NO317423B1 - Indolderivater, farmasoytisk preparat, middel for a inhibere integrase, antiviralt middel, anti-HIV middel samt anti-HIV medisinsk blanding. - Google Patents

Indolderivater, farmasoytisk preparat, middel for a inhibere integrase, antiviralt middel, anti-HIV middel samt anti-HIV medisinsk blanding. Download PDF

Info

Publication number
NO317423B1
NO317423B1 NO20004787A NO20004787A NO317423B1 NO 317423 B1 NO317423 B1 NO 317423B1 NO 20004787 A NO20004787 A NO 20004787A NO 20004787 A NO20004787 A NO 20004787A NO 317423 B1 NO317423 B1 NO 317423B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
halogen
compound
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20004787A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004787D0 (no
NO20004787L (no
Inventor
Toshio Fujishita
Tomokazu Yoshinaga
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of NO20004787D0 publication Critical patent/NO20004787D0/no
Publication of NO20004787L publication Critical patent/NO20004787L/no
Publication of NO317423B1 publication Critical patent/NO317423B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med anti-viral aktivitet, mer detaljert indolderivater med en inhiberende aktivitet mot virøs integrase, og farmasøytiske preparater inneholdende dem, særlig anti-HlV legemidler.
Blant viruser er humant immunsviktvirus (HIV), en type retro-virus, kjent til å forårsake ervervet immunsviktsyndrom
(AIDS). Legemiddelet for behandling av AIDS er hovedsakelig valgt fra gruppen av revers transkriptase inhibitorer (AZT,
3TC, o.l.) og protease inhibitorer (Indinavir o.l.), men de har vist seg å gi bivirkninger som nefropati og forekomsten av resistent virus. Utviklingen av anti-HIV legemidler med annen virkningsmekanisme har således vært ønskelig.
Under disse forhold har man nylig begynt å legge merke til integrase, som er et enzym som relaterer til den sete-spesi-fikke insersjon av virøst DNA inn i kromosomet i animalske celler, og undersøkelser med hensyn til anti-HIV legemidler basert på nevnte enzyminhiberingsaktivitet er utført ((1)
Proe. Nati. Acad. Sei USA 61 (3), 1013-1020 (1968), KOURILSKY
P et al.; (2) J. VIROL METHODS (NETHERLANDS), 17/1-2(55-61) (1987), F Barin et al.; (3) Proe. Nati. Acad. Sei USA 90: 2399 (1993), Fesen. MR (1993); (4) CDC AIDS Weekly Pagination: P2 (1990), DeNoon, DJ). Enkelte integrase inhibitorer er nylig blitt rapportert, f.eks. peptidderivater som beskrevet i USP 5 578 573, tetrahydronaftylderivater beskrevet i GB 2306476A, og akrydonderivater beskrevet i WO 97/38999.
I tillegg er det i litteraturen, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, (11), 1519, beskrevet en slags indolderivater, men deres terapeutiske aktivitet er ikke beskrevet. Dessuten, i US 5 475 109, er ikke-kondenserte heterocykliske forbindelser substituert med dioksobutansyre beskrevet til å være anvendbare som anti-influensavirus-legemiddel, hvis virkningsmekanisme er inhiberingen av cap-avhengig endonuklease.
I overensstemmelse med det foregående er utvikling av en ny integrase inhibitor ønskelig. De foreliggende oppfinnere har gjennomført omfattende studier for å finne ut at nye indolderivater har en inhiberende virkning på integrase, og er anvendbare som antivirale legemidler, særlig anti-HIV legemidler, for på denne måte å gjennomføre den foreliggende oppfinnelse som vist i det etterfølgende.
Oppfinnelsen vedrører således:
(l) En forbindelse med formelen:
hvor
R<1> er hydrogen; Cj^-Cg-alkyl; fenyl som eventuelt er substituert med halogen,- fenyl-C^-C^-alkyl som eventuelt er substituert med azido, fenyl, C^-Cg-alkoksykarbonyl, karboksy, halogen, Cj^-Cg-alkoksy; pyridylkarbonyl; fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, N02, Cj^-Cg-alkanoyl-amino, amino, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-Cg-alkoksykarbonyl, CF3; C-L-Cg-alkylsulfonyl; di-C^-Cg-alkylaminosulfonyl; naftyl-C1-C4-alkyl; morfolinosulfonyl; C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl; C^-Cg-alkoksykarbonyl; tienyl-C^-C^-alkyl som eventuelt er substituert med karboksy; fenylaminokarbonyl; tienylsulfo-nyl; di-C-L-Cg-alkylaminokarbonyl; benzoyl som eventuelt er substituert med halogen; benzensulfenyl som eventuelt er substituert med halogen; fenyltio som eventuelt er substituert med halogen; morfolino-C1-C4-alkyl;
R<2> er hydrogen; fenyl som eventuelt er substituert med halogen, di-C^-Cg-alkylamino, C^-Cg-alkoksy; fenyl- C1- C4-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, C^-Cg-alkoksy; C1-C6-alkoksy som eventuelt er substituert med halogen; benzoyl; fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, C^-Cg-alkoksy; fenyltienyl som eventuelt er substituert med halogen; morfolinyl-C^-C^-alkyl;
R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hydrogen; halogen; C^-Cg-alkoksy; N02; fenyl-C1-C4-alkoksy,- fenylsulfonyloksy'; CF3; hydroksy ,-karboksy;
X er hydroksy; C1-Cs-alkylamino; atnino; Cj^-Cg-alkoksy-Cj^-Cg-alkylamino;
Y er karboksy; Cj-Cg-alkoksykarbonyl; difenylmetyloksykarbonyl; fenyl som eventuelt er substituert med karboksy, hydroksy; tetrazolyl; triazolyl; imidazolyl; tiazolyl;
med den betingelse at en forbindelse hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6 >hver er hydrogen, R<4> er hydrogen, metoksy eller klor, X er hydroksy og Y er COOC2H5 er utelukket,
(heretter omtalt som en forbindelse (D), en tautomer eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et hydrat derav.
(2) Forbindelsen ifølge ovennevnte (l) hvor R<1> og R<2> ikke samtidig er hydrogener når Y er karboksy, C^-Cg-alkoksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl. (3) Forbindelsen ifølge ovennevnte (1) hvor R<1> og R<2> ikke samtidig er hydrogener når X er hydroksy og Y er karboksy, C-L-Cg-alkoksykarbonyl, dif enylmetyloksykarbonyl. (4) Forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (l)-(3) hvor R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl. (5) Forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (l)-(3) hvor R<2> er hydrogen eller eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C1-C4-alkyl. (6) Forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (l)-(3) hvor R3, R<4>, R<5> og R<6> hver uavhengig er hydrogen eller halogen. (7) Forbindelsen ifølge ovennevnte (6) hvor R<3>, R<5> og R<6> alle er hydrogener. (8) Forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (l)-(3) hvor X er hydroksy. (9) Forbindelsen ifølge ovennevnte (1) hvor Y er heteroaryl valgt fra tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl og tiazolyl. (10) Forbindelsen ifølge ovennevnte (9) hvor nevnte heteroaryl er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende minst ett nitrogenatom. (11) Forbindelsen ifølge.ovennevnte (10) hvor heteroaryl er tetrazolyl, triazolyl eller imidazolyl. (12) Forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (l)-(3) hvor R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl, R2 er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C^-C^-alkyl, R<3>, R<4>, R5 og R<6> er hver uavhengig hydrogen eller halogen, og X er hydroksy. (13) Forbindelsen ifølge ovennevnte (l) hvor R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl, R<2> er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C1-C4-alkyl, R3, R4, R<5> og R6 er hver uavhengig hydrogen eller halogen, X er hydroksy, Y er tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl eller tiazolyl. (14) Forbindelsen ifølge ovennevnte (13) hvor R<1> er hydrogen eller fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, R2 er hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller fenylmetyl som eventuelt er substituert med halogen, R<4> er halogen, R3, R<5> og R<6> er alle samtidig hydrogener, X er hydroksy, Y er tetrazolyl. (15) Et farmasøytisk preparat inneholdende, som en aktiv bestanddel, et indolderivat med en gruppe med formelen: -C(0)CH=C(X)Y (hvor X og Y er som definert i det foregående) i 3-stillingen. (16) Et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen som er angitt i ett eller flere av de ovennevnte (l)-(14) som en aktiv bestanddel. (17) Et middel for å inhibere integrase som inneholder forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (1)-{14). (18) Et antiviralt middel som inneholder forbindelsen som angitt i ett eller flere av de ovennevnte (1)-(14) . (19) Et anti-HIV middel som inneholder forbindelsen ifølge ett eller flere av de ovennevnte (1)-(14).
(2 0) En anti-HIV medisinsk blanding som inneholder en revers transkriptase inhibitor og/eller en protease inhibitor i tillegg til integrase inhibitoren ifølge ovennevnte (17).
Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at indolringen har en gruppe med formelen: -C(0)CH=C(X)Y i 3-stillingen.
De betegnelser som anvendes i beskrivelsen er forklart i det etterfølgende. Hver betegnelse, enten alene eller som en del av en eller flere andre substituenter, betyr det samme dersom ikke noe annet er spesifikt angitt.
Betegnelsen C^-Cg-alkyl er f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, iso-heksyl o.l. En foretrukket utførelsesform er C1-C4 alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert-butyl.
Betegnelsen C1-C6-alkoksy er f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, isopentyloksy, n-heksyloksy, isoheksyloksy o.l. En foretrukket utførelsesform er C1-C4 alkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy o.l.
Betegnelsen C3-C7-cykloalkyl-C1-C6-alkyl er f.eks. den ovennevnte alkylgruppen substituert med cykloalkyl, som inkluderer cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl, 4-cyklopropylbutyl, cyklopentylmetyl, 3-cyklopentylpropyl, cyklo-heksylmetyl, 2-cykloheksyletyl o.l. En foretrukket utførel-sesform er C^-C^-alkyl substituert med cyklopropyl, f.eks. cyklopropylmetyl, 2-cyklopropyletyl og 4-cyklopropylbutyl.
Betegnelsen C^-Cg-alkylsulfonyl er f .eks. en sulfonylgruppe substituert med ovennevnte alkyl som inkluderer metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neo-pentylsulfonyl, tert-pentylsulfonyl, n-heksylsulfonyl, iso-heksylsulfonyl o.l. En foretrukket utførelsesform er sulfonyl substituert med C1-C4- alkyl, f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl og tert-butylsulfonyl.
Betegnelsen Cj^-Cg-alkoksykarbonyl er karbonylgruppe substituert med ovennevnte alkoksy som inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-pentyloksykarbonyl, isopentyloksy-karbonyl, n-heksyloksykarbonyl, isoheksyloksykarbonyl o.l. En foretrukket utførelsesform er karbonyl substituert med C1-C4-alkoksy, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl.
"Halogen" inkluderer F, Cl, Br og I.
Aminosubstituenten i X inkluderer C^-Cg-alkyl (f .eks. "metyl, etyl), C-L-Cg-alkoksyalkyl (f.eks. etoksymetyl, etoksyetyl) . Foretrukne eksempler for hver substituent for forbindelsen (I) er vist i det etterfølgende.
Et foretrukket eksempel på R<1> inkluderer hydrogen, metyl, n-butyl, dimetylkarbamoyl, isopropylsulfonyl, morfolinosulfonyl, tert-butoksykarbonyl, fenylkarbamoyl, eventuelt substituert fenylsulfonyl (substituenten: f.eks. trifluor-metyl, metyl, isopropyl, halogen, metoksy, metoksykarbonyl), eventuelt substituert benzyl (substituenten: azido, halogen, fenyl, karboksy, metoksykarbonyl), 1-naftylmetyl, pyridyl-metyl, eventuelt substituert tienyl (substituenten: f.eks. karboksy, metoksykarbonyl) o.l. Mere foretrukne eksempler inkluderer hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl.
Et foretrukket eksempel på R<2> inkluderer hydrogen, n-butyl, eventuelt substituert fenyl (substituenten: f.eks. halogen, metoksy, dimetylamino), eventuelt substituert benzyl eller fenylpropyl (substituenten: f.eks. halogen, metoksy), fenyl-karbonyl, eventuelt substituert fenyltio (substituenten: f.eks. halogen), eventuelt substituert fenylsulfonyl (substituenten: f.eks. halogen, metoksy), morfolinometyl o.l. Et mere foretrukket eksempel inkluderer hydrogen, eventuelt substituert fenyl og eventuelt substituert benzyl.
En foretrukket utf ørelsesf orm av R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er at alle er hydrogener eller at R<4> er halogen (særlig klor) og de andre er hydrogener.
Et foretrukket eksempel på X er hydroksy.
Et foretrukket eksempel på Y inkluderer COOR (R er hydrogen eller en esterrest), eller heteroaryl valgt fra tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, tiazolyl. Tetrazolyl er særlig foretrukket . Et foretrukket eksempel på R er hydrogen i lys av den anti-virale aktivitet. Dessuten er forbindelsen hvor R er en esterrest anvendbar som et syntese-mellomprodukt.
Forbindelsen (I) viser vanligvis kjemisk likevekt i en opp-løsning og lignende som vist i det etterfølgende
hvor R<7> er hydrogen eller substituenten på iminogruppen.
1 den kjemiske likevekt som vist i det foregående er forbindelsen (I<1>, hvor Z=0) diketonderivatet av forbindelsen (I, hvor X=OH), og forbindelsen CI") og forbindelsen (I) er cis-trans isomerer med hensyn til olefindelen i 3-sidekjeden. Alle de teoretisk mulige tautomerer av forbindelsen (I) inkluderende disse forbindelser er innenfor oppfinnelses-rammen. I beskrivelsen kan betegnelsen "forbindelsen (I)" kun anvendes som generell betegnelse for forbindelsen (I) og alle dens tautomerer. Dessuten vil de fleste NMR-data i de etterfølgende eksempler svare til den ovennevnte formen (I) avhengig av målebetingelsen.
Som et salt av forbindelsen (I) kan hvilke som helst farma-søytisk aksepterbare salter anvendes, inkluderende base-addisjonssalter, f.eks. alkalimetallsalter som natrium-eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som kalsium- eller magnesiumsalter, ammoniumsalter, alifatisk aminsalter som trimetylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin eller prokainsalter, aralkylamin-salter som N,N-dibenzyletylendiaminsalter, heterocykliske aromatiske aminsalter som pyridin, pikolin, kinolin eller isokinolinsalter, kvaternære ammoniumsalter som tetrametyl-ammonium, tetraetylammonium, benzyltrimetylammonium, benzyl-trietylammonium, benzyltributylammonium, metyltrioktyl-ammonium eller tetrabutylammoniumsalter, og basiske aminosyresalter som arginin- eller lysinsalter. Syreaddisjonssalter inkluderer f.eks. mineralsyresalter som hydroklorid, sulfater, nitrat, fosfater, karbonater, hydrogenkarbonater eller perklorater, salter av organiske syrer som acetater, propionater, laktater, maleater, fumarater, tartrater, malater, succinater eller askorbater, sulfonater som metansulfonater, isetionater, benzensulfonater eller p-toluensulfonater, og sure aminosyresalter som aspartater eller glutamater.
Videre er hydrater og forskjellige solvater av forbindelsen (I) innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen (I) er forklart i det etterfølgende.
Forbindelsen (i) er nye indolderivater, idet kjente forbindelser, på den annen side, med indolstruktur som et basis-skjelett allerede er blitt rapportert (Heterocyclic Compounds, Indoles Part 1-3, (Wiley Interscience), The chemistry of Indoles {Academic Press), osv.). Følgelig kan en fagkyndig på området lett fremstille forbindelsen (i) ved f.eks. å anvende disse kjente forbindelser som utgangsmaterialer for kjente organiske reaksjoner. Den representative generelle metode for fremstilling av forbindelsen (I) er vist i det etterfølgende.
(1) Dannelse av 3-sidekjeden (den basiske synteserute)
(A) I tilfellet X=OH
Forskjellige 3-actylindolderivater (II) oppnådd i overensstemmelse med metoden beskrevet i litteraturen (Tetrahedron 48, 10645 (1992)) o.l., reageres f.eks. med ovennevnte forbindelse (III) (hvor L er en utgående gruppe, f.eks. halogen eller OR<8> (hvor R<8> er lavere alkyl o.l.) o.l.), foretrukket i nærvær av en base, for å oppnå forbindelsen (Ia).
Eksempler på reaksjonsløsningsmiddelet inkluderer tetrahydrofuran (THF), dioksan o.l. Eksempler på basen inkluderer natriumetoksyd, kalium-t-butoksyd, litium-bis(trimetylsilyl)-amid (LHMDS) o.l. Reaksjonstemperaturen er omtrent -100 til 100°C, foretrukket -70 til 60°C.
Eksempler på forbindelsen (III) inkluderer dimetyloksalat, (dietyloksalat), metyloksalylklorid, (etyloksalylklorid), 2-trityl-2H-tetrazol-5-karboksylsyreetylester, 1-trityl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylsyreetyle ster, 1-tritylimidazol- 2 - karboksylsyreetylester, ftalsyreanhydrid, o-metoksybenzoylklorid o.l.
(B) I tilfellet hvor X=NHR<7>
Ovennevnte forbindelse (Ia) reageres med ovennevnte
forbindelse (IV) (R<7> er et hydrogen eller substituenten på aminogruppen) eller deres syreaddisjonssalter til å gi forbindelsen (Ib).
Eksempler på reaksjonsløsningsmidlene inkluderer metanol, etanol o.l. Reaksjonstemperaturen er omtrent -10 til 100°C, foretrukket romtemperatur til 100°C.
(2) Innføring av substituenten (R<1>) i 1-stillingen
Ovennevnte forbindelse (V) oppnådd i overensstemmelse med
metoden beskrevet i (l) kan f.eks. reageres med forbindelsen (VI) (hvor L er en utgående gruppe), eller isocyanatderivater som kan innføres som R<1>, e.l., om ønsket i nærvær av en base, til å gi forbindelsen (I).
Eksempler på basen inkluderer NaH, K2C03 Eksempler på løsningsmidlene inkluderer THF, dioksan o.l.
Eksempler på forbindelsen (VI) inkluderer forskjellige typer av sulfonylklorid (f.eks. (substituert) benzensulfonylklorid, 2-tiofensulfonylklorid (substituert) aminosulfonylklorid, alkylsulfonylklorid, o.l.), halogenert alkyl (f.eks. metyl-jodid, butylbromid, cyklopropylbromid o.1.), halogenert aralkyl (f.eks. (substituert) benzyl, pikolyl, naftyl, bifenylmetyl, o.l.), karbamoylklorid (f.eks. dimetylkarbamoylklorid o.l.), halogenert acyl (f.eks. p-fluor-benzoylklorid o.l.), o.l.
Eksempler på isocyanatderivater inkluderer (substituert) arylisocyanat (f.eks. fenylisocyanat o.l.), o.l.
Reaksjonstemperaturen er omtrent -100 til 100°C, foretrukket -20 til 60°C. Dessuten er denne reaksjonen egnet for tilfellet hvor X=0H.
Før reaksjonen som beskrevet i hvilke som helst av (l) eller (2), kan den funksjonelle gruppe om ønsket beskyttes i overensstemmelse med metoder som er kjent for fagkyndige på området, hvoretter, om ønsket, esterhydrolyse eller avbeskyttelse kan gjennomføres.
Anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er forklart i det etterfølgende.
Forbindelsene (I) er anvendbare som farmasøytiske preparater slik som antivirale legemidler. Forbindelsene (I) har ut-merket inhiberingsaktivitet mot virøs integrase. Følgelig kan forbindelsene (I) anvendes for å forebygge eller behandle forskjellige sykdommer som forårsakes av virus som i det minste danner integrase for å vokse i infiserte dyreceller. Forbindelsene er f.eks. anvendbare som integrase inhibitorer mot retroviruser (f.eks. Hiv-l o.l.) og som anti-HIV legemidler .
Videre kan forbindelsene (I) anvendes i kombinasjonsterapi med anti-HIV legemidler som har en annen virkningsmekanisme slik som revers transkriptase og/eller protease inhibitor.
Forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt. For oral administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i en hvilken som helst form av vanlige formuleringer, f.eks. faste formuleringer som tabletter, pulvere, granuler, kapsler, vandige formuleringer, oljeaktige suspensjoner, oppløsninger som sirup eller eliksir. For parenteral administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som en vandig eller oljeholdig suspensjonsinjeksjon, eller som nesedråper. I fremstillingen av slike formuleringer kan konvensjonelle eksipienser, bindemidler, smøremidler, vandige oppløsnings-midler, oljeholdige oppløsningsmidler, emulgeringsmidler, preserveringsmidler, stabilisatorer o.l. eventuelt anvendes.
Skjønt en passende dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av administreringsruten, av pasientens alder, kroppsvekt, tilstand, og av typen sykdom i tilfellet med oral administrering, kan den daglige dosering være mellom omtrent 0,05-3000 mg, foretrukket omtrent 0,1-1000 mg pr. voksen person pr. døgn. Daglig dosering kan administreres i flere doser. I tilfellet av parenteral administrering kan den daglige dosering være mellom omtrent 0,01-1000 mg, foretrukket omtrent 0,05-500 mg.
Videre kan alle typer indolderivater som har grupper med formelen: -C(0)CH=C(X)Y hvor X og Y er som definert i det foregående, i 3-stillingen av indolet, anvendes som farma-søytiske preparater slik som antivirale legemidler, såvel som forbindelsen (I). I nevnte indolderivat, kan en rekke ulike substituenter innføres i en hvilken som helst stilling annet enn 3-stillingen, så lenge de ikke har en negativ virkning på den farmakologiske aktivitet. De ovennevnte indolderivater kan fremstilles i overensstemmelse med fremstillingen av forbindelsen (I).
Forbindelsen (I) er anvendbar som legemiddel-mellomprodukter, utgangsmaterialer for fremstillingen o.l. Forbindelsen (I) hvor Y omfatter en esterrest kan f.eks. lett avledes til forbindelsen hvor Y er karboksy ved hjelp av avbeskyttelse.
Eksempler på den foreliggende oppfinnelse er vist i det etterfølgende. Reaksjoner gjennomføres vanligvis under en nitrogenatmosfære, og reaksjonsløsningsmidlene som anvendes tørkes over en molekylsil o.l. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat eller magnesiumsulfat o.l.
(Forkortelser)
Me = metyl, Et = etyl, iPr = isopropyl, Ph = fenyl,
Bn = benzyl, Ac = acetyl, Boe = t-butoksykarbonyl,
MeOH = metanol, EtOH = etanol, MEK = metyletylketon,
EtOAc = etylacetat, CHC13 = kloroform, MeCN = acetonitril, DMF = N,N-dimetylformamid, DMA = N,N-dimetylacetamid,
Et20 = etyleter, i-Pr20 = isopropyleter, LHMDS = litium bis-(trimetylsilyl)amid, Hex = n-heksan, THF = tetrahydrofuran, DMSO = dimetylsulfoksyd, akv.dioksan = vandig dioksan,
Tet = 2-H-tetrazol-5-yl, Tri = 1H[l,2,4]-triazol-3-yl,
Imi = 2-imidazolyl. Videre, som eksempel på forklaring av substituentene, representerer Ph{2,5-Cl) fenylgruppe substituert med Cl i 2- og 5-stillingen.
Referanseeksempel 1
3-acetyl-2-benzylindol
3-acetyl-2-benzylindol
Til en oppløsning av 29,5 g (39 mmol) dimetylacetamid ble det dråpevis tilsatt, under isavkjøling, 7,00 g (76,9 mmol) fosforoksyklorid. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur ble det til blandingen tilsatt 8,00 g (38,6 mmol) 2-benzyl-indol (fremstilt ifølge litteraturen (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1994, s. 133)). Etter omrøring i 2 timer ved 100°C ble blandingen helt inn i isvann, nøytralisert med 2N NaOH, ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Den oppnådde krystall ble vasket med n-heksan til å gi 5,1 g av tittelforbindelsen. 'Utbytte: 52%. NMR(CDCl3) d:2.72(3H, s), 4.60(2H, s), 7.10-7.48(8H, m), 7.94-8.20(lH, m),8.20(lH,
brs).
Referanseeksempel 2
3 -acetyl-l-benzensulfonylindol-5-karboksylsyredifenylmetyl-ester■ (1) Til en oppløsning av 4,8 g ( 29, 8 mmol) indol-5-karboksylsyre i eter (200 ml) ble det dråpevis tilsatt eterisk diazometan inntil diazometanets gulfarge ikke forsvant. Blandingen ble konsentrert og den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (etylacetat som et elueringsmiddel) til å gi 4,5 g indol-5-karboksylsyremetylester. Utbytte: 86%. NMR(CDCb) 6: 3.93(3H, s), 6.65QH, m), 7.27(1H, m), 7.40(lH,.d, J=8.4Hz), 7.9l(lH, d,
J=8.4Hz, 1.2Hz), 8.40(1H, brm), 8.42(1H, m).
(2) Til en oppløsning av 5,3 g (3 0 mmol) av ovennevnte
forbindelse i THF (150 ml) ble det tilsatt 6,05 g (150 mmol) pulverformet NaOH og 0,51 g tetra-n-butylammoniumbromid. Til den ovennevnte suspensjon ble det tilsatt, under isavkjøling, en oppløsning av 6,41 g (36 mmol) benzensulfonylklorid i THF (10 ml). Etter omrøring i 3 0 min. ved den samme temperatur ble det oppnådde uorganiske salt filtrert og THF-oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde krystall ble vasket med etylacetat til å gi 7,24 g 1-benzensulfonyl-indol-5-karboksylsyremetylester. Videre ble etylacetat-oppløsningen anvendt for vasking, vasket med vandig ammoniakk og vasket med vann og tørket. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble krystallisert med eter, deretter vasket med eter til å gi 2,0 g av den ovennevnte forbindelse. Totalt utbytte: 97%.
NMR(CDCb) 6: 3.92(3H, s), 6.73QH, d, J=3.8Hz), 7.45-8.03(8H, m), 8. 26(. m, m).
(3) Til en suspensjon av 10,7 g (80 mmol) aluminiumklorid i dikloretan (80 ml) ble det dråpevis tilsatt 4,83 g (40 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter omrøring i 15 min. ble det til blandingen dråpevis tilsatt 6,31 g {20 mmol) av ovennevnte 1-benzensulfonylindol-5-karboksylsyremetylester i dikloretan (60 ml). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det til blandingen tilsatt 5,33 g (40 mmol) aluminiumklorid og 2,04 g (20 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter omrøring i 30 min. ble blandingen helt inn i isvann, og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann, vandig natriumbikarbonat og tørket og deretter konsentrert. Den oppnådde krystall ble vasket med isopropyleter til å gi 6,82 g 3-acetyl-l-benzensulfonylindol-5-karboksylsyremetyl-ester. Utbytte: 96%.
NMR(CDC13) 6: 2.60(3H, s), 3.93(3H, s), 7.48-7.6S(3H, m), 7.94-8.00(2H, m), 8.09(lH, dd,
J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.26(1H, s), 9.00(lH, d, J=1.6Hz).
(4) Til en oppløsning av 0,18 g (0,5 mmol) av den ovennevnte forbindelse i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt, ved -35--40°C, 1,5 ml bortribromid (1 M oppløsning i diklormetan). Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 15 min. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket og konsentrert. Den oppnådde krystall ble vasket med eter til å gi 0,1 g 3-acetyl-l-benzensulfonylindol-5-karboksylsyre. Utbytte: 60%.
NMR(d6-D,MS0) 6: 2.62(3H, s), 7.62-8.23(7H, m), 8.81(lH, m), 8.93(1H, s). (5) Til en oppløsning av 750 mg (2,2 mmol) av den ovennevnte forbindelse i THF (25 ml) ble det tilsatt 510 mg (2,64 mmol) difenyldiazometan. Etter omrøring i 16 timer ved 6 0°C ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (1/4 etylacetat/toluen som elueringsmiddel) til å gi 530 mg av tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 4 8%. NMR(CDCfe) 6 : 2.60(3H, s), 7.14-7.66(14H, m), 7.93-8.01(3H, m), 8.16(lH, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.26C1H, s), 9.13(1H, d, J=1.4 Hz). Referanseeksempel 3 3 -acetyl-5-klor-1- fenetylindol (1) Til en blanding av 0,58 g (3 mmol) 3-acetyl-5-klorindol, 1,42 g (5,4 mmol) trifenylfosfin og 0,66 g (5,4 mmol) fenetylalkohol i THF (12 ml) ble det, under isavkjøling, tilsatt 1,09 g (5,4 mmol) diisopropylazodikarboksylat. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (1/4 etylacetat/toluen som eluerings-midddel) til å gi 0,58 g av tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 65%.
NMRCCDCb) 6~:2.38(1H, s), 3.12(2H, t, J=7.2Hz), 4.36(211, t, J=7.2Hz), 6,.97-7.01(2H, m),
7.20-7.30(5H, m), 7.38(1H, s), 8.38(1H, d, J=1.8Hz).
Referanseeksempel 4
3-acetyl-6-benzensulfonyloksy-1-benzylindol
(1) Til en suspensjon av 9,5 g (72 mmol) aiuminiumklorid i dikloretan (47,5 ml) ble det dråpevis tilsatt 3,64 g (3 6 mmol) eddiksyreanhydrid. Etter omrøring i 15 min. ved romtemperatur ble det til den ovennevnte blanding dråpevis tilsatt 3,3 g (11 mmol) 6-kloracetoksy-l-pivaloylindol (fremstilt ifølge litteraturen (SYNTHESIS, s. 1018, 1994)) i dikloretan (33 ml). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt inn i isvann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann og vandig natriumbikarbonat og tørket. Oppløsningen ble konsentrert og den således oppnådde rest ble kromatografert pa silikagel (etylacetat som elueringsmiddel) til a gi 1,23 g 3-acetyl-6-kloracetoksy-l-pivaloylindol som en olje. Utbytte: 3 6%.
NMR(CDC13) 6: 1.56(9H, s), 2.59(3H, s), 4.33(2H, s), 7.17(1H, dd, J=8.8Hz, 2.1Hz),
8.28(1H, d, J=2.lHz), 8.34(lH, s), 8.35(1H, d, J=8.8Hz).
(2) Til en oppløsning av 0,278 g (1 mmol) av den ovennevnte forbindelse i THF (5 ml) ble det tilsatt 2,5 ml IN litiumhydroksyd. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 2,6 ml IN saltsyre. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk og den oppnådde krystall ble oppløst i etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vandig natriumbikarbonat, mettet saltoppløsning og tørket. Oppløsningen ble konsentrert til å gi 0,145 g 3-acetyl-6-hydroksyindol som en krystall. Utbytte: 83%. Smp.: 135-140°C.
NMR(de-DMSO) 6: 2.39(3H, s), 6.66(lH, dd, J=8.6Hz, 2.2H2), 6.79(1H, d, J=2.2Hz),
7.91QH, d, J=8.6Hz), 8.08(lH, d, J=2.4Hz), 11.6(1H, s).
(3) På en måte tilsvarende den som er beskrevet i referanseeksempel 2 (2), ble den ovennevnte forbindelse reagert med benzensulfonylklorid til å gi 3-acetyl-6-benzensulfonyloksy-indol.
NMRCCDClj) 6: 2.52(3H, s), 6.67(lH, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.30(1H, d, J=1.8Hz), 7.47-7.83(5H, m), 7.87(lH, d, J=3.0Hz), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 9.0(lH, tørm).
(4) Til en oppløsning av 0,63 g (2 mmol) av den ovennevnte forbindelse i acetonitril (8 ml) ble det tilsatt 0,41 g
(2,4 mmol) benzyibromid og 0,55 g (4 mmol) kaliumkarbonat. Etter omrøring under tilbakeløp i 3 0 min. ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann, og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Oppløsningen ble konsentrert og den oppnådde rest ble kromatografert på silikagel (1/2 etylacetat/toluen som elueringsmiddel) til å gi 0,72 g av tittelforbindelsen som en olje. Utbytte: 89%.
NMR(CDC13) 6: 2.48<3H, s), 5.27(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.08-7.78(l2H,
m), 8.23(1H, d, J=8.6Hz).
Referanseeksempel 5
3 -acetyl-1-tert-butoksykarbonyl-5-metoksymetyloksyindoi
(1) På en måte tilsvarende den som er beskrevet i referanseeksempel 1 ble 5-benzyloksyindol reagert med DMA/POCl3 til å gi 3-acetyl-5-benzyloksyindol.
NMR(CDC13) 6 : 2.53(3H, s), 5.14(2H, s), 7.0l(lH, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.26-7.52(6H, m),
7.80(1H, d, J=3.2Hz), 8.0l(lH, d, J=2.4Hz), 8.65(lH, brm).
(2) Til en oppløsning av 2,0 g (7,54 mmol) av den ovennevnte forbindelse og 0,05 g (0,4 mmol) 4-dimetylaminopyridin i THF (20 ml) ble det dråpevis tilsatt og ved romtemperatur, 1,97 g (9,05 mmol) di-tert-butyldikarbonat i THF (5 ml). Etter
omrøring i 30 min. ble reaksjonsblåndingen konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde krystall ble vasket med isopropyleter'til å gi 2,58 g 3-acetyl-5-benzyloksy-l-tert-butoksykarbonylindol. Utbytte: 94%. Smp. 114-116°C.
NMRCCDCla) 6: 1.70(9H, s), 2.55(3H, s), 5.15(2H, s), 7.06(lH, dd, J=9.2Hz, 2.6Hz), 7.30-7.51(5H, m), 7.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.99(lH, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, s). (3) Til en oppløsning av 2,58 g (7,06 mmol) av den ovennevnte forbindelse i etylacetat (51 ml) ble det tilsatt 0,13 g palladiumoksyd. Hydrogengass ble innført i denne blanding under et atmosfæretrykk ved romtemperatur. Den absorberte 196 ml hydrogengass i løpet av 20 min. Kataly-satoren ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde krystall ble vasket med isopropyleter til å gi 1,7 g 3-acetyl-1-tert-butoksykarbonyl-5-hydroksyindol. Utbytte: 88%. (4) Til en oppløsning av 1,8 g (6,54 mmol) av den ovennevnte forbindelse i diklormetan (18 ml) ble det påfølgende tilsatt 2 ml av en 50% vandig NaOH-oppløsning, 0,28 g (10 mol%) tetra-n-heksylammoniumbromid og 8 ml metoksymetylklorid (IM oppløsning i diklormetan) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt. Etter at forsvinningen av utgangsmaterialet var bekreftet, ble det til reaksjonsblandingen tilsatt isvann og diklormetanlaget ble vasket-med vann, mettet saltoppløsning og tørket. Løsningsmiddelet ble konsentrert og den oppnådde krystall ble vasket med avkjølt n-heksan til å gi 1,98 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 95%.
Referanseeksempel 6
3-acetyl-5-klor-2-(4-fluorfenetyl)-indol
(1) l-benzensulfonyl-5-klor-2-metylindol fremstilt i overensstemmelse med litteraturen (J..Org. Chem. 47, 757
(1982)) ble reagert med Ac20/AlCl3 på tilsvarende måte som beskrevet i referanseeksempel 2 (3) til å gi 3-acetyl-l-benzensulfonyl-5-klor-2-metylindol. Utbytte: 86%. NMRCCDCls) 6: 2.61(3H, s), 2.89(3H, s), 7.32(lH, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.46-7.65(3H, m),
7.79-7.83(2H, m), 7.91(1H, d, J=2.lHz), 8.23(lH, d, J=9.0Hz).
(2) Til en oppløsning av 1,40 g (4 mmol) av den ovennevnte forbindelse i karbontetraklorid (50 ml) ble det tilsatt 0,71 g N-bromsuccinimid og 10 mg benzoylperoksyd, og blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og den presipiterte krystall ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert og fikk stå. Den oppnådde krystall ble vasket med en liten mengde etylacetat til å gi 1,51 g 3-acetyl-l-benzensulfonyl-2-brommetyl-5-klor-indol. Utbytte: 88%. Smp.: 155°C. NMR(CDCla) 6: 2.73(3H, a), 5.40(2H, s), 7.37(lH, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.47-7.66(3H, m), 7.93(1H, d, J=2.lHz), 7.95-7.99(2H, m), 8.11(lH, d, J=9.0Hz). (3) Til en oppløsning av 1,42 g (3,35 mmol) av den ovennevnte forbindelse i benzen (50 ml) ble det tilsatt 1,04 g etylenglykol og 0,06 g pyridinium-p-toluensulfonat, og blandingen ble oppvarmet azeotropisk med tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt inn i en vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat . Ekstrakten ble vasket med vann og tørket og deretter konsentrert. Resten ble vasket med eter til å gi 1,45 g 1-benzensulfonyl-2-brommetyl-5-klor-3-(2-metyl(1,3] dioksoran-2-yl)-indol. Utbytte: 92%. Smp.: 145-146°C.
NMR(CDCIj) 6: 1.73(3H, s), 3.78(2H, brs), 4.06(2H, brs), 5.35(2H, brs), 7.27-7.60(4H, m),
7.85-7.89C2H, m), 7.94(lH, d, J=2.lHz), 8.02QH, d, J=9.0Hz).
(4) Blandingen av 0,35 g (1,8 mmol) av den ovennevnte forbindelse og 0,36 g (2,2 mmol) trietylfosfitt ble omrørt ved 145-150°C i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter/n-heksan (1:1, v/v) til å gi 0. 91 g [1-benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metyl[1,3]dioksoran-2-yl)-indol-2-ylmetyl]fosfonsyredietylester som en krystall. Utbytte; 96%. Smp.: 126-12 7°C.
NMR(CDCU) 6: 1.3l(6H, t, J=7.2Hz), 1.79(3H, s)', 3.93-4.25(l0H,m), 7.20-7.58(6H, m),
7.76(1H, d, J=2.lHz), 7.98C1H, d, J=9.0Hz).
(5) Til en blanding av 1,43 g (2,71 mmol) av den ovennevnte forbindelse og 0,40 g (3,25 mmol) 4-fluorbenzaldehyd i THF (27 ml) ble det tilsatt 0,22 g (5,5 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble det til den ovennevnte blanding tilsatt 2 ml DMF og 0,11 g 4-fluorbenzaldehyd. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, mettet salt-oppløsning og tørket og deretter konsentrert. Resten ble krystallisert med etylacetat/n-heksan (1/4, v/v) til å gi 1, 02 g 1-benzensulfonyl-5-klor-2-[2-(4-fluorfenyl)-vinyl]3-(2-metyl[1,3]dioksoran-2-yl)-indol. Utbytte: 76%. Smp.: 149-151-°C.
NMRCCDCI3) 6: 1.63(3H, s), 3.45-3.50(2H,m), 3.91-3.96(2H, m), 6.87(lH, d, J=16.5Hz),
7.10(2H, t, J=9.0Hz), 7.26-7.36(4H, m), 7.46:7.55(5H, m), 7.82(lH, d, J=2.4Hz), 8.18(1H, d,
J=9.0Hz).
(6) Til en oppløsning av 0,82 g (1,64 mmol) av den ovennevnte forbindelse i etylacetat (10 ml) og etanol (20 ml) ble det tilsatt 82 mg 10% Pd-C, og blandingen ble hydrogenert i 18 timer under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Oppløs-ningen ble filtrert og konsentrert. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 0,41 g l-benzensulfonyl-5-klor-2-[2-(4-fluorfenetyl)]-3 -(2-metyl[1,3]dioksoran-2-yl)-indol. Utbytte: 51%. Smp.: 175-177°C. Deretter ble det til en oppløsning av"0,244 g av den ovennevnte forbindelse i dioksan (6 ml) tilsatt 2 ml IN saltsyre. Etter oppvarming med tilbakeløp i 3 0 min. ved 80-85°C ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og tørket til å gi kvantitativt 3-acetyl-l-benzensulfonyl-5-klor-2- [2-(4-fluorfenetyl)]-indol. (7) Til en oppløsning av 0,24 g av den ovennevnte forbindelse i dioksan (5 ml) ble det tilsatt 1,2 ml IN litiumhydroksyd. Etter oppvarming med tilbakeløp i 1 time ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble konsentrert og resten ble vasket med eter til å gi 0,135 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 88%. Smp.: 170-172°C.
NMRCCDCla) 6<*>: 2.68(3H, s), 3.02(2H,t. J=7.8Hz), 3.39(2H, t, J=7.8Hz), 6.95(2H, t,
J=8.4Hz), 7.09-7.22(4H, m), 7.93(1H, d, J=1.8Hz), 8.25(lH, brs).
Referanseeksempel 7
3-acetyl-5-klor-2-(morfolin-4-yl)metylindol
(1) Til en oppløsning av 0,23 6 g (0,5 mmol) 1-benzen-sulf onyl-2-brommetyl-5-klor-3 -(2-metyl[1,3]dioksoran-2-yl)-indol fremstilt i referanseeksempel 6 (3) i THF (4 ml) ble tilsatt 0,11 g (1,25 mmol) morfolin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble oppløst i eter. Eteren ble vasket med vann og tørket og deretter konsentrert. Den oppnådde krystall ble samlet ved filtrering og vasket med en liten mengde eter til å gi 0,214 g 1-benzensulfonyl-5-klor-3-(2-metyl[1,3]diokso-ran-2 -yl)-2-(morfolin-4-yl)metylindol. Utbytte: 90%. Smp.: 195-198°C.
NMRCCDCla) 6: 1.74(3H, s), 2.35-2.40(4H, m), 3.17-3.25(4H, m), 3.70-3.78<2H, m), 4.01-4.07(2H, m), 4.11(2H, s), 7.24-7.60(4H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.96(1H, d, J-2.lHz),
8.06(1H, d, J=9.0Hz).
(2) Til en oppløsning av 0,136 g (3 mmol) etantiol i DMF
(2 ml) ble det tilsatt 0,12 g (3 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje). Til denne oppløsning ble det tilsatt 0,475 g (1 mmol) av den ovennevnte forbindelse og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 min. DM F ble avdampet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble konsentrert og resten ble krystallisert fra diisopropyleter til å gi 0,2 96 g krystall. Blandingen av denne forbindelse i dioksan (8 ml) og IN saltsyre (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Den vanlige bearbeiding ga 0,23 g av den ovennevnte forbindelse. Utbytte: 81%. Smp.: 120-121°C. NMR(CDC13) 6: 2.60-2.64(4H, ra), 2.65(3H, s), 3.77-3.82(4H, m), 4.12(2H, s), 7.21(1H, dd,
J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.34(lH, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=2.lHz), 9.50(lH, brs).
Rgferanseeksempel 8
3-acetyl-5-klor-2-(3,5-diklorfenyltio)-indol
(1) Ifølge litteraturen beskrevet i referanseeksempel 6 (1), ble 1-benzensulfonyl-5-klorindol reagert med 3,5-diklorfenyl-disulfid til-å gi 1-benzensulfonyl-5-klor-2-(3,5-diklorfenyl-tio)-indol. Utbytte: 71%. Smp.: 121-122°C. NMR(CDCb) d*: 6.68(lH, s), 6.97(2H, d, J=1.2Hz), 7.19(1H, t, J=1.2Hz), 7.35-7.57(4H, m), 7.85-7.88(2H, m), 8.26(2H, d, J=9.0Hz). (2) På en måte tilsvarende den som er beskrevet i referanseeksempel 2 (3), ble den ovennevnte forbindelse reagert med Ac20/AlCl3 og avbeskyttet med litiumhydroksyd til å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 27%. Smp.: 180-185°C.
NMR(CDCb) 6 : 2.69(3H, s), 7.20-7.22(2H, m), 7.41(lH, å, J=1.8Hz), 7.45.(lH, t,
J=1.8Hz), 8.01(1H, brs), 8.10(1H, brs).
Referanseeksemoel 9
3-acetyl-5-klor-2-benzensulfonylindol
(1) 1-benzensulfonyl-5-klor-2-fenyltio-indol ble oppnådd på en måte tilsvarende det som er beskrevet i referanseeksempel
8 (1). Utbytte: 92%.
NMR(CDC13) 6: 6.14(1H, s), 7.22-7.60(lOH, m), 7.93-7.98(2H, m), 8.15(lH, d, J=8.8Hz). (2) Til en oppløsning av 3,65 g {9,12 mmol) av den ovennevnte forbindelse i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt 5,19 g (27,4 mmol) m-klorperbenzosyre under isavkjøling. Etter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter vasket med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Løsningsmiddelet ble tørket og konsentrert. Den oppnådde krystall ble vasket med isopropyleter til å gi 1-benzensulfonyl-5-klor-2-fenyl-sulf onylindol. Deretter ble forbindelsen avbeskyttet med litiumhydroksyd til å gi 5-klor-2-fenylsulfonylindol. Utbytte: 86%. Smp.: 137-138°C.
NMRCCDCLO 6 : 7.12QH, d, J=3.3Hz), 7.26-7.65(6H, m), 7.98-8.03(2H, m), 9,23(lH,-brs). (3) Til en suspensjon av 2,0 g (15 mmol) aluminiumklorid og 1,18 g (15 mmol) acetylklorid i karbondisulfid (21 ml) ble det dråpevis tilsatt, ved romtemperatur, en oppløsning av 0,87 g {3 mmol) av den ovennevnte forbindelse i diklormetan (7 ml) . Etter omrøring i 1,5 timer ble tittelforbindelsen oppnådd ved bearbeidingen som beskrevet i referanseeksempel 2 (3) . Utbytte: 85%.
NMR(CDC13) 6: 2.64(3H, s), 7.40(1H, dd, J=8.7Hz, 1.8Hz), 7.48-7.67(4H, m), 7.99(1H, d,
J=1.8Hz), 8.06-8..10(2H, m), 10.1(1H, brs).
Forbindelsene i eksempel 1-22 ble fremstilt i overensstemmelse med den reaksjonsrute som er vist i det etter-følgende . EKSEMPEL 1
(1) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre-etylester
I 100 ml EtOH ble det oppløst 2,99 g (126 mmol) natrium under oppvarming. EtOH ble avdampet under redusert trykk og resten ble suspendert i THF (200 ml). THF ble avdampet. Til suspensjonen av resten i THF (124 ml) ble det tilsatt 18,1 g (124 mmol) dietyloksalat. Til den ovennevnte suspensjon ble det deretter, ved romtemperatur, tilsatt 12 g (62 mmol) 3-acetyl-5-klorindol. Etter omrøring i 3 timer ble blandingen omrørt ved 50°C i ytterligere 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble vasket med eter og tilsatt- til IN saltsyre (120 ml) . Den presipiterte krystall ble samlet ved filtrering og vasket med vann og etylacetat. Deretter ble krystallen renset ved krystalli-ser ing fra dioksan og tørket ved 80°C under redusert trykk til å gi 14,7 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 81%.
Smp.: 219-225°C (spalting).
NMR(d6-DMS0) (5 :1.32(3H, t, J=7.2 Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 7.03(lH, s),7.30(lH, dd,
J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, d, J=8.4Hz), 8.2l(lH, d, J=2.lHz), 8.83(1H, a), I2.6(1H, s).
Elementanalyse for C14H12CINO4
Beregn. (D/0:C,57.25; H.4.12; N.4.77; Cl 12.07.
Funnet (%):C,57.14; H.4.20; N,4.97; Cl.12.01.
(2) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en suspensjon av 300 mg (1,02 mmol) av den ovenfor oppnådde ester i dioksan (3 0 ml) ble det tilsatt IN saltsyre
(3 ml) . Etterat blandingen var oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og den presipiterte krystall ble samlet ved filtrering. Krystallen ble vasket med vann og dioksan og deretter tørket til å gi 230 mg av tittelforbindelsen som en gul krystall. Utbytte: 80%. Smp.: 220-225°C (spalting).
NMR(ds-DMSO) 6: 7.00(1H, s),7.29(lH, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.7Hz),
8.21(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=3.6Hz), 12.5(1H, brm), 13.6(1H, brs).
Elementanalyse for C14H12CINO4
Beregn. (%):C,57.25; H.4.12; N.4.77; Cl.12.07.
Funnet . (%);C,57.14; H.4.20; N.4.97; Cl.12.01.
EKSEMPEL 2-22
De andre esterderivater (Ic) ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 1 (1), og de tilsvarende karboksylsyrederivater (Id) ble fremstilt i overensstemmelse med ovennevnte (2). Strukturer og fysiske egenskaper for forbindelsene i eksempel 2-22 er vist i tabell 1.
Forbindelsene i eksempel 23-59 ble fremstilt i overensstemmelse med den etterfølgende rute. EKSEMPEL 23
. (1) 4-(l-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyréetylester
Til en suspensjon av 0,88 g (22 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon' i mineralolje) i THF (50 ml) ble tilsatt, under isavkjøling, 2,94 g (10 mmol) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyreetylester fremstilt i eksempel 1 (1) . Etter omrøring i 15 min. ved romtemperatur ble det til blandingen dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,12 g (12 mmol) benzensulfonylklorid i THF (20 ml). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det til. blandingen tilsatt DMF (8 ml) . Etter omrøring i ytterligere 3 0 min. ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann inneholdende IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og deretter tørket. Løsningsmiddelet ble konsentrert og resten ble krystallisert fra eter til å gi en uren krystall som ble vasket med eter til å gi 3,75 g av tittelf orbindelsen. Utbytte: 87%. Etterfølgende rekrystallisering fra etylacetat ga den rene.ester, som smeltet ved 156-157°C.
NMR(de-DMSO) 6: 1.45<3H, t, J=7.4Hz), 4.44(2H, q, J=7.4Hz), 6.89QH, s),7.38(lH, dd,
J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.50-7.70(3H, m), 7.88-7.99(3H, m), 8.35(1H, s), 8.36(1H, d, J=2.4Hz), 14.7(1H, brs).
Elementanalyse for Cs-oHieClNOeS 0.2H2O
Beregn. (%):C,54.91; H.3.78; N.3.20; Cl,8.10, S,7.33.
Funnet (%);C,54.83; H.3.78; N.3.16; C1,8.13. S.7.42..
(2) 4-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en suspensjon av 0,8 g (1,97 mmol) av esteren oppnådd i ovennevnte (l) i dioksan (40 ml) ble det tilsatt IN saltsyre (8 ml). Etterat blandingen var oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet salt-oppløsning og deretter tørket. Løsningsmiddelet ble konsentrert og den oppnådde krystall ble renset ved rekystalli-sering fra etylacetat til å gi 0,6 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 80%. Smp.: 210-218°C (spalting).
NMR(de-DMSO) <5:7.29(1H, s),7.51(lH, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.65-7.82(3H, m), 8.03(1H,
,d, J=8.7Hz), 8.20-8.25(3H;'m), 9.33C1H, s), 12.0-14.0(1H, brs).
Elementanalyse for CiaHtaClNOeS
Beregn. (%):C,53.28; H.2.98; N.3.45; Cl.8.74, S.7.90.
Funnet (%):C,53.33/H,3.06; N.3.40; Cl,8.56. S.7.85.
EKSEMPEL 24-59
De andre esterderivater (Ic) ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 23 (1), og de tilsvarende karboksylsyrederivater (Id) ble fremstilt i overensstemmelse med ovennevnte (2). Substituentene og de fysiske egenskaper for hver forbindelse er vist i tabell 2-3. NMR-data for de ovennevnte forbindelser er vist i tabell 4, og elementanalysedata derav er vist i tabell 5.
EKSEMPEL 60 4-[1-(4-karboksybenzyl)-5-klorindol-3-yl]-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en oppløsning av 82 mg (0,2 mmol) 4- [5-klor-l-(4-metoksykarbonylbenzyl)-indol-3-yl]-2-hydroksy-4-oksb-2-butensyre, fremstilt på en måte tilsvarende den beskrevet i eksempel 23, i 75% MeOH (35 ml) .ble' det tilsatt 42 mg (1,0 mmol) LiOH. Etterat blandingen var omrørt i 5 timer ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet under redusert
trykk. Resten ble surgjort med IN saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og deretter tørket. Løsnings-middelet bie avdampet og-resten ble krystallisert fra etyl-acétat/eter til-å gi 63 mg-av tittelforbindelsen.. Utbytte: 79%.- Smp.:' 245°C (spalting).
NtøR (de-DMSO) 5: 5.63 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.42 (2H, d, J-8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J- 8.7 Hz), 7.91 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J= 2.1 Hz), 9.07 (1H, s).
Elementanalyse fbr CajHwClNOe 0.25&HbO2
Beregn. <^):C,59.80; H,3.82; N,3.32; Ci,840.
Funnet (%):C,59.85; H4.10; N.3.30; 0,8.16.
Forbindelsene i eksempel 61-62 ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 60.
EKSEMPEL 61
4- [1-(3-karboksybenzyl)-5-klorindol-3-yl]-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
NMR (ds-DMSO) 5: 5.62 (2H, s), 7.00 (IH, s), 7.33 (IH, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.48 (1H t, J=
8.1 Hz), 7.59 (IH, d, J= 7.5 Hz), 7.67 (1H, d, J"= 8.7 Hz), 7.87-8.20 (2H, m), 8.23 (1H, d, J= 2.1
Hz), 9.10 (IH, s), 13.0 (2H, brs).
Elementanalyse forCaoHuCINOe
Beregn. 60.09; H.3.53; N.3.50; C18.87.
Funnet . (%):C,60.16; H,3.94; N.3.49; Cl,8.66.
l
EKSEMPEL 62
4- [1- ( s-karboksytiofen-2-ylmetyl) -5-klorindol-3-yl] -. 2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
NMR (de-DMSO) 6: 5.78 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.25 (1H, d, J= 3.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 8;7 Hz,
2.1Hz), 7.59(1H, d, J= 3.9 Hz), 7.79(lH, d, J= 8.7 Hz), 8.23(1H, d, J= 2.1 Hz), 9.04 (IH, s), 13.0
ØB, brs).
Elementanalyse ;forCiBHi3ClNO6S0.25C4H8O20.5H2O
Beregn. (%):C,52.24; H.3.46; N,3^1; 0,8.11;S,7.34.
Funnet (%):C,52.56; H.3.46; N,3.34; a8.09; S.7.47.
Forbindelsene i eksempel 63-66 ble fremstilt! overensstemmelse med den synteserute som er vist i det etterfølgende. EKSEMPEL 63
(1) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-metylamino-4-oksb-2-butensyre-etylester
Til en oppløsning av 0,59 g (2,0 mmol) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyreetylester fremstilt i eksempel 1 (1) i 95% EtOH (10 ml) ble det tilsatt 0,55 g (6,0 mmol) metylaminacetat. Etter oppvarming med tilbakeløp i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble oppløst i etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert. Den oppnådde rest-ble kromatografert på silikagel (etylacetat som elueringsmiddel) til å gi 0,23 g av tittelf orbindelsen som en olje.- Utbytte: 38%.
NMR (de-DMSO) 5:1.33 (3H. t, J= 7.0 Hz), 2.96 (3H, d, J- 5.4 Hz), 4.32 & i, q, J= 7.0 Hz), 5.99
(IH, s), 7.19 (IH, dd, J- 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.46 QH, d, J= 8. 6 Hz), 8.27 (IH. d, J= 2.0 Hz), 8.28
(IH, b), 9.96 (IH, brm), 11.9 (IH, brs),
1
(2) 4-(5-klorihdol-3-yl)-2-metylamino-4-okso-2-butensyre
Til en oppløsning av 0,22 g av esteren beskrevet i ovennevnte (1) i dioksan (2,2 ml) ble det tilsatt IN NaOH (0,9 ml). Etter omrøring i 2 timer ble blandingen behandlet med IN saltsyre (0,9 ml) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann. Den oppnådde krystall ble samlet ved filtrering og vasket med vann og 9S% EtOH til å gi 0,15 g av tittelforbindelsen. j Utbytte: 80%. Smp.: 228-229°C (spalting).
NMR (ds-DMSO) 6: 3.00 (3H, d. J= 5.6 Hz), 6.04 (IH, s), 7.22 (IH, dd. J= 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.53
(IH. d, J= 8.8 Hz), 8.17 (IH. d, J= 2.0 Hz). a66 (IH. brm), 8.75 OH, d, J= 3.0 Hz), 12.5 (lH,
brs).
Elementanalyse for C13H11CIN2O3
Beregn. (%):C,56.04; H.3.98; N.10.05; CU2.72.
Funnet (%);C,56.06; H,4.05; N,10.32; Cl, 12.62.
I eksempel 64-66 ble de andre esterderivater (le) og den tilsvarende karboksylsyre (If) fremstilt i overensstemmelse med eksempel'63.
EKSEMPEL 64
(1) ' 4-(l-benzyl-5-klorindol-3-yl)-2-metylamino-4-okso-2-butensyireetylester
Smp.: 131-132°C (rekrystallisert fra 95% EtOH)
NMR (CDOs) 5: 1.40 (3H, t, J= 7-0 Hz), 3.10 (3H, d, /= 5.2 Hz), 4.36 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.32
(2H, s), 5.99 (IH, s), 7.08-7.35 (7H, m), 7.71 (IH, s), 8.44 (IH, f; J= 1.2 Hz).
Elementanalyse for C22H21CIN2P3 ■.
Beregn. (%):Q66:58; H5.33; N,7.06; Ci'8.93.
Funnet <%):C,66.53; H.5.39; N,8.77; 0,7.11.
2) 4-1 (benzyl-5.-klorindol-3-yl) -2-metylamino-4-okso-2-butensyire
Smp.: 205-210°C (spalting) (rekrystallisert fra 95% EtHO)
NMR (de-DMSO) 5 : 3.02 (3H, d, J= 5.4 Hz), 5.56 (2H, s), 6.03 (IH, s), 7:25-7.38 (6H m), 7.62
(IH, d, J= 9.0 Hz), 8.20 (IH, d, J= 2.1 Hz), 8.72 (IH, brq, J= 5.4 Hz), 8.90(1H, s).
■ Elementanalyse førCaoHi'7CIN203
Beregn. <%):C,65.13; H4.65; N,7.60; 0,9-61.
Funnet (%):C,65.04; H.4.60; N.7.77; CI,9.36.
EKSEMPEL 65
(1) 4-1(behzyl-5-klorindol-3-yl)-2-(2-etoksyetylamino)-4-okso-2-butensyreetylester
Srrip.: 73-74°C (rekrystallisert frå i^Pr20)
NMR (CDCls) 6:1.22 (3H % J= 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.46-3.67 (6H, m), 4.34 (2H, q, </
7.2 Hz), 5.32 (2H, s), 6.01 (lH, s), 7.08-7.36 (7H, m), 7.72 (IH, s), 8.44 (IH, t, J= 1.2 Hz).
Elementanalyse for CæH^ItøCU
Beregn. (%):C,66.00; H,5.98; N.6.16; Cl.7.79.
Funnet (%):C,66.10; H.6.26; N.6.18; 0,7.66.
(2) 4- (l-benzyl-5-klorindol-3-yl) -2- (2-etoksyetylamino) -4-okso-2-butensyre
Smp.: 184-186°C (spalting) (rekrystallisert fra 95% EtOH)
NMR (ds-DMSO) 5 :L10 og 1.15 (3H, 1; J= 7.0 Hz), 3.40-3.70 (6H, ro), 5.47 og 5.56 (2H, s),
, 6.01 og 6.03 (IH, s), 7.18-7.64 (7H, m), 8.20 :og 8.29 (lH, d, J= 2.1 Hz), 8.54 og 8:96 (lH, s), 8.26 iog 10.2 (lHi brs).
Elementanalyse for CiaHaONaO* O.2H2O
Beregn. •(%):C,64.17; H.5.48; N,6.51; Cl.8.24.
Funnet (%):C,64.27; H.5.71;' N,6.71; 0,8.13.
EKSEMPEL 66
(1) 2-amino-4- (indol-3-yl) -4-okso-2-butensyreetylester Smp.: 200-205°C (rekrystallisert fra etylcetat)
NMR.(CDCl3) b: L41 (3H, t, J= 7.0 Hz), 438 (2H, q, J= 7.0 Hz), 6.51 (lH, s), 755-7.45 (4H, m),
,7.89 (IH, d, J= 3.0 Hz), 8.42-8.60 (2H, brm).
Elementanalyse far CwHuNaOa
Beregn. (M):C,65.11; H,5.46; N.10.85.
Funnet (%):C,65.08; H.5.54; N.10.66. (2) Den ovennevnte etylester i dioksan ble behandlet med en ekvivalent 1 N NaOH. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk inntil tørrhet for å gi 2-amino-4-(indol-3-yl)-4-okso-2-butensyrenatriumsalt. NMR (de-DMSO) 6:6.29 (IH, s), 6.73 (IH, d, J= 7.8 Hz), 7.0i-7.20 (2H, m), 7.36-7.48 (lH, m),
755 (lH, s), 8.22-8.35 (lH, m), 9.22 OH, d, J= 7.8 Hz), 11.6 (lH, brs).
Elementanalyse forCuHsNsOaNa O.6H5D
Beregn. H-3-91; N>10.65.
Funnet; rø:C,54.71; H.3.92; N.10.62.
Forbindelsene i eksempel 67-71 ble fremstilt i. overensstemmelse med den etterfølgende reaksjonsrute. EKSEMPEL 67
(1) 1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)-propenon
Til en oppløsning av 0,58 g (3,0 mmol) 3-acetyl-5-klorindol i THF (9 ml) ble det dråpevis tilsatt IM LHMDS (9 ml, 9 mmol) i THF under -65°C. Blandingen ble oppvarmet til -20°C, og omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Etter avkjøling til -65°C ble en oppløsning av 1,73 g (4,5 mmol) 2-trityl-2H-tetrazol-5-karboksylsyreetylester i THF (3 ml) tilsatt der-til. Reaksjonsblåndingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblåndingen ble helt inn i en overskuddsmengde av mettet vandig ammoniumklorid. Presipitatet ble samlet ved filtrering og oppløst i THF (100
ml) og deretter tørket. Videre ble det vandige laget ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann og tørket. De kombinerte oppløsninger ble konsentrert og den oppnådde rest ble vasket med etylacetat til å gi 1,40 g av tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbvtte: 88%.
NMR(d6-DMS0) 6: 6.66 (lH, s), 7.05-7.08 (5H, m), 7.14 (lH, dd, J= BA Hz, 2.1 Hz), 7.39-7.44 .
(11H, m), 8.01 (IH, s), 8.29 (IH, d, J= 2.1 Hz), 11.7 (IH, brs).
(2) 1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2H-tetrazol-5-yl)-propenon
Til en suspensjon av 0,64 g (1,2 mmol) av forbindelsen
oppnådd i ovennevnte (1) i dioksan (9 ml) ble det tilsatt 1 N saltsyre (7 ml) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble den presipiterte krystall samlet ved filtrering og vasket påfølgende med etylacetat og vann og deretter tørket til å gi 0,26 g av tittelforbindelsen som en gul krystall. Utbytte: 75%. Smp.: 250°C (spalting)
NMR (de-DMSO) 6:7.26 (lH, s), 7.32 (IH, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.56 (IH, d, J= 8.7 Hz), 8.21 '; ""
(IH, d, J= 2.1 Hz), 8.84 (IH, d, J= 3.3 Hz), 12.6(1H, brs).
Elementanalyse forC12HSCIN5O2
Beregn. [(^):Q49.76; H,2.78; N.24.18; CU2.24.
Funnet ^):C,49.43; H.3.08; N,23.83; 0,11.93.
EKSEMPEL 68-71
Forbindelsen (Ih) hvor Y er et heteroaryl ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 67. De strukturelle og fysiske egenskaper til hver forbindelse er vist i det etterfølgende. Forbindelsen i eksempel 75-84 ble fremstilt i overensstemmelse med det etterfølgende reaksjonsskjema. EKSEMPEL 75
(1) 1-(l-Benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3 -(2-trityl-2H-te.trazol-5-yl)-propenon
Til en suspensjon av 0,19 g (4,8 mmol) NaH (60% dispersjon i mineralolje) i THF (16 ml) ble det tilsatt 0,85 g (1,6 mmol) 1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2-trityl-2H-tetrazol-5-yl)-propenon fremstilt i eksempel 67. Deretter ble blandingen omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter blandet med 0,62 g (3,5 mmol) benzensulfonylklorid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen helt inn i en.overskuddsmengde av mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske lag ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble vasket med n-heksan etterfulgt av krystallisering fra eter til å gi 0,73 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Utbytte: 68%.
NMR (de-DMSO) 6:7.09-7.12 (5H, m); 7.42-7.46 (10H, m), 7.53 (IH, dd, J= 9.0 Hz, 2.4 Hz), 7.55
(IH, s), 7.67X2H, m), 7.79 (lH, m), 8.05 (IH, d, J= 9.0 Hz), a26 (lH, d, J= 2.4 Hz), 9.38 (IH, s),
(2) 1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2H-tetrazol-5-yl)-propenon
Til en oppløsning av 0,67 g (1,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (1) i dioksan (5 ml) ble det tilsatt saltsyre (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble den presipiterte krystall samlet ved filtrering og vasket påfølgende med etylacetat og vann og deretter tørket til å gi 0,32 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 74%. Smp.: 240°C (spalting).
NMR (de-DMSO) 6: 7.52 (lH, dd, J- 9.0 Hz, 2.1 Hz), 7.58 (lH, s), 7.66-7.71- (2H, m), 7.77-7.82
(IH, m), 8.06 (IH, d, «/= 9.0 Hz), 8.22-8.25 @H m), 9.39 (IH, s).
El ementanalyse fer CisHisClNsOaS O.4H2O
Beregn. (%):C,49.47; H.2.95; N, 16.02; C1,8.H, S.7.34.
Funnet (<%>):C,49.56: H.3.14; N.15.97; 0,7.96. S.7.4<6.>
EKSEMPEL 76-84 .
Forbindelsen hvor Y representerer heteroaryl ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 75. Struktur og fysiske data for hver forbindelse er vist i det etterfølgende.
(Bemerk) forbindelsen- i eksempel 84 er 0,9 HCl saltet, Imi: 2-imidazolyl EKSEMPEL 85 (1) 4-(2-benzylindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre-metylester (a) Til en oppløsning av 2,70 g (10,8 mmol) 3-acetyl-2-benzylindol fremstilt i referanseeksempel 1 i THF (2 0 ml) ble tilsatt,under isavkjøling, 122 mg (1 mmol) 4-dimetylaminopyridin og deretter ble en oppløsning av 2,8 g (13 mmol) ditertbutyldikarbonat i THF (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom metylacetat og vann. Metylacetatet ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert til å gi 1,8 g 3-acetyl-l-tert-butoksykarbonyl-2-benzylindol som en krystall. Utbytte: 48%.
NMR (de-DMSO) 6:1.40 (9H, s), 2.63 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.01 (2H, d, «/= 7.0 Hz), 7.10-7.46 (5H,
m), 7.98-8.10 (2H,m).
(b) Til en oppløsning av 1,75 g (5,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (a) i THF (50 ml) ble det tilsatt IM LHMDS (6 ml, 6 mmol) i THF ved -70°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 0°C og omrørt i 1 time ved den samme temperatur. Blandingen ble avkjølt igjen til -70°C og behandlet med- 709 mg (6,0 mmol) oksalsyredietylester i THF (6 ml) . Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet og omrørt i 1
time ved -3 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt inn i mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat.
Ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet
ble fjernet til å gi 4r (2-benzyl-l-tert-butoksykarbonylindol-3-yl)-2-hydrok.sy-4-okso-2-butensyrémetylester som en olje.
NMRCCDCb) 6 :1.45 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.32
(3H, m), 7=34-7.46 (2H, m), 7.90-8.02 (IH, m).
(c) Til 2,1 g (4,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i
ovennevnte (b) ble det tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket påfølgende med natriumbikarbonat og vann og deretter tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og det oppnådde gule pulveret ble rekrystallisert fra etylacetat-n-heksan til å gi 0,96 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 60%. Smp.: 197-199°C (spalting).
NMR (de-DMSO) 6: 3.83 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.86 (IH, s), 7.05-7.40 (7H, m), 7.44-7.56 (lH, m),
7.90-8.04 (IH, m), 12.5 (IH, brs).
Elementanalyse for CaoHi7N04
Beregn. (%):C,71.63;H.5.11;N,4.18.
Funnet (%):C,71.62; H,5.23; N.4.22.
(2) 4-(2-benzylindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en oppløsning av 0,51 g (15 mmol) metylester oppnådd i ovennevnte (1) i dioksan (20 ml) ble det tilsatt 15 ml 1 N saltsyre. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble den presipiterte krystall samlet ved filtrering og vasket med vann. Deretter ble den oppnådde krystall oppløst i mettet vandig natriumbikarbonat og vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre til pH 4 og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket, tørket og konsentrert til å gi et gult pulver.
Pulveret ble rekrystallisert fra etylacetat-n-heksan til å gi 0,31 g av tittelforbindelsen. utbytte: 64%. Smp.: 165-167°C.
NMR (da-DMSO) 5:4.52 (2H, s), 6.90 (lH, s), 7.18-7.38 (TH. m), 7.44-7.52 (lH, m), 7.90-8.00 (lH,
in), 12.4 (lH, brs), 13.8 (IH, brs).
Elementanalyse foiCisHi&N04
3eregn. (%):G,71.02; H,4.70; N.4.36.
Funnet (%):C,70.97; H.4.72; N.4.43.
EKSEMPEL 86-90
De andre esterderivater (Ic, R=Me) og deres tilsvarende kar-boksylsyrer (R=H) ble fremstilt på samme måte som eksempel 85. Struktur og fysisk data for hver forbindelse er vist i det etterfølgende.
EKSEMPEL 91 4- (5-Klorindol-3-yl) -2-hydroksy-4-okso-2-butensyredifenyl-metylester
Til en oppløsning av 0,69 g (2,6 mmol) 4-(5-klorindol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre oppnådd i ovennevnte eksempel 1 i THF (14 ml) ble det tilsatt 0,76 g (3,9 mmol) difenyldiazometan. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur. Til blandingen ble det videre tilsatt 0,25 g (1,3 mmol) difenyldiazometan. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og oppvarmet med tilbakeløp i 3 0 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet og den oppnådde krystall ble vasket med diisopropyleter til å gi 0,93 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 82%. Smp'.: 165-168°C (spalting) .
NMR (&-DMS0) 6 : 7.02 (lH, s), 7.12 (IH, s), 7.28-7.59 (12H, rn), 8:21 (lH, d, J= 1.8 Hz), 8.87
(lH,s), 12.8 (IH, brm).
Elementanalyse for CæHisClN^
Beregn. (%):C,69.53; H.4.20; N,3.24; 08.21.
Funnet <%):C,69.60; H.4.18; N.3.28; Cl.8.17.
EKSEMPEL 92
(1) 4-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)-5-klorindol-3-yl]-2-hydroksy-4-okso-3-butensyred i f enyImety1es t er
Til en oppløsning av 0,432 (1 mmol) difenylmetylester oppnådd i eksempel 91 i THF (5 ml) ble det tilsatt, under isavkjøling, 88 mg (2,2 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje). Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det til blandingen tilsatt 110 fil (1,2 mmol) dimetylkarbamoylklorid under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble krystallisert fra eter. Krystallen ble samlet ved filtrering og vasket med eter til å gi 0,39 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 77%. Smp.: 178-183°C (spalting).
NMR (de-DMSO) 8: 3.11 (6H, s), 6.88 (IH, s), 7.06 (lH, s), 7.30-7.52 (12H, m), 8.05 (IH, s), 8.39 . QH, d, J=1. 8 Hz).
Elementanalyse for C28H23CIN2O5O.4H2O
Beregn. (%):C,65.92;H.4.70;N.5.49;Cl,6.95.
Funnet W:c,65.90; H,4.80; N.5.83; 0,6,92.
(2) 4-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)-5-klorindol-3-yl]-2-hydroksy~4-oks0-3-butensyre
Til en oppløsning av 356 mg (0,7 mmol) av esterderivatet oppnådd i ovennevnte (1) i diklormetan (3,6 ml) ble det under isavkjøling tilsatt 0,5 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Restene ble oppløst i etylacetat. Etylacetatet ble vasket påfølgende med vann og saltvann og deretter tørket. Den. oppnådde rest ble krystallisert fra eter og rekrystallisert fra 95% etanol til å gi 0,16 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 67%. Smp.: 200-206°C (spalting).
NMR (de-DMSO) 6: 3.06 (6H, s), 7.12 (IH brs), 7.42 (IH, dd, J= 9.0 Hz, 2.1 Hz), 7.66 (IH, d, J=
9.0 Hz), 8.28 (IH, d, J= 2.1 Hz), 9.06 (IH, s), 13.8 (lH, brs).
Elementanalyse for&5H13CIN2O5
Beregn. (%):C,53.50; H.3.89; N.8.32; 01,10.53.
Funnet (%):C,53.28; H.3.92; N.8.25; 0,10.34.
EKSEMPEL 93
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 92.
(1) 4-[5-klor-l-(4-fluorbenzoyl)-indol-3-yl]-2-hydroksy-4-okso-2-butensyredifenylmetylester
Smp.: 198-2Q0°C (rekrystallisert fra eter)
NMR (CDCI3) 5 : 6.77 (IH, s), 7.00 (lH, s), 7.26-7.46 (13H, ai), 7.77-7.82 (2H, m), 7.98 (lH, s),
8.21 (IH, d; J= 8.7 Hz), 8.39 (lH, d, J= 2.1 Hz).
Elementanalyse for C32H21OTNO5
Beregn. (%):C,69.38; Hf3.82; N.2.53; 01,6.40; F,3.43.
Funnet (%):c,69.22; K3.91; N.2.79; 01,6.47; F.3.66.
(2) 4-[5-klor-l-(4-fluorbenzoyl)-indol-3-yl]-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Smp.: 213-218°C (rekrystallisert fra etylacetat)
NMRXds-DMSO) 6:7.11 QH, s), 7.50 (2H, % J= 8.7 Hz), 7.55 (lH, dd, J= 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.94-
7.99 (2H; m), 8.23 QK, d, J= 8.7 Hz), 8.34 (lH, d, J= 2.4 Hz), 8.86 gfl, s).
El ementanalyse for CisHiiClFNOs
Beregn. e/»):C,58.72;H.2.88;^3.60;Cl.9.12;F,4.89. '
Funnet (%):C,5a97; H3.10; N.3.75; 018.84; F,5.15.
EKSEMPEL 94
(1) 4- (l-tert-butoksykarbonyl-5-metoksymetyloksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyrearetylester
Ved å starte med 3-acetyl-l-tert-butoksykarbonyl-5-metoksymetyloksy-indol oppnådd i referanse eksempel 5 ble tittelforbindelsen fremstilt i overensstemmelse med metoden beskrevet i eksempel 85.
NMRCCDCIs) 6:1.72 (9H, s), 3.53 (3H, s), 3.95 (3H, s)t 5.27 (2H, s), 6.91 (lH, s), 7.12 (IH, dd, J=
9.0 Hz, 2.6 Hz), 8.02-8.07 (2H, m), 8.32 (IH, s).
(2) 4-(l-tert-butoksykarbonyl-5-metoksymetyloksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en oppløsning av 0,345 g (0,85 mmol) av esterderivatet oppnådd ved ovennevnte (1) i dioksan (7 ml) ble det tilsatt 1,7 ml 1 N. litiumhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk ved romtemperatur og resten ble oppløst i vann. Det vandige lag ble vasket to ganger med etylacetat .og nøytralisert med 1 N saltsyre (1,7 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og den oppnådde krystall ble vasket med etylacetat til å gi 0,28 g av tittelforbindelsen: Utbytte: 84%. ■ Smp.: 165-170°C
(spalting)
NMR (de-DMSO) 5:1.67 (9H s), 3.42 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.15 (IH, s), 7.20 (IH, dd, J= 9.0 Hz,
2.6 Hz), 7.95 (IH, d, J= 2.6 Hz), 8.04 (lH, d, J= 9.0 Hz), 8.86 (lH, s).
(3) 4-(l-tert-butoksykarbonyl-5-hydroksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre
Til en oppløsning av 0,25 g (0,64 mmol) karboksylsyre oppnådd i ovennevnte (2) i THF (3 ml) og isopropylalkohol (1,5 ml) ble det tilsatt 0,25 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat. Etylacetatet ble vasket med saltvann og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og den oppnådde krystall ble rekrystallisert fra etylacetat til å gi 0,12 g av tittelforbindelsen. Utbytte: 43%. Smp.: 210-214°C
(spalting)
NMR (de-DMSO) 6 :1.18 (3H, t, J= 7. 2 Hz), 1.66 (9H, s), 1.99 (3H, s),.4.02 (2H,' q, J = 7.2 Hz),
6.89 (IH, dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz), 7.10 (IH, s), 7.69 (lH, d, J = 2.6 Hz), 7.92 (IH, d, J = 9.0 Hz),
8.76 (lH,s), 9.50 (lH,s). ■
Elementanalyse ,ofr CnHnNOr C*Ha02
Beregn (%):C,57.93; H5.79; N.3.22.
Funnet (%)■ £,57.86; H,5.76; N3.45.
(4) 2-hydroksy-4-(5-hydroksy-indol-3-yl)-4-okso-2-butensyre
Til trifluoreddiksyre (4 ml) ble det tilsatt 0,2 g (0,45 mmol) 4-(l-tert-butoksykarbonyl-5-hydroksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyre oppnådd i ovennevnte (3). Blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst- i vandig natriumbikarbonat. Vannlaget ble vasket to ganger med etylacetat og surgjort med saltsyre til pH 3, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og den oppnådde krystall ble rekrystallisert med etanol til å gi 70 mg- av
■ "tittelf orbindelsen;
Utbytte: 49%. Smp.:.220-225°C (spalting) ■
NMR (de-DMSO) 5: 6.75 (IH, dd; J= 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.95 (lH, s), 7.20 (lH, d, J= 2.4 Hz), 7.29 (IH, d, J= 8.8 Hz), 8.56 (lH, d, J= 3.2 Hz), 9.15 (IH, brm), 12.2 (lH, s).
Elementanalyse .for&aHsNOs
Beregn. (%):C,58.30; H,3:67;.N,5.67.
Funnet (%):C,58.20; H.3.85; N.5.84.
EKSEMPEL 95
(1) 4-(1-benzensulfonyl-5-karboksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyremetylester (a) Ved å starte med 3-acetyl-1-benzensulfonyl-indol-5-karboksylsyredifenylester oppnådd i referanse eksempel 2 ble 4-(l-bénzensulfonyl-5-difenylmetyloksykarbonyl-indol-3-yl)-2-hydroksy-4-okso-2-butensyremetylester fremstilt i henhold til metoden-beskrevet i eksempel 85.
NMRCCDCla) 6:3.97 (3H, s), 6.93 (IH, s), 7.15 (lH, s), 7.26-7.67 (13H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.04
(IH, d, J= 8.0 Hz), 8.20 (lH, dd, J= 8.0 Hz, 1.8 Hz), 8.39 (IH, s), 9.13 (IH, d, J= 1.8 Hz).
(b) Til en oppløsning av 237 mg (0,4 mmol) av den ovenfor angitt forbindelse og 86 mg (0,8 mmol) anisol i diklormetan (2,4 ml) ble det under isavkjøling tilsatt 0,3 ml trifluoreddiksyre. Deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde rest ble vasket med eter til å
gi 125 mg av tittelforbindelsen (1).
Utbytte: 73%. Smp.: 222-232°C- (spalting)
r
NMR (de-DMSO) 5 : 3.89 (3H, s), 7.38 (lH, s), 7.63-8.28 (7H, m), &90 (IH, d, J= 1.4 Hz), 9.42 (lH, s).
Elementanalyse førCaaHiBNOsS
Beregn. C%):C,55.94; H,3.52; N.3.26; S.7.47.
Funnet (%):c,55.97; H.3.74; N.3.37; SJ.32.
(2) 4-(1-benzensulfonyl-5-karboksy-indol-3-yl)-2-hydroksy-4 - okso-2-butensyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra esterderivatet'oppnådd i ovennevnte (1) på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 23. Smp.: 224-228°C (spalting)
NMR (ds-DMSO) 8: 7.31 (lH, s), 7.66-7,82 (4H, ni), 8.03 (IH, dd, J= 9.0 Hz, 1.8 Hz), 8.13 (IH, d,
</= 9.0 Hz), 8.23 (IH, d, J= 7.6 Hz), 8.89 QH, d, J= 1.8 Hz), 9.35 (IH, s).
Elementanalyse for CisHiaNOaS 0.15HaO
Beregn. '(%):C,54.59; H,3.2l; N.3.35; S, 7.67.
Funnet (%):C,54.85; H,3.53; N.3.45; S.7.53.
Forbindelsene i eksempel 96-101 ble fremstilt i overensstemmelse med den etterfølgende rute.
EKSEMPEL 96 1- (l-tert-butoksykarbonyl-indol-3-yl)-3-(1-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-l-on
Til en oppløsning av 777 mg (3 mmol) 3-acetyl-l-tert-butoksykarbonyl-indol i THF (10 ml) ble det tilsatt 3,6 ml (3,6 mmol) IM LHMDS i THF ved -78°C Blandingen, ble gradvis oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble igjen avkjølt til -78°C og behandlet med 525 mg (3,6 mmol)
ftalsyreanhydrid. Reaksjonsoppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og blandet med isvann. Oppløsningen ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket og-deretter konsentrert. Den oppnådde rest ble krystallisert fra etylacetat-n-heksan til å gi 362 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: -30%.
NMR (CDCb) 8:1.68 (9H, s), 6.99 (IH, s), 7.20-7.50 (2H, in), 7.50-7.88 (4H, m), 7.94-8.38 (2H, m),
8.60-8.80 (IH, m), 13.2 (lH, brs).
Smp.: 13 8-141°C.
NMR (de-DMSO) 6:7.11 (lH, s), 7.51-7.87 (7H, m), 8.05-8.21 (5H, m), 8.94 (lH, s), 10.3 (IH, brs).
Elementanalyse for CziHaNOeO.3H2O
Beregn. <<%):C,66.92; H.,5.27; N.3.39. Funnet (%):C,66.81; H.5.31; N.3.43.
EKSEMPEL 97
1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3-(1-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-l-on ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 96.
NMR (de-DMSO) 6 :7.10 (IH, s), 7.49-8.25 (llH, ro), 9.02 (IH, s), 9.23 (lH, s), 13.2 (IH, brs).
Elementanalyse for CæHisClNOeS Beregn. (%):C,59.82; H.3.35; N.2.91; 01,7.36; S.6.65.
Funnet (»/0):C,59.89; H,3.51; N,2.88; 01,7.22; S.6.73.
EKSEMPEL 98
1-(indol-3-yl)-3-(1-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-l-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrolyse av 1-(1-tert-butoksykarbonyl-indol-3-yl)-3-(1-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-l-on oppnådd i ovennevnte eksempel 96 med saltsyre.
Smp.: 175-177°C (spalting)
NMR (ds-DMSO) 5 : 6.73 (IH, s), 7.16-7.32 (2H, m), 7.40-7.86 (5H, m), 7.88^8.28 (lH, m), 8.34
8.60 (IH, m), 11.8-12.3 (IH, brs), 12.5 (lH, brs).
Elementanalyse forCisHisNO*
Beregn. (%):C,70.35; H.4.26; N,4.56.
Funnet (%):Q70.21; H.4.43; N.4.58.
EKSEMPEL 99
(1) 1- (l-benzensulfonyl-5:-kiorindol-3-yl) -3- (2-metoksyfenyl)-propan-1,3-dion
En oppløsning av 500 mg (1,5 mmol) 3-acetyl-1-benzensulfonyl-5-klorindol i THF (5 ml) ble avkjølt ved -78°C. Deretter ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1,8 ml (1,8 mmol) IM LHMDS i THF. Oppløsningen blé gradvis oppvarmet til 0°C og igjen avkjølt til -78°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 310 mg (1,8 mmol) 2-metoksybenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 0 minutter ble blandingen behandlet med vann og surgjort méd 6 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og deretter tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og den oppnådde rest ble kromåtografert på silikagel med etylacetat-n-heksan som elueringsmiddel. Den tilsiktede fraksjonen konsentrert til å gi 160 mg av tittelforbindelsen som et skum. Utbytte: 23%.
NMR (CDQs) 6:4:04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.02 (13H, m).
(2) 1-(l-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2-hydroksyfenyl)-propen-l-on
Til en oppløsning av 0,1 g (0,2 mmol) av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (1) i kloroform (3 ml) ble det tilsatt 1 ml (7 mmol) trimetylsilyljodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 4 0°C i 4 timer. Etter avkjøling ble en vandig natriumtiosul-fatoppløsning tilsatt til reaksjonsblandingen. Oppløsningen ble nøytralisert .med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og deretter fjernet. Den oppnådde krystall ble samlet ved filtrering og vasket med etylacetat-isopropyleter. Rekrystallisering fra THF ga 23 mg av tittelforbindelsen. Utbytte: 24%. Smp.: 241-244°C.
NMR (de-DMSO) 5:7.11 (IH, s), 7.51-7.87 (7H, m), 8.05-a21 (5H, rn), 8.94 (IH, s), 10.3 (IH, brs).
Elementanalyse for C23H16CINO5S O.S&HsO
Beregn. (%):C,61.29; H.4.11; N,2.86; 017.23; S.6.54.
Funnet (V.):C,61.48; H.3.94; N.3.20; 01,7.42; S,6.77.
EKSEMPEL 100
1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3-(3-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-1-on
I overensstemmelse med eksempel 99 ble 3-acetyl-l-benzen-sulfonyl-5-klorindol reagert med 3-metoksykarbonylbenzoyl-klorid etterfulgt av hydrolyse med saltsyre for å gi tittelforbindelsen.
Smp.: 245-255°C (spalting)
NMR (de-DMSO) 8:6.80 (IH, brs), 7.40-7.80 (6H, m), 8.00-8.60 (6H, m), 9.60 (IH, brs).
1
Elementanalyse 'ibr C24H16CINO6S HaO 0:5C4HbO2
Beregn.' (%):C,57.51; H.3.90; N,2.58; 01,6.53; S.5.90.
Funnet <%):C,57.36; H,3.56; N.2.70; Cl.6.32; S.5.74.
EKSEMPEL 101
1-(5-klorindol-3-yl)-3-(3-karboksyfenyl)-3-hydroksy-propen-l-on
Karboksylsyren i eksempel 100 ble forestret til 1-(1-benzen-sulfonyl-5-klorindol-3-yl)-3- (3-metoksykarbonylfenyl)-3-3-hydroksy-propen-l-on. Forbindelsen ble hydrolysert med litiumhydroksyd i metanol til å gi tittelforbindelsen.
Smp.: >270°C (spalting)
NMR (ds-DMSO) 6: 6.60 (IH, brs), 7.00-7.60 (4H, m), 8.10-8.70 (5H, m), 11.9 (IH, brs).
Elementanalyse for CisHiaClNO* 3.3H2O
Beregn. (%):C,53.88; H.4.67; N.3.49; Cl.8.84.
Funnet (%):c,53.96; H,4.09; N.3.44; Cl.7.68.
EKSEMPEL 102
1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy- 2-(3,5-diklorfenylsulfenyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-propenon
Til en oppløsning av 0,03 g (0,064 mmol) 1-(5-klorindol-3-yl) -3-hydroksy-2-(3,5-diklorfenyltio)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-propenon i metanol (6 ml) ble det dråpevis tilsatt 0,068 g Oxone i vann (0,2 ml). Oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og etylacetatet ble vasket med vann og tørket.' Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble krystallisert fra eter og deretter rekrystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen.
Smp;: 200-204°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc. Elementanalyse ifor C1BH10CI3NSO3S HaO.
Beregn 4%):C,43:17; H.,2.42; N.13.99; Cl.21.24; S,6.40.
Funnet (%):c,43.04; H.2.66; N.13.85; Cl.20.74; S.6.36.
1 NMRCde-DMSO) 6 :7.13 (IH, s), 7.45 (lH, dd, J= 9.0 Hz, 2,1Hz), 7.67 (IH, d, J= 9.0 Hz), 7.84
{IH, t, «7= 1.8Hz), 7.97 (2H, d, 1.8Hz), 7.99(1H, d, J= 2.1 Hz), 13.5 (IH, s).
EKSEMPEL 103
2-benzensulfonyl-l-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2H-tetra-
zol-5-yl)-propenon
(1) Til en oppløsning av 1,15 g 2H-tetrazol-5-karboksylsyre-etylester i diklormetan (12 ml) ble det tilsatt 1,02 g dihydropyran og 0,1 g pyridinium-p-toluensulfonat. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og helt inn i en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet til å gi en olje som var en blanding av 1-tetrahydropyranyl-lH-tetrazol-5-karboksylsyreetylester og 2-tetrahydropyranyl-2H-tetrazol-5-karboksylsyreetylester. (2) 3-acetyl-5-klor-2-benzensulfonyl-indol (0,167g, 0,5 mmol) oppnådd i eksempel 9 ble reagert med 0,25 g (0,65 mmol) av blandingen oppnådd i ovennevnte (1) i overensstemmelse med eksempel 67 til å gi tittelforbindelsen.
Smp.: 219-222°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse før CisEIisCINsOiS 0.3CUH8O2
Beregn. W;C,50.54; H.,3.18; N,15.35; 0,7.77; S,7.03..
Funnet (%):C,50.64; H,3.49; N,15.11; 0,7.56; S,6.8l.
NMR (de-DMSO) 5: 7.29 QH, s), 7.47-7.78 (BH, m), 8.04 (lH, d. J= 2.0 Hz), 8.08-8.14 (2H, m),
13.7 (IH, s).
EKSEMPEL 104
1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2H-tetrazol-5-yl)-prope-nonmagnesiumsalt
1-(5-klorindol-3-yl)-3-hydroksy-3-(2H-tetrazol-5-yl)-propenon oppnådd i eksempel 67(2) ble behandlet med 2 mol ekvivalenter av IN natriumhydroksyd og deretter ble oppløsningen blandet
med en overskuddsmengde av vandig magnesiumklorid. Det oppnådde presipitatet ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til å gi tittelforbindelsen.
Elementanalyse for CisHeClMgNéOs2H2O
Beregn. <%):C,41.42; H.2.90; N,20.12; Cl 10.19; Mg,6.98.
Funnet (%):C,42.88; H,2.97; N.20.74; Cl, 10.37; Mg,6.87.
Forbindelsene i eksempel 105-136 ble fremstilt i overensstemmelse med det ovennevnte eksempel. Strukturen og de fysiske data er vist i det etterfølgende.
EKSEMPEL-105
Smp-: 235-23 8°C. rekrystallisert fra EtOAc-THF.
Elementanalyse for CaHisClFNCU
Beregn. rø:C,61.95; H3.90; N.3.61; 0,9.14, F;4.90.
Funnet (%):C,61.57; H.3.95; N.3.61; 0,8.90, F;4.70.
NMR (de-DMSO) 6 ;3.84 (3H, s), 4.49 (2H, S), 6.74 (IH, s), 7.16 (2H, t, J- 8.7 Hz), 7.25-7.34 (3H,
m), 7.51 (lH, d, J- 8.7 Hz), 7.99 (IH, d, J= 2.1 Hz), 12.6 (IH, s).
EKSEMPEL 106
Smp.: 185-190°C. Rekrystallisert fra EtOAc-THF.
Elementanalyse for C19H13CIFNO4 O.2C4H8O2 0.2C4HaO
Beregn. (%):'C,60.70; H.4.24; N.3.31; C18.37, F;449.
Funnet .(<%):C,60.68; H.4.34; N,3.28; Cl,8.16, F;4.37.
NMR (de-DMSO) 5 : 4.49 (2H, S), 6.78 (IH, s), 7.15 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.24-7.36 (3H, m), 7.50
QH, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H; d, J = 2.1 Hz), 13.5-14.0 (IH, brs).
EKSEMPEL 107
Smp.': >250°C. Rekrystallisert fra EtOAc-Et20.
Elementanalyse forCiaHæaN^OSSC^HiDa Beregn. <%):C,50.03; H,3.15; N.22.79; CU 1.54.
Funnet (%):C,50.00; H3.20; N,23.<0>7; Cl 11.23.
NMR (de-DMSO) 6:7.24-7.41 (3H m), 8.20 (ffl, d, J= 7.8 Hz), 8.86 (IH, d, «7= 3.2 Hz), 12.8 '^lH, tf.
EKSEMPEL 108
Smp.: 237-239°C. Rekrystallisert fra THF-CHClj.
Elementanalyse forCisHwCINsOa 0.075CHC13 Beregn .(%):C,58.93; H,3".65; H18.01; (3,11.17.
Funnet (%):C,58.58; H.3.76; N,17.93; 0,11.25.
NMR (de-DMSO) 6:4.54 ( 2H, s), 7.02 (IH, s), 7.2i-7.33 (6H, m), 7.52 (IH, d, J= 8.4 Hz), a02 (IH,
d,c/=1.8Hz),l2.6(lH,s).
EKSEMPEL 109
Smp.: 216-218°C. Rekrystallisert fra CHC13.
Elementanalyse før OgHi^FNBOaO.OlCHClaO.25H2O
Beregn .<y»):C,61.87; H.3.96; N, 18.98; F,5.15.
Funnet (%);C)61.88;H,3.89;N,19.05;F,5.00.
NMR (de-DMSO) 5:4.54 (2H, s), 7.11 (IH, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, ra), 7.33-7.39 (2H,
m), 7.49.7.52 (lH, ra), 7.98-8.01 (IH, m), 12.4 (IH, s).
EKSEMPEL 110
Smp.: 205-207°C. Rekrystallisert fra Et20.-El ement analys e for CdHisClFNsCk O.2C4H10O O.2H2O
Beregn. O):C,58.07; H.,408; N, 16.28; Cl.8.24; F.4.42..
Funnet (%):CF58,00; H.4.25; N.16.22; 0,8.08; F.4.28.
NMRCde-DMSO) 8 : 3.03-3.10 (2H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 7.01 (IH, s), 7.11 (2H, t, J- 8.7 Hz),
7.28 (lH, dd, J= 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.51 (IH, d, J= 8.6 Hz), 8.00 (lH, d, J= 2.1
Hz), 12.5 (IH, s).
EKSEMPEL 111
Smp.: 181-182°C (spalting). Rekrystallisert fra MeOH-Et20. Elementanalyse for C21H17CIFN5O2 O.4CH4O Beregn .C4Q58.59;H4.27; N.15.97; Cl,8.08; F4.33.
Funnet {%):C,58.39;H4.29;N,16.15; Cl,8,36; F.4.31.
NMR (de-DMSO) 8: 2.07 (2H, m), 2.75 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J= 7.0 Hz), 6.98 (lH s),
7.04-7.33 (5H, m), 7.49 (lH, d, J= 8.6 Hz), 8.00 (IH, s), 12.5 (lH, s).
EKSEMPEL 112
Smpl: 245°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc-Et20 Elementanalyse .for CsoHieClNsOa
Beregn. (%):C,58.61; H,3.93; N,17.09; 01,8.65.
i Funnet (%);C,58.36; H.4.30; N.16.75; C18.15.
NMR (c&DMSO) 8 : 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.83-6.93 (3H, ra), 7.06 (lH, d, J= 8.4 Hz), 7.23-7.31 (2H, ra), 7.51 (IH, d, J= 8.6 Hz), 8.07 (IH, s), 12.3 (lH, s).
EKSEMPEL 113
Smp.: 225-227°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CuHioCUNeC^ 0.2&HjO2
Beregn. (%):C,46.62; H,2.41; N, 14.46; 01,21.96; 5,6.62.
Funnet rø:C,46.36; H,2.66: N,14.52; 01,21.64; S.6,56.
NMR (de-DMSO) 5:7.06-7.10 (IH, rn), 7.32-7.70 (6H, m), 8.15 (IH, d, J= 1.8 Hz), 12.7 (IH, s).
EKSEMPEL 114
Smp.: 250-255°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for C17H17CIN6O3 O.2H2O
Beregn. (%):C,52.03; H.4.47; N,21.42; 01,9.03.
Funnet <%):C,52.07; H.4.56; N,21.27; 01,8.9a
NMRXdfi-DMSO) 6:2.69 <2H, brm), 3.69 (2H, brm), 4.15 (2H, s), 7.30 (IH, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz),
7.38 (IH, brs), 7.56 (IH, d, J= 8.7 Hz), 808 (IH, d, J= 2.1 Hz), 12.6 (IH, brs).
EKSEMPEL 115
Smp. : 166-169°C (spalting) . Rekrystallisert fra EtOAc-Et20 Elementanalyse for C1aH13ClN4O2O.5C4H10OO.2H2O
Beregn .C/«):CJ62,2l;Ht4.57; N, 13.82; C18.74.
Funnet (%):C,62.28; H.4.52; N.13.80; CL8.79.
NMR (de-DMSO) 6:6.37(1H, s), 7.29-7.31 (2H, m), 7.48-7.73 (5H, m), 8.22-8.26 (ffl, m), 8.48 (IH,
fars), 12.5 QH, brs), 14.6 (lH, brs).
EKSEMPEL 116
Smp.: i34-138°C (spalting)'. Rekrystallisert fra EtOAc-Heks.
Elementanalyse for CaoHi4ClFN4020.25CtHeO2O.25H26
Beregn. (%):C,59.58;H,3.93;N,l3.23;Cl,a37;F,4.49. Funnet (°/o):C,59.72;H,3.83;N,13.23;Cl,8.43;F,4.48.
NMR (de-DMSO) 5:4.51 (2H, s), 7.00 (lH, s), 7.12-7.18 (2H, ra), 7.26(1H, dd, J= 8.7 Hz, 1.8 Hz),
7.35-7.40 (2H, ra), 7.50 (IH, d,' J= 8.7 Hz), 7.95 (lH, d, J= 1.8 Hz), 8.76 (IH, brs), 12.4 (IH, brs),
UJOH^rs).
EKSEMPEL 117 •
Smp.: 185-187X (spalting). Rekrystallisering fra EtOAc.
Elementanalyse for CiaHiaClNjO^O.2H2O
Beregn. (%):C,52.77; H.3.12; N.12.96; 0,8.20; S.7.41.
Funnet (%):C,52.81; H,3.32;N, 12.86; 0,7.99; S.7.33.
NMR (de-DMSO) 8:7.22 (3H, s), 7.48 (IH, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.60-7.77 (4H, rn), 7.99 (lH, d,
«7= 2.1 Hz), 8.08-8.14 (2H, rn), 8.82 (lH, brs), i.3.6 (IH, brs).
EKSEMPEL 118
Smp.: 272-276°C. Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for C14H10CIN3O2
Beregn. W:C,58.45; H.3.50; N.14.61; Cl,12.32.
Funnet (%):C,58.40; H,3.50; N.14.44; 0,12.11.
NMR (de-DMSO) 5 : 7.02-7.47 (4H, m), 7.54 (IH, s), 8.14 (lH, d, J= 1.8 Hz), 8.58 (IH, s), 12.3
(IH, brs), 13.2 (IH, brs).
EKSEMPEL 119
Smp. : 226-227°C. Rekrystallisert fira MeOH.
Elementanalyse forC14H9CIN2O2S
Beregn. <%):C55.18; H.2.98; N,9.19; 0,11.63; 3,10:52.
Funne t (%):C,55.07; H.3.02; N,9.09; 0,11.39; S.10.64.
NMR (de-DMSO) 5: 7.18 (IH, s), 7.29 (IH, dd, J= S. 7 Hz, 2.1 Hz), 7.54 (lH, d, J= 8.7 Hz), 8.13
i (2H. ra), 8.17 (IH, d, J= 2.1 Hz), 8.76 (IH, s), 12.3 (IH, brs).
EKSEMPEL 120
Smp.: 239°C (spalting). Rekrystallisert fra MeOH.
Element analyse for OsHuONsOeS 0.4CH<0 O.5H2O
Beregn. (%):C,48.37; H.3.47; N, 14.54; 01,7.36; S,6.66.
Funnet (%):C,48.15; H,3.26; N.14.74; C17.42; S.6.92.
NMR (de-DMSO) 6 : 3.73 (3H, m), 7.20-7.49 (3H, m), 7.63 (IH, s), 7.69-7.81 <2H, m), 8.15-8.28
(2H, rn), 9.27 (lH,s).
EKSEMPEL 121
Smp.: 256°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse ofr CmHieClNsOa 0.3H2O
Beregn. (%):C,57.85; H.4.03; N.16.87; 01,8.54.
Funne t (%):c,57.85; H.416; N, 17.02; 01,8.25.
NMR (de-DMSO) 6 : 3.85 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.87-7.36 (6H, m), 7.69 (lH, d, J= 8.8 Hz), 8.21 (LH, d, ^=2.0 Hz), 8.95(1H, s).
EKSEMPEL 122
Smp.: 252°C (spalting). Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CigHwCTNeOa O.I&HsOs
Beregn. W:C,59.96; H.3.84; N.18.02; 0,912.
Funnet (%):C,59.64; H,3.75; N, 18.07; 01,8.99.
NMR (de-DMSO) 5:5.89 (2H, s), 7.09-7.35 (7H ra), 8.29-8.33 (IH, m), 9.12 (lH, s).
EKSEMPEL 123
Smp.: 244-245°C Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CaiHieQNeCU
Beregn. <%):C,57.6l; H.3.68; N,16.00; 01,8.10.
Funnet (%):C,57.34; H.3.71; N.15.80; 01,7.94.
NMR (de-DMSO) 6: 3.83 (3H, s), 5.67 (2H, S), 7.24 (lH, s), 7.34 (IH, dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz), 7.46
(2H, d, «/= 8.1 Hz), 7.65 (lH, d, J= 8.7 Hz), 7.94 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.23(1H, d, J= 2.1 Hz), 9.12
(lH,s).
EKSEMPEL 124
Smp.: 282-284°C Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CaaHuClNsA O.3C4H8O2 O.3H2O
Beregn. Wc,55.87; H.3.81; N, 15.22; 0,7.71.
Funnet (%):C,55.87; H.3.56; N.14.89; 0,8.09.
NMR (ds-DMSO) 8: 5.60 (2H, S), 7.25 (IH, dd, J= 9.3 Hz, 2.1 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.54
(IH, d, J= 8.7 Hz), 7.90 (2H,d,J= 8.4 Hz), 7.86-7.92 (lH, ra), 8.64 (IH, s).
EKSEMPEL 125
Smp. : 290-295°C (spalting).- Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse : for CisHi3BrN404S
Beregn. W:C,48.22; H.2.77; N,11.96; Br,16.88; 3,6.77.
Funnet (%):C,48.39; H,3.04; N,11.96; Br,l6.75; S,6.84.
NMR(d6-DMS0) 5 :7.35(1H, s), 7.60-7.83(4H, m), 7.99(1H, d, J=9.0Hz), 8.22-8.25(2H, ra),
8.42(Ui, d, J=2.lHz), 8.75(1H, brs), 9.2CX1H, s).
EKSEMPEL 126
Smp.: 265-270°C. Rekrystallisert fra EtOAc-THF.
Elementanalyse ofr CiaHraClNiCUS
Beregn. <%):C,53.2l; H.3.06; N,13.06; 0,8.27; S.7.48.
Funnet <%):C,53.25; H.3.24; N,i3.07; CL8.07; S.7.43.
NMR(d6-DMSO) 6:7.35(1H, s), 7.46-8.29(8H, m), 8.80(111, brs), 9.19(1H, s).
EKSEMPEL 127
Smp.: 266-270°C. Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CisHi2BrFN404S
Beregn. C^):C,46.46;H12.46;N,11.40;Br,16.26;F,3.87;S;e.53.
Funnet (%):C,46.36; H.2.59; N,11.50; Br, 16.45; F.3.86; S,6.55.
NMR(d6-DMSO) 5 :7.34(1H, s), 7.49-7.65(3H, m), 8.0l(lH, d, J=9.2Hz), 8.32-8.44(3H, m), 8.55(1H, brs), 9.19(1H, s).
EKSEMPEL 128
Smp.: 293-298°C (spalting). Rekrystallisert fra THF, Elementanalyse for C19H12CIFN4O4S
Beregn. (%):C,51.07; H.2.71; N.12.54; 0,7.93; F.4.25; S.7.18.
Funnet O):C,51.03; H.2.82; N.12.67; a7.8l; F.4.30; S.7.11.
NMR(ds-D<M>SO) 6 :7.34(1H, s), 7.47-7.57(3H, m), 8.04(1H, d, J=1.5Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz),
8.38-8.43(2H, m), 8.74(1H, brs), 9.18QH, s).
EKSEMPEL 129
Smp.:'262-263°C. ■Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for CiaHuClFNiOtS O.4H2O
Beregn. (%):C,50.26; H.2.84; N.12.34; Cl.7-.8l; F.4.18; S.7.06.
Funnet (%):C,49.98; H,2.65; N, 12.07; 0,8.04; F,412; S.7.38.
NMR(de-DMSO) 5 :7.35(lH, s), 7.50-7.56(3H, m), &06(lH, d, J=9.0Hz), 8.27-8.38(3H, m),
8.83(1H, s), 9.20(1H, s), 14.7(1H, s)
EKSEMPEL 130
Smp.: 30i-302°C.'- Rekrystallisert f ra EtOAc.
Elementanalyse for G19HUCI3N4O4S
Beregn. &):C,45.85; H,2.23; N, 11.26; 0,21.37; S.6.44. '
Funnet (%):C.46.05; H.2.30; N, 11.13: 0,21.06; S,6.41.
NMR(ds-DMSO) 5 :7.31(lH, brs), 7.45-7.50(lH, m), 7.75(]H, d, J=8.7Hz), 7.80-7.95(2H, m),
8.32(1H, d, J=2.4Hz), 8.52QJH, d, J=2.4Hz), 9.12(1H, s), 9.21(1H, brs).
EKSEMPEL 131
Smp.: 264-265°C. "Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for C2aHi5ClN402
Beregn. C.63.41; H,3.99;N, 14.79; 0,9.36.
Funnet (%): C.63.52; K4.17; N.14.48; 0,9-15-
NMR(ds-DMSO) 5:5.55(2H, s), 7.09C1H, s), 7.26-7.36(6H, m), 7.65(lH, d, J=8.7Hz), 8.23(1H, d,
J=2.lHz), 8.63(1H, brs), 8.98(1H, s)
EKSEMPEL 132
Smp.: 265-268°C. Rekrystallisert fra EtOAc Elementanalyse for CaaHiÆrFWte2.3H2O
Beregn. (%) : C.49.77; H.3.88; N.11.61; Br,l6.55; F.3.94.
Funnet (%):C,49.64;H, 3.76; N, 11.70; Br, 16.73; F,4.02.
NMRCde-DMSO)' 6 :5.54(2H, s), 7.09(1H, s), 7.18(211, t> J=9.0Hz), 7.40-7.47<3H, m), 7.64(1H, d,
J=8.7Hz), 8.39(1H, d, J=2.lHz), 8.64(lH, s), 8.97(lH, s).
EKSEMPEL 133
Smp.: 260-263°C. Rekrystallisert fra EtOAc-dioksan. El ement anal vse for CsoHmOF^Qs Beregn. <%): C.60.54; H.3.56; N.1412; 0,8.93; F.4.79.
Funnet .(%): C.60.39; H,3.61,Hl4.25; CL8.87; F.4.80.
NMRCds-DMSO) 6:5.54(2H, s), 7.10(1H, s), 7.16-7.26(2H, m), 7.30(lH, dd, J=8.7Hz, i8Hz), 7.43-7.50(2H, m), 7.82(1H, d, J=1.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.7Hz), 8.64(1H, s), 8.95(1H, s).
EKSEMPEL 134
Smp.: 236-239°C. Rekrystallisert fra EtOAc.
Elementanalyse for C19H13ON4O4S O.25C4H8O2
Beregn. <*): C,53.28; H.3.35; N.12.43; 07.86; 3,7.11.
Funnet (%): 0,53.43; H.3.43; N, 12.23; Cl,8.00; 3,7.38.
NMR(ds-DMS0) 6:7.33(1H, s), 7.51(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.65-7.71(2H, m), 7.76-7.8l(lH, m),
8.04C1H, d, J=9.0Hz), 8.18-8.21(2H, m), 8.25<1H, d, J=2.4Hz), 8.66(1H, brs), 9.19(1H, s).
EKSEMPEL 135
Smp.: 219-212°G. Rekrystallisert fra EtOAc-Et20. Element analyse for C2QH14CIN3Q4S O.2C4H8O2 6.2Hs0.
Beregn .W: C,55.63; H.3.59; N.9.36; 0,7.89; S.7.14.
Funnet (•/.): 0,55.62; H.3.37; N.9.25; 0,7.88; 3,7.22.
NMR(d6-DMS0) 6:6.95(1H, s), s), 7.49<lH, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 7.65-7.70(2H, ra), 7.76-7.82(1H, ra), 7.93-8.05<2H, 111), ai2-8.25(3H, m), 9.13(1H, s), 13.6<1H, brs).
EKSEMPEL 136
Smp.: 191-194°C. Rekrystallisert fra MeOH.
Elementanalyse for CaoHisCli^^
Beregn. (%):C,53.99; H.2.95; N.6.30; Cl.7.97; S.14.41.
Funnet ^. q^ q^ h.2.80; N,6.39; Cl,7.51; S.14,24.
NMR(dfi-DMSO) 5:7.15(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 7.5l-7.56(2H m), 7.S3-7.68(lH, m),
7.86(1H, d, J=3.3Hz), 7.95(1H, d, J=8.7Hz), 8.00-8.04(2H, ro), 8.25(1H, d, J=3.3Hz), 8.29(1H, d,
J=2.lHz), 8.51(1H, s).
FORSØKSEKSEMPEL
De inhiberende virkninger til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til HIV-l-integrase ble bestemt ved hjelp av forsøket som er beskrevet i det etterfølgende.
(1) Fremstilling av DNA oppløsninger.
Substrat DNA og target DNA, hvis sekvenser er indikert under, ble syntetisert ved Amersham Pharmacia Biotech og oppløst i
KTE buffer (sammensetning: 100 mM KCl, 1 mM EDTA, 10 mM Tris-HCl (pH 7,6)) i en konsentrasjon på henholdsvis 2 pmol/ftl og 5 pmol/jiil. DNA oppløsningene ble annealet med hvert komplement ved sakte avkjøling etter oppvarming. (2) Beregninger med hensyn til % inhiberinger (IC50 verdiene for testforbindelsene).
Streptavidin, oppnådd fra Vector Laboratories ble oppløst i 0,1 M karbonatbuf f er (sammensetning: 90 mM Na2C03, 10 mM NaHC03) i en konsentrasjon på 40 //g/ml. Etter belegning av hver brønn i mikrotriterplater (oppnådd fra NUNC) med 50 /il av den ovennevnte oppløsning- ved 4°C over natten, ble hver brønn vasket to ganger med PBS (sammensetning: 13,7 mM NaCl, 0,2 7 mM KCl, 0,43 mM Na2HP04, 0,14 mM KH2P04) og blokkert med 3 00 fil 1% skummet melk i PBS i 30 minutter. I tillegg ble hver brønn vasket to ganger med PBS og 50 fil substrat DNA oppløsning (2 pmol//il) ble tilsatt. Mikrotiterplatene ble hoidt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble hver brønn vasket to ganger med PBS og en gang med H20.
Til hver brønn fremstilt som angitt i det foregående ble det deretter tilsatt 45 fil av reaksjonsbufferen fremstilt fra 12 fil av bufferen (sammensetning: 150 mM MOPS (pH 7,2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-merkaptoetanol, 25% glyserol, 500 /jg/ml bovint serumalbumin-f raks jon V) , 1 pil target DNA og 32 fil destillert vann. I tillegg ble 6 /il av enten en test forbindelse i DMSO eller DMSO for positiv kontroll (PC) blandet med den ovennevnte reaksjonsbuf fer, deretter ble 9 fil integraseoppløsning (30 pmol) tilsatt og man blandet godt. I brønnen for negativ kontroll (NC) ble det tilsatt 9 fil integrasef ortynningsbuf f er (sammensetning; 20 mM MOPS (pH 7,2), 400 mM kaliumglutamat, 1 mM EDTA, 0,1% NP-40, 20% glyserol, 1 mM DTT, 4M urea).
Mikrotiterplatene ble inkubert ved 3 0°C i 1 time. Etter inkubasjon ble reaksjonsoppløsningen fjernet og hver brønn ble vasket to ganger med PBS. Deretter ble hver brønn i mikrotiterplatene fylt med 100 ( il anti-digoksigeninantistoff merket med alkalisk fosfatase (Lamb Fab fragment, oppnådd fra Boehringer) og inkubert ved 3 0°C i 1 time. Deretter ble hver brønn vasket to ganger med 0,05% Tween20 i PBS og en gang med PBS. Deretter ble 150 /ti av alkalisk f osf atase-reaksjonsbufferen (sammensetning: 10 mM p-nitrofenylfosfat (oppnådd fra Vector Laboratories), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-HCl(pH 9,5)) tilsatt hver brønn. Mikrotiterplatene ble inkubert ved 3 0°C i 2 timer og reaksjonen ble terminert ved tilsetning av 50 fil 1 N NaOH oppløsning. Den optiske tetthet (OD) ved 405 nm ble målt for hver brønn og prosent.inhibering ble bestemt ved hjelp av det følgende uttrykk.
C abs.: OD for brønnen til forbindelsene
NC abs.: OD for den negative kontroll (NC)
PC abs.: OD for den positive kontroll (PC)
IC50 verdiene, som er konsentrasjonen av forbindelsene som bevirker 50% inhibering, er vist i det etterfølgende.

Claims (20)

  1. l. Forbindelse,
    karakterisert ved at den har formelen:
    hvor
    R<1> er hydrogen; C^-Cg-alkyl; fenyl som eventuelt er substituert med halogen; f enyl-C1-C4-alkyl som eventuelt er substituert med azido, fenyl, C^-Cg-alkoksykarbonyl, karboksy, halogen, C^-Cg-alkoksy; pyridylkarbonyl; fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, N02, Ci-Cg-alkanoyl-amino, amino, C1-C6-alkyl, C-L-Cg-alkoksy, C1-C6-alkoksykarbonyl, CF3; C^-Cg-alkylsulfonyl; di-C1-C6-alkylaminosulfonyl; naftyl-C-L-C4-alkyl; morfolinosulfonyl; C3-C7-c<y>kloalkyl-C1-C6-alkyl; C^-Cg-alkoksykarbonyl; tienyl-C-L-C^-alkyl som eventuelt er substituert med karboksy; fenylaminokarbonyl; tienylsulfo-nyl; di-Cj^-Cg-alkylaminokarbonyl; benzoyl som eventuelt er substituert med halogen; benzensulfenyl som eventuelt er substituert med halogen; fenyltio som eventuelt er substituert med halogen; morfolino-C^-C^-alkyl;
    R<2> er hydrogen; fenyl som eventuelt er substituert med halogen, di-C1-C6-alkylamino, C^-Cg-alkoksy; f enyl- Cr- C^-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, Cx-C6-alkoksy; C-L-Cg-alkoksy som eventuelt er substituert med halogen; benzoyl; fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, C^-Cg-alkoksy; fenyltienyl som eventuelt er substituert med halogen; morfolinyl-C1-C4-alkyl;
    R<3>, R<4>, R<5> og Rs er hydrogen; halogen; C^-Cg-alkoksy,- N02; fenyl-Cx-C4-alkoksy; fenylsulfonyloksy; CF3; hydroksy; karboksy;
    X er hydroksy; C^Cg-alkylamino; amino; C^-Cg-alkoksy-C-L-Cg-alkylamino;
    Y er karboksy; C^^-Cg-alkoksykarbonyl,- dif enylmetyloksykarbonyl; fenyl som eventuelt er substituert med karboksy, hydroksy; tetrazolyl; triazolyl; imidazolyl; tiazolyl;
    med den betingelse at en forbindelse hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5> og R<6 >hver er hydrogen, R<4> er hydrogen, metoksy eller klor, X er hydroksy og Y er COOC2H5 er utelukket,
    en tautomer eller et farmasøytisk aksepterbart salt eller et hydrat derav.
  2. 2, Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at R<1> og R2 ikke samtidig er hydrogener når Y er karboksy, Cj^-Cg-alkoksykarbonyl, dif enylmetyloksykarbonyl.
  3. 3 . Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at R<1> og R<1> ikke samtidig er hydrogener når X er hydroksy og Y er karboksy, C-L-Cg-alkoksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl.
  4. 4. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl.
  5. 5. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at R2 er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C^-C^-alkyl.
  6. 6. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert vedatR<3>, R<4>, R<5> og R<6> hver uavhengig er hydrogen eller halogen.
  7. 7. Forbindelse som angitt i krav 6,
    karakterisert ved at R<3>, R<5> og R<6> alle er hydrogener.
  8. 8. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at X er hydroksy.
  9. 9. Forbindelse som angitt i krav 1,
    karakterisert ved at Y er heteroaryl valgt fra tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl og tiazolyl.
  10. 10. Forbindelse som angitt i krav 9,
    karakterisert ved at nevnte heteroaryl er en 5 eller 6 leddet ring inneholdende minst ett nitrogenatom.
  11. 11. Forbindelse som angitt i krav 10,
    karakterisert ved at nevnte heteroaryl er tetrazolyl, triazolyl eller imidazolyl.
  12. 12. Forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl, R<2> er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C1-C4-alkyl, R3, R<4>, R<5> og R<6> er hver, uavhengig, hydrogen eller halogen, og X er hydroksy.
  13. 13. Forbindelse som angitt i krav l,
    karakterisert ved at R<1> er hydrogen eller eventuelt substituert fenylsulfonyl, R2 er hydrogen, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl-C1-C4-alkyl, R3, R<4>, R<5> og R<6> er hver, uavhengig, hydrogen eller halogen, X er hydroksy og Y er tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl eller tiazolyl.
  14. 14 . Forbindelse som angitt i krav 13,
    karakterisert ved at Rx er hydrogen eller fenylsulfonyl som eventuelt er substituert med halogen, R<2> er hydrogen, fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller fenylmetyl som eventuelt er substituert med halogen, R<4 >er halogen, R<3>, R5 og R<6> er alle samtidig hydrogener, X er hydroksy og Y er tetrazolyl.
  15. 15. Farmasøytisk preparat,
    karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder et indolderivat som har en gruppe med formelen: -C(0)CH=C(X)Y (hvor X og Y er definert som i det foregående) i 3 stillingen.
  16. 16. Farmasøytisk preparat,
    karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1-14 som en akt i v be s t andde 1.
  17. 17. Middel for å inhibere integrase,
    karakterisert ved at det inneholder forbindelsen som er angitt i ett eller flere av kravene 1-14.
  18. 18. Antiviralt middel,
    karakterisert ved at det inneholder forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1-14.
  19. 19. Anti-HIV middel,
    karakterisert ved at det inneholder forbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1-14.
  20. 20. Anti-HIV medisinsk blanding,
    karakterisert ved at den omfatter en revers transkriptase inhibitor og/eller en protease inhibitor i tillegg til integrase inhibitoren ifølge krav 17.
NO20004787A 1998-03-26 2000-09-25 Indolderivater, farmasoytisk preparat, middel for a inhibere integrase, antiviralt middel, anti-HIV middel samt anti-HIV medisinsk blanding. NO317423B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7820398 1998-03-26
PCT/JP1999/001547 WO1999050245A1 (fr) 1998-03-26 1999-03-26 Derives d'indole exerçant une activite antivirale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004787D0 NO20004787D0 (no) 2000-09-25
NO20004787L NO20004787L (no) 2000-11-27
NO317423B1 true NO317423B1 (no) 2004-10-25

Family

ID=13655476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004787A NO317423B1 (no) 1998-03-26 2000-09-25 Indolderivater, farmasoytisk preparat, middel for a inhibere integrase, antiviralt middel, anti-HIV middel samt anti-HIV medisinsk blanding.

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6333323B1 (no)
EP (1) EP1069111A4 (no)
JP (1) JP3794469B2 (no)
KR (1) KR20010041705A (no)
CN (1) CN1142909C (no)
AU (1) AU752005B2 (no)
BR (1) BR9909146A (no)
CA (1) CA2326166A1 (no)
HU (1) HUP0103460A3 (no)
ID (1) ID26031A (no)
IL (1) IL137974A0 (no)
NO (1) NO317423B1 (no)
NZ (1) NZ506435A (no)
PL (1) PL343249A1 (no)
RU (1) RU2217421C2 (no)
WO (1) WO1999050245A1 (no)
ZA (1) ZA200004047B (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6142163A (en) * 1996-03-29 2000-11-07 Lam Research Corporation Method and apparatus for pressure control in vacuum processors
JP3794469B2 (ja) * 1998-03-26 2006-07-05 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス作用を有するインドール誘導体
AU757409B2 (en) * 1998-06-03 2003-02-20 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EP1082121A4 (en) * 1998-06-03 2003-02-05 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
WO2000039086A1 (fr) 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes heterocycliques aromatiques possedant des activites inhibitrices de l'integrase du vih
US7294481B1 (en) * 1999-01-05 2007-11-13 Immunex Corporation Method for producing recombinant proteins
TR200202129T2 (tr) * 1999-06-02 2003-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Yeni ikameli propenon türevlerinin hazırlanması için prosesler.
WO2001000578A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Merck & Co., Inc. 1-(aromatic- or heteroaromatic-substituted)-3-(heteroaromatic substituted)-1,3-propanediones and uses thereof
ATE504572T1 (de) * 1999-09-02 2011-04-15 Shionogi & Co Derivate von aromatische heterocyclen enthaltende integraseinhibitoren
CZ20023940A3 (cs) * 2000-06-13 2003-05-14 Shionogi & Co., Ltd. Lékařské směsi zahrnující propenonové deriváty
WO2001095905A1 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 Shionogi & Co., Ltd. Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
AU4322802A (en) * 2000-11-16 2002-06-24 Univ California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product dicovery
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EP2033952B1 (en) 2001-03-01 2012-08-29 Shionogi&Co., Ltd. Nitrogen-containing Heteroaryl compounds having HIV Integrase Inhibitory Activity
ATE550320T1 (de) 2001-08-10 2012-04-15 Shionogi & Co Antivirales mittel
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
RS51542B (sr) * 2001-10-26 2011-06-30 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti Spa. N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze
JP2005509032A (ja) 2001-11-14 2005-04-07 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプターリガンド
WO2003049695A2 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Healthand Human Services Compounds to treat hiv infection and aids
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
EP1539693B9 (en) 2002-06-19 2008-10-08 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
PT1529044E (pt) * 2002-08-02 2008-01-14 Nereus Pharmaceuticals Inc Desidrofenila-histinas e os seus análogos e a síntese de desidrofenila-histinas e os seus análogos
US7919497B2 (en) * 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7935704B2 (en) * 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
JP3908248B2 (ja) 2002-08-13 2007-04-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
WO2004034970A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
CA2532066C (en) * 2003-06-20 2015-07-28 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
CN101791306A (zh) * 2003-06-20 2010-08-04 加利福尼亚大学董事会 盐孢菌酰胺及其使用方法
JP2007519727A (ja) * 2004-01-23 2007-07-19 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌薬として有用なビス−インドールピロール
ATE482208T1 (de) 2004-03-10 2010-10-15 Us Of America Represented By T Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids- related complex (arc)
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
WO2006028525A2 (en) * 2004-04-30 2006-03-16 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] heterocyclic compounds and methods of using the same
EP1799696B1 (en) 2004-09-17 2008-11-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphoindoles as hiv inhibitors
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
CN101155582B (zh) * 2004-12-03 2013-04-24 达纳-法伯癌症研究公司 治疗肿瘤性疾病的组合物和方法
CN1316968C (zh) * 2005-09-30 2007-05-23 青岛大学 吲哚－2,3－二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中的应用
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
JP5093096B2 (ja) * 2006-03-02 2012-12-05 アステラス製薬株式会社 １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤
TR200806911T1 (tr) * 2006-03-17 2009-01-21 Cipla Limited 4-[1-(4-siyano fenil)-1-(1,2,4-triazol-1-il)metil] benzonitril ile 4[1-(1h-1,2,4-triazol-1-il)metilen benzonitril ara maddesinin sentezi.
BRPI0709474A2 (pt) 2006-04-06 2011-07-12 Nerus Pharmaceuticals Inc sìntese total de salinosporamida a e seus análogos
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2664396A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
US8129527B2 (en) * 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7824698B2 (en) * 2007-02-02 2010-11-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of Salinosporamide A
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CA2723465A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2013123658A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Empire Technology Development Llc Azobenzene compounds with cholesterol group and their sunscreen compositions
CN103420894A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 中国科学院上海药物研究所 丁-2-烯-1,4-二酮类化合物及其制备方法和用途
CN117427077A (zh) 2014-09-14 2024-01-23 阿瓦尼尔制药股份有限公司 用于治疗痴呆中的激越行为的包含右美沙芬化合物和奎尼丁的药物组合物
KR102623404B1 (ko) 2015-03-06 2024-01-11 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 뇌 종양 치료 방법
EP3265090A4 (en) 2015-03-06 2018-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer associated with a ras mutation
CA2980221C (en) * 2015-03-31 2024-03-12 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
EP3334726B1 (en) 2015-07-13 2022-03-16 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin compositions
MY192703A (en) 2016-02-08 2022-09-02 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Compositions containing tucaresol or its analogs
MX2018015100A (es) 2016-06-06 2019-09-04 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composicion y metodo para reducir la neutropenia.
JP2020503363A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド チューブリン結合化合物およびその治療的使用
WO2018144764A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
CN106995400B (zh) * 2017-04-10 2019-08-06 湘潭大学 一种化合物及其盐及其合成方法
CN107226810B (zh) * 2017-06-16 2020-04-28 郑州大学 吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用
KR20200112881A (ko) 2018-01-24 2020-10-05 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법
CN109810044B (zh) * 2019-02-27 2022-05-03 贵州医科大学 一种具有hiv-1整合酶抑制活性的化合物及其制备和应用
WO2023115203A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Fairhaven Pharmaceuticals Inc. Oxer1 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377698A (en) * 1976-01-22 1983-03-22 Sterling Drug Inc. 2,4 Bis(2-indolyl-3)-4-oxobutanoic acids
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
EP0820441B1 (en) * 1995-04-10 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
US5858738A (en) * 1996-11-07 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Ermophilane sesquiterpenoids as HIV intergrase inhibitors
JP3794469B2 (ja) * 1998-03-26 2006-07-05 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス作用を有するインドール誘導体
EP1082121A4 (en) 1998-06-03 2003-02-05 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
AU757409B2 (en) 1998-06-03 2003-02-20 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CA2329134A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 David L. Clark Hiv integrase inhibitors
WO2001000578A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Merck & Co., Inc. 1-(aromatic- or heteroaromatic-substituted)-3-(heteroaromatic substituted)-1,3-propanediones and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US6716605B2 (en) 2004-04-06
CA2326166A1 (en) 1999-10-07
WO1999050245A1 (fr) 1999-10-07
US6506787B2 (en) 2003-01-14
NO20004787D0 (no) 2000-09-25
NO20004787L (no) 2000-11-27
JP3794469B2 (ja) 2006-07-05
BR9909146A (pt) 2000-12-05
AU2958199A (en) 1999-10-18
US20030181499A1 (en) 2003-09-25
CN1294580A (zh) 2001-05-09
CN1142909C (zh) 2004-03-24
HUP0103460A2 (hu) 2002-01-28
NZ506435A (en) 2002-08-28
AU752005B2 (en) 2002-09-05
EP1069111A1 (en) 2001-01-17
ID26031A (id) 2000-11-16
IL137974A0 (en) 2001-10-31
US20020019434A1 (en) 2002-02-14
EP1069111A4 (en) 2001-06-06
US6333323B1 (en) 2001-12-25
KR20010041705A (ko) 2001-05-25
PL343249A1 (en) 2001-07-30
HUP0103460A3 (en) 2002-11-28
ZA200004047B (en) 2001-04-25
RU2217421C2 (ru) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317423B1 (no) Indolderivater, farmasoytisk preparat, middel for a inhibere integrase, antiviralt middel, anti-HIV middel samt anti-HIV medisinsk blanding.
ES2206469T3 (es) Derivados heterociclicos biciclicos de sulfonamida y ester sulfonico.
AU672224B2 (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
AU777701B2 (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
JP3180347B2 (ja) ロイコトリエン拮抗物質としてのキノリルベンゾフラン誘導体
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
JPH05202040A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体
WO1999000372A1 (en) Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US20060074084A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
IE850684L (en) 2-oxindole-1-carboxamides
CA2176247A1 (en) Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
WO2001032621A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
MXPA05001544A (es) Compuestos de tiofeno.
US20050222194A1 (en) Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
JP2004534774A (ja) プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬としてのジヒドロピロロ［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール誘導体
AU2005295902A1 (en) Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
JPH0826018B2 (ja) アザオキシインドール誘導体
US20080004268A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
JP2010502648A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとして有用な１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体
NO874850L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiadiazinforbindelser og farmasoeytisk akseptable salter derav.
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
US20090098189A1 (en) Azaindoles as inhibitors of soluble adenylate cyclase
MXPA00009214A (en) Indole derivatives with antiviral activity
CZ20003455A3 (cs) Indolové deriváty mající protivirovou účinnost
Pete et al. A facile synthesis of 4-, 5-and 6-chloromethyl-1H-indole-2-carboxylates: replacement of a sulfonic acid functionality by chlorine

Legal Events

Date Code Title Description
ERR Erratum

Free format text: INDOLDERIVATER, FARMASOYTISK PREPARAT, MIDDEL FOR A INHIBERE INTEGRASE, ANTIVIRALT MIDDEL, ANTI-HIVMIDDEL SAMT ANTI-HIV MEDISINSK BLANDING.

MM1K Lapsed by not paying the annual fees