素分析： C28H23C1N205 0.4H20として
計算値（ :C, 65.92; H, 4.70; N, 5.49; CI, 6.95.
実測値（¾)： 65.90; H.4.80; N, 5.83; CI, 6.92.
( 2 )4- [卜（N, N-ジメチルカルバモイル）- 5-クロロインドール- 3-ィル]- 2-ヒド口 キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸
上記 （ 1 ) のエステル体（356 mg, 0.7 mmol)のジクロロメタン（3.6 ml)溶液に 氷冷下、 トリフルォロ酢酸（0.5ml)を加え、 氷冷下 30分間撹拌した。 減圧下に反 応液を濃縮し、 得られた残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をエーテルで結晶化した。 さらに 95% エタノールから再結晶すると 0.16 g (収率：67«の標題化合物を得た。
融点： 200- 206°C (分解） 。
NMR(d6 - DMS0) δ ： 3.06 (6Η, s), 7.12(1H, brs), 7.42(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.1Hz),
7.66(1H, d, J = 9.0Hz), 8.28(1H, d, J = 2.1Hz), 9.06(1H, s) 13.8(1H, brs). 元素分析： 5H,3C1N205 として
計算値 «) :C, 53.50; H, 3.89; N, 8.32; CI, 10.53.
実測値（« :C, 53.28: H, 3.92; N, 8.25; CI, 10.34. 実施例 9 3
実施例 9 2に準じた方法で以下の化合物を合成した。
( 1 )4- [5-クロ口- 1- (4 -フルォ口べンゾィル）-インドール- 3-ィル]- 2-ヒ ドロキ シ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 ジフエニルメチルエステル
融点： 198-200°C (エーテルから再結晶）
NMR(CDC13) δ :6.77(1H, s), 7.00(1H, s), 7.26-7.46 (13H, m) , 7.77-7.82 (2H, m), 7.98(1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.39(1H, d, J = 2.1Hz).
元素分析： C32H21C1FN05として
計算値（« :C, 69.38: H, 3.82; N, 2.53; CI, 6.40; F, 3.43. 実測値 «) :C, 69.22: H, 3.91； N, 2.79; CI, 6.47; F.3.66.
( 2 ) 4- [5-クロ口-卜（4-フルォ口べンゾィル） -ィンドール- 3-ィル] - 2-ヒ ドロキ シ- 4-ォキソ -2-ブテン酸
融点： 213-218で（酢酸ェチルから再結晶）
NMR(d6-DMS0) δ :7.11 (1Η, s), 7. δΟ(2Η, t, J = 8.7Hz), 7.55(1H, dd, 1 = 8.7Hz, 2.4Hz), 7.94-7.99 (2H, m) , 8.23(1H, d, J = 8.7Hz), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.86(1H, s).
元素分析： C19H ClFN05として
計算値 «) :C, 58.72: H, 2.88; N, 3.60; CI, 9.12; F, 4.89.
実測値 «) :C, 58.97; H, 3.10; N, 3.75; CI, 8.84; F, 5.15.
を得た。
実施例 9 4
Figure imgf000071_0001
( 1 ) 4- (卜卜ブトキシカルボニル _5-メ トキシメチルォキシイ ン ドール- 3-ィ ル）- 2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 メチルエステル
参考例 5の 3-ァセチル- 1-卜ブトキシカルボニル- 5-メ トキシメチルォキシイン ドールを用い、 実施例 8 5の方法に準じて標題化合物を得た （収率 76%) 。
NMR(CDC13) 6 1.72 (9H, s), 3.53 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.27(2H, s), 6.91 (1H, s), 7.12(1H, dd, J = 9.0Hz. 2.6Hz), 8.02-8.07 (2H, m) , 8.32(1H, s).
( 2 ) 4 -（卜 t-ブトキシカルボニル- 5-メ トキシメチルォキシイ ン ドール- 3-ィ ル） -2-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸
上記 （ 1 ) のエステル体（0.345 g, 0.85 mmol)をジォキサン（7 ml)に溶解し、 IN 水酸化リチウム（1.7 ml)を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 減圧下、 室温でジ ォキサンを留去し、 得られた残渣を水に溶解した。 酢酸ェチルで 2回洗浄し、 水 層に 1N 塩酸（1.7 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩 水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 0.28 g (収 率： 84 の標題化合物を得た。 融点： 165- 170°C (分解）
NMR(dfi-DMS0) δ ： 1.67(9H, s), 3.42 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.15(1H, s), 7.20(1H. dd. J = 9.0Hz, 2.6Hz), 7.95(1H, d, J = 2.6Hz), 8.04(1H, d, J = 9.0Hz), 8.86(1H, s).
( 3 )4- (卜卜ブトキシカルボニル -5-ヒ ドロキシインドール- 3-ィル）- 2 -ヒ ドロキ シ- 4-ォキソ -2-ブテン酸
上記 （ 2 ) のカルボン酸（0.25 g, 0.64 mmol)の THF(3 ml)とイソプロピルアル コール（1.5 ml)溶液に濃塩酸（0.25 ml)を加え、 室温下、 16 時間撹拌した。 反応 液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより 標題化合物 0.12 g (収率： 43%)を得た。 融点： 210- 214で（分解）。
NMR(d6-DMS0) δ ： 1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 1.66(9H, s), 1.99 (3H, s), 4.02 (2H, q, 1 = 7.2Hz), 6.89(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.6Hz), 7.10(1H, s), 7.69(1H, d, J = 2.6Hz), 7.92(1H, d, J = 9.0Hz), 8.76(1H, s), 9.50(1H, s).
元素分析： C17Hl7N07 C4H802として
計算値 (¾)： C, 57.93; Η, δ.79; N, 3.22.
実測値 (¾)： C, 57.86; H, 5.76; N, 3.45.
( 4 ) 2-ヒ ドロキシ _4- (5 -ヒ ドロキシインドール- 3 -ィル）- 4-ォキソ -2-ブテン酸 上記 （ 3 ) の 4- (卜卜ブトキシカルボニル -5-ヒ ドロキシインドール- 3-ィル） - 2 -ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -2-ブテン酸（0.2 g, 0.45 mmol)をトリフルォロ酢酸（4 ml) に加え、 室温下、 3.5 時間撹拌した。 減圧下に反応液を濃縮し、 得られた残渣を 重曹水に溶解した。 水層を酢酸ェチルで 2回洗浄後、 塩酸で pH=3に調整し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得ら れた結晶をエタノールで再結晶することにより 70 mg (収率： 49«の標題化合物を 得た。 融点： 220-225°C (分解）。
NMR(d6-DMS0) δ 6.75 (1Η, dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz), 6.95 (1H, s), 7.20(1H. d, J = 2.4Hz), 7.29(1H, d, J = 8.8Hz), 8.56(1H, d, J = 3.2Hz), 9.15(1H, brm), 12.2(1H, s).
元素分析： C H9N05として
計算値 (¾)： 58.30; H, 3.67; N, 5.67.
実測値 (¾)： C, 58.20; H, 3.85; N, 5.84. 実施例 9 5
Figure imgf000073_0001
( 1 )4- (卜ベンゼンスルホニル -5-カルボキシィンドール- 3-ィル） -2-ヒ ドロキシ - 4 -ォキソ -2-ブテン酸 メチルエステル
( a ) 参考例 2 の 3-ァセチル-卜ベンゼンスルホニルインドール- 5-カルボン酸 ジフエニルメチルエステルを用い、 実施例 8 5に準じた方法で 4_ (卜ベンゼンス ルホニル -5-ジフエニルメチルォキシカルボ二ルインドール- 3-ィル）- 2-ヒ ドロキ シ- 4-ォキソ -2-ブテン酸 メチルエステルを得た。
NMR(CDC13) δ 3.97 (3Η, s), 6.93(1H, s), 7. I5(1H, s), 7.26-7.67 (13H. in), 7.96-7.99 (2H. m) , 8.04(1H, d, 1 = 8.0Hz), 8.20(1H, dd, J = 8.0Hz, 1.8Hz), 8.39(1H, s), 9.13(1H, d, J = l.8Hz).
(b) 上記化合物（237 rag, 0.4 mmol)とァニソ一ル（86 mg, 0.8 mmo 1)のジクロ口 メタン（2.4 ml)溶液に、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸（0.3 ml)を加え、 次いで室温 で 1時間撹拌した。減圧下に反応液を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して 125 nig (収 率： 73%)の標題化合物 （ 1 ) を得た。 融点： (分解） 。
NMR(d6-DMS0) δ ： 3.89 (3Η, s), 7.38(1H, s), 7.63-8.28 (7H, m) , 8.90(1H, d,
J = l.4Hz), 9.42(1H, s).
元素分析： C2。Hl5NOsS として
計算値 «) :C, 55.94; H, 3.52; N, 3.26; S, 7.47.
実測値 ）： C, 55.97; H, 3.74; , 3.37; S, 7.32.
( 2 )4-0-ベンゼンスルホニル -5-カルボキシィンドール- 3-ィル） -2-ヒドロキシ - 4 -ォキソ -2-ブテン酸
上記 （ 1 ) のエステル体から、 実施例 2 3 に準じた方法で標題化合物を得た。 融点：224- 228°C (分解） 。
NMR(d6-DMS0) δ ： 7.31 (1H, s), 7.65-7, 82 (4H, m) , 8.03(1Η， dd, J = 9. ΟΗζ, 1.8Hz), 8.13(1Η, d, J = 9. ΟΗζ), 8.23(1Η, d, J-7.6Ηζ), 8.89(1Η, d, J = l.8Hz), 9.35(1Η, s).
元素分析： Cl9H,3N08S 0.15Η20として
計算値 ）： C, 54.59: H, 3.21； N, 3.35; S, 7.67.
実測値 «) :C, 54.85; H, 3.53; N, 3.45; S, 7.53. 実施例 9 6 ~ 1 0 1の化合物は、 以下の反応ルートにより合成した。
Figure imgf000075_0001
実施例 9 6
1- (卜 t-ブトキシカルボニルイン ドール- 3-ィル） -3- (1-カルボキシフエニル） 3 -ヒ ドロキシ-プロペン-卜オン
Figure imgf000075_0002
3 -ァセチル- 1-卜ブトキシカルボニルインドール（777 mg, 3 mmol)を THF (10 ml) に溶解し、 - 78 に冷却した。 次いで LHMDS-THF溶液（3.6 ml, 3.6 ramo 1 )を加えた。 徐々に室温に戻し、 再度- 78°Cに冷却し、 無水フタル酸（525 mg, 3.6 mmol)を加え た。 反応液を室温に戻し、 氷水を加えた。 1N 塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を酢酸ェチル- n-へキサン で結晶化させると 362 mg (収率：30%)の標題化合物を得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.68 (9Η, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50 (2H, m) , 7.50-7.88 (4H, m), 7.94-8.38 (2H, m) , 8.60-8.80 (1H, m) , 13.2(1H, brs).
融点： 138-141°C。
NMR(d6-DMS0) δ : 7. 11 (1H, s), 7.51-7.87(7H, m) , 8.05-8.21 (5H, m) , 8.94(1H, s), 10.3(1H, brs). 元素分析： C23H21N06 0.3H20として
計算値 (%)： C, 66.92; H, 5.27; N, 3.39.
実測値 (¾)： C, 66.81； H, 5.31； N, 3.43.
実施例 9 7
実施例 9 6 に準じて、 卜（1-ベンゼンスルホニル- 5-クロ口イ ン ドール- 3-ィ ル） -3- (1-カルボキシフエ二ル）- 3-ヒ ドロキシ-プロペン-卜オンを得た。
NMR(d6-DMS0) δ :7. 10(1H, s), 7.49-8.25 (11H, m) , 9.02(1H, s), 9.23(1H, s), 13.2 (1H, brs).
元素分析： C26H16C1N06Sとして
計算値 «) :C, 59.82; H, 3.35; N, 2.91 ; CI, 7.36; S, 6.65.
実測値 «) :C, 59.89; H, 3.51 ; N, 2.88; CI, 7.22; S, 6.73.
実施例 9 8
1 -(ィンドール- 3-ィル） -3-(l-カルボキシキシフエ二ル）- 3-ヒ ドロキシ -プロべ ン -1-オン
実施例 9 6の 卜（1-卜ブトキシカルボニルインドール- 3-ィル） -3- (卜カルボキ シフエ二ル）- 3-ヒ ドロキシ-プロペン-卜オンを塩酸で加水分解することにより、 標題化合物を得た。
融点：175-177°C (分解）
NMR(d6- DMS0) δ :6.73(1H, s), 7. 16-7.32 (2H, m) , 7.40-7.86 (5H, m) , 7.88-
8.28(1H, m), 8.34-8.60 (1H, m) , 11.8-12.3(1H, brs), 12.5 (1H, brs).
元素分析： Ci8H13N04として
計算値 (%)： C, 70.35; H, 4.26; N, 4.56.
実測値 (%)： C.70.21； H, 4.43; N, 4.58. 実施例 9 9
Figure imgf000077_0001
( 1 ) 卜（1-ベンゼンスルホニル- 5-クロロインドール- 3-ィル）- 3- (2-メ トキシフ ェニル） -プロパン- 1, 3 -ジオン
3 -ァセチル-卜ベンゼンスルホニル- 5-クロ口インドール（500 mg, 1.5 mmol)を THF(5 ml)に溶解し、 - 78でに冷却した。 次いで LHMDS - THF溶液（1.8 ml, 1.8 mmol) を加えた。 徐々に 0でに昇温し、 再度- 78でに冷却し、 2-メ トキシベンゾイルク口 リ ド（310 ing, 1.8 mmol)を加えた。 反応液を室温に戻し、 30分後に氷水を加え、 6N 塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル- n-へ キサン（1:2 v/v)で溶出した。 目的物の画分を濃縮すると 160 mg (収率：23%)の泡 末状の標題化合物を得た。
NMR(CDC13) δ :4.04 (3Η, s), 4.55 (2H, s), 7.02(13H, m).
( 2 ) 】-（】-ベンゼンスルホニル- 5-クロロインドール- 3-ィル） -3-ヒ ド口キシ- 3- (2 -ヒ ドロキシフエニル） -プロペン-卜オン
上記 （ 1 ) 化合物（0.1 g, 0.2 践 ol)をク口口ホルム（3 ml)にョード トリ メチル シラン（1 ml, 7 mmol)を加え、 40でで 4時間撹拌した。 冷却後、 チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 さらに重曹水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 洗、 乾燥後留去した。 得られた結晶を瀘取し、 次いで酢酸ェチル -イソプロピルェ 一テルで洗浄し、 THFから再結晶すると 23 mg (収率： 24%)の標題化合物を得た。 融点： 241- 4°C。
NMR(d6-DMS0) δ ： 7.11 (1Η, s), 7.51-7.87(7H, m) , 8.05-8.21 (5H, m) , 8.94(1H, s), 10.3(1H, brs).
元素分析： C23H16C1N05S 0.5C4H80として
計算値（SO :C, 61.29; H, 4.11 ; N, 2.86; CI, 7.23; S, 6.54. 実測値（％) :C, 61.48: H, 3.94; , 3.20; CI, 7.42; S, 6.77.
実施例 1 0 0
1一（卜ベンゼンスルホニル—5—クロロインドール—3-ィル）- 3- (3-カルボキシフェ 二ル）- 3-ヒ ドロキシ-プロペン-卜オン
実施例 9 9 に準じて、 3-ァセチル-卜ベンゼンスルホニル- 5-クロ口インド一 ルに 3 -メ トキシカルボ二ルペンゾイルク口リ ドを反応させた後、塩酸で加水分解 することにより、 標題化合物を得た。
融点：245_255°C (分解)
NMR(d6-DMS0) δ :6.80(1H, brs), 7.40-7.80 (6H, m) , 8.00-8.60 (6H, m), 9.60(1H, brs).
元素分析： C24H16C1N06S H20 0.5C4H802として
計算値（« :C, 57.51 ; H, 3.90; N, 2.58; CI, 6.53; S, 5.90.
実測値 ）： C, 57.36; H, 3.56; N, 2. 70; CI, 6.32; S, 5.74.
実施例 1 0 1
l-(5-クロロインドール- 3 -ィル） -3- (3-カルボキシフヱ二ル）- 3-ヒドロキシ -プ 口ペン-卜オン
実施例 1 0 0のカルボン酸をエステル化して得られる 1- Π-ベンゼンスルホ二 ル- 5-クロロイン ドール- 3-ィル） - 3- (3-メ トキシカルボニルフエ二ル）- 3-ヒ ドロ キシ -プロペン- 1-オンをメタノール中、 水酸化リチウムで加水分解して標題化合 物を得た。
融点： 〉270°C (分解）
NMR(d6-DMS0) δ :6.60(1H, brs), 7.00-7.60 (4H, m), 8. 10-8.70 (5H, m), 】1.9(1H. brs) .
元素分析： CI8H12C1N04 3.3H20として
計算値 ）： C, 53.88; H, 4.67; , 3.49; CI.8.84.
実測値（％) :C, 53.96: H, 4.09; N, 3.44; CI, 7.68. 実施例 1 0 2
卜（5-クロ口インドール- 3-ィル） -3-ヒ ドロキシ- 2- (3, 5-ジクロロフエニルスルフ ェニル）_3- (2H-テトラゾ一ル- 5-ィル） -プロぺノン
Figure imgf000079_0001
卜（5-クロロイ ン ドール- 3-ィル） -3-ヒ ドロキシ- 2- (3, 5-ジクロロフエニルチ ォ）- 3- (2H-テトラゾ一ル- 5-ィル） -プロべノン（0.03 g, 0.064 mmol)のメタノール (6 ml)溶液に、 オゾン（0.068 g)の水（0.2 ml)溶液を滴下した。 室温で 18時間撹 拌後、 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をエーテルで結晶化させ、 酢酸ェチルから再結晶すると標 題化合物が得られた。
融点： 200- 204°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C18H,。C13N503S H20 として
計算値（％) :C.43.17; H, 2.42; N, 13.99; Cl.21.24; S, 6.40.
実測値 «) :C, 43.04; H, 2.66; N, 13.85; Cl.20.74: S, 6.36.
NMR(d6-DMS0) δ :7.13(1H. s), 7.45(1Η, dd, J = 9. OHz, 2.1Hz), 7.67(1H, d, J = 9.0Hz), 7.84(1H, t, J = l.8Hz), 7.97(2H, d, 1.8Hz), 7.99(1H, d, J = 2.1Hz), 13.5(1H, s). 実施例 1 0 3
2-ベンゼンスルホエル-卜（5-クロロインドール- 3-ィル） -3-ヒ ドロキシ -3- (2H -テ トラゾ一ル- 5 -ィル） -プロぺノン
Figure imgf000080_0001
(1) 2H-テトラゾール- 5-カルボン酸 ェチルエステル（1. 15 g)をジクロロメタン (12 ml)に溶解し、 ジヒ ドロピラン（1.02 g)とピリジニゥムパラ トルエンスルホナ ート（0. 1 g)を加え、 室温下、 2時間撹拌した。 反応液を重曹水に加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥した。 溶媒を留去し、 油状物として 1 -テト ラビラニル- 1H-テトラゾール -5-カルボン酸 ェチルエステルと 2-テトラビラ二 ル- 2H-テトラゾ一ル -5-カルボン酸 ェチルエステルの混合物を得た。
(2) 参考例 9 で得られた 3-ァセチル- 5-クロ口- 2-ベンゼンスルホニル-インド ール（0. 167 g, 0.5 0l)と上記（1)で得られた混合物（0.25 g, 0.65 imno 1 )を実施 例 67の方法に準じて反応させ、 標題化合物を得た。
融点： 219_222で （分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C18H12C1N504S 0.3C4H802 として
計算値（« :C, 50.54; H, 3. 18; N, 15.35; C1, 7.77; S, 7.03.
実測値（« :C, 50.64: H, 3.49; N, 15. 11 ; C1, 7.56; S, 6.81.
NMR(d DMS0) δ :7. 29(1H, s), 7.47-7.78 (5Η. m) , 8.04(1Η, d, 1 = 2. ΟΗζ), 8.08-8. 14(2Η, m) , 13.7(1Η, s). 実施例 1 0 4
卜（5-クロロインドール- 3 -ィル）- 3-ヒ ド口キシ- 3- (2H -テトラゾール -5-ィル） -プ 口べノン マグネシウム塩
実施例 67(2) で得られた 1- (5-クロ口インドール- 3-ィル） -3 -ヒ ドロキシ -3- (2H-テトラゾール- 5-ィル） -プロべノンを 1 当量の 1N-水酸化ナトリウムで処理 すると水溶液が得られる。 これに過剰の塩化マグネシウム水溶液を加え、 得られ た沈殿物を濾取し、 ェタノールから再結晶すると標題化合物が得られた。 元素分析： C12H6ClMgN502 2H,0 として
計算値（« :C.41.42; H, 2.90; N, 20.12; CI, 10.19; Mg, 6.98.
実測値（ :C, 42.88: H, 2.97; N, 20.74; CI, 10.37; Mg, 6.87. 上記実施例に準じて、 実施例 1 0 5〜 1 3 6の化合物を合成した。 構造と物性 を以下に示す。
実施例 1 0 5
Figure imgf000081_0001
融点： 235- 238で 再結晶溶媒： EtOAc- THF
元素分析： C2。HI5C1FN04 として
計算値 ）： C, 61.95; H, 3.90; N, 3.61； C1, 9.14, F;4.90.
実測値（ :C, 61.57; H, 3.95; N, 3.61； C1, 8.90, F； 4.70.
NMR(d6-DMS0) δ :3.84 (3Η, s), 4.49 (2H, S), 6.74(1H, s), 7.16(2H, t, J = 8.7Hz), 7.25-7.34 (3H. m) , 7.51 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.99(1H, d, J = 2.1Hz), 12.6(1H, s).
実施例 1 0 6
Figure imgf000082_0001
融点： 185-190°C 再結晶溶媒： EtOAc-THF
元素分析： C,9H,3C1FN04 0.2C4HS02 0.2C4H80 として
計算値 «) :C, 60.70: H, 4.24; N, 3.31 ; CI, 8.37, F ; 4.49.
実測値 ）： C, 60.68; H, 4.34; N, 3.28; CI, 8.16, F;4.37.
NMR(d6 - DMSO) δ :4.49 (2H, S), 6.78(1H, s), 7.】5(2H, t, J = 8.7Hz), 7.24- 7.36 (3H, m), 7.50(1H, d, J-8.7Hz), 7.96(1H, d, J = 2.1Hz), 13.5-14.0(1H, brs). 実施例 1 0 7
Figure imgf000082_0002
融点：〉 250°C 再結晶溶媒： EtOAc- Et20
元素分析： C12H18C1N502 0.25C4H802 として
計算値 ）： C, 50.03; H, 3.15; N, 22.79; Cl. ll.54.
実測値 :C, 50.00: H, 3.20; N, 23.07; C1, 11.23.
NMR(d6-DMS0) δ :7.24-7.41 (3Η, m) , 8.20(1H, d, 1 = 1.8Hz), 8.86(1H. d, J = 3.2Hz), 12.8(1H, s). 実施例 1 0 8
Figure imgf000083_0001
融点： 237- 239 再結晶溶媒： THF-CHC13
元素分析： C19HMC1N502 0.075CHC13 として
計算値は）：C, 58· 93; H, 3.65; N, 18.01； Cl. ll.17.
実測値 «) :C, 58.58; H, 3.76; N, 17.93; C1, 11.25.
NMR(d6-DMS0) δ :4.54(2H, s), 7.02(1Η, s), 7.21-7.33(6Η, m) , 7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.02(1H, d, J = l.8Hz), 12.6(1H, s). 実施例 1 0 9
Figure imgf000083_0002
融点： 216-218 再結晶溶媒： CHC13
元素分析： C19H14FN502 0. OlCHClj 0.25H20 として
計算値 ）： C, 61.87; H.3.96; N, 18.98; F, 5.15.
実測値 ）： C, 61.88: H, 3.89; N, 19.05; F, 5.00.
NMR(d6-DMS0) δ :4.54 (2Η, s), 7.11 (1H, s), 7.12-7.18(2H, m) , 7.25-7.31 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m) , 7.49-7.52 (1H, m) , 7.98-8.01 (1H, m) , 12.4(1H, s). 実施例
Figure imgf000084_0001
融点： 205-207°C 再結晶溶媒： Et20
元素分析： C2。H15C1FN502 0.2C4H100 0.2H20 として
計算値（％) :C, 58.07; H, 4.08; N, 16.28; C1, 8.24; F, 4.42.
実測値（ :C, 58.00: H, 4.2δ; Ν, 16.22; CI, 8.08; F, 4.28.
NMR(d6-DMS0) δ :3.03-3.10(2H, m) , 3.37-3.44 (2H, m) , 7.01 (1H, s), 7.11 (2H, 1, J = 8.7Hz), 7.28(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.1Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.00(1H, d, J = 2.1Hz), 12.5(1H, s). 実施例
Figure imgf000084_0002
融点： 181- 182 （分解） 再結晶溶媒： MeOH- Et20
元素分析： C2IH17C1FN502 0.4CH40 として
計算値 ）：C, 58.59; H, 4.27; N, 15.97; C1, 8.08; F, 4.33.
実測値 ）： C.58.39; H, 4.29; N, 16.15; C1, 8.36; F, 4.31.
NMR(d6-DMS0) δ :2.07(2H. m) , 2.75 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.18(2H, t, 〗 = 7.0Hz), 6.98(1H, s), 7.04-7.33 (δΗ, m) , 7.49(1H, d, J = 8.6Hz), 8.00(1H, s), 12.5(1H, s).
Figure imgf000085_0001
融点： 245°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc-Et20
元素分析： C2。H,6C1N503 として
計算値 «) :C, 58.61； H, 3.93; N, 17.09; CI, 8.65.
実測値 «) :C, 58.36: H, 4.30; N, 16.75; C1, 8.15.
NMR(d6-DMS0) δ :3.86 (3Η, s), 4.47 (2H, s), 6.83-6.93 (3H, m) , 7.06(1H, d, J = 8.4Hz), 7.23-7.31 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.07(1H, s), 12.3(1H, s). 実施例 1
Figure imgf000085_0002
融点： 225_227°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C18H1QC13N502S 0.2C4H802 として
計算値 ）： C.46.62; H, 2.41； N, 14.46; Cl.21.96: S, 6.62.
実測値 «) :C, 46.36: H, 2.66; N, 14.52; Cl.21.64: S, 6.56.
NMR(d6-DMS0) δ :7.06-7.10(1H, m) , 7.32-7.70 (6Η, m) , 8.15(1Η, d, J: I.8Ηζ),
12.7(1Η, s).
Figure imgf000086_0001
融点： 250- 255°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C17H17C1N603 0.2H20 として
計算値 ）：C, 52.03; H, 4.47; N, 21.42; C1, 9.03.
実測値（ ：C, 52.07; H, 4.56; N, 21.27; C1, 8.98.
NMR(d6-DMS0) δ :2.69 (2Η, brm), 3.69 (2H, brm), 4.15(2H, s), 7.30(1H. dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.38(1H, brs), 7.56(1H, d, J = 8.7Hz), 8.08(1H, d, 2.1Hz), 12.6(1H, brs). 実施例 1 1 5
Figure imgf000086_0002
融点： 166- 169 再結晶溶媒： EtOAc- Et20
元素分析： C19H,3C1N402 0.5C4H,00 0.2H20 として
計算値 ）： C, 62.21 ; H, 4.57； N, 13.82; C1, 8.74.
実測値（％) :C, 62.28; H, 4.52; N, 13.80; C1, 8.79.
NMR(d6-DMS0) δ :6.37(1H, s), 7.29-7.31 (2Η, m) , 7.48-7.73 (5H, m) , 8.22- 8.26(1H, tn), 8.48(1H, brs), 12.5(1H, brs), 14.6(1H, brs). 実施例 1 1 6
Figure imgf000087_0001
融点： 134- 138 再結晶溶媒： EtOAc- Hex
元素分析： C2。H14C1FN402 a.25C4H802 0.25H20 として
計算値 CO :C, 59.58; H, 3.93; N, 13.23; CI, 8.37; F, 4.49.
実測値（¾) :C, 59.72; H, 3.83; N, 13.23; CI, 8.43; F, 4.48.
NMR(d6-DMS0) <5 :4.51 (2H, s). 7.00(1H, s), 7.12-7.18(2H, m) , 7.26(1H, dd. J = 8.7Hz, 1.8Hz), 7.35-7.40 (2H, m) , 7.50(1H, d, J-8.7Hz), 7.95(1H, d, J = l.8Hz), 8.76 (1H, brs), 12.4(1H, brs), 14.7(1H, brs). 実施例 1 1 7
Figure imgf000087_0002
融点： 185-187°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C,9H,3C1N404S 0.2H20 として
計算値（¾) :C, 52.77; H, 3.12; N, 12.96; C1, 8.20; S, 7.41.
実測値 ）： C, 52.81； H, 3.32; N, 12.86; C1, 7.99; S, 7.33.
NMR(d6-DMS0) δ :7.22(1H, s), 7.48(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.60-7.77 (4H, m), 7.99(1H, d, 2.1Hz), 8.08-8.14(2H, m) , 8.82(1H, brs), 13.6(1H, brs). 実施例 1 1 8
Figure imgf000088_0001
融点： 272- 276 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C14HI()C1N302 として
計算値（« :C, 58.45: H, 3.50; N.14.61; C1, 12.32.
実測値（％) :C, 58.40; H, 3.50; N, 14.44; C1, 12.11.
NMR(d6- DMS0) δ :7.02-7.47 (4Η, m) , 7.54(1H, s), 8.14(1H, d, J = l.8Hz), 8.58(1H, s), 12.3(1H, brs), 13.2(1H, brs). 実施例 1 1 9
Figure imgf000088_0002
融点： 226- 227 再結晶溶媒： MeOH
元素分析： CMH9C1N202S として
計算値 ）： C, 55.18: H, 2.98; N, 9.】9: C1, 11.63; S, 10.52.
実測値 ）： C, 55· 07; H, 3.02; N, 9.09; Cl.11.39; S, 10.64.
NMR(d6-DMS0) δ :7.18(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 8.7Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, d,
J = 8.7Hz), 8.13(2H, m) , 8.17(1H, d, ] = 2.1Hz), 8.76(1H, s), 12.3(1H, brs). 実施例 1 2 0
Figure imgf000089_0001
融点： 239°C (分解） 再結晶溶媒： MeOH
元素分析： C19HI4C1N505S 0.4CH40 0.5H,0 として
計算値 ）：C, 48.37: H, 3.47; N, 14.54; C1, 7.36; S.6.66.
実測値（¾) :C, 48.15; H, 3.26; N, 14.74; C1, 7.42; S, 6.92.
NMR(d6- DMS0) δ :3.73 (3Η, m) , 7.20-7.49 (3H, in) , 7.63(1H, s), 7.69-7.81 (2H, m), 8.15-8.28(2H, m) , 9.27(1H, s). 実施例 1 2 1
Figure imgf000089_0002
融点： 256°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C2。H,6C1N503 0, 3H20 として
計算値 :C, 57.85; H, 4.03; N, 16.87; C1, 8.54.
実測値 !) :C, 57.85: H, 4.16; N, 17.02; C1, 8.25.
NMR(d6-DMS0) δ :3.85 (3Η, s), 5.49 (2H, s), 6.87-7.36 (6H, m) , 7.69(1H, d,
J = 8.8Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.95(1H, s). 実施例 1 2 2
Figure imgf000090_0001
融点： 252°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C19H14C1N502 0.1 C4H802 として
計算値 ）： C, 59.96: H, 3.84; N, 18.02; C1, 9.12.
実測値（ :C, 59.64; H, 3.75; N, 18.07; C1, 8.99.
NMR(d6-DMS0) δ :5.89(2H, s), 7.09-7.35 (7Η, m) , 8.29-8.33 (1Η, m) , 9.12 (1Η, s).
Figure imgf000090_0002
融点： 244- 245°C 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C2IHI6C1N504 として
計算値 «) :C, 57.61； H, 3.68; N, 16.00; C1, 8.10.
実測値 «) :C, 57.34: H, 3.71； N, 15.80; C1, 7.94.
NMR(d6-DMS0) δ :3.83 (3Η, s), 5.67 (2H, S) , 7.24(1H, s), 7.34(1H, dd, J = 8.7Hz. 2.1Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.65(1H, d, J = 8.7Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.23(1H, d, J = 2.1Hz), 9.12(1H, s). 実施例 1 24
Figure imgf000091_0001
融点： 282- 284°C 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C20HI4C1N504 0.3C4H802 0.3H20 として
計算値（¾) :C, 55.87; H, 3.81； N, 15.22; CI, 7.71.
実測値（％) :C, 55.87; H, 3.56; N, 14.89; CI, 8.09.
NMR(d6-DMS0) δ :5.60(2H, S), 7.25(1H, dd, J = 9.3Hz, 2.1Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, d, J = 8.7Hz), 7.90 (2H, d, 1 = 8.4Hz), 7.86-7.92 (1H, m) , 8.64(1H, s). 実施例 1 2 5
Figure imgf000091_0002
融点：290_295°C (分解） 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C)9Hl3BrN404S として
計算値 ）： C, 48.22; H, 2.77; N, 11.96; Br, 16.88; S, 6.77.
実測値 ）： 48.39; H, 3.04; N, 11.96; Br, 16.75; S, 6.84.
NMR(d6-DMS0) <5 :7.35(1H, s), 7.60-7.83 (4H, m) , 7.99(1H, d, J = 9.0Hz)
8.22-8.25 (2H, m) , 8.42(1H, d, 2.1Hz), 8.75(1H, brs), 9.20(1H, s). 実施例 1 2 6
Figure imgf000092_0001
融点： 265- 270で 再結晶溶媒： EtOAc- THF
元素分析： C19H13C1N404S として
計算値（％) :C, 53.2 H, 3.06; , 13.06; C1, 8.27; S, 7.48.
実測値 ）： 53.25; H, 3.24; N, 13.07; C1, 8.07; S, 7.43.
NMR(d6-DMS0) δ :7.35(1H, s), 7.46-8.29 (8H, m) , 8.80(1H, brs), 9.19(1H, s).
実施例 1 2 7
Figure imgf000093_0001
融点： 266- 270°C 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C19H,2BrFN404S として
計算値（％) :C, 46.45: H, 2.46; N, 11.40; Br, 16.26; F, 3.87; S, 6.53.
実測値（％) :C, 46.36; H, 2.59; N, 11.50; Br, 16.45; F, 3.86; S, 6.55.
NMR(d6-DMS0) δ :7.34(1H, s), 7.49-7.65 (3H, m) , 8.01 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.32-8.44 (3H, m), 8.55(1H, brs), 9.19(1H, s). 実施例 1 2 8
Figure imgf000093_0002
融点： 293- 298 (分解） °C 再結晶溶媒： THF
元素分析： CI9H,2C1FN404S として
計算値 ）： C, 51.07; H, 2.71； N, 12.54; C1, 7.93; F, 4.25; S, 7.18.
実測値（¾) :C, 51.03: H, 2.82; N, 12.67; C1, 7.81； F, 4.30; S, 7.11.
NMR(d6-DMS0) δ :7.34(1H, s), 7.47-7.57 (3H, m) , 8.04(1H, d, J = l.5Hz), 8.27(1H, d, J = 8.他）, 8.38-8.43 (2H, m) , 8.74(1H, brs), 9.18(1H, s). 実施例 1 2 9
Figure imgf000094_0001
融点： 262- 263 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： CI9HI2C1FN404S 0.4H20として
計算値（¾) :C, 50.26; H, 2.84; N, 12.34; C1, 7.81； F, 4.18； S, 7.06.
実測値 ）： C, 49.98; H, 2.65; N, 12.07; C1, 8.04; F, 4.12; S, 7.38.
NMR(d6-DMS0) δ :7.35(1H, s), 7.50-7.56 (3H, m) , 8.06(1H, d, 1 = 9.0Hz) 8.27-8.38 (3H, m), 8.83(1H, s), 9.20(1H, s), 14.7(1H, s) 実施例 1 3 0
Figure imgf000094_0002
融点： 3(H- 302 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： Ci9HMCl3N404S として
計算値（¾) :C, 45.85; H, 2.23; N, 11.26; C1, 21.37; S, 6.44.
実測値（SO： 46.05; H, 2.30; N, 11.13; Cl.21.06; S, 6.41.
NMR(d6-DMS0) <5 :7.31 (1H, brs), 7.45-7.50 (1H, m) , 7.75(1Η, d, J-8.7Hz), 7.80-7.95 (2Η, m) , 8.32 (1Η, d, J = 2.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.4Hz), 9.12 (1H, s), 9.21 (1H, brs). 実施例 1 3 1
Figure imgf000095_0001
融点： 264-265 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C2。HI5C1N402 として
計算値 ）： C, 63.41； H, 3.99; N, 14.79; C1, 9.36.
実測値 ）： 63.52; H, 4.17; N, 14.48; C1, 9.15.
NMR(d6-DMS0) δ :5. δ5(2Η, s), 7.09(1H, s), 7.26-7.36 (6H, m) , 7.65(1H. d, J = 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2.1Hz), 8.63(1H, brs), 8.98(1H, s) 実施例 1 3 2
Figure imgf000095_0002
融点： 265-268°C 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C20H,4BrFN402 2.3H20として
計算値（％) :C, 49, 77; H, 3.88; N, 11.61 ; Br, 16.55; F， 3.94.
実測値（％) :C, 49.64; H, 3.76; N, 11.70; Br, 16.73; F, 4.02.
NMR(d6-DMS0) δ :5.54 (2H, s), 7.09(1H, s), 7.18(2H, t, ] = 9.0Hz), 7.40- 7.47 (3H, m), 7.64(1H, d, J = 8.7Hz), 8.39(1H, d, J = 2.1Hz), 8.64(1H, s), 8.97(1H, s).
Figure imgf000096_0001
融点： 260- 263°C 再結晶溶媒： EtOAc- dioxane
元素分析： C2。HMC1FN402 として
計算値（％) :C, 60.54; H, 3.56; 14.12; C1, 8.93; F, 4.79.
実測値 ）： C, 60.39; H, 3.61； N, 14.25; C1, 8.87; F, 4.80.
NMR(d6-DMS0) δ :5.54(2H, s), 7.10(1H, s), 7.16-7.26(2H, m) , 7.30(1H, dd, J = 8.7Hz, 1.8Hz). 7.43-7.50 (2H, m) , 7.82(1H, d, J = l.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.7Hz), 8.64(1H, s), 8.95(1H, s). 実施例 1 3 4
Figure imgf000096_0002
融点： 236- 239 再結晶溶媒： EtOAc
元素分析： C19HUC1N404S 0.25C4H802 として
計算値 «) :C, 53.28; H, 3.35; N, 12.43; C1, 7.86; S, 7.11.
実測値（％) :C, 53.43; H, 3.43; N, 12.23; C1, 8.00; S, 7.38.
NMR(d6-DMS0) δ :7.33(1H, s), 7.51 (1Η, dd, J = 9.0Hz, 2.4Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.76-7.81 (1H, m) , 8.04(1H, d, J = 9.0Hz), 8.18-8.21 (2H, m) , 8.25(1H, d, J = 2.4Hz), 8.66(1H, brs), 9.19(1H, s). 実施例 1 3 5
Figure imgf000097_0001
融点： 219- 212 再結晶溶媒： EtOAc_Et20
元素分析： C2。HI4C1N304S 0.2C4H802 0.2H20 として
計算値（¾) :C, 55.63; H, 3.59; N, 9.36; C1, 7.89; S, 7.14.
実測値（％) :C, 55.62; H, 3.37; N, 9.25; C1, 7.88; S, 7.22.
NMR(d6-DMS0) δ :6.95 (1Η, s), 7.22(1H, s), 7.49(1H, dd, J = 9.0Hz, 2.1Hz), 7.65-7.70 (2H, m) , 7.76-7.82 (1H, m) , 7.93-8.05 (2H, m) , 8.12-8.25 (3H, m) ; 9.13(1H, s), 13.6(1H, brs). 実施例 1 3 6
Figure imgf000097_0002
融点： 191- 194 再結晶溶媒： MeOH
元素分析： C2。HUC1N204S2 として
計算値 ）： C, 53.99; H, 2.95; N, 6.30; C1, 7.97; S, 14.41.
実測値（« :C, 50.89; H, 2.80; N, 6.39; C1, 7.51； S, 14.24.
NMR(d6-DMS0) δ :7.15(1H, s), 7.40(1H, dd, 1 = 8.7Hz, 2.1Hz), 7. ol-7.56(2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.86(1H, d, J = 3.3Hz), 7.95(1H, d, J = 8.7Hz), 8.00-
8.04(2H, m), 8.25(1H, d, J = 3.3Hz), 8.29(1H, d, J = 2.1Hz), 8.51 (1H, s). 試験例
本発明化合物のィンテグラーゼ阻害作用を以下に示すァッセィ法に基づき調べ た。
( 1 ) DN A溶液の調製
アマシャムフアルマシア社により合成された以下の各 DN Aを、 KTE バッファ —液（組成 ： lOOmM KC1, ImM EDTA, lOmM Tris-塩酸 （pH 7.6)) に溶解させること により、 基質 DNA溶液 （2pmol/ml) およびターゲッ ト DNA溶液（5pmol/ml)を調製 した。 各溶液は、 一旦煮沸後、 ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をァ二一リン グさせてから用いた。
(基質 DNA配列）
5'- Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CAG T-3'
3'- GAA AAT CAG TCA CAC CTT TTA GAG ATC GTC A-5'
(夕一ゲッ ト DNA配列）
5'- TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'
3'- Dig- ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA -5'
( 2 ) 阻害率 UC50値） の測定
Streptavidin (Vector Laboratories社製） を 0.1M炭酸バッファー液 （組成 ： 90mM Na2C03, lOmM NaHC03 ) に溶かし、 濃度を 40 g/ml にした。 この溶液、 各 50 / 1 をィムノプレート （NUNC社製） のゥエルに加え、 4でで一夜静置、 吸着さ せる。 次に各ゥエルを燐酸バッファー （組成 ： 13.7mMNaCl, 0.27mM KC1, 0.43mM Na2HP04, 0.14mM KH2P04) で 2回洗浄後、 1 % スキムミルクを含む燐酸バッファ - 300 1 を加え、 3 0分間ブロッキングした。 さらに各ゥエルを燐酸バッファ 一で 2回洗浄後、 基質 DNA溶液 （2pmol/ml) 50 μ. 1 を加え、 振盪下、 室温で 30 分間吸着させた後、 燐酸バッファ一で 2回、 次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、 バッファー （組成 ： 150mMM0PS (ρΗ7.2), 75mM MnCl2, 50mM 2-mercaptoethanol, 5¾ glycerol, 500 i± g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 n 1、 夕一ゲッ ト DNA (5pmol/ml) 1 1 および蒸留水 32 から調製した反応溶液 4 5 μ 1 を加えた。 さらに各ゥエルに被検化合物の DMSO溶液ら 1 を加え、 ポジティブコントロール（PC)としてのゥエルには、 DMS0 6 1 を加える。 次にィンテグラーゼ溶液 （30 pmol) 9 1 を加え、 良く混合し た。 ネガティ ブコントロール （NC) としてのゥエルには.希釈液 （組成： 20mMMOPS (pH7.2), 400mM potassium glulamete, lmM EDTA, 0. 1¾ NP-40, 20¾ glycerol, lmM DTT, 4M urea) 9 1 を加えた。
各プレー トを 30 tで 1時間インキュベート後、 反応液を捨て、 燐酸バッファ 一で 2回洗浄した。 次にアル力リフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗 体 （ヒッジ Fabフラグメント ： ベーリンガ一社製） を 100 1加え、 30 でで 1 時間結合させた後、 0.05 % Tween20 を含む燐酸バッファ一で 2回、 燐酸バッフ ァ一で 1回、 順次洗浄した。 次に、 アルカリフォスファターゼ呈色バッファー （組 成： lOmMパラニトロフエニルホスフェート（Vector Laborator i es社製）， bmMMgCl,, 100mM NaCl, 1 OOmM Tr i s -塩酸（pH 9.5) ) を 150 ^ 1加えて 30 X：で 2時間反応さ せ、 1 N NaOH溶液 50 n 1 を加え反応を止めた後、 各ゥエルの吸光度 （OD405nni) を測定し、 以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率 （％) =100 [卜 {(C abs. - NC abs. ) I (PC abs. - NC abs. )}]
C abs. ； 化合物のゥエルの吸光度
NC abs. ： NCの吸光度
PC abs. ： PCの吸光度 阻害率 5 0 %に相当する化合物濃度 （IC50) を以下に示す。
(表 9 )
Figure imgf000099_0001
(注） 実施例番号欄において、 例えば " 1 ( 2 ) " は、 実施例 1の工程 （ 2 ) で 得られた化合物を意味する。

Claims

請求の範囲
1 . 式
(り
Figure imgf000100_0001
(式中、
R 1は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル低級アルキル、 低級アルキルスル ホニル、 低級アルキルカルボニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基 を有していてもよいァラルキル、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよいァリ一ルカルボニル、 置換基を有していてもよいへテ ロアリール、 置換基を有していてもよいへテロアラルキル、 置換基を有していて もよいへテロァリールスルホニル、 低級アルコキシカルボニル、 置換基を有して いてもよいスルファモイル、 又は置換基を有していてもよい力ルバモイル ；
R 2は水素、 低級アルキル、 低級アルキルカルボニル、 置換基を有していても よいァリール、 置換基を有していてもよいァラルキル、 置換基を有していてもよ ぃァリールカルボニル、 置換基を有していてもよいへテロアリール、 置換基を有 していてもよいへテロアラルキル、 置換基を有していてもよいァリールチオ、 置 換基を有していてもよいァリールスルフィニル、 置換基を有していてもよいァリ —ルスルホニル、 置換基を有していてもよいへテロサイクリル低級アルキルまた は置換基を有していてもよいへテロサイクリルスルホニル ；
R 3、 R 4、 R 5及び R 6はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 トリハロゲン 化低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 エステル化さ れていてもよいカルボキシル、 置換基を有していてもよいァラルキルォキシ、 又 は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ ； Xはヒ ドロキシ又は置換基を有していてもよいアミノ ；
Yは CO〇R (Rは水素またはエステル残基） 、 置換基を有していてもよいァ リール、 又は置換基を有していてもよいへテロァリ一ルである。
但し、 R 1, R2、 R3、 R 5及び R 6が水素； R 4が水素、 メ トキシ又はクロル ； Xがヒ ドロキシ ； かつ Yが C〇 O C 2 H 5である場合を除く。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体、 又はそれらの製薬的に許容される塩 もしくは水和物。
2. Yが COOR (式中、 Rは前記と同意義である） の場合、 R 1及び R2が同 時に水素ではない、 請求項 1記載の化合物。
3. Xがヒドロキシかつ Yが COOR (式中、 Rは前記と同意義である） の場 合、 R 1及び R 2が同時に水素ではない、 請求項 1記載の化合物。
4. R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルである請求 項 1〜 3のいずれかに記載の化合物。
5. R2が水素、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有してい てもよぃァラルキルである請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物。
6. R3、 R4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲンである、 請 求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物。
7. R3、 R 5及び R 6がすべて水素である、 請求項 6記載の化合物。
8. Xがヒドロキシである、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物。
9. Yが置換基を有していてもよいへテロアリールである、 請求項 1記載の化 合物。
1 0. 該ヘテロァリールが、 環内に少なく とも 1個の N原子を有する 5又は 6員 環である、 請求項 9記載の化合物。
1 1. 該ヘテロァリールが、 テ卜ラゾリル、 卜リアゾリル又はイミダゾリルであ る、 請求項 1 0記載の化合物。
1 2. R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル； R 2が水素、 置換基を有していてもよいァリ一ル又は置換基を有していてもよいァラルキル ； R3、 R4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン ； Xがヒ ドロキシ である、 請求項 1 ~ 3のいずれかに記載の化合物。
1 3 . R 1が水素又は置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル； R 2が水素、 置換基を有していてもよいァリ一ル又は置換基を有していてもよいァラルキル ； R 3、 R 4、 R 5及び R 6がそれぞれ独立して水素又はハロゲン； Xがヒドロキシ ； Yが置換基を有していてもよいへテロァリ一ルである、 請求項 1記載の化合物。
1 4 . R 1が水素又はハロゲンにより置換されていてもよいフエニルスルホニ ル ； R 2が水素、 ハロゲンにより置換されていてもよいフエニル又はハロゲンに より置換されていてもよいフエニルメチル ； R 4がハロゲン ； R 3、 R 5及び R 6 が共に水素 ； Xがヒドロキシ ； Yがテトラゾリルである、 請求項 1 3記載の化合 物。
1 5 . - C (0 ) C H = C (X ) Y (式中、 X及び Yは前記と同意義である。 ) で示 される基をその 3位に有することを特徴とするィンドール誘導体を、 有効成分と して含有する医薬組成物。
1 6 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬 組成物。
1 7 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を含有するィンテグラーゼ阻害 剤。
1 8 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を含有する抗ウィルス薬。
1 9 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を含有する抗 H I V薬。
2 0 . 請求項 1 7記載のインテグラ一ゼ阻害剤に， 逆転写酵素阻害剤及びノ又は プロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる、 抗 H I V用合剤。
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