WO1999036061A1

WO1999036061A1 - Plastifiant et timbre adhesif contenant ce plastifiant

Info

Publication number: WO1999036061A1
Application number: PCT/JP1998/000121
Authority: WO
Inventors: Nobuchika Hirashima; Hideshi Oda; Daisuke Miyata
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 1999-07-22
Also published as: JPH10109945A; EP0997144A4; CN1246053A; CN1140265C; EP0997144A1; TW493995B

Description

明細書可塑剤および該可塑剤を含有する貼付剤技術分野

本発明は、可塑剤および該可塑剤を含有する貼付剤に関する。

更に詳しくは、貼付剤の基剤の可塑効果に優れ、かつ安全性、安定性、基剤との相溶性が高く、しかも無臭で清涼感を与える可塑剤、並びにこの可塑剤を含有するパップ剤およびテープ剤（硬膏剤）に関するものである。背景技術

従来より、腰痛、捻挫、筋肉痛、肩こり等に消炎鎮痛貼付剤が繁用されているが、使用時の皮膚への付着性、ベタツキ、フイツト感、剥離時の痛み、におい等の総合的使用感については改良の余地が残されているのが現状である。また、近年頻繁に用いられている、薬物を経皮吸収させ所望の治療効果を得ようとするいわゆる全身性経皮吸収製剤の場合は、薬剤を長時間皮膚に接触させることが必要となる。このような目的で貼付薬剤を用いる場合、貼付面積が治療効果に大きく影響するという性質上、今まで以上の皮膚への付着性が要求される。

貼付剤を皮膚へ貼付した時の付着性 · フイツト感、剥離時の痛み等の使用感は、貼付剤の基剤の物性に左右され、一般的に基剤が柔軟になるほど付着性 · フィット感は向上し、剥離時の痛みは低減される。従って、基剤処方を大きく変えることなく容易に基剤の物性を改良し、目的とする製剤特性を得るためには、基剤を可塑軟化する添加物の配合が最も簡単かつ確実な手法として考えられる。しかしながら、貼付剤基剤との相溶性が高く、可塑効果があり、安全性が高く、しかもにおい等の使用感に優れた可塑剤は全く存在しないのが現状である。現在、医薬品の可塑剤として用いられているのは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類、一部の界面活性剤、ヒマシ油等の脂肪油、ミリスチン酸イソプロピルに代表される脂肪酸エステル等がある。

しかし、これらの可塑剤を、貼付剤用途として使用した場合、可塑効果が不十分で目的とする製剤特性が得られなかったり、またこれら可塑剤は基剤との相溶性が悪く経時的にブリ -ドしたり、有臭のため使用が制限されたり、また経時的に分解または着色を起こす等の安定性に問题があり、さらには、可塑剤の皮膚刺激によって好ましくな、副作用を起こすなど、十分に満足し得る結果が得られない場合が少なくなかった。

本発明は上記の課題を解決するもので、特に貼付剤基剤の可塑効果に優れ、かつ安全性、安定性、基剤との相溶性の高い可塑剤を提供することを目的とする。さらに、該可塑剤を含有し、皮膚への付着性、フィット感、剥離時の痛み等の総合的使用感に優れた貼付剤、特にパップ剤およびテープ剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明の上記目的は、貼付剤基剤の可塑剤として 3— Lーメントキシプロパン一 1， 2—ジオールを用いることによって達成される。

すなわち、本発明は、 3— L—メン卜キシプロパン— 1 , 2 —ジオールからなる可塑剤、並びに該可塑剤を基剤中に含有する貼付剤、特にパップ剤およびテープ剤にある。

本発明の可塑剤である 3— L—メントキンプロパン一 1 , 2 —ジオール（3— { ( 1 R, 2 S , 5 R) — [ 5—メチルー 2— ( 1—メチルェチル）シクロへキシル] ォキシ } 一 1 , 2—プロパンジオールとも言う）は既に公知の物質であり、例えば特開昭 5 8 - 8 8 3 3 4号公報には冷感作用を有する物質として記載されている。特開昭 6 0 - 2 5 9 0 8号公報には優れた冷涼効果を有する化粧料としての記載があり、皮膚安全性も極めて高いと記載されている。しかし、この物質を可塑剤として用いた例はなく、ましてやこの物質で貼付剤の基剤を可塑軟化し、目的とする製剤特性を得るという試みは、本発明者等が初めてなし得たことであり、全くの新たな知見である。

本発明の可塑剤である 3— L—メントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールは、 2 位の水酸基部に不斉炭素を有するために R体と S体の光学異性体が存在するが、それらをラセミ体で用いても、分割して R体または S体の単独で用いても良い。本発明の貼付剤の基剤中の 3— Lーメントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールの含有量は、基剤全量に対し、好ましくは 0 . 1〜2 0重量％の範囲、より好ましくは 0 . 5〜1 0重量％の範囲である。この量が 0 . 1重量％未満では可塑剤としての効果が十分に発揮されず、 2 0重量％を超えると安定な製剤が得られ難い。

本発明の貼付剤中に配合される薬効成分は、特に制限はなく、従来公知の薬効成分の中から任意のものを選択して用いることができる。このような薬効成分としては、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンァセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸ク口べ夕ゾン、コハク酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ジクロフヱナク、イブプロフエン、ケトプロフェン、フルフヱナム酸、ケトロラク、フルルビプロフェン、フエルビナク、スプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェン、ロキソプロフエン、テニダップ、アスピリン、ァク夕リット、ミゾリビン、ォキサプロジン、オーラノフイン、インドメタシンファネルシル、ォキサプロジン、モフエゾラク、エトドラク等の非ステロイド系抗炎症剤およびそのエステル誘導体；トラニラスト、ァゼラスチン、ケトチフヱン、イブジラスト、ォキサトミド、ェメダスチン、ェピナスチン等の抗アレルギー剤；ジフヱンヒドラミン、クロルフヱニラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒス夕ミン剤；クロルプロマジン、ニトラゼパム、ジァゼパム、フヱノパルピタール、レセルピン等の中枢神経作用薬；インシュリン、テストステロン、ノルェチステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール等のホルモン剤；クロ二ジン、レセルピン、硫酸グァネチジン、エホ二ジピン等の抗高血圧症剤；ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤；塩酸プロプラノロール、塩酸プロ力インアミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ッロブテロール等の抗不整脈用剤；ニトログリセリン、硝酸ィソソルビド、塩酸パパベリン、ニフヱジピン等の冠血管拡張剤；リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロ力イン、テトラカイン等の局所麻酔剤；モルヒネ、ァスピリン、コディン、ァセトァニリド、アミノビリン等の鎮痛剤；ェペリゾン、チザ二ジン、トルぺリゾン、イナペリゾン等の骨格筋弛緩剤；ァセトフヱニルァミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメ一ト、ミコナゾール、ォモコナゾ—ル、クロトリマゾ—ル、塩酸ブテナフィン等の抗真菌剤； 5—フルォロウラシル、ブスルファン、ァクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤；塩酸テロリジン、塩酸ォキシプチニン等の尿失禁症剤；ニトラゼパム、メプロバメート等の抗てんかん剤；クロルゾキサゾン、レポドパ等の抗パーキンソン病剤；ニコチン等の禁煙補助剤；さらにはビタミン類、プロスタグランジン類等が挙げられるが、もちろんこれらに限定されるものではない。また、これら薬効成分の無機塩、有機塩も使用することが出来る。

これら薬効成分の含有量は特に限定されないが、貼付剤の基剤全量に対して好ましくは 0 . 1〜2 0重量％、さらに好ましくは 0. 5 ~ 1 0重量％である。本発明の貼付剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、紫外線吸収剤、防腐剤、抗菌剤、あるいは経皮吸収促進剤等を添加することができる。

次に、本発明の貼付剤の一つであるパップ剤について詳細に説明する。

本発明のパップ剤は、その基剤が、 3— L—メントキシプロパン一 1， 2 —ジオールからなる可塑剤、薬効成分、水溶性高分子、多価アルコールおよび水を含有している。

本発明のパップ剤の基剤としては、経時安定性、薬効成分放出性、薬効成分の経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して、水溶性高分子、多価アルコールおよび水を含有する親水性基剤とすることが好ましい。

この親水性基剤中に用いられる水溶性高分子として、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリルァミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、ィソブチレン無水マレイン酸共重合体、

N一ビニルァセトアミド、 N—ビニルァセトアミドとァクリル酸および Zまたはアクリル酸塩共重合体等から 1種または 2種以上のものが適宜選ばれる。この場合、水溶性高分子の含有量は親水性基剤全量に対し、好ましくは 1〜3 0重量 %、より好ましくは 1〜2 0重量％、さらに好ましくは 1〜1 5重量％である。 1重量％より少ないと基剤の粘度が低くなり保型性が保てず、 3 0重量％より多いと基剤の粘度が高くなり、練合時や塗工時の作業性が低下する。

多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、 1 . 3—ブチレングリコール、 1 . 4ーブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール等から 1種または必要に応じて 2種以上のものが適宜に選ばれ、その含有量は親水性基剤全量に対し、好ましくは 1 0〜9 0重量 %、より好ましくは 1 0〜7 0重量％、さらに好ましくは 2 0〜6 0重量％である。 1 0重量％より少ないと基剤の保湿効果が不足し、 9 0重量％より多いと水溶性高分子の溶解性に影響を及ぼす。

水の含有量は親水性基剤全量に対し、好ましくは 1 0〜 9 0重量％、より好ましくは 2 0〜8 0重量％であり、水溶性高分子を溶解させ、基剤の増粘性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。

さらに、前記必須成分に加えて必要に応じ、架橋剤として多価金属化合物、具体的には水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カルシウム、塩化カルシゥム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニゥム、硫酸アルミニウムカリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等を親水性基剤に添加することができる。また、他の架橋剤としては分子中に少なくとも 2個のエポキシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコールジグリシジルェ一テル、ポリエチレングリコールジグリシジルェ一テル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコ一ルジグリシジルェ一テル、ポリテトラメチレングリコ一ルジグリシジルェ一テル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセ口一ルポリグリシジルェ一テル、ソルビトールポリグリシジルェ一テル、ソルビタンポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルェ一テル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルェ一テル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、 1 , 6 —へキサンジオールジグリシジルェ—テル等が挙げられ、これらの架橋剤を 1種または 2種以上を親水性基剤中に好適に適宜配合され得る。

また、その他にカオリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベン卜ナイ卜、合成ゲイ酸アルミニウム等の充填剤；チモール、メチルパラベン、ェチルパラべン、プロピルパラベン等の防腐剤；ァスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシァニソール、没食子酸エステル、ビタミン E、ビタミン E酢酸エステル、ェデト酸ニナ卜リウム等の抗酸化剤； 2 ーヒドロキシ一 4ーメトキシベンゾフエノン、 p —ァミノ安息香酸ェチル、 2— ( 2 —ヒドロキシー 5 —メチルフェニル）ベンゾトリァゾール、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、サリチル酸フヱニル等の紫外線吸収剤；ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の乳化剤を 1種または 2種以上、親水性基剤中に適宜配合してもさしつかえない。

本発明のパップ剤の支持体としては、薬効成分の放出に影響がない素材を選定することが重要である。つまり、薬効成分との相互作用、吸着がない支持体が必須である。例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステノレ、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれらの多孔体、発泡体、布、不織布、さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品等より選択される。また剥離被覆物としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものや剥離紙等を用いることができる。

次に、本発明のパップ剤の製造方法について説明するが、既に公知の製造方法によって容易に製造できるものである。

例えば、（A) 薬効成分を 3— L—メントキシプロパン— 1， 2 —ジオールを用いて溶解する。必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、乳化剤、防腐剤、抗菌剤等を加えてもさしつかえない。（B ) 水溶性高分子を多価アルコールおよび水に混合、分散、溶解し、均一な練合物とする。次いで（A) を（B ) に加え、均一に分散させて支持体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されている紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持体に圧着転写して製造することもできる。なお、前記製造法における各基剤成分、薬効成分およびその他の成分を配合する順序は、その一例を述べたにすぎず、この配合順序に限定されるものではない。

次に、本発明の貼付剤の一つであるテープ剤について詳細に説明する。

本発明のテープ剤は、その基剤が、 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールからなる可塑剤、薬効成分、ロジンエステル誘導体、スチレン一イソプレンースチレンブロック共重合体またはァクリル系粘着剤のどちらか、および軟化剤を含有している。

これら各成分のより好ましい配合割合は、基剤全量に対し、薬効成分 0 . 5〜 1 0重量％、ロジンエステル誘導体 5〜7 0重量％、 3— L—メントキシプロパンー 1 , 2 —ジオール 0. 5〜1 0重量％、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 5〜4 0重量％、軟化剤 1 0〜7 5重量％である。

本発明のテープ剤の基剤組成としては、例えば（a ) ジクロフエナク、ケトプ口フェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ケトロラク、フェルピナク、スプロフヱンまたはそのエステル誘導体若しくは塩等の、薬効成分としての非ステロイド消炎鎮痛薬、（b ) 3— Lーメントキシプロパン一 1， 2 —ジォ一ルからなる可塑剤、（c ) ロジンエステル誘導体、（d ) ベースポリマーとしてスチレン一イソプレン一スチレンプロック共重合体またはァクリル系粘着剤、および（e ) 軟化剤、あるいはこれに公知のテープ剤基剤成分の中より適宜選択され処方される。

テープ剤の支持体としては、薬効成分である非ステロイド消炎鎮痛薬の放出に影響を与えないポリプロピレン布またはポリエステル布が選ばれる。ポリエステル布としては、 P E T (ポリエチレンテレフ夕レート）または P B T (ポリブチレンテレフタレート）よりなる布であることが好ましい。非ステロイド消炎鎮痛薬の放出性を良好にするためには、支持体と非ステロイド消炎鎮痛薬との相互作用がないこと、すなわち薬効成分の吸着がないことが必須条件であり、この観点から、支持体のポリマ一組成はポリプロピレン、 P E Tまたは P B Tが最適である。ポリプロピレン、 P ETまたは P BTによる支持体を用いることによって支持体への薬効成分の吸着がなく良好な放出性を示すことができる。

このテープ剤には、身体の屈曲部にも貼付できるように、縦および横方向の 50%伸長時応力の平均値が 0. 3 k g/cm以下の伸縮性を付与させることが好ましく、このことは簡便な使用性を可能にするだけにとどまらず、皮膚の動きに追随することにより貼付時の摩擦、圧迫を減少させ副作用（皮膚かぶれ）をも低減できるのである。

ロジンエステル誘導体とは、テープ剤への粘着性付与を目的として用いられる樹脂である。各種ロジンをエステル化し、水添もしくは精製したものであり、ェステルの種類によってメチルエステル、グリセリンエステル、ペンタエリスリトールエステル等があり、具体的にはエステルガム A、 AA— G、 H、 HP (：商品名、荒川化学製）、ハリエスター L、 S, P (：商品名、播磨化成製）、スーパーエステル A - 75 (：商品名、荒川化学製）、 KE— 3 1 1 (：商品名、荒川化学製）、ハーコリン D (：商品名、ハーキュリーズ製）、フォーラル 85、 105 (：商品名、ハーキユリーズ製）等である。

次に、このテープ剤のベースポリマーとしては、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適時選択できるが、例えば非ステロイド消炎鎮痛薬の放出特性を考慮すると、特に極性の低いスチレン—イソプレン一スチレンプロック共重合体が好ましい。具体的には力リフレックス TR— 1 107、 TR— 1 1 1 1、 TR— 1 1 12、 TR— 1 1 17 (：商品名、シェル化学製）、ソルプレン 428 (：商品名、フィリップペトロリアル）等である。また、上述のようにベースポリマーとしてスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体が好ましく例示されているが、他のポリマー、例えばポリイソブチレン等と併用してもよい。ポリイソプチレンとしては、ビス夕ネックス（：商品名、ェクソン化学製）が好適に使用できる。

アクリル系粘着剤としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体が好適に使用される。これは（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な官能性モノマー、多官能性モノマー、ビニル化合物などとの共重合体であってもよい。具体的には、 N I S S ETSU PE— 300 (：商品名、日本力一バイド製）等が好適に使用される。

軟化剤は、ベースポリマーであるスチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体を可塑化、軟化させ、テープ剤の皮膚への適度な付着性を維持させるものである。この軟化剤としては、アーモンド油、ォリーブ油、ツバキ油、パ一シック油、ラッカセィ油、流動パラフィン等が使用される。その配合比はスチレン— ィソプレン一スチレンブロック共重合体 1 0 0重量部に対して 1 5 0〜3 5 0重量部が好ましい。

薬効成分の含有量は特に限定はないが、治療に寄与する有効薬効成分量の放出、利用率の点より、基剤面積 1 c n^ 当たり 7 0〜1 2 0 0 gが好ましい。本発明のテープ剤は、従来公知の製造法によつて容易に製造できるものであり、例えば、エーダー、ミキサー等の混合機を用いて、 1 2 0〜1 6 0 °Cでスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体と軟化剤および口ジンエステル誘導体を加熱混合し、次いで薬効成分と 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2—ジオールを添加混合し、直接ポリプロピレンまたはポリエステル織布もしくは不織布に展延するか、あるいは一旦、離型処理の施された紙、もしくはフィルムに展延した後所望の支持体で覆い、圧着転写させてもよい。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、重量％は基剤全量に対するものである。

実施例 1 パップ剤

(A)

3— Lーメントキシプロパン一 1 2 -ジオール 1 .

ジクロフェナク 0. 5重量％

( B)

精製水 4 8.

ゼラチン 8

力オリン 1 0重量％グリセリン 3 5 0重量％ポリアクリル酸ナトリウム 2 . 0重量％ポリビニルアルコール 3 . 0重量％水酸化アルミニウム 1 . 0重量％上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリプ口ピレン不織布上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリプロピレンフィルムにて覆い、所定の大きさに切断し、パップ剤とした。

実施例 2 パップ剤

(A)

3— L—メントキシプロパン一 1 2 一ジオール 2. 0重量％ロキソプロフエン 1 , 0重量％チモール 0

( B)

精製水 6 2 4重量％ゼラチン 3 0重量％酸化チタン 1 0重量％グリセリン 2 5. 0重量％ポリアクリル酸ナトリウム 3 . 0重量％カルボキシメチルセルロース 1 . 0重量％エチレングリコールジグリシジルエーテル 1 . 0重量％ソルビタン脂肪酸エステル 0.

上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリエステル不織布上に厚さ約 0 . 5 mmに塗布し、この後ポリエチレンフィルムにて覆い、所定の大きさに切断しパップ剤とした。

実施例 3 パップ剤

(A)

( 2 S ) — 3— L—メントキシプロパン

— 1， 2 -ジオール 3. 0重量％酪酸ク口べタゾン 0 5重量％ェチルパラベン 0 ( B )

精製水 4 2 ,

メ卜キシエチレン無水マレイン酸共重合体 5 0重量％合成ゲイ酸アルミニウム 3 0重量％グリセリン 4 0 0重量％ポリアクリル酸 2 0重量％ポリビニルアルコール 2

水酸化カルシウム 1 . 5重量％上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリウレタンフィルム上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに切断しパップ剤とした。

実施例 4 パップ剤

(A)

3— Lーメントキシプロパン一 1 , 2 —ジオール 5 , 0重量％ケトプロフェン 0 5重量％

( B )

精製水 3 6 0重量％

N—ビニルァセ卜アミド 5 0重量％グリセリン 4 7 0重量％ポリアクリル酸 3 0重量％カルボキシメチルセルロース 1 0重量％メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 1 5重量％グリセリン脂肪酸エステル 1 0重量％上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。これを展延機を用いてポリエステルの不織布上に厚さ約 1 mmに塗布し、この後ポリエステルフィルムにて覆い、所定の大きさに切断しパップ剤とした。

実施例 5 パップ剤

実施例 2の 3— L—メントキシプロパン一 1， 2 —ジオールの配合濃度を 0 .

0 5重量％に減量し、減量分を精製水で置き換えた処方によりパップ剤を製造し実施例 6 パップ剤

実施例 2の 3— Lーメントキシプロパン一 1， 2—ジオールの配合濃度を 22 重量％に増量し、増量分精製水を減量した処方によりパップ剤を製造した。

実施例 7 テープ剤

スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体 22, 5重量％

5

粘着性付与剤（口 1 5

流動パラフィン 52

3— Lーメン卜キシプロパン一 1， 2—ジオール 5

ケトチフェン 0

上記各成分を加熱攪拌したものを支持体上に延展し、ケトチフェン含有テープ剤を調製した。

実施例 8 テープ剤

スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体 20

(商品名：カリフレックス TR— 1 1 07)

流動パラフィン 43

ポリィソプチレン（商品名：ビスタネックス） 1 0

口ジンエステル誘導体（商品名： K E— 3 1 1 ) 2 1

3— L—メントキシプロパン一 1 , 2—ジオール 4 0重量％ジクロフェナク 1 0重量％上記各成分をミキサーにより混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフイルムに展延し、上部より PBT不織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。

実施例 9 テープ剤

スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体 1 6. 0重量％ (商品名：カリフレックス TR— 1 1 1 1)

流動パラフィン 23. 0重量％ポリィソプチレン（商品名：ビスタネックス） 8. 0重量％ロジンエステル誘導体（商品名：エステルガム H) 40. 0重量％ ( 2 S ) 一 3— L—メントキシプロパン

一 1， 2 -ジオール 1 0 . 0重量％ケトプロフヱン 3 . 0重量％上記各成分をニーダ一にて混合し、予め剥離処理の施されたプラスチックフィルムに展延し、上部よりポリプロピレン不織布で覆い圧着転写し、テープ剤とした。

実施例 1 0 テープ剤

実施例 8の 3— L—メントキシプロパン一 1， 2 —ジオールの配合濃度を 0 . 0 5重量％に減量し、減量分を流動パラフィンで置き換えた処方によりテープ剤を製造した。

実施例 1 1 テープ剤

実施例 8の 3— Lーメントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールの配合濃度を 2 1 %重量に増量し、増量分流動パラフィンを減量した処方によりパップ剤を製造し

？

比較例 1 パップ剤

実施例 4の 3— Lーメントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールを精製水で置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

比較例 2 パップ剤

実施例 4の 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2 —ジォ一ルをミリスチン酸ィソプロピルで置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

比較例 3 パップ剤

実施例 4の 3— Lーメントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールをトリアセチンで置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

比較例 4 パップ剤

実施例 4の 3— Lーメン卜キシプロパン一 1， 2 —ジオールをマクロゴール 4 0 0で置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

比較例 5 パップ剤

実施例 4の 3— Lーメントキシプロパン一 1， 2 —ジオールをプロピレングリコールで置き換えた処方によりパップ剤を製造した。比較例 6 パップ剤

実施例 4の 3— L—メントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールをひまし油で置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

比較例 7 パップ剤

実施例 4の 3— L—メントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールをモノステアリン酸グリセリンで置き換えた処方によりパップ剤を製造した。

試験例 1

実施例 2および 5〜 6のパップ剤について、支持体への基剤の展延時の膏体 (基剤）粘度をピスコテスターにより測定し、展延適性、および硬化安定後の膏体の粘着性、ベたつき、経時安定性（シミだし）について評価した。結果を表 1 に示す。

表 1

〇；良好 △；やや不良 X ；不良以上の結果から明らかなごとく、 3— L —メントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールを至適濃度（2重量％) 含有した実施例 2のパップ剤では、膏体（基剤）が延展時に適度な粘性を示し、またその他すベての項目においても良好な結果が得られた。一方、至適濃度である 0. 1〜2 0重量％の範囲外配合した実施例 5 〜6では、実施例 2のパップ剤に比べると満足のいく製剤が得られなかった。すなわち 3— L—メントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールの貼付剤中の至適濃度が、基剤全量に対して 0 . 1〜2 0重量％であること裏付けるものである。

試験例 2

実施例 8および 1 0〜1 1のテープ剤について、試験例 1と同様に支持体への基剤の展延時の膏体（基剤）粘度をピスコテスタ一により測定し、展延適性、および硬化安定後の膏体の粘着性、ベたつき、経時安定性（舌出し：支持体と基剤との間から膏体（基剤）の一部が流れ出すこと。）について評価した。結果を表 2に不^

表 2

〇；良好 △；やや不良 X ：不良以上の結果から明らかなごとく、 3—L—メン卜キシプロパン一 1 , 2—ジオールを至適濃度（4重量％) 含有した実施例 8のテープ剤では、膏体（基剤）が延展時に適度な粘性を示し、またその他すベての項目においても良好な結果が得られた。一方、至適濃度である 0 . 1〜2 0重量％の範囲外配合した実施例 1 0〜1 1では、実施例 8のテープ剤に比べると満足のいく製剤が得られなかつた。すなわち 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2—ジオールの貼付剤中の至適濃度が、基剤全量に対して 0 . 1〜2 0重量％であることを裏付けるものである。

試験例 3 ゲル強度測定ならびに官能試験

実施例 4および比較例 1〜7のパップ剤について、調合後膏体（基剤）のみを密閉容器に充填、硬化安定後に取り出しレオメーターによるゲル強度の測定を行つた。また同時に、各パップ剤の総合的使用感（皮膚への付着性、フイツト感、ベたつき、可塑剤のブリード、におい、膏体残り、剥離時の痛み）について官能試験により評価した。貼付部位は肘、貼付時間は 4時間とした。結果を表 3に示す。表 3

◎；従来品より良好〇；従来品と同等 △；従来品より劣る X ；不良以上の結果から明らかなごとく、 3— L—メントキシプロパン— 1 , 2 —ジオールを含有した実施例 4の膏体（基剤）は、可塑剤を添加しない比較例 1に比ベゲル強度が大きく低下し、基剤が可塑軟化した。

また、比較例 2 7の膏体（基剤）もゲル強度は低下したが、皮膚への付着性 ·フイツト感はほとんど改良されず、唯一付着性が改良された比較例 5でも、ブリード（可塑剤の基剤との相溶性）、ベたつき、膏体残り等の総合的使用感においてはむしろ従来品より劣った。

—方、 3— Lーメントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールを含有した実施例 4のパップ剤では、皮膚への付着性、フィット感、剥離時の痛みが従来品より改良され、目的とする製剤特性を有するパップ剤が得られた。すなわち、 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2 —ジオールの、パップ剤基剤の可塑剤としての有用性を裏付けるものである。

試験例 4 皮膚安全性試験実施例 1〜 4および比較例 2 ~ 3のパップ剤について、皮膚安全性試験を実施した。

試験は健常男女 3 0名による 4 8時間のクローズドパッチテス卜を行い、パップ剤を剥離後 1時間および 2 4時間経過後の皮膚状態の変化を観察し、皮膚刺激度を下記基準に従い評価した。結果を表 4〜5に示す。なお、「土」以上（土、 +及び + + ) の評価があった被験者を陽性とした。

一：皮膚に変化が認められない + ：皮膚に明瞭な発赤

土：皮膚に徼弱な発赤 + + ：皮膚に重篤な気触

表 4 パップ剤剥離後の経過時間： 1時間

各評価の人数陽性率（％)

+ + + 土 ±以上

実施例 1 0 0 0 3 0 0 . 0 実施例 2 0 0 1 2 9 3 . 3 実施例 3 0 0 0 3 0 0 . 0 実施例 4 0 0 1 2 9 3 . 3 比較例 2 0 0 5 2 5 1 6 . 7 比較例 3 0 1 3 2 6 1 3 . 3

表 5 パップ剤剥離後の経過時間： 2 4時間

上記のように、実施例 1〜 4の本発明のパップ剤の皮膚安全性は極めて高いものであった。産業上の利用可能性

以上説明したように、冷感剤として公知の 3— L—メントキシプロパン一 1 , 2一ジオールを貼付剤の基剤に可塑剤として配合すると、貼付剤基剤の可塑効果に優れ、かつ安全性、安定性、基剤との相溶性が高い。従って、この貼付剤を皮膚に貼付した場合、皮膚への付着性、フイツト感、剥離時の痛み等の総合的使用感が向上する。また、繰り返し貼付 ·剥離した場合にも、皮膚かぶれ等の皮膚剌激がなく安全性が高い。しかも、この貼付剤は、無臭で、かつ心地よい清涼感を与える。

従って、本発明の可塑剤および貼付剤は、医薬品用途として好適であり、産業上の利用性も高いものである。

Claims

請求の範囲

1. 3— Lーメントキシプロパン— 1 , 2—ジオールからなる可塑剤。

2. 3— L—メントキシプロパン— 1, 2—ジオールを可塑剤として基剤中に含有することを特徴とする貼付剤。

3. 3— L—メントキシプロパン— 1， 2—ジオールを基剤全量に対して 0. 1 〜20重量％含有する請求の範囲第 2項記載の貼付剤。

4. 前記貼付剤の剤型がパップ剤であり、その基剤が、 3— Lーメントキシプロパン- 1, 2 -ジオールからなる可塑剤、薬効成分、水溶性高分子、多価アルコールぉよび水を含有してなる請求の範囲第 2または 3項記載の貼付剤。

5. 前記貼付剤の剤型がテープ剤であり、その基剤が、 3— L -メントキシプロパン— 1, 2—ジオールからなる可塑剤、薬効成分、ロジンエステル誘導体、スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体またはァクリル系粘着剤のどちらか、および軟化剤を含有してなる請求の範囲第 2または 3項記載の貼付剤。