KR102623404B1 - 뇌 종양 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
플리나불린을 투여하여 뇌 종양을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예는 플리나불린을 투여하여 다형교모세포종을 치료하는 것에 관한 것이다.
Description
본원은 2015년 3월 6일 출원된 미국 가 출원 번호 62/129623, 및 2015년 11월 2일 출원된 미국 가 출원 번호 62/249807에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 이것의 개시 내용은 전체가 본원에 참고로 편입된다.
분야
본 발명은 화학 및 약물 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 플리나불린을 사용하여 뇌 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
뇌 및 신경계의 암은 치료하기 가장 어렵다. 이러한 암을 앓는 환자에 대한 예후는 종양의 유형 및 위치 뿐만 아니라, 종양의 발달 단계에 따른다. 다수 유형의 뇌 암에 대하여, 증상 발병 후 평균 기대 여명은 몇 달, 또는 1년 또는 2년일 수 있다. 치료는 주로 수술적 제거 및 방사선 요법으로 이루어진다. 화학요법이 또한 사용되지만, 아마도 대부분의 치료제가 뇌 종양을 치료하기에 적절하게 혈-뇌 장벽을 침투하지 못하기 때문에 적합한 화학요법제의 범위가 제한된다. 수술 및 방사선 요법과 함께 공지된 화학요법제를 사용하여도 생존은 좀처럼 수술 및 방사선 단독에 의해 생성된 것을 훨씬 넘어 연장되지 않는다. 따라서, 뇌 종양에 대해서는 개선된 치료 옵션이 필요하며, 이 병태는 긴박한, 충족되지 않은 의학적 필요를 갖는다.
다형교모세포종 (GBM)은 가장 일반적인 성인의 원발성 뇌 종양이며, 이것은 치사율 및 현재의 치료적 접근법에 대한 반응성 부족으로 악명이 높다. 최근 몇 년간 치료 옵션에서도 실질적인 개선이 없었고, GBM을 앓는 환자에 대한 생존 추적에서 최소의 개선이 있어 왔다. GBM에 대하여, 증상 발병 후 평균 기대 여명은 대략 6 내지 12개월이다. 또한, 증상 발병 후 평균 기대 여명이 4 내지 6개월인, 전이성 뇌 종양을 치료하기 위한 승인된 약물은 없다. 따라서, 뇌 암에 대한 개선된 치료에 대하여 급박한 필요가 남아있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국특허 제7,064,201호
미국특허 제7,919,497호
미국특허 제5,939,098호
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국특허 제7,064,201호
미국특허 제7,919,497호
미국특허 제5,939,098호
일부 구현예는, 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 종양 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는, 뇌 종양 세포와 플리나불린을 접촉시키는 것을 포함하는, 뇌 종양 세포 증식 억제 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는, 뇌 종양 세포를 플리나불린과 접촉시키는 것을 포함하는, 뇌 종양 세포에서 세포자멸사 유도 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는, 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 진행의 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 종양 진행 억제 방법에 관한 것이다.
도 1a-1d는 인간 병리를 모방하는 교모세포종 (GBM)의 전신경(proneural) 유전적으로 조작된 뮤린 모델 (GEMM)을 도시한다. 도 1a는 종양 주위의 부종을 보여주는 인간 GBM의 T2 MRI 영상을 도시하며; 도 1b는 종양 주위 부종을 보여주는 마우스 GBM의 T2 MRI 영상을 도시하며; 도 1c는 특징인 책상배열 괴사 및 미세혈관성 증식을 보여주는 GBM의 H&E 염색의 인간 현미경사진 영상을 도시하며; 도 1d는 특징인 책상배열 괴사 및 미세혈관성 증식을 보여주는 GBM의 H&E 염색의 마우스 현미경사진 영상을 도시한다.
도 2a 및 2b는 T2 가중된(weighted) MRI 영상을 도시한다. 도 2a는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 처리된 PDGF-유도된 교종을 지닌 마우스에서 종양 크기를 도시하며; 도 2b는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 처리된 PDGF-유도된 교종을 지닌 마우스의 생존을 도시한다.
도 3은 대조군 및 플리나불린으로 치료한 교모세포종 종양을 지닌 마우스의 생존율을 도시한다.
도 4는 플리나불린, 테모졸로마이드 및 방사선의 조합, 및 테모졸로마이드 및 방사선의 조합으로 처리된, KRAS 돌연변이의 발현이 특징적인 PDGF-유도된 교종을 갖는 마우스의 생존율을 도시한다.
도 2a 및 2b는 T2 가중된(weighted) MRI 영상을 도시한다. 도 2a는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 처리된 PDGF-유도된 교종을 지닌 마우스에서 종양 크기를 도시하며; 도 2b는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 처리된 PDGF-유도된 교종을 지닌 마우스의 생존을 도시한다.
도 3은 대조군 및 플리나불린으로 치료한 교모세포종 종양을 지닌 마우스의 생존율을 도시한다.
도 4는 플리나불린, 테모졸로마이드 및 방사선의 조합, 및 테모졸로마이드 및 방사선의 조합으로 처리된, KRAS 돌연변이의 발현이 특징적인 PDGF-유도된 교종을 갖는 마우스의 생존율을 도시한다.
플리나불린, (3Z,6Z)-3-벤질리덴-6-{[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-이미다졸-4-일]메틸렌}-2,5-피페라진디온은, 천연 화합물 페닐라히스틴의 합성 유사체이다. 플리나불린은, 전체가 본원에 참고로 편입되는 미국 특허 7,064,201 및 7,919,497에 상술된 방법 및 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 일부 구현예는, 전이성 뇌 종양, 역형성 별아교세포종, 다형교모세포종, 희소돌기교종(oligodendroglioma), 뇌실막세포종, 및 혼합형 교종을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 뇌 암을 치료하기 위해 플리나불린을 사용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예는, 플리나불린을 사용하여 뇌 종양 세포의 증식을 억제하기 위해 플리나불린을 사용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예는, 플리나불린을 사용하여 뇌 종양 세포에서 세포자멸사를 유도하기 위해 플리나불린을 사용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예는, 뇌 종양의 진행을 억제하기 위해 플리나불린을 사용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예는, 뇌 종양의 진행을 억제하기 위해 추가 치료제 또는 방사선과 함께 플리나불린을 사용하는 것에 관한 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 이 개시내용이 속하는 분야에서의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원, 및 다른 공보는 전체가 참고로 편입된다. 본원에서의 용어에 대하여 복수의 정의가 있는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 해당 부분에서의 정의가 유력하다.
본원에 사용된 "대상체"는, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예를 들면, 닭 뿐만 아니라, 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
용어 "포유동물"은 그 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이것은 구체적으로 영장류, 예컨대 유인원 (침팬지, 고릴라(ape), 원숭이), 및 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 랫트, 마우스, 기니피그 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나 상기 증상의 발병 가능성을 어느 정도 감소시키는데 효과적이며 질병 또는 병태를 치료하는 것을 포함하는 치료제의 양을 칭한다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은, 예방적 및/또는 치료적 목적으로 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 칭한다. 용어 "예방적 치료"는, 질병 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만, 특수한 질병 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 그러한 위험에 있는 대상체를 치료하는 것을 칭하며, 이에 의해 상기 치료는 환자에서 질병 또는 병태가 발전될 가능성을 감소시킨다. 용어 "치료적 처리"는, 이미 질병 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 칭한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 약제에서의 사용에 대하여 바람직하지 않지 않은 염을 칭한다. 많은 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기, 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성시킬 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 이 염이 유래될 수 있는 무기 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 이 염이 유래될 수 있는 유기 산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 이 염이 유래될 수 있는 무기 염기는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하는 염기를 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 일부 구현예에서, 무기 염기를 지닌 본원에 개시된 화합물로 치료하면 상기 화합물로부터 불안정한 수소가 제거되어 무기 양이온, 예컨대 Li+, Na+, K+, Mg2 + 및 Ca2 + 등을 포함하는 염 형태가 얻어진다. 이 염이 유래될 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연의 치환된 아민, 고리형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 그러한 많은 염은, 1987년 9월 11일에 공개된 Johnston 등의 WO 87/05297 (전체가 본원에 참고로 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당해 기술에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 Kolliphor® (폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 kolliphor 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 kolliphor 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 여기서 kolliphor는 희석제의 총 중량을 기준으로 약 40 중량%이고 프로필렌 글리콜은 약 60 중량%이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
표준의 약제 제형화 기술, 예컨대 전체가 본원에 참고로 편입된 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 제형화 기술이 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예는, (a) 안전하고 치료적 유효량의 플리나불린 또는 약제학적으로 허용가능한 이것의 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 구현예는 별개의 조성물 또는 동일한 조성물로 플리나불린 및 추가 치료제를 병용 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 구현예는 (a) 안전하고 치료적 유효량의 플리나불린, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제1 약제학적 조성물; 및 (a) 안전하고 치료적 유효량의 추가 치료제 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예는 (a) 안전하고 치료적 유효량의 플리나불린 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) 안전하고 치료적 유효량의 추가 치료제; 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 투여는, 경구, 설하, 협측, 피하, 정맥 내, 비 내, 국소, 경피, 피 내(intradermally), 복막 내, 근육 내, 폐 내, 질, 직장, 또는 안구 내를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는, 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 허용가능한 투여 방식 중 임의 것을 통하여 수행될 수 있다. 경구 및 비경구 투여가 바람직한 구현예의 대상이 되는 적응증을 치료하는데 일반적이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 임의의 그리고 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 그와 같은 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비양립성인 경우를 제외하고, 치료 조성물 내에서 상기 매질 또는 제제의 사용이 고찰된다. 또한, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 애주번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고찰은, 예를 들면, 전체가 본원에 참고로 편입되는 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기재되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이것의 성분으로 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 트래거캔쓰 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 설페이트; 식물성 유, 예컨대 땅콩 유, 목화씨 유, 참깨 유, 올리브 유, 옥수수 유 및 카카오속(theobroma) 유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤화제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 향미제; 정제화제(tableting agent), 안정제; 항산화제; 보존제; 발열원-비함유 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 "단위 투여 형태"는, 좋은 의료적 실시에 따라 1회 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에 투여하기에 적합한, 일정량의 화합물 또는 조성물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 1회 또는 단위 투여 형태의 조제물은, 이 투여 형태가 하루 한 번 또는 치료 과정 동안 한 번 투여됨을 의미하지는 않는다. 그와 같은 투여 형태는 하루 한 번, 두 번, 세 번 또는 그 초과로 투여되도록 고찰되며, 시간 기간 (예를 들면, 약 30분에서부터 약 2 내지 6시간까지)에 걸쳐 주입물로 투여되거나 연속 주입물로 투여될 수 있고, 치료 과정 동안 한 번 초과로 제공될 수 있지만, 1회 투여가 구체적으로 배제되지는 않는다. 당해 분야 숙련가는, 제형이 전체 치료 과정을 구체적으로 고려하지 않으며 그와 같은 결정은 오히려 제형보다는 치료 분야의 숙련가에게 남아있음을 인지할 것이다.
상술된 유용한 조성물은 다양한 투여 경로에 대하여, 예를 들면, 경구, 설하, 협측, 비 내, 직장, 국소 (경피 및 피 내를 포함하는), 안구, 뇌 내, 두개 내, 경막 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 다른 비경구 투여 경로에 대하여 다양한 적합한 형태 중 임의 것으로 되어 있을 수 있다. 당해 분야 숙련가는, 경구 및 비 내 조성물이, 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법을 사용하여 제조되는 조성물을 포함함을 인식할 것이다. 원하는 특수한 투여 경로에 따라, 당해 분야에 잘 공지된 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 담체는 예를 들면, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 수용성 증가제, 표면 활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 상기 화합물 또는 조성물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약제학적-활성 물질이 포함될 수 있다. 상기 화합물 또는 조성물과 함께 사용된 담체의 양은, 화합물의 단위 용량 당 실제적인 양의 투여 물질을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물이, 모두 본원에 참고로 편입된 하기 참고문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐 (예를 들면, 액체 겔 캡슐 및 고체 겔 캡슐), 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 흐름 유도제 및 용융제를 함유하는 정제는 압축, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당 코팅, 막 코팅 또는 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는 수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비-비등성(effervescent) 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 조제물을 포함한다.
경구 투여용의 단위 투여 형태를 제조하기에 적합한 약제학적-허용가능한 담체는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 정제는 통상의 약제학적 양립성의 애주번트, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 및 탈크를 전형적으로 포함한다. 활택제, 예컨대 이산화규소가 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD & C 염료가 겉보기를 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 수크로스 및 과일 향이, 씹을 수 있는 정제에 대한 유용한 애주번트이다. 캡슐은 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 전형적으로 포함한다. 담체 성분의 선택은 중요하지 않은 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 2차적 고려사항에 의존하며, 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 그와 같은 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체가 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액에 대한 전형적인 담체 성분은, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 대하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트래거캔쓰 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤화제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 하나 이상의 성분, 예컨대 상기 개시된 감미제, 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
그와 같은 조성물은 또한 통상의 방법에 의해 전형적으로는 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅될 수 있어서, 본 발명의 조성물은 원하는 국소 적용 근방의 위장관 중에서, 또는 원하는 작용을 연장시키는 다양한 시간에서 방출된다. 그와 같은 투여 형태는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit 코팅, 왁스 및 셸락 중 하나 이상을 전형적으로 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 다른 약물 활성제를 임의로 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 성취하는데 유용한 다른 조성물은, 설하, 협측 및 비 내 투여 형태를 포함한다. 그와 같은 조성물은 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미세결정형 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 전형적으로 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과적 용도를 위하여 제형화되는 액체 조성물은, 이것이 눈에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 때때로 제형 고려사항 (예를 들면, 약물 안정성)이 최적의 편안함 미만을 필요로 할 수 있지만, 편안함은 가능한 한 많이 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는, 이 액체가 국소 안과적 용도에 대하여 환자에게 허용가능하도록 제형화될 수 있다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 1회 사용을 위해 포장되거나, 다수회 사용에 대한 오염을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다.
안과적 적용을 위해서는, 용액 또는 약물이 주 비히클로 생리 식염수 용액을 사용하여 종종 제조된다. 안과적 용액은 적절한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH에서 바람직하게 유지될 수 있다. 제형은 통상의, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 또한 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는, 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들면, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과적 조제물에 사용될 수 있다. 이러한 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
등장성 조절제가 필요에 따라 또는 편의상 첨가될 수 있다. 이들은 염, 구체적으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 등장성 조절제를 포함하지만, 이것들로 제한되지 않는다.
pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 수단이, 수득되는 조제물이 안과적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 다수의 조성물에 대하여, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기가 필요에 따라 이러한 제형의 pH를 조정하는데 사용될 수 있다.
안과적으로 허용가능한 항산화제는 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만, 이것들로 제한되지 않는다.
안과적 조제물 중에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트 제는 에데테이트 이나트륨 (EDTA)이지만, 다른 킬레이트제가 이것 대신 또는 이것과 함께 또한 사용될 수 있다.
국소적 용도를 위해서는, 본원에 개시된 조성물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 강화제, 보존제 시스템, 및 완화제로 구성될 수 있다.
정맥 내 투여를 위해서, 본원에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 식염수 또는 덱스트로스 용액 중에 용해 또는 분산될 수 있다. 원하는 pH를 성취하기 위해 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl, 및 시트르산을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위 내이다. 항산화제 부형제는 나트륨 비설파이트, 아세톤 나트륨 비설파이트, 나트륨 포름알데히드, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종의 정맥 내 조성물에서 확인된 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용가능한 부형제는, 전체가 본원에 참고로 편입된 문헌 [Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Exipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332]에 기재되어 있다. 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 항균제가 정균성 또는 정진균성 용액을 성취하도록 또한 포함될 수 있다.
정맥 내 투여를 위한 조성물은, 투여 직전에 물에 적합한 희석제, 예컨대 멸균 수, 식염수 또는 덱스트로스를 사용하여 재구성되는 하나 초과의 고체 형태로 의료인(caregiver)에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 비경구적으로 투여되도록 준비된 용액 중에 제공된다. 더욱 다른 구현예에서, 상기 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액 중에 제공된다. 본원에 기재된 화합물과 또 하나의 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 상기 조합물은 혼합물로 의료인에게 제공될 수 있거나, 상기 의료인은 투여 전에 상기 2개의 제제를 혼합시킬 수 있거나, 상기 2개의 제제는 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 구체적인 화합물에 그리고 치료할 병태에 따르며; 적절한 용량의 선택은 당해 분야의 숙련가의 지식 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 5 mg/체표면적 m2 내지 약 150 mg/체표면적 m2, 약 5 mg/체표면적 m2 내지 약 100 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2 내지 약 100 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2 내지 약 80 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2 내지 약 50 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2 내지 약 40 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2 내지 약 30 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 100 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 80 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 50 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 40 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 30 mg/체표면적 m2, 약 15 mg/체표면적 m2 내지 약 80 mg/체표면적 m2, 약 15 mg/체표면적 m2 내지 약 50 mg/체표면적 m2, 또는 약 15 mg/체표면적 m2 내지 약 30 mg/체표면적 m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 13.5 mg/체표면적 m2 내지 약 30 mg/체표면적 m2일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 5 mg/체표면적 m2, 약 10 mg/체표면적 m2, 약 12.5 mg/체표면적 m2, 약 13.5 mg/체표면적 m2, 약 15 mg/체표면적 m2, 약 17.5 mg/체표면적 m2, 약 20 mg/체표면적 m2, 약 22.5 mg/체표면적 m2, 약 25 mg/체표면적 m2, 약 27.5 mg/체표면적 m2, 약 30 mg/체표면적 m2, 약 40 mg/체표면적 m2, 약 50 mg/체표면적 m2, 약 60 mg/체표면적 m2, 약 70 mg/체표면적 m2, 약 80 mg/체표면적 m2, 약 90 mg/체표면적 m2, 또는 약 100 mg/체표면적 m2일 수 있다.
일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 7.5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 40 mg 내지 약 60 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 27 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 27 mg 내지 약 45 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 13.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25 mg, 약 27 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150mg, 또는 약 200 mg일 수 있다.
투여 주기는, 종양이 여전히 관리 중에 있고 치료 계획이 임상적으로 허용되는 한, 수 주의 치료 주기일 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 1주일에 한 번, 그리고 바람직하게는 3주 (21일) 치료 주기의 각각 1일 및 8일째 한 번 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 플리나불린 또는 다른 치료제의 1회 용량은 1주일에 한 번, 1주일에 두 번, 주 당 3회, 주 당 4회, 주 당 5회, 주 당 6회, 또는 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 또는 5주일 치료 주기 동안 매일 투여될 수 있다. 투여는 치료 주기 내 매주의 동일하거나 상이한 날에 수행될 수 있다.
치료 주기는, 치료 계획이 임상적으로 허용되는 한 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 주기는 n회 동안 반복되는데, 여기서 n은 2 내지 30의 범위 내 정수이다. 일부 구현예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기가 완료된 직후에 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 새로운 치료 주기는 이전 치료 주기가 완료된 이후의 시간 기간에서 나타날 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 화학요법, 방사선, 및 생물학적 제제 요법과 같은 치료와 함께 투여되거나 사용될 수 있다.
치료 방법
일부 구현예는, 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 종양 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 뇌 종양은 전이성 뇌 종양, 역형성 별아교세포종, 다형교모세포종, 희소돌기교종, 뇌실막세포종, 수막종, 혼합형 교종, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 뇌 종양은 다형교모세포종이다. 일부 구현예에서, 뇌 종양은 전이성 뇌 종양이다.
일부 구현예에서, 뇌 종양은 역형성 별아교세포종, 중추 신경세포종, 맥락 얼기 암종, 맥락 얼기 유두종, 맥락 얼기 종양, 이형성배아성 신경상피 종양, 뇌실막 종양, 원섬유 별아교세포종, 거대 세포 교모세포종, 다형교모세포종, 대뇌 교종증, 교육종, 혈관주위세포종, 수모세포종, 수질상피종, 수막성 암종증, 신경모세포종, 신경세포종, 희돌기교별세포종, 희소돌기교종, 시신경초 수막종, 소아 뇌실막세포종, 털모양 별아교세포종, 송과체모세포종, 송과체종, 다형태 역형성 신경모세포종, 다형태 황색 별아교세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 나비(sphenoid) 날개 수막종, 자궁하부 거대 세포 별아교세포종, 뇌실막하세포종, 중추 신경계 골수종 및 삼중 망막모세포종으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 테모졸로마이드, 베비시주마브, 에베롤리무스, 카르머스틴, 로머스틴, 프로카바진, 빈크리스틴, 이리노테칸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메타트렉세이트, 에토포사이드, 빈블라사틴, 블레오마이신, 액티노마이신, 사이클로포스파미드, 또는 이포스파미드일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 테모졸로마이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 로머스틴일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 방사선 요법을 수행하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 방사선 요법은 전뇌 조사, 분획 방사선요법, 및 방사선수술일 수 있다.
일부 구현예에서, 뇌 종양은 돌연변이 형태의 KRAS의 발현이 특징적인다. 일부 구현예에서, 뇌 종양은 KRAS가 아닌 돌연변이 유전자의 발현이 특징적인다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은, 돌연변이 형태의 KRAS의 발현이 특징적인 암을 갖는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은, 야생 형의 KRAS의 발현이 특징적인 암을 갖는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자를 확인하는 것은 상기 환자가 KRAS 돌연변이를 갖는 지를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예는, 환자에게 약제학적으로 유효량의 플리나불린을 투여하는 것을 포함하는, KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법에서 환자가 (i) 환자로부터 샘플을 수집하고; (ii) 샘플로부터 DNA를 단리하고; (iii) 단리된 DNA에서 KRAS 유전자 또는 이것의 단편을 증폭시키고; (iv) 증폭된 KRAS 유전자에 돌연변이가 존재하는 지를 탐지하여, 환자가 KRAS 돌연변이이 특징적인 암을 갖는 지를 결정하는 것에 의해 확인된, 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는, 뇌 종양 세포를 플리나불린과 접촉시키는 것을 포함하는, 뇌 종양 세포 증식 억제 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 접촉은 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 뇌 종양은 다형교모세포종이다.
일부 구현예는, 뇌 종양 세포를 플리나불린과 접촉시키는 것을 포함하는, 뇌 종양 세포에서 세포자멸사 유도 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 접촉은 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 세포를 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 뇌 종양은 다형교모세포종이다.
일부 구현예는, 유효량의 플리나불린을 뇌 종양 증식 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 종양 증식 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 이 실시예는 당연히 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 청구범위의 범주 내에서 이러한 실시예의 변경은 당해 분야에서의 숙련가의 이해범위 내에 있으며, 본원에 기재되고 청구된 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 본원의 독자는, 본 개시내용 및 당해 분야에서의 기술을 숙지한 당해 분야의 숙련가가 완전한(exhaustive) 실시예 없이도 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1
사용된 교종의 마우스 모델은, 교모세포종 (GBM)의 전신경 분자 하위그룹을 모방하는 교종의 PDGF-유도된 GEMM였다. 이 모델은 체세포-특이적인 유전자 전달에 기초하였고; 복제-수용(competent) ALV-스플라이스 수용체 (RCAS) 레트로바이러스성 시스템은 세포 유형-특이적인 방식으로 엄격하게 조절된 분화 윈도우 내에서 특수한 유전자 변형의 점적주입(instillation)을 가능케 하였다. RCAS/tv-a 시스템에서는, 구체적인 세포 집단에서 RCAS 수용체 (tv-a)를 발현하도록 유전적으로 조작된 마우스를 감염시키기 위해 RCAS 레트로바이러스성 벡터를 사용하였다. 여기서, PDGF를 뇌 내 네스틴-발현 세포로 RCAS-매개된 전달에 의해서 교종을 생성시켰다. 네스틴은 뇌 내 줄기/프로제니터(progenitor) 세포 집단에서 발현되었고, 인간 및 마우스 뇌 종양 둘 모두에서 혈관주위 영역 (PVN)에 위치한 암 줄기 세포에 대한 표지자인 것으로 실증되었다. PDGF-유도된 교종은, 4-5주의 후-감염에 의해 Ink4a -arf-/- 결실과 조합시킨 경우에 완전한 침투를 나타냈다. 이러한 종양은 GBM의 "전신경" 하위유형을 근접하게 모방하였는데, 여기서 (p16INK4A 및 p14ARF 둘 모두에 대하여 코드화되는) CDKN2A 결실은 "전신경" 인간 교종의 56%에서 관찰되었다. 인간 교종을 형성하는 종양 세포 구조, 예컨대 Scherer 구조, 미세혈관성 증식 및 책상배열 괴사를 도 1a 내지 1d에 도시된 대로 이 GEMM에서 재형성시켰다. 구체적으로, 도 1a는 인간 GBM의 T2 MRI 영상이 종양주변 부종을 나타냄을 도시하며; 도 1b는 마우스 GBM의 T2 MRI 영상이 종양주변 부종을 나타냄을 도시하며; 도 1c는 특징 책상배열 괴사 및 미세혈관성 증식을 갖는 GBM의 H & E 염색의 인간 현미경사진 영상을 도시하며; 도 1d는 특징 책상배열 괴사 및 미세혈관성 증식을 갖는 GBM의 H & E 염색의 마우스 현미경사진 영상을 도시하였다.
교종 세포는 백색 물질 경로를 따라 이동하였고, 신경 및 혈관을 둘러싸며, 연질막 아래 공간 내 뇌 가장자리에 축적되었다. 이와 관련하여, 교종의 PDGF-유도된 GEMM은 PVN-GBM과 매우 유사하며, 종양 미세환경 내에서 종양 세포와 비-신생물 세포 사이의 상호작용을 형성하는 우수한 실험 계를 나타낸다.
교종의 PDGF-유도된 모델을, 도 2a 및 2b에 도시된 대로 방사선 및 테모졸로마이드에 대한 반응을 측정하는데 사용하였다. 도 2a는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 치료한, PDGF-유도된 교종을 갖는 마우스의 종양 크기를 나타내며; 도 2b는 비히클, 테모졸로마이드 또는 분획 방사선으로 치료한, PDGF-유도된 교종을 갖는 마우스의 생존율을 도시한다.
교종-함유 마우스를 증상으로 확인하였고 T2 가중된 MRI로 증명하였다. 이러한 마우스를 12일 동안 매일 25 mg/kg의 비히클, 테모졸로마이드로, 또는 2주 동안 매주 5일 동안, 일 당 2 Gy의 조사량 (총 20 Gy)으로 분획 방사선으로 치료하였다. 도 2a에서의 2개의 상부 영상은 치료하지 않은 (비히클) 종양의 성장을 나타냈고, 대조적으로 테모졸로마이드로 치료하고 조사한(irradiated) 종양은 그러한 동일한 시간 기간에 걸쳐 부피가 수축되었다. 이러한 종양은 치료 후 재발되었고, 모든 동물들은 이러한 마우스의 상응하는 코호트에 대한 생존 곡선에서 확인될 수 있듯이 재발된 종양으로 인해 사망하였다. 데이타는, 1) 시험이 이 마우스 모델에서 수행되었고, 2) 마우스 생존에 대한 이러한 치료의 효과는 인간 병태를 반영하였으며, 3) 모든 마우스는 질병으로 인해 사망하였고, 4) 이러한 뮤린 코호트의 비교적 균일한 결과는, 본 연구에서 생존 차를 탐지하기 위해 이러한 실험 패러다임의 사용을 지지하였음을 예증하였다.
RCAS/tv-a를 사용하여 PDGF-유도된 교종을 앓는 마우스를 생성시켰다. 네스틴 프로모터로부터 RCAS 수용체 (tv-a)를 발현시키기 위해 형질전환시키고 ink4a/arf-/- 및 lox-stop-lox 루시퍼라아제 바탕(background)을 갖는 마우스를, RCAS-PDGF, 또는 G12D 돌연변이 KRAS를 발현시킨 RCAS-KRAS와 RCAS-PDGF의 조합물로 감염시켰다. 생성시킨 종양이 PDGF 단독에 대해서는 이 바탕에서 첫 4 내지 5주 이내에 나타났고, PDGF와 RCAS의 조합물에 대해서는 종양이 약 일주일 더 먼저 나타났다. 종양은 GBM의 조직학적 특징을 지녔고, 기면(lethargy) 및 좋지 않은 그루밍(grooming) 증상, T2 가중된 순서를 사용한 MRI 스캔, 또는 IVIS 시스템을 사용한 생체발광 영상화에 의해 확인하였다. 방사선 요법에 대해서는, 마우스를 1회 용량에 대하여 매일 10Gy로 두개(cranially) 쪽으로 치료하였다. 이 치료는, GBM 함유 마우스 코호트의 중간 생존을, 도 2b에 도시된 대로 대략 3주 연장시켰다. 이렇게 치료한 마우스는 체중이 증가하기 시작하였고 몇 일 이내에 개선된 증상을 보였으며, 이들의 MRI 영상화 특징은 종양 크기의 안정화 또는 수축, 및 그 후 재발 및 사망을 보였다.
플리나불린을, G12D 돌연변이 KRAS를 발현시킨 PDGF-유도된 교종을 갖는 마우스에 대하여 시험하였다. 4-6주령의 네스틴-tv-a/ ink4a -arf-/- 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, Df-1 세포 형질감염시킨 RCAS-PDGF-B-HA, RCAS-KRAS를 주입하였다. 마우스에게, Hamilton 주사기에 부착된 26-게이지 바늘을 통하여 입체 프레임을 사용하여 2 X 105 RCAS-PDGF-B-HA/RCAS-KRAS의 1:1 혼합물 1 마이크로리터를 주입하였다. 세포를 우측 전두엽, 좌표 정수리점 1.75 mm, 위도 -0.5mm, 및 깊이 2mm 내로 주입하였다. 마우스를 체중 손실에 대하여 주의깊게 모니터하였고, 상기 체중 손실이 연속된 2일에 걸쳐 총 > 0.3 그램으로 손실되거나 종양의 외부 표시를 나타내면 연구를 시작하였다. KRAS 군에서는, 마우스에게 10주 동안 매주 2회 플리나불린 7.5 mg/kg i.p.을 주입하였다. 대조 군에서는, 마우스에게 플리나불린 희석제 (40 중량% Kolliphor 및 60 중량% 프로필렌 글리콜) 만을 주입하였다. 마우스를 기면증, 구부린(hunched) 자세, 식욕 감퇴, 종양 성장의 외부 표시, 흥분, 체중 감소 및 전반적인 번식 부진에 대하여 모니터하였다. 마우스가 체중, 운동성, 사료 섭취 불능의 20% 초과를 상실하거나 체중이 수컷에 대해서는 14 그램/암컷에 대해서는 12 그램 미만이면, 마우스를 희생시켰다. 마우스를 CO2를 사용하여 희생시키고, 뇌를 수거하고, 10%의 중성의 완충된 포르말린 중에 밤새 저장한 다음, Flex 80으로 바꾸고 4℃에서 저장하였다.
도 3은 G12D Kras 돌연변이를 갖는 교모세포종을 지닌 마우스의 생존율을 도시한다. 도 3에 도시된 대로, 교모세포종의 PDGF-유도된 모델을 갖는 마우스는 일반적으로, 대조 군과 비교하여 플리나불린으로 치료한 군에서 유의미하게 더 나은 생존율을 나타냈다 (p = 0.001).
실시예 2
G12D 돌연변이 KRAS를 발현시킨 PDGF-유도된 교종을 지닌 마우스를 실시예 1에 따른 절차를 사용하여 제조하고, 이 실험에 사용하였다. 4-6주령의 네스틴 -tv-a/ink4a-arf-/- 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, Df-1 세포 형질감염시킨 RCAS-PDGF-B-HA, RCAS-KRAS를 주입하였다. 마우스에게, Hamilton 주사기에 부착된 26-게이지 바늘을 통하여 입체 프레임을 사용하여 2 X 105 RCAS-PDGF-B-HA/RCAS-KRAS의 1:1 혼합물 1 마이크로리터를 주입하였다. 세포를 우측 전두엽, 좌표 정수리점 1.75 mm, 위도 -0.5mm, 및 깊이 2mm 내로 주입하였다. 마우스를 체중 손실에 대하여 주의깊게 모니터하고, 상기 체중 손실이 연속된 2일에 걸쳐 총 > 0.3 그램으로 손실되거나 종양의 외부적 표시를 나타내면 연구를 시작하였다.
마우스를 2개 연구 군으로 투입하였다. 하나의 군은 테모졸로마이드 (TMZ), 방사선 및 플리나불린의 조합으로 치료하였다: 방사선을 10gy x1로 제공하였고, 플리나불린 희석제 중의 플리나불린 7.5 mg/kg 및 TMZ를 10주 동안 월요일 및 목요일마다 주 2회 복막 내로 투여하였다. 다른 군, 대조 군은 TMZ와 방사선의 조합으로 치료하였다: 방사선을 10gy x1로 제공하였고, TMZ를 10주 동안 월요일 및 목요일마다 주 2회 복막 내로 투여하였다. 마우스를 기면증, 구부린 자세, 식욕 감퇴, 종양 성장의 외부 표시, 흥분, 체중 감소 및 전반적인 번식 부진에 대하여 모니터하였다. 마우스가 체중, 운동성, 사료 섭취 불능의 20% 초과를 상실하거나 체중이 수컷에 대해서는 14 그램/암컷에 대해서는 12 그램 미만이면, 마우스를 희생시켰다. 마우스를 CO2를 사용하여 희생시키고; 뇌를 수거하고; 10%의 중성의 완충된 포르말린 중에 밤새 저장한 다음, Flex 80으로 바꾸고 4℃에서 저장하였다. 도 4에 도시된 대로, 교모세포종의 PDGF-유도된 모델을 갖는 마우스는 일반적으로, TMZ 및 방사선을 투여한 대조 군과 비교하여 플리나불린 및 TMZ 및 방사선으로 치료한 군에서 유의미하게 더 나은 생존율을 나타냈다 (p = 0.0149).
Claims (13)
- 플리나불린을 포함하는, 뇌 종양 치료를 위한 약제학적 조성물로, 상기 뇌 종양이 전이성 뇌 종양 또는 다형교모세포종인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 뇌 종양이 다형교모세포종인 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 뇌 종양이 전이성 뇌 종양인 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 약제학적 조성물이 추가 치료제와 함께 사용되고, 상기 추가 치료제가 테모졸로마이드인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적 조성물이 방사선 요법과 함께 투여되는, 약제학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 방사선 요법은 전뇌 조사, 분획 방사선요법, 방사선수술 및 이의 조합으로부터 선택된 것인, 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 뇌 종양은 KRAS의 변이 형태의 발현을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 플리나불린의 1회 용량은 13.5 mg/체표면적 m2 내지 30 mg/체표면적 m2의 범위인, 약제학적 조성물.
- 플리나불린을 포함하며, 뇌 종양 세포의 증식을 억제하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 뇌 종양이 전이성 뇌 종양 또는 다형교모세포종인, 약제학적 조성물.
- 플리나불린을 포함하며, 뇌 종양 세포의 어팝토시스를 유도하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 뇌 종양이 전이성 뇌 종양 또는 다형교모세포종인, 약제학적 조성물.
- 플리나불린을 포함하며, 뇌 종양의 진행을 억제하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 뇌 종양이 전이성 뇌 종양 또는 다형교모세포종인, 약제학적 조성물.
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